Спосіб одержання 2-r-3-гідроксихіназолін-4-онів

Спосіб одержання 2-R-3-гідроксихіназолін-4онів загальної формули 2 3 79649 шляхом використання взаємодії натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти з хлорангідридом або циклічним ангідридом карбонової кислоти у середовищі оцтової кислоти за кімнатної температури, що дозволяє уникнути стадії виділення антраніловогідроксамової кислоти з її солі, одержати кінцевий продукт в одну стадію з високим виходом та ступенем чистоти. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у способі одержання 2-R-3гідроксихіназолін-4-онів, який включає взаємодію похідних антранілової кислоти з хлорангідридом або циклічним ангідридом карбонової кислоти у середовищі оцтової кислоти, додавання до утвореної суміші принаймні трикратної кількості холодної води, фільтрування, кристалізацію з 96% етанолу та сушіння, згідно з винаходом передбачено в якості похідного антранілової кислоти використання натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти, одержаної шляхом гідроксиламонолізу метилового або етилового ефіру антранілової кислоти, додавання оцтової кислоти у кількості, достатній для розчинення натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти, проведення реакції утвореної суміші з хлорангідридом або циклічним ангідридом карбонової кислоти при кімнатній температурі. Заявлений спосіб дозволяє одержати 2-R-3гідроксихіназолін-4-они загальної формули O N OH N R де R = СН3, C2H5, СН2Сl, C6H5, СООС 2Н5, СН2СН2СООСН3, СН2CH2СООН, o-С6Н4СООН, СН= СНСООН. Заявлений спосіб здійснюється наступним чином: для отримання натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти проводять при нагріванні гідроксиламоноліз метилового або етилового ефіру 4 антранілової кислоти, наприклад, метанольним розчином гідроксиламіну, отриманим взаємодією гідроксиламіну гідрохлориду з подвійною кількістю метилату натрію. Отриману сіль відфільтровують, сушать, розчиняють в оцтовій кислоті додають хлорангідрид або циклічний ангідрид карбонової кислоти. Реакційну суміш розбавляють трикратною кількістю холодної води, утворений осад відфільтровують, кристалізують з 96% етанолу, сушать. У залежності від використаних хлорангідридів або циклічних ангідридів різних карбонових кислот одержують ряд 2-R-3-гідроксихіназолін-4-онів у вигляді аморфного порошку білого кольору, розчинного в органічних розчинниках, нерозчинного у воді, з температурами плавлення від 157 до 287°С. Винахід ілюструється приладами. Приклад 1 Нагрівають 6,5мл (0,01 моль) метилового ефіру антранілової кислоти з метанольним розчином, отриманим при взаємодії 0,7г (0,01 моль) гідроксиламіну гідрохлориду з 1,1г (0,02 моль) метилату натрію у метанолі протягом 1год. Охолоджують, відфільтровують осад натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти, сушать. До 1,74г (0,01 моль) натрієвої солі антраніловогідроксамової кислоти додають оцтову кислоту, у кількості, достатній для повного розчинення солі. Реакційну масу охолоджують, додають 1,4мл (0,01 моль) хлорангідриду моноетилоксалату. Реакційну суміш залишають на 1год. Розбавляють трикратною кількістю холодної води, утворений осад відфільтровують, кристалізують із 96% етанолу. Одержують етиловий ефір 3-гідроксихіназолін-4-он-2карбонової кислоти (2-R-3-гідроксихіназолін-4-он, де R = СООС2Н5). Вихід 87%, Т. пл. 157-159°С. Приклад 2 При здійсненні заявленого способу за умовами, описаними у прикладі 1, але при використанні хлорангідридів та циклічних ангідридів різних карбонових кислот, одержують ряд 2-R-3гідроксихіназолін-4-онів. Результати досліду наведені у табл. 1. Таблиця 1 Варіанти досліду 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Хлорангідрид (циклічний ангідрид) карбонової кислоти ацетилхлорид пропіонілхлорид хлорацетилхлорид бензоїлхлорид хлорангідрид монометилсукцинату янтарний ангідрид малеїновий ангідрид фталевий ангідрид Кінцевий продукт 2-R-3 гідроксихіназолін-4-он R-СН3 R = C 2H5 R=CH2Cl R = С6Н5 R=СН2СН2СООСН3 Вихід, % 76 80 91 83 78 Температура плавлення, °С 183-185 193-195 199-201 162-164 184-186 R=CH2CH2COOH R=CH=CHCOOH R=о-С6Н4СООН 89 73 84 203-205 232-234 285-287 Перевагами зазначеного способу у порівнянні з прототипом є зниження собівартості кінцевих продуктів за рахунок використання дешевих і доступних реагентів. Спосіб не потребує особливих умов проведення (температурний режим, інертна атмосфера, високочисті розчинники тощо), та за безпечує відтворюваність результатів і підвищення чистоти цільових продуктів. Одержаний ряд сполук можна використати як субстанції для одержання препаратів у різних лікарських формах з переважно протимікробною активністю. 5 79649 Джерела інформації: 1. Compositions containing N-amino and Nhydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof: Пат. 6184377 США, МПК7 С 07 D 239/92. Sepracor Inc., Gao Yun. № 08/990855; Заявл. 15.12.1997; Опубл. 06.02.2001; НПК 544/234; 544/233 ;544/247. Англ. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 6 2. Криськів О.С., ШемчукЛ.А., Черних В.П. Синтез похідних хіназолону-4 на основі антраніламідів та дикарбонових кислот // Ма теріали науковопрактичної конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічноактивних добавок" Тернопіль: "Укрмедкнига". 2004, 42 - 44. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601