1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-піролідино-2-пропанол гідрохлорид

1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-піролідино-2пропанол гідрохлорид формули: Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нової речовини 1-[4-(1адамантил)фенокси]-3-піролідино-2-пропанол гідрохлорид, формули: Крім того, ці препарати мають побічні ефекти, гепатотоксичну дію [5]. В якості препарату порівняння обрано препарат флуконазол - 2-(2,4-ди-фторфеніл)-1,3біс(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол, який широко застосовується в клініці для лікування інфекцій грибкової етіології [6, 7]. Вищевказане свідчить про необхідність пошуку нови х антигрибкових засобів з високою активністю та широким спектром специфічної дії. Задачею винаходу є створення ефективного засобу з вираженими антифунгальними властивостями. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3піролідино-2-пропанол гідрохлориду, формули: OCH2CHCH2 N . OCH2CHCH 2 N HCl OH (III) Зазначену речовину одержують наступним шляхом: 81194 (11) (III) який значно інгібує ріст різних штамів грибів і може бути перспективним в плані створення лікарського препарату для терапії інфекційних захворювань. Сполука що заявляється нова і в літературі не описана. Зараз в клініці для боротьби з грибковою патологією використовують значну кількість препаратів різних хімічних класів. Однак, не дивлячись на своєчасне їх застосування кількість інфекційних захворювань не зменшується, результати лікування не завжди задовольняють потреби клініцистів. В першу чергу це обумовлено виникненням у мікроорганізмів резистентності до антифунгальних засобів [1, 2], в тому числі і до такого сучасного препарату, як флуконазол [3, 4]. UA OH HCl (19) OCH2CHCH 2 N (13) C2 OH HCl 3 81194 HN OCH2C HCH2 OCH2C HCH2 N O HCl OH I II OCH2CH CH2 N HCl OH III 1-[4-(1-Адамантил)-фенокси]-2,3-епоксипропан (І), який одержано нами за відомими методиками [8], реагує в спиртовому середовищі з піролідином з утворенням 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3піролідино-2-пропанол (II), який далі обробляють насиченим спиртовим (ізопропанол) розчином хлористого водню, даючи цільову речовину (III). Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Синтез 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-піролідино-2-пропанол гідрохлориду. Суміш 2,84 г (0,01 моль) епоксиду (І), 1,42 г (0,02моль) піролідину в 5 мл ізопропілового спирту гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш упарюють у вакуумі, залишок розчиняють в 5 мл ізопропанолу, обробляють насиченим спиртовим (ізопропанол) розчином хлористого водню і залишають на 10 годин при температурі +5° +8°С. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3піролідино-2-пропанол гідрохлориду (III) 2,92 г (74,5%). Т.топл. 258 - 260°С. Обчислено%: С - 70,47; Н - 8,74; N - 5,06; СІ 12,83. С23Н34ClNO2. Знайдено%: С - 70,50; Н - 8,72; N - 5,02; СІ 12,91. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч.): 1,73-2,03 (19Н, м, 15Н ад, 4Н 2´СН2 пірол.); 2,75 (6Н, м, N(СН2)3); 3,82 (2Н, м, ОСН2); 4,36 (1Н, м, СН); 5,88 (1Н, с, ОН); 6,83 (2Н, д, Аr); 7, 21 (2Н, д, Аг); 10,95 (1Н, с, N+H). Приклад 2. Антифунгальну активність сполуки 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-піролідино-2пропанол гідрохлориду вивчали на різних еталонних штамах грибів: C.albicans NCTC 885/653, C.tropicalis 1393 CCM 8223, C.parapsilosis, C.glabrata, Trichophyton mentagrophytes, Var gypseum K, Microsporum canis, Fusarium oxysporum 50575, Aspergillus niger 474, Mucor circinelloides 00195 g Z. Посівна доза дерматофітів (Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis) складала 1,6 млн грибних елементів на 1мл середовища, а для інших грибів - 1000 грибних елементів на1 мл середовища. В якості поживного середовища використовували середовище Сабуро. Антигрібкову дію сполуки та препарата порівняння визначали за показником мінімальна інгібуюча концентрація (МІК). Наважку досліджуємої речовини розчиняли у фізіологічному розчині NaCI із розрахунку 1мг/мл (маточний розчин), а потім титрували (розведення складали 40; 20; 10; 5,0; 2,5; 1,25; 0,62; 0,30; 0,15мкг/мл в перерахунку на активну речовину). Для кожного досліду ставили контроль пробірки з поживним середовищем без препаратів, 4 а також з фізрозчином. На кожний дослід було не менше 3 повторів. Анти фунгальну активність вивчаємої сполуки та препарату порівняння дифлазон (виробництва компанії "KRKA") - торгівельна назва флуконазолу, відмічали через 24-48год інкубації в термостаті при температурі 25 - 30°С. За МІК вважали максимальне розведення сполуки або препарату, при якому не спостерігається ріст мікроорганізму при наявності такого у контролі (помутніння середовища). Проведені експерименти (таблиця) показали, що досліджувана сполука інгібує ріст та розмноження всіх використаних штамів грибів (МІК від 0,15мкг/мл до 5мкг/мл), особливо по відношенню до C.parapsilosis. За антифунгальною активністю досліджувана сполука дорівнює флуконазолу (препарат дифлазон) відносно C.tropicalis, C.glabrata, дещо поступається йому відносно Trichophytonmentagrophytes та має переваги по відношенню до інших штамів грибів. На плісневі гриби флуконазол практично не діє (МІК³40мкг/мл), в той час як досліджувана сполука має значну активність (МІК становить 2,5 5,0мкг/мл). Таким чином, проведені дослідження дозволили встановити, що сполука 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-піролідино-2-пропанол гідрохлорид (III) виявляє значні антифунгальні властивості по відношенню до дріжджеподібних, плісневих грибів та дерматофітів. За рівнем антифунгальної дії' вона значно переважає препарат порівняння флуконазол відносно Microsporum canis та всіх трьох штамів плісневих грибів. Спектр протигрибкової активності 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-пір стандарту флуконазолу Штам гриба Candida albicans ВКПГу 401/NCTC885-653 Candida tropicalis 1393 CCM 8223 Candida parapsilosis Candida glabrata Trichophyton mentagrophytea var. gypseum К Microsporum canis Fusarium oxysporum 50575 Aspergillus niger 474 Mucor circinellaides 001959Z МІК III Дріжджеподібні 2.5 1.25 0,15 1,25 Дерматофіти 2,5 2,5 Плісневі 5,0 2,5 5,0 Література: 1. Groll A.H., Walsh T.J. Antifungal chemotherapy: advances and perspectives // Swiss.Med.Wkly. - 2002. - V. 132. - P. 303 - 311. 5 81194 2. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. -М.: "Медицина для всех", 2003. - 199 с. 3. Каплин Н.Н., Романюк O.K., Гапонова О.Г., Тегешко В.В. Распространение грибов рода Candida в условиях детского стационара // Проблемы медицинской микологии. - 2006. - Т. 3, №3. - С. 28-30. 4. Птицин С.А., Клясова Г.А., Масчан А.А. Определение m vitro чувствительности к флуконазолу и вориконазолу госпитальных штамов Candida spp. // Успехи медицинской микологии. - 2006. - Т. VII. - С. 170-171. 5. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Они хомикозы. Грибковые инфекции ногтей. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - С. 126. 6. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. микологии. - 1999. - Т. 1, № 3. - С. 3-8. 7. Компендиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). - К.: Морион, 2004. - С. 1038 - 1041. 8. Э. Демлов, З. Демлов. Межфазный катализ (под ред. Л.А. Яновской). -Москва "Мир". - 1987. С. 148-160. 6