Спосіб одержання метил(адамантил-1)кетону

Спосіб одержання метил(адамантил-1)кетону Винахід відноситься до способу одержання метил(адамантил-і)кетону - напівпродукту для синтезу важливого противірусного препарату "ремантадину" (пдрохлориду 1-(адамантил1)етиламшу) Цей препарат виробляється в Латвії AT "Олайнфарм" і щорічно закупається для потреб України Відомий спосіб одержання метил(адамантил1)кетону полягає в ацилюванні етоксимагніймалонового естеру 1адамантоілхлоридом з наступним кислотним гідролізом та декарбоксилюванням 1адамантоїлмалонату (DuPont de Nemours, Fr M5758 (кл А61R, C07c)) •H Ca Недоліком цього способу є використання коштовної сировини - подрібненого магнію та безводного етилового спирту Хоча вихід кінцевого продукту за цим способом достатньо високий, ацилюванням малонату лужного металу 1адамантоілхлоридом з наступним гідролізом і декарбоксилюванням 1-адамантоіл малонату, одержаного дією гідроксиду лужного металу на діетилмалонат, який відрізняється тим, що як гідроксид лужного металу використовують гідроксид калію проте не завжди стабільний і в значній мірі залежить від якості етилового спирту Технічний "абсолютний" етиловий спирт для проведення цієї реакції непридатний і потребує додаткового осушування Крім того кінцевий продукт, одержаний за цим способом, часто містить до 10% домішки - 1-пдроксиадамантану, а тому потребує додаткової очистки Найбільш близьким за технічною суттю до способу, що заявляється, є способ одержання метил (адамантил-і)кетону ацилюванням натріймалонового естеру 1-адамантоілхлоридом (Ю Н Климочкин, И Р Коржев Адамантоилирование С-Н кислот Удобный метод получения метил (адамантил-і)кетона Тезисы докладов IX Международной конференции "Химия и технология каркасных соединений", Волгоград, Россия, стр135 - 137, 2001г), проте вихід кінцевого продукту не вказується За цим способом натріймалоновий естер одержують дією гідроксиду натрію на малоновий естер Проведені нами експерименти по відтворенню способу показали, що вихід метил(адамантил-1 )кетону не перевищує 35 - 38% при використанні плавленого гідроксиду натрію і знижується до 10 - 12% при використанні реактивного В основу винаходу поставлено задачу удосконалити спосіб одержання метил(адамантил1)кетону шляхом використання гідроксиду калію, що забезпечує підвищення виходу метил (1 00 о ю ю 55028 адамантил)кетону Поставлена задача досягається тим, що в способі одержання метил(1-адамантил)кетону СН3 о ацилюванням малонату лужного металу 1-адамантоіл-хлоридом з наступним кислотним гідролізом і декарбоксилюванням 1адамантоілмалонату, новим є те, що як гідроксид лужного металу використовують гідроксид калію Для одержання каліймалонового естеру реактивний гідроксид калію розплавляють, вносять в бензол і до суміші додають малоновий естер Процес ведуть при нагріванні і розмішуванні з одночасною відгонкою води Ацилювання каліймалонового естеру 1-адамантоіл-хлоридом також ведуть при розмішуванні і нагріванні на протязі 2 годин 1-Адамантоілмалонат, що утворився, без виділення піддають кислотному гідролізу і декарбоксилюванню сумішшю оцтової кислоти, води та сірчаної кислоти в співвідношенні 4 1 0,5 ВІДПОВІДНО Вихід технічного метил(1адамантил)кетону складає 93%, що у 2,5 рази вище, ніж при використанні гідроксиду натрію Приклад Суміш 6 - 10г плавленого гідроксиду калію і 18,2мл діетилмалонового естеру в 60 - 10Омл бензолу кип'ятять при розмішуванні з насадкою Діна-Старка до припинення виділення води, на що потрібно біля 1 години Реакційну суміш охолоджують до 25°С, додають при розмішуванні розчин 11,92г (О.Обмоля) 1-адамантоілхлориду в 8 - 12мл сухого бензолу, нагрівають до кипіння і витримують при цій температурі 2 години Охолоджують суміш до 20°С, після чого додають 20мл води і Змл концентрованої сірчаної кислоти Відганяють бензол при пониженому тиску, а до залишку додають 60 - ЮОмл оцтової кислоти та 5 Юмл концентрованої сірчаної кислоти, нагрівають до кипіння і витримують при цій температурі 4 години Реакційну суміш охолоджують до 20 С і виливають в 250мл води, потім екстрагують метиленхлоридом Екстракт промивають 10% розчином карбонату натрію і водою до нейтральної реакції промивної води, сушать безводним сульфатом натрію і відганяють розчинник Залишок - технічний метил(адамантил1)кетон слабожовтого кольору, вихід 10,5г (93%) Технічний метил(адамантил-1)кетон розчиняють в ЗО - 60мл метиленхлориду, додають 0,4 - 0,6г активованого вугілля і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 20°С, фільтрують від вугілля і відганяють метиленхлорид Одержують 9,6г (90%) метил(адамантил-і)кетону, т пл 50 - 52°С, з вмістом основної речовини 99% (за даними газорідинної хроматографії) Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24