Спосіб одержання 6-бензил-6,13-дигідро-11н-ізохіно[3,2-b]хіназолін-13-онів

Спосіб одержання 6-бензил-6,13-дипдро-11нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І о (в) Ri=2-CH 3 , R2=4-CH3, (г) Ri= 4-CI, R2=H, (д) Ri=3-NO2, R2=H, (е) Ri=3-CO2H, R2=H, виходячи з 7,12-дипдро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін5-ону формули II який відрізняється тим, що його піддають взаємодії з бензилгалогенідами загальної формули III де Ri та R2 мають наведені вище значення, Х=СІ, Вг, при температурі 160-210°С о де (a) Ri=R2= H, (б) Ri=2-CH3, R2=H, Даний винахід стосується галузі органічної хімм, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу одержання 6-бензил-6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І, Відомий спосіб одержання 6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону формули II, що виявив протимікробну та протигрибкову активність, який реалізується через наступну схему п'ятистадійного перетворення [1] де Ri=R2=H(a), Ri=2-CH3, R2=H(6), Ri= 2-CH3, R 2 =4-CH 3 (B), RI=4-CI, R2=H(r), Ri=3-NO2, R2=H(fl), Ri=3-CO2H, R2=H(e) та їх протонних солей, які можуть знайти застосування як біологічно активні речовини та напівпродукти їх синтезу Інданон-2 перетворюють на його оксим, який піддають перегрупуванню Бекмана у 1,2,3,4тетрапдроізохінолін-3-он Останній тюнують пентасульфідом фосфору у 1,2,3,4 о о 0 0 ю 57800 тетрапдроізохінолін-3-тіон, який далі метилюють, а одержуваний при цьому пдроюдид ажілмеркаптопохідної вводять у конденсацію з метилантранілатом, що приводить до цільової сполуки формули II Недоліком цього методу є багатостадійність Крім того, цей метод неможливо застосувати для добування похідних 6,13-дипдро-11Н-ізохшо[3,2Ь]хшазолш-13-ону Відомий спосіб одержання 6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону формули II полягає у термічному перегрупуванні протонних солей (пдроброміду або перхлорату) 7,12-дипдро-5Нізохіно[2,3-а]хіназолш-5-ону формули III, яке відбувається при нагріванні їх розчинів у Nметилпіролідоні [2] за схемою о III її У свою чергу, 7,12-дипдро-5Н-ізохшо[2,3а]хшазолш-5-он одержують у вигляді пдроброміду конденсацією о-(бромометил)фенілацетонітрилу з метиловим або етиловим естером антранілової кислоти Отже, за цим методом КІЛЬКІСТЬ стадій при добуванні цільової сполуки скорочується до двох, однак він не дозволяє одержувати ІНШІ ПОХІДНІ 6,13-дипдро-11 Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону Найбільш близьким за технічним рішенням спосіб одержання 6,13-дипдро-11Н-ізохшо[3,2Ь]хшазолш-13-ону формули II (прототип) полягає у взаємодії о-(бромометил)фенілацетонітрилу з етиловим естером антранілової кислоти при 140210°С, і дозволяє одержувати цільову сполуку за одну стадію [3] Як і обидва попередні, цей спосіб неможливо застосувати для одержання інших похідних 6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13ону II, зокрема, таких, що мають замісники у 6 положенні В основу винаходу поставлено задачу розширення асортименту 6,13-дипдро-11Н-ізохшо[3,2Ь]хшазолш-13-онів, які неможливо одержати іншими відомими способами Поставлена задача вирішується тим, що в способі одержання 6-бензил-6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І, виходячи з 7,12-дипдро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолш5-ону формули III, його вводять у взаємодію з бензилгалогенідами загальної формули IV де R мають наведені вище значення, Х=СІ, Вг, сплавленням суміші вихідних речовин за температур 160-210°С Утворювані при цьому пдрогалогеніди загальної формули І НХ можуть бути виділені безпосередньо, або переведені у ВІЛЬНІ ОСНОВИ загальної формули І стандартними прийомами, зокрема дією органічних основ (триетиламш, морфолі н, диетиламш, піперидин тощо) При проведенні взаємодії за низьких температур продуктами реакції є ВІДОМІ пдрогалогеніди 7-бензил-7,12дипдро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолш-5-онів загальної формули V [4] де R мають наведені вище значення За даними тонкошарової хроматографії, ці сполуки є проміжними при реалізації способу, що заявляється, й за ВІДПОВІДНИХ умов (зазначені вище температури та час проведення взаємодії 24год) вони зазнають повного перетворення на ЦІЛЬОВІ сполуки загальної формули І Проведення реакції за температур 140-160°С приводить до суміші сполук формули І та формули V, а повне перетворення сполук формули V на ЦІЛЬОВІ сполуки формули І за цих умов потребує багато часу, за який утворюються бічні продукти реакції, що утруднює виділення цільових сполук у чистому вигляді КІЛЬКІСТЬ бічних продуктів зростає також при значному збільшенні температури проведення реакції, хоча й швидкість утворення цільових продуктів формули І також зростає Оптимальним температурним режимом проведення взаємодії є інтервал 170-180°С, час проведення реакції 2,5-Згод Перевага цього способу полягає втому, що він надає можливість одержання в одну стадію нових, раніше невідомих 6-бензил-6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І, які неможливо добути іншими відомими методами синтезу 6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш13-онів Спеціально проведеними додатковими дослідженнями також встановлено, що ці сполуки не можуть бути одержаними безпосередньо алкілуванням 6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш13-ону формули II Знайдено також альтернативний спосіб одержання 6-бензил-6,13-дипдро-11Н-ізохшо[3,2Ь]хшазолш-13-онів загальної формули І, який полягає у термічному перегрупуванні протонних солей 7-бензил-7,12-дипдро-5Н-ізохшо[2,3а]хшазолш-5-онів загальної формули V НХ, що відбувається при тривалому (4год) нагріванні їх розплавів Однак цей спосіб є менш сприйнятливим, оскільки передбачає виділення проміжних солей V НХ, а сумарний вихід за двома стадіями, як це було встановлено на прикладі сполуки формули Іа, значно нижчий Винахід може бути проілюстровано наведеними нижче прикладами Приклад 1 Пдрохлорид 6-бензил-6,13-дипдро11 Н-ізохшо[3,2-Ь]хшазолш-13-ону la HCI Суміш 1,24г (0,005 моль) 7,12-дипдро-5Н-ізохшо[2,3а]хшазолш-5-ону формули III та 0,65мл (0,0055 моль) бензилхлориду нагрівають на масляній бані при температурі 170-175°С протягом 3-х годин Охолоджений плав розтирають з Юмл ацетону Тверду речовину відфільтровують, промивають ацетоном Одержують 0,99г (53%) пдрохлориду la HCI Для одержання вільної основи Іа одержану сіль суспендують у киплячому спирті, додають 3разовий надлишок будь-якого з органічних аліфа 57800 тичних амінів (триетиламш, морфолін, пиперидин, диетиламш тощо), суміш нагрівають при КИПІННІ протягом 10-15хв , охолоджують, при перемішуванні додають по краплям воду до повного осадження вільної основи І, осад відфільтровують, промивають водою За цією методикою, виходячи зі сполуки формули III та заміщених бензилгалогенідів, також одержують речовини Іб-е НХ Виходи, фізичні константи та спектральні характеристики сполук І та їх солей І НХ наведені в таблицях 1 та 2 ВІДПОВІДНО, виходи вільних основ наведено у розрахунку на вихідну сполуку формули І Приклад 2 Пдрохлорид 6-бензил-6,13-дипдро11 Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону la HCI Використовують процедуру як в прикладі 1, однак температуру бані при проведенні реакції підтримують в інтервалі 160-165°С, час проведення реакції скорочують до 4,5год Вихід 0,73Г (39%) Приклад 3 Пдрохлорид 6-бензил-6,13-дипдро11 Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону la HCI Використовують процедуру як в прикладі 1, однак температуру бані при проведенні реакції підтримують в інтервалі 205-210°С, час проведення реакції скорочують до 2год Вихід 0,37Г (20%) Приклад 4 Проведення реакції за високих температур Використовують процедуру як в прикладі 1, однак температуру бані при проведенні реакції підтримують в інтервалі 210-215°С, час проведення реакції скорочують до 0,5год Реакційна суміш, що утворюється при цьому, являє собою багатокомпонентну (за даними ТШХ) смолоподібну речовину, що не піддається очистці Приклад 5 Проведення реакції за низьких температур Використовують процедуру як в при кладі 1, однак температуру бані при проведенні реакції підтримують в інтервалі 150-155°С, час проведення реакції збільшують до 5год Тверда речовина, яку одержують після розтирання реакційної суміші з ацетоном, являє собою (за даними ТШХ та спектру ПМР) Пдрохлорид 7-бензил-7,12дипдро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолш-5-ону формули Va HCI з невеликою домішкою пдрохлориду 6бензил-6,13-дипдро-11 Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13ону la HCI Приклад 6 Невдала спроба алкілування 6,13дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону II Суміш 0,62г (0,0025 моль) сполуки II та 0,38мл (0,003 моль) бензилхлориду нагрівають на масляній бані при температурі 170 200°С протягом 3-х годин Охолоджений плав розтирають з Юмл ацетону Тверду речовину відфільтровують, промивають ацетоном Вихід 0,6Г пдрохлориду 6,13-дипдро11 Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-ону Приклад 7 Пдрохлорид 7-бензил-7,12-дипдро5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолш-5-ону І НСІ 0,8г (0,0021 моль) Сіль Va HCI нагрівають на масляній бані при температурі 180 190°С протягом 4-х годин Охолоджений плав розтирають з Юмл ацетону Тверду речовину відфільтровують, промивають ацетоном Вихід 0,4Г (50%) (сумарний вихід за двома стадіями виходячи з 7,12-дипдро-5Н-ізохшо[2,3а]хшазолш-5-ону формули III складає 31%) Таким чином, результатом винаходу є створення зручного одностадіиного способу добування раніше невідомих 6-бензил-6,13-дипдро-11Нізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І та їх гідрогалогенідів, які неможливо одержати іншими способами Таблиця 1 Константи гідрогалогенідів 6-бензил-6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів rt-П Г-П П І_ LJi'M r ^ n ^ K M u l V / n ІЛ І загальної формули І І—І Y НХ Сполук а Т топл , °С Розчинник для кристалізації laHC1 170, (розкл) оцтова кислота Іб НВг 255 диметилформамід їв НСІ 162 оцтова кислота Іг НСІ 201 оцтова кислота Ід НСІ 201 оцтова кислота Іе НВг 247 диметилформамід Знайдено,% (Розраховано, %) N Hal 7,46 9,44 9,46 7,47 6,99 18,80 6,46 18,44 7,07 8,95 8,80 6,95 6,66 17,34 6,84 17,32 10,36 8,54 8,44 10,00 6,21 17 2017,25 6,05 Брутто-формула Вихід, (%) C23H18N2O НСІ 53 C24H20N2O НВг 45 C25H22N2O НСІ 63 C23H17CIN2 НСІ 57 C23H17N3O3 НСІ 46 C24H18N2O3 НВг 51 57800 Таблиця 2 Константи 6-бензил-6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів загальної формули І Сполука Ттоплм°С Розчинник для кристалізації la 148 пропанол-2 Іб 171 пропанол-2 їв пропанол-2 Іг 145, розкл 202 ІД 207 Іе 253, розкл диметилформамід -пропанол-2 диметилформамід пропанол-2 Знайдено, % (Розраховано ,%) С Н N 81,55 5,30 8,17 81,63 5,36 8,28 81,65 5,68 8,20 81,79 5,72 7,95 81,99 6,00 7,60 81,94 6,05 7,64 74,01 4,55 7,56 74,09 4,60 7,51 71,99 4,49 11,26 72,05 4,47 10,96 75,25 4,62 7,47 75,38 4,74 7,32 Брутто-формула Вихід,(%) C23H18N2O 49 C24H20N2O 37 C25H22N2O 57 C23H17CIN2O 50 C23H17N3O3 41 C24H18N2O3 43 Таблиця З Спектральні характеристики 6-бензил-6,13-дипдро-11Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолш-13-онів І та їх пдрогалогенідів І НХ Спектри ПМР12, 5, м ч 12-Нв, 12-Нд, 7-СН2, ІНШІ сигна7-Н, т , ІНШІ сигнаАгН, м Д Д ли ли 2 ' 2 ' 3 J=6I~4 5,01, 3,53, 5,69 3,99 8,55 6,73(131-1) м м 5,74 4,14 5,26 3,60 1,80(с,СН3) 8,57 6,82(121-1) 2,27(с ,2іСНз), 5,75 4,16 4,89 3,52 8,58 6,50(11Н) 1,81 (с ,4іСНз) 5,76 4,24 4,97 3,41 8,49 6,70(121-1) 1348,1523 8,54 6,94(121-1) 6,01 4,75 5,01,м 3,60, м (NOs) 2900(ОН) 8,56 7,40(121-1) 5,92 4,53 5,35 3,60 3,30, 5,52 4,44 4,46 8,20 6,80(131-1) м 5,62 4,55 4,40 3,22 1,96(с,СН3) 8,23 6,70(121-1) 2,17(с,2'СНз), 5,58 4,46 4,35 3,14 8,20 6,56(11Н) 1,84(с,4'СНз) 3,23, 5,57 4,66 4,43 8,20 6,90(121-1) м 3,34, 1345,1520 8,20 7,10(121-1) 5,63 4,96 4,49 м (NOs) 14 спектри, v , см ' Сполука С=О C=N НСІ 1700 1642 2480 Іб НВг 1720 1636 2480 їв НСІ 1710 1640 2480 Іг НСІ 1710 1636 2460 Ід НСІ 1700 1657 2540 Іе НВг 1710 1650 2500 Іа 1670 1595 Іб 1663 1595 їв 1665 1597 Іг 1665 1590 ІД 1662 1594 Іе 1700, 1635 1595 Іа 1 N-H 2900(ОН) 8,20 7,20(121-1) 5,57 4,67 4,48 3,34 Спектри ПМР сполук Іа-е зареєстровані в розчинах в ДМСО-Оє, решта - в CF3CO2D Джерела інформації 1)WendelmW, Keimelmayr Н , HuberM//Sci Pharm -1988 - 56, №3 -Р 195-203 2) Кисель В М , Ковтуненко В А , Туров А В , Тылтин А К , Бабичев Ф С // Докл АН СССР -1989 -306 , №3 С 628-631 57800 10 3) Ковтуненко В А, Кисель В М , Туров А В , Тылтин А К, Бабичев Ф С //АС СССР 1558914, МКИ 5 C07D471/04 -Опубл Бюл №15 -1990 4) Кисиль В М , Потиха Л М , Ковтуненко В А//Химия гетероцикл соедин -1995 - №3 - С 423-424 Комп'ютерна верстка О Воробей Підписано до друку 05 08 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна