1-адамантилетилокси -3 -(n-бензил)-морфоліній-2-пропанол хлорид, що виявляє антимікробні властивості

1 -Адамантилетилокси-3-(І\І-бензил)-морфоліній-2-пропанол хлорид формули Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нових похідних алкоксиамшопропанолу, які мають четвертинний атом азоту, а саме до 1адамантилетилокси-3-(г\І-бензил)-морфолшій-2пропанолу хлориду формули мулюючої дії, виявляє також антимікробну активність Задачею винаходу є пошук нових речовин, які мають антимікробну активність для створення ефективного засобу боротьби з мікробною інфекцією, наприклад, ефективно пригнічує ріст Eschenchia coll та Staphylococcus aureus Поставлена задача досягається синтезом 1адамантилетилокси-3-(г\І-бензил)-морфолшій-2пропанол хлориду Зазначену речовину одержують наступним шляхом ;лл с, AdCH2CH2OCH2CHCK он IV який виявляє антимікробні властивості, помітно інгібує ріст деяких тест-мікробів Запропонована нова речовина, м властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані Відомо, ЩО ДЛЯ боротьби з бактеріальними інфекціями в КЛІНІЦІ використовують протимікробні препарати або антибіотики Недоліком першої групи препаратів є недостатня активність Застосування антибіотиків часто викликає ускладнення Крім того, в останні роки набули широкого розповсюдження штами, резистентні до обох згаданих вище груп препаратів, що робить необхідним пошук нових класів антимікробних засобів Найближчим аналогом за фармакологічною дією є антибіотик цефалексин - (7-(Д-а-амшофеніл-ацетамідо)-3-метил-3-цефем-4-карбоновоі кислоти моногідрат) [1], а як аналог за структурою адемол-1-адамантилетилокси-3-морфолшо-2-пропанол пдрохлорид [2], який, крім високої утерости AdCH2CH2OCH2CHCH2N ОН СН що виявляє антимікробні властивості даси. сн-осн-снсн, л 4dCH,CHaOH + Ь он он (TV) В наслідок реакції епіхлозрпдрину з 1 -адамантилетанолом (І) в лужних умовах в присутності тетраетилбензиламонію в якості каталізатора одержують 1-адамантилетилоксигліцидиловий етер (II), який реагує з морфоліном Далі 1-адамантил (О ю 42596 етилокси-З-морфолшо-2-пропанол (III) реагує з хлористим бензилом, даючи кінцевий продукт (IV) Винахід ілюструється наступними прикладами Приклад 1 Синтез 1-адамантилетилокси-3-(І\Ібензил)-морфолшій-2-пропанол хлориду (IV) До суміші 9 г (0,05 Моль) 1-адамантилетанолу (І), 8 г (0,2 Моль) натрію гідроксиду, 1 гтетраетилбензиламонію та 3 мл води додають по краплях розчин 9 г (0,05 Моль) 1-адамантилетанолу (І) в 9,25 г епіхлорпдрину при температурі 40°С протягом ЗО хв Розмішують ще 2 год при тій же температурі, охолоджують, додають 5 мл води, екстрагують етером, органічний шар сушать безводним поташем, етер відганяють, а залишок переганяють Вихід 1-адамантилетилоксигліцид ИЛОВОГО етеру (II) 8,61 г (73%), n D 2 0 1,5001 Знайдено % С 76,21, Н - 10,18 С15Н24О2 Обчислено % С-76,21, Н-10,18 Суміш 8,6 г (0,036 Моль) етеру (II), 4,30 г (0,05 Моль) морфоліну і 0,5 мл води гріють на водяній бані 10 год Надлишок морфоліну і воду упарюють, до залишку додають 3,42 г (0,039 Моль) хлористого бензилу, 20 мл безводного ацетону і кип'ятять 5 год Охолоджують, додають 40 мл безводного етеру і залишають на 10 год при охолоджені льодом ВІДДІЛЯЮТЬ осад і промивають його етером Вихід 1 -адамантилетилокси-3-(І\І-бензил)морфоліній-2-пропанол хлориду (IV) 10,8 г (70%), ттопл 122-124°С ПМР-спектр (CDCI3, 5, м ч) 1,33 (2Н, т, СН2), 1,49 (6Н, с, 3 х СН 2 адам ), 1,62 (6Н, кв, 3 х СН 2 адам ), 1,91 (ЗН, с, 3 х СН адам ), 3,30-3,64 (10Н, м, 2 х СН2, N(CH2x3)), 3,97 (4Н, м, 2 х СН2), 4,32 (1Н, с, СН), 4,88 (2Н, д д , СН2), 5,90 (1Н, д, ОН), 7,40-7,63 (5Н, м, феніл) Знайдено % С - 69,5, Н - 9,00, СІ - 7,74, N - 3,04 C26H4oCIN03 Обчислено % С - 69,39, Н-8,95 СІ - 7,87, N-3,11 Приклад 2 Протимікробна активність 1адамантилетилокси-3-(г\І-бензил)-морфолшій-2пропанол хлориду (IV) Дослідження протибактеріальної та протигрибкової активності сполуки (IV) проводили in vitro методом серійних розведень в рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Eschenchia coh ATCC 25922, Candida albicans NCTC 885/653 Робочі розчини тестмікробів вміщували 105 колонієутворюючих одиниць Культивували в термостаті при 37°С протягом 18-20 год для S aureus та Е сої і, а при визначенні фунгіцидної активності 48 год при 26°С По мутності розчину визначали мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) Дані наведені в таблиці Таблиця Антибактеріальна дія сполуки IV, що пропонується, аналогу (адемол) та стандарту цефалексину (МІК, мкг/мл) Сполука IV Адемол Цефалексин S aureus 12,5 >50 3,9 С albicans 12,5 25 не діє Як видно з даних таблиці, 1-адамантилетилокси-3-(І\І-бензил)-морфоліній-2-пропанол хлорид (IV) інгибує ріст Е coh краще, ніж стандарт - антибіотик цефалексин Аналог - адемол по рівню активності значно поступається речовині (IV) Джерела інформації 1 Навашин С М , Соловьев В Н , Фомина И П Итоги науки и техники Фармакология Химиотерапевтические средства Антибиотики -1978 -Т 10 -120 с 2 Короткий Ю В, Красавцев И И , Зайцев Л М , Лозинский М О Патент Украины 3177 от 16 05 1994 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв Лесі Українки, 26 (044)295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку Обсяг с)бл -вид арк Е coh 6,25 25 7,8 2002 р Формат 60x84 1/8 Тираж 50 прим Зам УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вулі Горького, 180 (044) 268-25-22