Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення

1 Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, вкрита полімером, вибраним з групи, до складу якої входять гід роксипропіл метил целюлоза, гід роксіетил целюлоза, метил гід роксіетил целюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гід роксипропіл целюлоза, полівініл-піролідон, диметиламшоетилметакрилат, сополімер ефіру метилакрилатної кислоти, сополімер етилакрилатметилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелюлоза, причому ця полімерна оболонка є вільною ВІД ПОЛІЄТИЛЄНГЛІКОЛЮ 2 Лікарська форма за п 1, до складу якої оланзапін входить як активний інгредієнт, причому оланзапін є ретельно змішаний з наповнювачем, і до складу якої також входять зв'язувальна речовина, подрібнювач, суха зв'язувальна речовина та змащувальна речовина 3 Лікарська форма за п 2, де зазначену полімерну оболонку вибирають з групи, до складу якої входять пдроксипропілметилцелюлоза, пдроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза та етилцелюлоза 4 Лікарська форма за п 3, де полімерною оболонкою є пдроксипропилметилцелюлоза 5 Лікарська форма за будь-яким з пп 1-4, де полімерна оболонка є вільна від пропіленгліколю 6 Лікарська форма за п 5, де наповнювачем є лактоза 7 Лікарська форма за п 5, де зв'язувальною речовиною є гід роксипропіл целюлоза, а подрібнювачем - кросповідон 8 Лікарська форма за п 2, де сухою зв'язувальною речовиною є мікрокристалічна це люлоза 9 Лікарська форма за п 2, де змащувальною речовиною є стеарат магнію 10 Лікарська форма за п 2, де пдроксипропілметилцелюлозна оболонка є вкрита водно-дисперсною плівковою оболонкою 11 Лікарська форма за п 10, на якій за допомогою їстівної фарби виконані написи 12 Лікарська форма за п 10, до складу якої входять від приблизно 1% до приблизно 3% (у масовому співвідношенні) оланзапіну, від приблизно 69,5% до приблизно 87,5% (у масовому співвідношенні) лактози, від приблизно 3,5% до приблизно 4,5% (у масовому співвідношенні) гід роксипропіл целюлози, від приблизно 4% до приблизно 6% (у масовому співвідношенні) кросповідону, від приблизно 9% до приблизно 11% (у масовому співвідношенні) мікрокристалічної целюлози та від приблизно 0,25% до приблизно 1% стеарату магнію 13 Лікарська форма за п 1, яка є таблеткою 14 Лікарська форма за п 13, причому кожна таблетка надає дозу оланзапіну, вибрану з групи, до складу якої входять 1, 2 5, 5, 7 5, 10, 15 та 20 мг 15 Лікарська форма за п 2, де оланзапін є суттєвою мірою чистою поліморфною формою II, яка має типову дебаєграму, представлену такими міжплощинними відстанями d(A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 О (О (О 44766 3,5645 дебаєграму, представлену 3,5366 міжплощинними відстанями 3,3828 d(A) 3,2516 10,2689 3,134 8,577 3,0848 7,4721 3,0638 7,125 3,0111 6,1459 2,8739 6,071 2,8102 5,4849 2,7217 5,2181 2,6432 5,1251 2,6007 4,9874 16 Лікарська форма за п 2 для використання при 4,7665 лікуванні стану, вибраного з групи, до складу якої 4,7158 входять психоз, шизофренія, шизоідоподібний 4,4787 розлад, тривога у легкій формі, шлунково4,3307 кишковий розлад та гострі маніакальні стани 4,2294 17 Спосіб виготовлення стійкої фармацевтично 4,141 вдалої твердої пероральної лікарської форми, до 3,9873 складу якої як активний інгредієнт входить оланза3,7206 пін, яка має полімерну оболонку, яку вибирають з 3,5645 групи, до складу якої входять пдроксипропілмети3,5366 лцелюлоза, пдроксіетилцелюлоза, м етил гідрокс і е3,3828 тилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целю3,2516 лоза, пдроксипропілцелюлоза, ПОЛІВІНІЛпіролідон, 3,134 діметиламшоетилметакрилат, сополімер ефіру 3,0848 метил акр платно і кислоти, сополімер етилакрилат3,0638 метилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелю3,0111 лоза, причому ця полімерна оболонка є вільною 2,8739 від поліетиленгліколю, який включає етап вологої 2,8102 грануляції з високим деформуванням зміщення з 2,7217 висушуванням у псевдозрідженому шарі 2,6432 18 Спосіб за п 17, де оланзапін є суттєвою мірою 2,6007 чистою поліморфною Формою II, яка має типову Цей винахід надає поліпшену фармацевтично вдалу таблетовану лікарську форму 2-метил-4-(4метил-1-піперазиніл)-1ОН-тіено[2,3Ь][1,5]бенздіазепша, яка надалі йменується оланзапіном, та способи її виготовлення Оланзапін виявився багатообіцяючим препаратом при лікуванні психопатичних хворих і зараз піддається випробуванням з цією метою Певні таблетовані лікарські форми оланзапшу є ВІДОМІ, наприклад, описані у патенті США № 5229382 Необхідні були, однак, поліпшені пероральні форми, враховуючи чутливу до вологи, метастабільну природу оланзапіну, схильність оланзапшу до небажаного обезбарвлення у ВІДОМІЙ таблетованій лікарській формі та внаслідок вражаючої ефективної природи оланзапіну Заявлений винахід надає фармацевтично вдалу тверду пероральну лікарську форму, до складу якої входить оланзапін, старанно змішаний з заповнювачем, в'яжучою речовиною, подрібником, сухою в'яжучою речовиною для надання крихкості, та змащувальною речовиною, де подібна тверда пероральна лікарська форма покрита полімером, який вибирають з групи, до складу якої входить гід роксіпропіл метил целюлоза, пдроксіетилцелюлоза, метилпдроксіетилцелюлоза, натрій наступними карбоксиметильована целюлоза, пдроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламшоетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етилцелюлоза Особлива перевага надається тому, щоб до складу полімерної оболонки не входив поліетиленгліколь Далі, винахід надає метод утворення фармацевтично вдалої стабільної твердої пероральної лікарської форми оланзапіну, яка має полімерну оболонку, вибрану з групи, до складу якої входить гід роксіпропіл метил целюлоза, пдроксіетилцелюлоза, метилпдроксіетилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гід роксіпропіл целюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламшоетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етиленцелюлоза, який включає використання вологого гранулювання з високим деформуванням зміщення та процесу сушення у псевдоожиженому шарі Оланзапін, ефективна сполука, що демонструє багатообіцяючу активність при лікуванні психопатичних хворих, має схильність до мета стабільності, зазнає фармацевтично небажаного обезбарвлення та потребує дбання для забезпечення однорідності готової твердої лікарської форми Заявники відкрили, що оланзапін зазнає неба 44766 жаного обезбарвлення, контактуючи з певними 3,0848 наповнювачами, до числа яких входять порошкові 3,0638 суміші Далі, обезбарвлення посилюється умовами 3,0111 довколишнього повітря, підвищеними температу2,8739 рами та вологим середовищем 2,8102 2,7217 Незважаючи на те, що явище обезбарвлення 2,6432 не веде до підвищення КІЛЬКОСТІ загальних спорід2,6007 нених речовин, брунатний колір та поплямований ЗОВНІШНІЙ вигляд, загалом, вважаються фармацеТиповий приклад дебаєграми для Формули II втично несприйнятливими для комерційних цілей наведено далі, де d представляє міжплощинну Далі, обезбарвлення викликає особливу турботу, відстань, a l/h - типову відносну інтенсивність коли патентована лікарська форма призначена d l/h психопатичному хворому, котрий може бути особ10,2689 100,0 ливо схвильованим зміною зовнішнього вигляду 8,577 7,96 його лікарського препарату 7,4721 1,41 Заявники відкрили, що покриття твердої перо7,125 6,50 ральної лікарської форми полімером, який обрано 6,1459 3,12 з групи, до складу якої входить пдроксіпропилме6,071 5,12 тилцелюлоза, пдроксіетилцелюлоза, метилпдрок5,4849 0,52 сіетилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована це5,2181 3,86 люлоза, гід роксіпропіл целюлоза, 5,1251 2,47 полівшілпіролідон, сополімер ефіру діметиламшо4,9874 7,41 етилметакрилатметилакрилатної кислоти, метил4,7665 4,03 целюлоза та етилцелюлоза у вигляді оболонки 4,7158 6,8 або підпокривного шару, забезпечує однорідну 4,4787 14,72 фізичну СТІЙКІСТЬ та ефективно попереджує неба4,3307 1,48 жане явище обезбарвлення лікарської форми 4,2294 23,19 Найкращою є лікарська форма у вигляді таблетки, 4,141 11,28 однак, можлива також гранульована лікарська фо3,9873 9,01 рма і таке інше 3,7206 14,04 Найбільша перевага надається полімерним оболонкам з пдроксіпропилметилцелюлози, пдроксіпропілцелюлози, метилцелюлози та етилцелюлози Полімерною оболонкою, якій надається особлива перевага, є пдроксіпропілметилцелюлоза Особлива перевага надається тому, щоб до складу лікарською форми входила найбільш стійка безводна форма оланзапшу, яку у цьому описанні називають Формою II, передбачають, однак, і ІНШІ форми оланзапшу Форма II має типову дебаєграму, що представлена наступними міжплощинними відстанями d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77 Представлені дебаєграми було отримано за допомогою рентгенівського дифрактомеру Siemens D5000, який має мідне джерело випромінювання «а з довжиною хвилі А = 1,541 А До складу лікарської форми винаходу, якій надається перевага, як активний інгредієнт входить, по суті, чиста Форма II Термін "по суті, чиста", який використовують у цьому описанні, означає Форму II, пов'язану менш, ніж з 5% небажаної поліморфної форми оланзапіну (яку у цьому описі називають "Небажаною формою"), переважно, менш ніж з 2% Небажаної Форми, і ще більш переважно, менш ніж з 1% Небажаної Форми Далі, до складу "по суті, чистої" Форми II входить менш ніж, приблизно, 0,5% споріднених речовин, де терміном "споріднені речовини" позначають небажані ХІМІЧНІ ДОМІШКИ, залишковий розчинник або воду Зокрема, до складу "по суті, чистої" Форми II, переважно, входять менш, ніж, приблизно, 0,05% від вмісту ацетонітрилу Додатково, до складу Форми II, переважно, входить менш, ніж 0,5% пов'язаної води Термін "ссавці", який використовують у цьому 8 44766 описанні, означає клас ссавців вищих хребетних однак, жодна з них не попередила обезбарвлення Термін "ссавці" включає, але не обмежується, люпри усіх дослідних умовах після 90-денного збедину Термін "лікування", який використовують у реження Таким чином, оболонка або підкрівний цьому описі, включає профілактику згаданого сташар з пдроксіпропилметилцелюлози є вражаючою ну, поліпшення або ліквідацію стану після його та важливою складовою фармацевтично вдалих встановлення твердих пероральних лікарських форм оланзапіну Форма II є найбільш стійкою безводною форРозчинник або заповнювач повинен підбирамою оланзапіну з числа відомих і, внаслідок цього, тися таким чином, щоб забезпечити підвищення важливою для комерційної розробки фармацевтирозмірів таблетки Фахівець може використовувати чно вдалих лікарських форм Оланзапін може знані методи при виборі заповнювача, який забезутворювати небажану кристалічну форму у присупечує твердість, крихкість та час розпадання, які є тності деяких розчинників та наповнювачів, отож задовільними для фармацевтичного використанпри виготовленні композицій винаходу найбільш ня Заповнювач повинен підбиратися таким чином, бажаним є приготування лікарської форми з викощоб забезпечувалось отримання таблетки, власристанням методу, який не потребує розчинення тивості якої відповідають потребам хворого, а таоланзапіну Необхідна Форма II, у разі контактукож задовольняють вимогам діючого законодаввання, наприклад, з метиленхлоридом, може пества ретворюватися у менш бажані полиморфні форми Одним з розріджувачів або заповнювачів, якоУ додаток до цього, наприклад, поліетиленгліколь, му надається особлива перевага, є лактоза Для контактуючий з оланзапіном, викликає небажане таких лікарських форм придатні різні форми лакобезбарвлення, особливо в умовах підвищеної този, у тому числі безводні, водні форми та форвологості ми, які висихають при розпиленні Найбільш придатна форма лактози може вибиратися, виходячи Заявники гадають, що процес прямого пресуз необхідної розчинності, однорідності складу, вання сухої суміші або процес сухого гранулювантвердості, крихкості та часу розпадання Досвідченя для приготування твердих пероральних лікарний фахівець є обізнаний з діючими вимогами відських форм створюють значні передумови носно твердості, крихкості та часу розпадання і утворення неоднорідності дози Зважаючи на симоже підібрати розріджувач або заповнювачі з льнодіючу природу оланзапіну, обов'язковою умовикористанням відомих методів для забезпечення вою є постійна однорідність дози ВІДПОВІДНО ДО потрібних фізичних характеристик цього винаходу заявники відкрили, що найбільш активним методом виготовлення фармацевтично До складу лікарської форми повинна входити вдалих стійких пероральних лікарських форм олав'яжуча речовина, яку використовують на етапі нзапіну є волога грануляція з високим деформугранулювання Фахівець може підібрати відповідну ванням зміщення та висушуванням у псевдозрів'яжучу речовину, виходячи з прийнятної густини дженому шарі та необхідного рівня пдрацм Гідроксіпропилметилцелюлозі надається особлива перевага, як в'яжуПри збереженні безооболонкових таблеток в чій речовині на етапі грануляції Гідроксіпропилмеумовах довколишнього середовища (приблизно, тил целюлоза може різнитися за 23°С та 40% відносної вологості) у флаконах з поліетилену високої ЩІЛЬНОСТІ, жовтого кольору гранулометричним складом Тонкоподрібнена пдвпродовж 24 МІСЯЦІВ, ознак обезбарвлення виявроксіпропилметилцелюлоза є особливо придатна лено не було, однак, коли флакони було відкрито, для більшості заявлених лікарських форм завдяки чому таблетки було піддано впливу повітДо складу необхідної лікарської форми вхоря довколишнього середовища, обезбарвлення дить подрібник, який використовують як у гранулявідбулося у межах 5 днів ті, так і у рухливих пудрах для полегшення процесу розпадання Існує цілий ряд доступних сортів, і Було виготовлено названу тверду пероральну сорт подрібника може вибиратися, виходячи з лікарську форму з використанням підпокровного прийнятної ЗМІННОСТІ партії Подрібником, якому шару з пдроксіпропилметилцелюлози та оболонки надається перевага, є кросповідон Тонкоподріббілого кольору Нова лікарська форма не втрачала нений кросповідон забезпечує особливо бажану кольору після 90 днів зберігання на відкритому ПІДДОНІ при 40°С, 60°С, 40°С/75% ВІДНОСНІЙ ВОЛО ГОСТІ, температурі довколишнього середовища та 75% ВІДНОСНІЙ вологості, або ж при температурі довколишнього середовища та 85% ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ Оболонці з пдроксіпропилметилцелюлози, яка є вільною від поліетиленгліколю, надається велика перевага задля попередження обезбарвлення поверхні таблетки Цим забезпечується ефективний бар'єр між оболонкою білого кольору, яка є придатним середовищем для нанесення написів, та кольоровою обгорткою продукту Оболонка з пдроксіпропилметилцелюлози є достатньою перепоною, що попереджає обезбарвлення внаслідок присутності поліетиленгліколю у оболонці білого кольору Випробували альтернативні лікарські форми з оболонками білого кольору, до складу яких входили альтернативні пластифікатори, ПОСТІЙНІСТЬ партій Фахівець може підібрати ВІДПОВІДНІ сухі в'яжучі речовини з використанням відомих методів Такі в'яжучі речовини повинні підбиратися для забезпечення отримання задовільної крихкості Сухою в'яжучою речовиною, якій надається найбільша перевага, є мікрокристалічна целюлоза, однак, можуть підбиратися і ІНШІ придатні сухі в'яжучі речовини Мікрокристалічна целюлоза може бути у гранульованій формі Фахівець може підібрати відповідну змащувальну речовину для запобігання приклеювання та налипання таблеток до пресувального приладдя Однією ІЗ переважних змащувальних речовин є стеарат магнію Фахівець може легко вибрати ІНШІ придатні воднодисперсні ПЛІВКОВІ оболонки (кольорова су 44766 10 МІШІ) для покриття пдроксіпропилметилцелюлозкольору з пакунком речовини для висушування ного шару Кольорова суміш, у типовому випадку, при несприятливих умовах (40°С/75% відносна є сухою сумішшю інгредієнтів, які можуть бути дивологість) впродовж 6 МІСЯЦІВ продемонстрували сперговані у воді та використані як водні дисперсії фармацевтично прийнятну стабільність з 0,4 для плівкового покриття твердих лікарських форм 1,2% підвищенням вмісту загальних споріднених Один з прикладів типової кольорової суміші вклюречовин чає гід роксіпропил метил целюлозу, поліетиленгліМатеріали для цього винаходу можна придбаколь, полісорбат 80 та дюксид титану ти або утворити різними способами, добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі Оланзапін РІЗНІ ЇСТІВНІ фарби, ВІДОМІ фахівцям, є придатможе бути утворений, як описано Чакрабарті ними для нанесення написів на готовій лікарській (Chakrabarti) у патенті США № 5229382 ('382), який формі Наприклад, до складу однієї типової їстіву повній ЦІЛІСНОСТІ, включено до цього описання, як ної фарби входить шелак, етиловий спирт, ізопридовідковий матеріал Найбільш бажаним с утволовий спирт, п-бутиловий спирт, пропіленгліколь, рення швидкорозчинної лікарської форми, до гідроксид амонію та блакитний фарбник FD&C складу якої входить по суті чиста кристалічна ФоНа тверду лікарську форму, у найбільш перерма II Подібна, по суті, чиста, кристалічна Форма важному випадку, наносять підпокрівний шар з II оланзапшу може бути утворена за допомогою гід роксіпропіл метил целюлози, покривають кольометодів, опис яких наведено у подальшому розділі ровою оболонкою і написи виконують істивною "Препарати" фарбою Тверда лікарська форма, у разі потреби, може глянцуватися за допомогою стандартних До методів визначення властивостей сполуки, способів, наприклад, нанесенням карнаубського належать, наприклад, рентгенографічний аналіз, воску термогравіметричний аналіз ЛТА), діференційна скануюча калориметрія (DSC), титрометричний Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні аналіз на воду та Н'-ЯМР-аналіз на вміст розчиндозувань Фактична доза, призначена для введенника ня, залежить від стану, який підлягає лікуванню Наприклад, при лікуванні дорослої людини можна Лікарські форми вивчали для перевірки того, використовувати дози, приблизно від 0,25 до що полімерна Форма II була, по суті, чистою, за 50мг/день, краще, від 1 до ЗОмг/день, і, найкраще, допомогою 13С-ЯМР шляхом поперечного обервід 1 до 20мг/день Разова денна доза є, звичайно, тання та обертання під магічним кутом (CP/MAS достатньою, хоча можна вводити і більш дрібні NMR) Спектри отримали за допомогою спектродози Для лікування розладів центральної нервометру Vanan Unity (400МГц), який працював на вої системи придатний діапазон дозувань станочастоті вуглецю 100,577МГц і до якого було поставить від 1 до ЗОмг/день, переважно, від 1 до чено повний комплект допоміжних твердих речо20мг/день Радіоактивно мічена Форма II 2-метилвин та зонди Vanan VT CP/MAS (5 - 7мм) Умови 4-(4-метил-1 -піперозиніл)-1 ОН-тіено-[2,3проведення вимірів було оптимізовано для Форв][1,5]бенздіазепша може виявлятися у слині і, мули II оланзапшу наступним чином 90° протонтаким чином, ця сполука, може, потенціально, бути ний радіочастотний імпульс 4,5мс, час контактуконтрольована у хворих для визначення ускладвання 1,1 мс, періодичність імпульсу 5с, частота нень обертання під магічним кутом 7,0кГц, ширина спектра 50кГц, час виявлення - 50мс ХІМІЧНІ зсуви Переважною лікарською формою винаходу є було зпіввіднесено до СНз ге кса метил бензол у (d = тверда пероральна лікарська форма, до складу 17,3 частин на мільйон) заміною зразку Було виякої, як активний інгредієнт, входить, приблизно, значено, що, по суті, чиста поліморфна Форма II від 1 до 20мг оланзапшу, причому така тверда пезберігалась впродовж заявленого тут процесу роральна лікарська форма покривається пдроксіпутворення лікарської форми Таким чином, лікарропилметилцелюлозою Особливо переважною є ські форми цього винаходу надають, по суті, чисту пероральна лікарська форма, до складу якої, як поліморфну Форму II оланзапшу у вигляді фармаефективна КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, входить цевтичне вдалої лікарської форми без утворення від 1 до 20мг безводної Форми II оланзапшу, при небажаного поліморфного перетворення умові, що подібна тверда пероральна лікарська форма є покрита гідроксіпропілметилцелюлозою Ніжченаведені приклади подано з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатися як такі, У найбільш переважному випадку тверду пещо обмежують обсяг заявленого винаходу роральну лікарську форму розмішують у пакувальних матеріалах, які захищають лікарську форму Препарат 1 від вологи та світла Наприклад, до числа придатТехнічно чистий оланзапін них пакувальних матеріалів належать флакони з поліетилену високої ЩІЛЬНОСТІ жовтого кольору, склянки жовтого кольору та ІНШІ судини, виготовлені з матеріалу, який запобігає проходженню світла У найбільш переважному випадку, до упаковки включають пакунок з речовиною для висушування Судина може герметизуватися за допомогою витяжної упаковки з алюмінієвої фольги для забезпечення необхідного захисту та підтримання стабільності продукту Дослідження таблеток з підпокровним шаром з пдроксіпропілметилцелюлози у склянках жовтого Проміжна речовина 11 44766 12 До придатної тригорлої колби вносили таке шаром і просівали Після цього матеріал вносили до барабанної мішалки Диметилсульфоксид (аналітичfi fi, ний) До просіяного грануляту додавали рухливу Проміжна речовина 1 75г пудру, до складу якої входила мікрокристалічна целюлоза (гранулят) (10% в масовому відношенN-метилпіперазин (реактив- „ ні), стеарат магнію (0,5% в масовому відношенні) _, ^ ^ 6 еквівалентів та залишок кросповідона Суміш перемішували за ний) допомогою ВІДПОВІДНОГО знаряддя на таблетковій Проміжна речовина 1 може бути утворена за машині допомогою методів, відомих досвідченому фахівцю Утворення проміжної речовини 1 описано , Підпокрівний шар наприклад, у патенті '382 Гідроксіпропілметилцелюлозу (10% в масовоДля видалення аміаку, який утворюється у хому відношенні) змішували з очищеною водою до ді реакції, проводили підповерхневе барботування утворення розчину Таблетки розподіляли, приазотом Реакційну суміш нагрівали до 120°С, і цю близно, на рівні долі і шляхом розпилу покривали температуру підтримували впродовж всієї реакції їх розчином пдроксіпропілметилцелюлози ОпераХроматографування (високоефективна рідинна цію виконували у перфорованому розбризкувачі хроматографія) проводили доти, поки у непрореадля нанесення покриття гованому стані залишилось s 5% проміжної речоПокриття таблеток оболонкою вини 1 Після завершення реакції суміш повільно Кольорову суміш білого кольору (пдроксіпроохолоджували до 20°С (біля 2 годин) Після цього пілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, полісорбат реакційну суміш переносили до придатної тригор80 та дюксид титану) змішували з очищеною волої колби з круглим дном, яку розмішували на водою для утворення покроєної суспензії Таблетки, дяній бані До цього розчину додавали 10 об'ємів вкриті підпокровним шаром, розподіляли, приблиреактивного метанолу і реакційну суміш перемішузно, на рівні долі і шляхом розпилу покрили їх сували при 20°С впродовж ЗО хвилин Три об'єму спензією, яка була описана вище Операцію виководи повільно додавали впродовж, приблизно, ЗО нували у перфорованому розбризкувачі для хвилин Реакційну суспензію охолоджували до 0 нанесення покриття 5°С і перемішували впродовж ЗО хвилин Продукт Таблетку у оболонці злегка припорошували фільтрували, вологий корж промивали охолоджекарнаубським воском і наносили ВІДПОВІДНІ іденним метанолом Вологий корж сушили при 45°С тифікаційні написи впродовж ночі Продукт було ідентифіковано, як Приклад 2 технічно чистий оланзапін Процес, по суті, як описано у Прикладі 1, поВихід 17,7%, ВМІСТ діючої речовини 98,1% вторили з використанням таких інгредієнтів для Препарат 2 утворення фармацевтично вдалих таблетованих Форма II лікарських форм, до складу яких входять 1, 2,5, 5, 270г пробу технічно чистого 2-метил-4-(47,5 та Юмг оланзапіну, ВІДПОВІДНО на таблетку метил-1-піперазиніл)-1ОН-тіено[2,31 мг в][1,5]бенздіазепша було суспендовано у безводному етилацетаті (2,7л) Суміш нагрівали до 76°С і Таблиця витримували при 76°С впродовж ЗО хвилин Суміш охолоджували до 25°С Утворений продукт виділяли за допомогою фільтрації під вакуумом ПроКІЛЬКІСТЬ Назви інгредієнтів дукт, за допомогою рентгенографічного аналізу, (мг^аблетку) було ідентифіковано, як Форму II Активний інгредієнт Вихід 197 г Оланзапін 1,0 Процес утворення Форми II, який описано виІнші інгредієнти ще, надає фармацевтично вдалий продукт з вмісЛактоза 67,43 том діючої речовини £ 97%, загальним вмістом Гід роксіпропіл целюлоза 3,40 споріднених речовин 73% Кросповідон 4,25 Приклад 1 Мікрокристалічна целюлоза 8,50 Порцію гід роксіпропіл метил целюлози розчиСтеарат магнію 0,42 няли в очищеній воді з метою утворення розчину Під шар для грануляції Залишкову тонкоподрібнену пдроГід роксіпропіл метил целюлоза 1,70 ксіпропилметилцелюлозу (загалом, 4,0% (в масоОболонка вому відношенні) від кінцевої маси таблетки) зміКольорова суміш білого ко3,47 шували з оланзапіном (1,18% в масовому льору відношенні), лактозою (79,32% в масовому відноГлянцування шенні) та порцією кросповідона (5% в масовому Карнаубський воск СЛІДИ відношенні) у грануляторі з високим деформуванКІЛЬКІСТЬ Назви інгредієнтів ням зміщення Усі інгредієнти перед додаванням (мг^аблетку) було ретельно просіяно та змішано насухо у граНадписи нуляторі Після ЦЬОГО суміш гранулювали з розчиІстивна блакитна фактура СЛІДИ ном пдроксіпропілметилцелюлози у грануляторі з високим деформуванням зміщення Гранулят піддавали вологому просіву за допомогою стандарт2,5мгтаблетки оланзапіну них методів Після ЦЬОГО ВОЛОГИЙ гранулят висушували у сушильному апараті з псевдоорідиненим 44766 13 14 7,5мг таблетки оланзапшу Таблиця Таблиця КІЛЬКІСТЬ Назви інгредієнтів (мг^аблетку) Активний інгредієнт Оланзапін Інші інгредієнти Лактоза Гідроксі пропіл целюлоза Кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Під шар Гід роксіпропіл метил целюлоза Оболонка Кольорова суміш білого кольоРУ Глянцування Карнаубський воск Надписи Істивна блакитна фактура 2,5 102,15 5,20 6,50 13,00 0,65 2,60 5,30 СЛІДИ СЛІДИ Назви інгредієнтів Активний інгредієнт Оланзапін Інші інгредієнти Лактоза Гід роксіпропіл целюлоза Кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Під шар Гід роксіпропіл метил целюлоза Оболонка Кольорова суміш білого кольоРУ Глянцування Карнаубський воск Надписи Істивна блакитна фактура КІЛЬКІСТЬ (мг^аблетку) 7,50 234,00 12,00 15,00 30,00 1,500 6,00 12,24 СЛІДИ СЛІДИ 5,Омг таблетки оланзапшу Таблиця (мг^аблетку) Активний інгредієнт Оланзапін Інші інгредієнти Лактоза Гід роксіпропіл целюлоза Кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Під шар Гід роксіпропіл метил целюлоза Оболонка Кольорова суміш білого кольоГлянцування Карнаубський воск Надписи Істивна блакитна фактура Таблиця КІЛЬКІСТЬ Назви інгредієнтів РУ 10мг таблетки оланзапшу 5,00 156,00 8,00 10,00 20,00 1,00 4,00 8,16 Назви інгредієнтів Активний інгредієнт Оланзапін Інші інгредієнти Лактоза Гід роксіпропіл целюлоза Кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Під шар Гід роксіпропіл метил целюлоза Оболонка Кольорова суміш білого кольоРУ СЛІДИ СЛІДИ Глянцування Карнаубський воск Надписи Істивна блакитна фактура ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 КІЛЬКІСТЬ (мг^аблетку) 10,00 312,00 16,00 20,00 40,00 2,00 8,00 16,32 СЛІДИ СЛІДИ