Спосіб промислового синтезу метил діефіру 5-аміно-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти та його застосування

1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І): C2 2 (19) 1 3 79991 Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу метил діефіру 5-аміно-3карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти і до застосування його у промисловому виробництві двовалентних солей ранелічної кислоти і їх гідратів. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нового способу промислового синтезу сполуки формули (I): Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є корисною у синтезі ранелічної кислоти. її солей стронцію, кальцію або магнію формули (II): де М являє собою стронцій, кальцій або магній. і гідратів вказаних солей. Двовалентні солі ранелічної кислоти мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо ярко виражені протиостеопорозні властивості, що роблять ці сполуки корисними у лікуванні захворювань кісток. Двовалентні солі ранелічної кислоти, і більш конкретно ранелат стронцію, їх одержання і терапевтичне застосування були розкриті в описі [Європейської патентної заявки ЕР 0415850]. Цей опис розкриває синтез ранелату стронцію, виходячи з етил тетраефір у формули (III): який одержують, виходячи з етил діефіру формули (IV): Синтез проміжної сполуки формули (IV) був описаний в [публікації Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792 і в публікації J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, pp.39-46] шляхом реакції між діетил 3-оксоглутаратом, малононітрилом і сіркою в етанолі, у присутності морфоліну або діетиламіну. Цей спосіб має перевагу застосування легко доступних вихідни х матеріалів, і він є легко втілюваним на практиці; однак, при здійсненні в об'ємах 4 декількох сотень кілограмів, він не дозволяє одержати сполуку формули (IV) з виходом, більшим, ніж 70%. Беручи до уваги фармацевтичний інтерес ранелату стронцію і його кількість, яка виробляється, було важливим спромогтись синтезувати діефір 5аміно-3-карбоксиметил-4-ціано-тіофенкарбонової кислоти відмінної чистоти, з виходом щонайменше 77%, який є відтворюваним у промислових масштабах. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати метил діефір формули (І) з виходом щонайменше 77% і з чистотою, більшою, ніж 97%. Сполука формули (І), одержана таким чином, є особливо корисною в синтезі ранелічної кислоти, її солей стронцію, кальцію або магнію і гідратів згаданих солей, більш конкретно ранелату стронцію і його гідратів, де його піддають реакції з ефіром бромоцтової кислоти, з тим, щоб одержати відповідний тетраефір, який потім перетворюють в ранелічну кислоту або її сіль стронцію, кальцію або магнію. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполуки формули (І), який відрізняється тим, що диметил 3оксоглутарат формули (V): піддають реакції з малононітрилом формули (VI) в метанолі, у присутності морфоліну в кількості, більшій, ніж 0,95мол на мол сполуки формули (V), з тим, щоб одержати сполуку формули (VII): яку потім піддають реакції з сіркою в кількості, більшій, ніж 0,95мол на мол сполуки формули (V); реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником; і сполуку формули (І), одержану таким чином, виділяють шляхом осаджування у присутності води, з наступним фільтруванням. Спосіб, який відповідно вдосконалений за допомогою використання цих дуже специфічних умов, і особливо за допомогою утворення проміжної сполуки формули (VII), яка може, за бажанням бути виділена, дозволяє одержати сполуку формули (І) з відмінною чистотою і з виходом щонайменше 77%, який є відтворюваним в об'ємах декількох сотень кілограмів, що являє собою головний приріст у виході, бер учи до уваги великі кількості ранелату стронцію, які виробляються. 5 79991 Кількість метанолу переважно складає від 1 до 3мл на грам сполуки формули (V). Температура реакції між сполуками формул (V) і (VI) переважно складає менше ніж 50°С. Час реакції при нагріванні зі зворотним холодильником після додавання сірки переважно складає від 1 години 30 хвилин до 3 годин. Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат формули (І) і проміжна сполука формули (VII) являють собою нові сполуки, які є корисними як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі ранелату стронцію, і відповідно утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Приклади, які наведені нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Приклад 1: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг диметил 3оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 560 літрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 40°С, 199,6кг морфоліну. Потім вміщують 73,6кг сірки і пізніше піддають суміш нагріванню із зворотним холодильником. Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють нагрівання зі зворотним холодильни Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 6 ком і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать. Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким чином з виходом 77% і з хімічною чистотою 98%. Приклад 2: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг диметил 3оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 560 літрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 40°С, 199,6 кг морфоліну. Сполуку формули (VII), одержану таким чином, або адитивну сіль метил 3-(диціанометилен)-5гідрокси-5-метокси-4-пентеноату з морфоліном, виділяють фільтруванням після охолодження суміші і потім піддають реакції з 73,6кг сірки в метанолі. Суміш потім піддають нагріванню із зворотним холодильником. Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють нагрівання зі зворотним холодильником і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601