Спосіб синтезу ефірів тіофенкарбонової кислоти та його застосування

Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу тетраефірів 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти і до застосування їх у промисловому виробництві двовалентних солей ранелічної кислоти і їх гідратів. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нового способу промислового синтезу сполук формули (І): (I) де R і R', які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є корисними у синтезі ранелічної кислоти, її солей стронцію, кальцію або магнію формули (II): (ІI) де Μ являє собою стронцій, кальцій або магній, і гідратів вказаних солей. Двовалентні солі ранелічної кислоти мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо ярко виражені протиостеопорозні властивості, роблячи ці сполуки корисними у лікуванні захворювань кісток. Двовалентні солі ранелічної кислоти, і більш конкретно ранелат стронцію, їх одержання і терапевтичне застосування були розкриті [в описі Європейської Патентної Заявки ЕР 0 415 850]. Беручи до уваги фармацевтичний інтерес цієї сполуки, важливим було спромогтись синтезувати проміжну сполуку формули (І) за допомогою застосування ефективного способу промислового синтезу, дозволяючи одержати сполуку формули (І) з дуже хорошим виходом і відмінною чистотою, але який також може бути легко перенесеним до застосування у промислових масштабах. [Журнал Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792], розкриває одержання сполуки формули (І) (R=R'=етил) за допомогою піддавання реакції 5-аміно-3-(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти з етил бромацетатом, у присутності карбонату калію, з наступним виділенням у високо розрідженому водноорганічному середовищі. Однак, низький вихід цієї реакції (65%), велика кількість водної солевмісної забруднювальної речовини, що генерується такою реакцією, і, головним чином, дуже тривалий час реакції (5 днів) цілком виключили використання такої реакції у промислових масштабах. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати сполуку формули (І) з дуже хорошим виходом, зі значно меншим часом реакції і відмінною чистотою і в якому повністю уникають водної солевмісної забруднювальної речовини. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполук формули (І), який відрізняється тим, що сполуку формули (III): (ІІI) де R являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, піддають реакції зі сполукою формули (IV): (IV) де R' являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, у присутності каталітичної кількості сполуки четвертинного амонію C8-С10-типу, і у присутності карбонату калію, при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; реакційну суміш згодом фільтрують; потім суміш концентрують дистиляцією; потім додають співрозчинник, і реакційну суміш охолоджують і фільтр ують з тим, щоб одержати, після висушування порошку, одержаного таким чином, сполуку формули (І). Сполука четвертинного амонію С 8-С10-типу, як повинно бути зрозумілим являє собою сполуку формули (А) або суміш сполук формули (А): R1R2R3R4-N+-X A де R1 являє собою (С1-С6)алкільну групу, R2, R3 і R4, які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою (С8-С10)алкільну груп у, і X являє собою атом галогену. Сполуки четвертинного амонію С 8-С10-типу, яким віддасться перевага являють собою каталізатори Adogen ® 464 і Aliquat 336®. Несподівано, тільки застосуванню сполуки четвертинного амонію С 8-С10-типу дозволяє одержати сполуку формули (І) як з дуже зменшеним часом реакції, так і з дуже хорошою селективністю, на відміну від інших типів четвертних амоніїв, як показано у наступній Таблиці. Таблиця Каталізатор Трив алість Вміст реакції реакційної суміші Тетрабутиламоній бісульфат 12 годин (TBAHS) N,N-біc(2-гідроксіетил)-N-метилi 1додеканаміній бромід 18 годин Adogen 464® 5 годин Aliquat 336® 4 години 92% 82% 96% 95% До того ж, до деякої міри спрощене виділення (стадія осаджування з наступним фільтруванням була замінена простим фільтруванням реакційної суміші) дозволяє одержати, за допомогою конкретних відпрацьованих умов, сполуку формули (І) не тільки з дуже хорошим виходом (89%), але також з відмінною чистотою (більшою, ніж 98%), в той же час уникаючи шкідливих речовин для навколишнього середовища, які виникають через водну солевмісну забруднювальну речовину. - Кількість карбонату калію переважно складає від 2 до 3мол на мол сполуки формули (III). - Кількість сполуки формули (IV) переважно складає від 2 до 3мол на мол сполуки формули (III). - Початковий об'єм органічного розчинника переважно складає від 6 до 12мл на грам сполуки формули (III). - Органічні розчинники, які є переважними для реакції, являють собою ацетон і ацетонітрил. - Співрозчинник, який є переважним для виділення, являє собою метанол. Метил 5-[біс(2-метоксі-2оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат і метил 5-[біс(2-етоксі-2оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат, конкретні і переважні випадки сполук формули (І), являють собою нові сполуки, які корисні як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі ранелату стронцію і, відповідно, утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Приклади, які наведені нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Приклад 1: Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг диметилового ефіру 5-аміно-3-(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти, 478кг карбонату калію, 2810 літрів ацетону, 16кг Adogen 464 і 529,6кг метил бромацетату. Доводять температуру до 60°С. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують реакційну суміш і потім фільтрують її. Одержаний фільтрат концентрують. Додають метанол; охолоджують і фільтрують суспензію, яку одержують, і потім сушать порошок. Таким чином одержують метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилат з виходом, більшим, ніж 85%, і з хімічною чистотою, більшою, ніж 98%. Приклад 2: Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 1, але замінюючи Adogen 464® на Aliquat 336®. Приклад 3; Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 1, але замінюючи ацетон на ацетонітрил. Приклад 4: Метил 5-[біс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 1, але замінюючи 529,6кг метил бромацетату на 578,1кг етил бромацетату.