Застосування гідрофосфатотетра-m-карбоксилатів диренію (ііі) як речовин з антипроліферативною активністю відносно клітин коренів кукурудзи

Застосування гідрофосфатотетра-μкарбоксилатів диренію (III) загальної формули [Re2(RCOO)4.HPO4], (1) де R означає СН3, С2Н5, С3Н7 і -С3Н7, як речовин з антипроліферативною активністю відносно клітин коренів кукурудзи. Запропонований винахід відноситься до отримання гідрофосфатотетра-m-карбоксилатів диренію(III) загальної формули [Re2(RСОО)4.НРO4] (1), де R=СН3, С2Н5, С3Н7, і-С3Н7; як речовин з антипроліферативною активністю відносно коренів кукурудзи. Відомий клас сполук платини з органічними лігандами загальної формули (X)2Pt(Y2), де Х = -, СІ ОН-, Br-; Y=NH3, NHCH3, N(CH3)2, що проявляють антипроліферативну активність відносно ракових клітин [Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Литвиненко А.А. и др. Платинотерапия: структурные основы и механизмы противоопухолевого действия нового поколения препаратов. В кн: Лечение неоперабельних опухолей органов брюшной полости. «Пресса Украины», Киев. - 1998. - С. 256.], у тому числі відносно клітин коренів кукурудзи [Иванов В.Б., Чельцов П.А., Щелоков Р.Н. Подавление роста комплексами платины () в зависимости от их строения// Доклады Академии наук СССР. -1976. Том 229, № 2. - C.484 - 487.]. Однак, недоліком цих сполук є висока гепатота нефротоксичність, а також здатність проявлять ефект інгібування у високих нефізіологічних концентраціях та низька антипроліферативна активність. Найбільш близькою щодо результату, який досягається до запропонованого винаходу є речовина цис-платин формули Цис-[РtNН3 )2СІ 2], що проявляє найбільшу антипроліферативну активність відносно клітин коренів кукурудзи [Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Литвиненко А.А. и др. Платинотерапия: структурные основы и механизмы противоопухолевого действия нового поколения препаратов. В кн: Лечение неоперабельных опухолей органов брюшной полости. - «Преса Украины», Киев. - 1998. - С. 256 - прототип]. До недоліків прототипу слід віднести низьку антипроліферативну активність відносно клітин коренів кукурудзи у концентрації 10-7 М та зникнення ефекту при концентраціях 10-8, 10-9 M. В основу винаходу поставлена задача отримання нових речовин формули (1), що проявляють високу антипроліферативну активність відносно клітин коренів кукурудзи. Поставлена задача досягається гідрофосфатотетра-m-карбоксилатами диренію(III) загальної (19) UA (11) 80336 (13) C2 (21) a200510239 (22) 31.10.2005 (24) 10.09.2007 (46) 10.09.2007, Бюл. №14, 2007р. (72) Штеменко Олександр Васильович, Штеменко Наталія Іванівна, Сорочан Ольга Олександрівна, Голіченко Олександр Анатолійович, Столяренко Вікторія Григоровна, Берзеніна Оксана Валеріївна (73) УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКОТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, ДНІПРОПЕТРОВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) Столяренко В.Г., Курячая Е.В., Штеменко А.В. Дифосфаты дирения (III). Синтез и спектрофото 3 80336 формули Re2(RCOO)4.HPO4], де R=СН3, C2H5, С3Н7, і-С3Н7, що проявляють антипроліферативну активність відносно клітин коренів кукурудзи. Приводимо приклади конкретного виконання винаходу. Приклад 1. Синтез гідрофосфатотетра-mацетату диренію(ІІІ) формули Rе2(СН3СОО)4.НРO4]. 1,46ммоль AgH2PO4 розчиняють в 10моль води, яку підкислюють фосфорною кислотою, до рН=3. Протягом 15 хвилин крізь розчин пропускають аргон. 0,6ммоль Rе2(СН3СОО)4СІ 2 вносять в колбу з розчином AgH2PO4 і витримують протягом 30 хвилин при постійному перемішуванні в струмі аргону. Осад, що випав: білого кольору (AgCl) ретельно відфільтровують, промивають водою і висушують до постійної маси в сушильній шафі. Повноту осадження хлорид-іонів кількісно визначають за допомогою гравіметричного аналізу осадів AgCl. При підвищенні рН реакційного розчину до 7 (використовували фосфат натрію кристалічний) відбувається осадження мілкокристалічної речовини голубого кольору, складу [Rе2(СН3СОО)4.НРO4]n. Приклад 2. Синтез гідрофосфатотетра-mпропіонату диренію(III) формули Re2(С2Н5СОО)4.НРO4]. Гідрофосфатотетра-m-пропіонату диренію(ІІІ) отримують аналогічно синтезу описаному у прикладі 1, тільки замість дихлоротетра-m-ацетату диренію(ІІІ) використовують дихлоротетра-mпропіонат диренію(ІІІ). Приклад 3. Синтез гідрофосфатотетра-mбутирату диренію(ІІІ) формули Re2(С3Н7СОО)4.НРO4]. Гідрофосфатотетра-m-бутират диренію(ІІІ) отримують аналогічно синтезу описаному у прикладі 1, тільки замість дихлоротетра-m-ацетату диренію(ІІІ) використовують дихлоротетра-mбутират диренію(III). Приклад 4. Синтез гідрофосфатотетра-mізобутирату диренію(ІІІ) формули Рe2(iС3Н7СОО)4.НРO4]. Гідрофосфатотетра-m-ізобутират диренію(ІІІ) отримують аналогічно синтезу описаному у прикладі 1, тільки замість дихлоротетра-m-ацетату диренію(ІІІ) використовують дихлоротетра-mізобутират диренію(ІІІ). 4 Дослідження на антипроліферативну активність гідрофосфатотетра-m-карбоксилатів диренію(ІІІ) (1) були проведені на коренях проростків кукурудзи за методом, описаним Івановим В.Б. [Иванов В.Б., Чельцов П.А., Щелоков Р.Н. Подавление роста комплексами платины () в зависимости от их строения// Доклады Академии наук СССР. - 1976. - Том 229, № 2. - с. 484 - 487.]. Даний метод запропонований для початкового скринінгу речовин, які можуть бути запропоновані для відбору потенційних анти ракових препаратів, оскільки показана висока ступінь кореляції між антипроліферативною активністю на коренях кукурудзи та антиканцерогенною активністю різноманітних речовин. Насіння пророщували на фільтрувальному папері, зволоженому дистильованою водою, при кімнатній температурі. Трьохденні проростки поміщали у фарфорові стакани з дистильованою водою та розчинами сполук ренію, що вивчаються. Довжину коренів вимірювали один раз на добу протягом трьох діб. Розчини вивчаємих комплексів готували у концентраціях 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10моль/л. Ступінь інгібування росту коренів у різний час після початку обробки обчислювали за формулою: I=[(Dlk-Dli)/Dlk]x100 де Dlk - приріст контрольних коренів, Dli - приріст коренів, які росли у розчинах вивчаємих сполук. Сполука даного винаходу [Rе2(СН3СОО)4.НРO4]n інгібує in vivo проліферацію клітин коренів кукурудзи у всьому діапазоні вивчених концентрацій (Таблиця 1). Відома антипроліферативна активність цис-платину та її відсутність у транс-платину. Відповідні дані також наведено у таблиці 1. Порівняння цих даних свідчить про суттєву антипроліферативну активність сполуки ренію у діапазоні низьких концентрацій, при яких у цисплатину ефект відсутній. Оскільки саме низькі концентрації лікарських речовин є фізіологічними, [Rе2(СН3СОО)4.НРO4]n є перспективною сполукою для подальших досліджень її антиканцерогенних властивостей. Активність речовини гідрофосфатотетра-mацетату диренію(ІІІ) [Rе2(СН3СОО)4.НРO4]n представлена в таблиці 1 Таблиця 1 Ступінь інгібування росту бічних коренів (І, %) сполуками ренію та платини Розчини сполук Цис-[Рt(NН3)2СІ 2] Rе2(СН3СОО)4НРO4 Ступінь інгібування росту бічних коренів (І, %) при різних концентраціях розчинів, моль/л 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 98 90 48 73 78 73 32 100 Отже, речовина, що пропонується, як це видно з таблиці, проявляє антипроліферативну активність відносно коренів кукурудзи і вже при концентрації 10-7 перевищує прототип в 1,5 рази. При низьких концентраціях у прототипу взагалі відсутня активність. Саме низькі концентрації сполук є фізіологічними. Отже, тетра-m-гідрофосфати пере 5 80336 вищують набагато прототип за антипроліферативними властивостями. Існує тісна кореляція між антипроліферативною активністю сполуки відносно клітин коренів кукурудзи та антиканцерогенною активністю. От Комп’ютерна верстка В. Клюкін 6 же, показані нами властивості цих сполук свідчать про їх потенційну антиканцерогенну активність, що робить їх предметом подальших преклінічних досліджень з подальшим використанням в медицині. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601