Спосіб промислового синтезу ранелату стронцію і його гідратів

Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу ранелату стронцію формули (І): (I) (сіль дистронцію 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти) і його гідратів. Ранелат стронцію має дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо ярко виражені протиостеопорозні властивості, які роблять цю сполуку корисною у лікуванні захворювань кісток. Ранелат стронцію, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті [в описі Європейської Патентної Заявки ЕР 0 415 850]. Однак, промислове одержання сполуки, такої як ранелат стронцію, вимагає детального дослідження всіх стадій реакції і вибору вихідних матеріалів, реактивів і розчинників для того, щоб одержати оптимальні виходи. Заявник в даний момент розробив спосіб синтезу ранелату стронцію формули (І), в якому такі умови були об'єднані, приводячи до застосування всієї групи особливо цінних методик і процедур. Опис [патентної заявки ЕР 0 415 850] розкриває синтез ранелату стронцію, починаючи з етил тетраефіру формули (llа): (IIa) який одержують, починаючи з етил діефіру формули (IIIа): (IIIa) Синтез проміжної сполуки формули (IIIа) був [описаний в публікації Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.17861792 і в публікації J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, pp.39-46], шляхом реакції між діетил 3-оксоглутаратом, малононітрилом і сіркою в етанолі, у присутності морфоліну або діетиламіну. Цей спосіб має перевагу застосування легко доступних вихідних матеріалів, і він є легко втілюваним на практиці; однак, при здійсненні в об'ємі декількох сотень кілограмів, він не дозволяє одержати сполуку формули (IIIа) з виходом, більшим, ніж 70%. Для того, щоб промислово синтезувати ранелат стронцію формули (І), Заявник розробив ефективний спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати проміжну сполуку формули (III): (III) де R являє собою лінійну або розгалужену (С1-C6)алкільну груп у, з чистотою, більшою, ніж 97%, і з виходом щонайменше 77%, який є відтворюваним у промислових масштабах. Більш конкретно, промисловий синтез діефіру формули (III), який був розроблений Заявником для промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), використовує як вихідний матеріал сполуку формули (IV): (IV) де R є таким, як визначено вище, яку піддають реакції з малононітрилом формули (V): (V) в метанолі, у присутності морфоліну в кількості, більшій, ніж 0,95 мол на мол сполуки формули (IV), з тим, щоб одержати сполуку формули (VI): (VI) де R є таким, як визначено вище, яку потім піддають реакції з сіркою в кількості, більшій, ніж 0,95мол на мол сполуки формули (IV); реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником; і сполуку формули (III), одержану таким чином, виділяють шляхом осаджування у присутності води, з наступним фільтруванням. Спосіб, який відповідно вдосконалений за допомогою використання них дужі специфічних умов, і особливо за допомогою утворення проміжної сполуки формули (VІ), яка, за бажанням, може бути виділена, дозволяє одержати сполуку формули (III) з відмінною чистого і з виходом щонайменше 77%, який є відтворюваним в об'ємах декількох сотень кілограмів, що являє собою головний приріст у виході, беручи до уваги великі кількості ранелату стронцію, які виробляються. Кількість метанолу переважно складає від 1 де 3мл на грам сполуки формули (IV). Температура реакції між сполуками формул (IV) і (V) переважно складає менше ніж 50°С. Час реакції при кип'ятінні зі зворотним холодильником після додавання сірки переважно складає від 1 години 30 хвилин до 3 годин. Друга стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), розробленому Заявником, включає перетворення сполуки формули (II;) у сполук у формули (II): (IІ) де R є таким, як визначено вище, і R1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у. [Журнал Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792], розкриває одержання сполуки формули (llа), конкретного випадку сполук формули (II), де R=R1=етил , за допомогою піддавання реакції 5-аміно-3(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти з етил бромацетатом, у присутності карбонату калію, з наступним виділенням у високо розрідженому водно-органічному середовищі. Однак, низький вихід цієї реакції (65%), велика кількість водної солевмісної забруднювальної речовини, що генерується такою реакцією, і, головним чином, дуже тривалий час реакції (5 днів) цілком виключили використання такої реакції у промислових масштабах. Для того, щоб синтезувати ранелат стронцію формули (І) промислово, Заявник розробив простий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати сполуку формули (II) з дуже хорошим виходом, зі значно меншим часомреакції і відмінною чистотою і в якому повністю уникають водної солевмісної забруднювальної речовини. Більш конкретно, промисловий синтез тетраефіру формули (II), який був розроблений Заявником для синтезу ранелату стронцію формули (І) використовує як вихідний матеріал сполуку формули (III): (III) де R являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, яку піддають реакції зі сполукою формули (VII): (VII) де R' являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, у присутності каталітичної кількості сполуки четвертинного амонію C8-C10-типу, і у присутності карбонату калію, при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; реакційну суміш згодом фільтрують; потім суміш концентрують дистиляцією; потім додають співрозчинник, і реакційну суміш охолоджують і фільтр ують з тим, щоб одержати, після висушування порошку, одержаного таким чином, сполуку формули (II). Сполука четвертинного амонію С 8-С10-типу, як повинно бути зрозумілим, являє собою сполуку формули (А) або суміш сполук формули (А): R,R2R3R4-N+-X (А) де R1 являє собою (С1-С6)алкільну групу, R2, R3 і R4, які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою (С8-С10)алкільну груп у, і X являє собою атом галогену. Сполуки четвертинного амонію C8-С10-типу, яким віддається перевага, являють собою каталізатори Adogen 464® і Aliquat 336®. Несподівано, тільки застосування сполуки четвертинного амонію С 8-С10-типу дозволяє одержати сполуку формули (II) як з дуже зменшеним часом реакції, так і з дуже хорошою селективністю, на відміну від інших типів сполук четвертних амоніїв, як показано у наступній Таблиці: Таблиця Каталізатор Тетрабутиламоній бісульфат (TBAHS) N,N-біс(2-гідроксіетил)-Nметил 1-додеканаміній бромід Adogen 464® Aliquat 336® Трив алість Вміст реакційної реакції суміші 12 годин 92% 18 годин 82% 5 годин 4 години 96% 95% До того ж, до деякої міри спрощене виділення (стадія осаджування з наступним фільтруванням була замінена простим фільтруванням реакційної суміші) дозволяє одержати, за допомогою конкретних відпрацьованих умов, сполуку формули (II) не тільки з дуже хорошим виходом (89%), але також з відмінною чистотою (більшою, ніж 98%), в той же час уникаючи шкідливих речовин для навколишнього середовища, які виникають через водну солевмісну забруднювальну речовину. - Кількість карбонату калію переважно складає від 2 до 3мол на мол сполуки формули (III). - Кількість сполуки формули (VII) переважно складає від 2 до 3мол на мол сполуки формули (III). - Початковий об'єм органічного розчинника переважно складає від 6 до 12мл на грам сполуки формули (III). - Органічні розчинники, які є переважними для реакції, являють собою ацетон і ацетонітрил. - Співрозчинник, який є переважним для виділення, являє собою метанол. Третя і остання стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), розробленому Заявником, включає перетворення тетраефіру формули (II) в сіль дистронцію відповідної тетракислоти. Опис [заявки ЕР 0415 850] розкриває три способи цього перетворення. Третій з описаних способів, який включає нагрівання сполуки формули (llа), конкретного випадку сполук формули (II), у водному спиртовому середовищі, з гідроксидом стронцію, і потім відгонку етанолу і виділення сполуки формули (І) за допомогою осаджування, має перевагу того, що він є надзвичайно простим у здійсненні. Однак, поки діючи в умовах, які описуються для третього способу, Заявник одержав ранелат стронцію тільки з виходом 80% і з чистотою 87%. Беручи до уваги факт, що ранелат стронцію є нерозчинним в більшості розчинників, наступне очищення є надзвичайно трудомістким. Такий спосіб, таким чином, був несумісний з використанням ранелату стронцію як фармацевтично активного інгредієнту, який вимагає чистоти, більшої або яка дорівнює 98%. Заявник розробив спосіб промислового синтезу ранелату стронцію, що дозволяє одержати ранелат стронцію не тільки з відмінною хімічною чистотою так, що він не вимагає подальшої обробки перед тим, як бути використаним як фармацевтичний активний інгредієнт, але також з відмінним виходом. Більш конкретно, кінцева стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), розробленому Заявником, застосовує сполуку формули (II): (IІ) де R і R', які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, R переважно являє собою метильну груп у і R 1 переважно являє собою метильну або етильну груп у, яку піддають реакції з гідроксидом стронцію в кількості більшій ніж або яка дорівнює 2мол на мол сполуки формули (II), при кип'я тінні зі зворотним холодильником води, протягом щонайменше 5 годин; одержаний осад потім відфільтровують, поки він є гарячим; одержаний коржик промивають киплячою водою з тим, щоб одержати, після сушіння одержаного таким чином порошку, сполуки формули (І) і її гідратів. - Несподівано, заміщення суміші етанол/вода однією водою значно вдосконалює не тільки чистоту ранелату стронцію, який одержується, але також його вихід. - Крім того, уникнення стадії дистилювання етанолу надалі спрощує спосіб. Кількість води в реакційній суміші переважно є більшою ніж або дорівнює 8мл на грам сполуки формули (II). Кількість гідроксиду стронцію переважно складає від 2 до 2,5мол на мол сполуки формули (II). Приклади, які наведені нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Приклади 1А і 1В ілюструють першу стадію у способі Заявника промислового синтезу ранелату стронцію; Приклади 2А, 2В, 2С і 2D ілюструють другу стадію в тому ж способі; нарешті, Приклад 3 ілюструє третю і останню стадію в цьому способі. Приклад 1А: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг етан 3-оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 560 літрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 40°С, 199,6кг морфоліну. Потім вміщують 73,6кг сірки і пізніше піддають суміш кип’ятінню із зворотним холодильником . Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють кип'ятіння зі зворотним холодильником і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать. Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким чином з виходом 77% і з хімічною чистотою 98%. Приклад 1В: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг диметил 3-оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 560літрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 40°С, 199,6кг морфоліну. Сполуку формули (VI), одержану таким чином, або адитивну сіль метил 3-(диціанометилен)-5-гідрокси-5метокси-4-пентеноату з морфоліном, виділяють фільтруванням після охолодження суміші і потім піддають реакції з 73,6кг сірки в метанолі. Суміш потім піддають кип'ятінню із зворотним холодильником. Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють кип'ятіння зі зворотним холодильником і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать. Приклад 2А: Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилат Вміщують в реактор 400кг диметилового ефіру 5-аміно-3-(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти, 478кг карбонату калію, 2810 літрів ацетону, 16кг Adogen 464® і 529,6кг метил бромацетату. Доводять температуру до 60°С. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують реакційну суміш і потім фільтрують її. Одержаний фільтрат концентрують. Додають метанол; охолоджують і фільтрують суспензію, яку одержують, і потім сушать порошок. Таким чином одержують метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилат з виходом, більшим, ніж 85%, і з хімічною чистотою, більшою, ніж 98%. Приклад 2В: Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи Adogen 464® на Aliquat 336®. Приклад 2С: Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи ацетон на ацетонітрил. Приклад 2D: Метил 5-[біс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат Метил 5-[біс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи 529,6кг метил бромацетату на 578,1кг етил бромацетату. Приклад 3: 5-[Біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти солі дистронцію октагідрат Вміщують в реактор 770кг гідроксиду стронцію і 5,500 літрів води і потім 550кг метил 5-[біс(2-метоксі-2оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилату. Нагрівають зі зворотним холодильником і продовжують кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом мінімум 5 годин; потім фільтрують реакційну суміш, поки вона є гарячою, промивають коржик киплячою водою і сушать порошок, який одержується. Таким чином одержують 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти солі дистронцію октагідрат з виходом 96% і з хімічною чистотою 98%.