Гідрохлорид n-[(транс-2′-гідрокси)циклогексил]-ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ену

Гідрохлорид гідрокси)циклогексил]-ендо-5амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ену С14H23NО.НСl : 25.12.1996 Винахід відноситься до нової хімічної сполуки гідрохлориду N-[(транс-2'гідрокси)циклогексил]ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єна, який володіє транквілізуючею, анальгетичною та незначною протисудомною дією, що передбачає можливість його застосування в медичній практиці як лікарські препарати. Проблема болю продовжує становити одну з найважливіших задач медицини. Усунення пов'язаних з болем реакцій з боку важливих органів та функціональних систем сприяє відновленню оптимального рівня гомеостазу та одужанню. В практичній медицині ноцицентивна активність часто поєднується з іншими проявами патологічного стану організму, зокрема з невротичними зсувами, що можуть супроводжуватися інверсією фармакологічної дії окремих анальгетиків. Нерідко при цьому підвищується судомна активність головного мозку [1]. Тому важливе значення має розширення арсеналу болезаспокійливих засобів, пошук нових біологічно активних речовин, що, поряд з анальгетичною дією, мають заспокійливі (транквілізуючі) та протисудомні властивості. Дослідження нових нейротропних засобів, які забезпечують антистресовий ефект і підвищують стійкість живої системи до екстремального впливу, проводять серед похідних каркасних амінів, які отримують на основі циклопентадієну - відходу коксохімічної та нафтопереробної промисловості [2, 3]. Задачею винаходу є розробка нового біологічно активного засобу, що має виражену болезаспокійливу дію разом із транквілізуючим ефектом. Задача вирішується синтезом не описаного в літературі гідрохлорида N-[(транс-2'гідрокси)циклогексил]-ендо-5амінометилбщикло[2.2.1]гепт-2-єна (C14H23NO.HCl, N-[(транс-2'формули HO (13) , що має транквілізуючу, анальгезуючу і незначну протисудомну дію. 81502 CH2 NH C2 HCl (11) . UA (54) ГІДРОХЛОРИД АМІНОМЕТИЛБІЦ ИКЛО[2.2.1]ГЕПТ-2-ЕНУ (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 81502 робоча назва «Циклоамінол») (1). Прототипом заявляємої сполуки є N-(п-нітрофенілсульфоніл)ендо-5-амінометил-біцикло[2.2.1]гепт-2-єн (Нітросульфан) (II), у якого недостатньо виражена транквілізуюча активність [4]. HO . CH2 NH HCl ,I NO2 CH2NHSO2 , II Для синтезу сполуки (1) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії циклогексеноксида (III) із стереохімічно однорідним ендо-5амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єном (IV) та подальшому перетворенні аміноспирту (V) в гідрохлорид (І). CH2NH2 O III iPrOH (IV) HO I HCl Et2O I CH 2NH V Приклад. В колбу з мішалкою вносили 1.00г (0.01моль) епоксициклогексану і 1.20г (0.01моль) ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]-гепт-2-єну [5,6] в 20мл ізопропилового спирту, суміш перемішували при кімнатній температурі до закінчення реакції за даними тонкошарової хроматографії (ТШХ). Розчинник видаляли, залишок очищали хроматографуванням у колонці на силікагелі, елюент - діетиловий етер. Вихід олієподібного аміноспирту (V) 69.2%, Rf 0.27 (етер). Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад і структура N-[(транс-2'-гідрокси)циклогексил]-ендо5-амінометилбіцикло[2.2.1 ]гепт-2-єну доводили елементним аналізом, аналізом ІЧ спектра і спектра ЯМР 1Н. Знайдено, %: С 75.97 Н 10.97 N 6.29; C 14H23NO Вирахувано, %: С 76.02 Н 10.41 N 6.33. ІЧ спектр, см -1: 3280, 3040,1340, 1100, 1062, 718. Спектр ЯМР 1Н, d, м.д. (СДСl3): 6.15 (1Н, Н2), 5.90 (1Н, Н3), 3.81 (1Н, СН-ОН), 3.76 (1Н, ОН), 3.66 (1Н, Н8A), 3.46 (1Н, NH), 3.17 (1Н, Н8B), 2.87, 2.48 (2Н, CH2N), 2.81, 2.77 (2Н, Н1, Н4), 2.51 (1Н, Н5), 2.18, 1.22 (8Н, циклогексан), 1.85 (1Н, Н6x,1.43, 0.96 (2Н, Н7s, Н7a), 0.51 (1Н, Н6n). Гідрохлорид N-[(транс-2'гідрокси)циклогексил]-ендо-5-аммометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єн (І). У розчин 0.22г (0.001 моль) аміноспирту (V) у 5 мл абсолютного діетилового етеру при перемішуванні барботировали хлористий водень до випадіння кристалів солі, їх відфільтровували, промивали 4 етером на повітрі. Вихід гідрохлориду 94.5%, Т.розкл. 168°С. Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура сполуки, що заявляється, підтверджували елементним аналізом і аналізом ІЧ спектра. Знайдено, %: С 65.53 Н 9.29 N 5.41; C14H24ClNO Вирахувано, %: С 65.24 Н 9.32 N 5.44 ІЧ спектр, см -1: 3305, 3100, 3060, 2710, 1670, 1430, 1140, 1025, 992, 842, 720. Біологічна активність заявляемої сполуки Біологічну активність сполуки (1) вивчали в 4 серіях дослідів. У першій серії експериментів досліджували гостру токсичність по методу Litchfield, Wilcoxon (1949) в модифікації В.Б. Прозоровского [7]. Досліди проводили на дорослих білих мишах обох статей масою 20-30 г. Досліджувану речовину (І) уводили внутрішньоочеревинно у виді 1%-ного розчину з доданням ТВІН-40 (1.1мг у 0.1мл). Випробували чотири зростаючі дози препарату: 600мг/кг, 700мг/кг, 800мг/кг, 900мг/кг. Стан тварин контролювали на протязі двох тижнів. Розрахунок величини ЛД50 (середньо смертельна доза) показав, що вона дорівнює 830.47±119.2мг/кг. Досліджену сполуку можна віднести до малотоксичних речовин IV класу небезпеки [8]. Вивчення знеболюючої активності заявляємої речовини проводили за допомогою методу термічного подразнення на горячій пластинці ("hot plate") при температурі 55°С. Больовий поріг визначали по латентному періоду больової реакції, перші ознаки якої проявлялися вилизуванням задніх лапок. За 30 хвилин до тестування піддослідні миши одержували внутрішньоочеревинно заявляєму сполуку у дозі, що дорівнювала 1/10 ЛД50, тобто 83мг/кг маси, контрольним тваринам вводився ізотонічний розчин натрію хлориду у тому ж об'ємі. Для солюбілізації до обох розчинів додавали ТВІН-40. Спостереження показали, що досліджений засіб володіє чіткою анальгетичною дією, що спостерігалася через 30 хвилин після введення заявляємої речовини і складала 47.3% (табл. 1). Болезаспокійливий ефект виявив значну тривалість, через годину він становив 58.5%. В той же час заявляема речовина дещо поступалася по інтенсивності анальгезуючої дії нітросульфану, якій зменшува в швидкість захисної реакції на 37% і 90%. Миши контрольної серії реагували на больове подразнення незначною зміною величин латентного періоду захисної реакції. Вплив гідрохлорида N-[(транс-2'-гідрокси)циклогексил]-ендо-5-амін поріг больового (термічного) подразнення б Серія Сполука (І) (заявляема сполука) Контроль до (І) Кількість дослідів 6 6 Латентний пе Показники М±m %змін М±m Вихідний 33.0± 5. 35.0±4. 5 81502 6 Нітросульфан (прототип) (II) +6.6 +5.1 5 Контроль до (II) 13.7±.1.28 19.0±3.69 5 18 10.0 ±.0.74 +37 +90 Таким 9.8±0.67 12.8±1.71 Контроль до (П) 23 10.2±0.93 чином, заявляема сполука, яка володіє помірним анальгезуючим, +25 -4 слабким протисудомним ефектом (в порівнянні з Гіпнотранквілізуючу дію препарату вивчали за прототипом), відрізняється значною, суттєво тестом підвищення тривалості барбітурового перевершуючою прототип, транквілізуючою дією. (тіопенталового) сну, що свідчить про підсилення Джерела інформації: гальмівних процесів в центральній нервовій 1. Медикаментозная анальгезия при системі. Тіопентал-натрій вводили экстремальных состояниях / Мамчур В.И., Зленко внутрішньоочеревинно у дозі 50мг/кг маси тварин. Е.Т., Опрыпгко В.И. и др.// Тезисы 2-го съезда За півгодини до тестування тварини отримували Российского научного общества фармакологов заявляєму речовину, яку вводили тим же шляхом "Фундаментальные проблемы фармакологиии". у дозі 1/10 ЛД50. В контрольній серії робили М.:, 2003. - С.8. аналогічним шляхом ін'єкції ізотонічного розчину 2 Зависимость нейтротропного действия от натрію хлориду у тім же об'ємі. До обох розчинів характера каркасного фрагмента в ряду nдодавали ТВІН-40. нитрофенилсульфонилпроизводных каркасных Результати дослідів показали, що заявляема амидов / Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Касьян Л.И. и речовина виявляла значну транквілізуючу дію, др. // Запорожский мед. журн. -2004. - Т. 2, № 1 збільшуючи тривалість наркотичного стану у 5 (22). - С. 48-50. разів, тобто на 406.9% (табл. 2). В цьому виді 3. Синтез та фармакологічна активність біологічної дії нова сполука значно перевищувала нітрофенілсульфонамідів у ряді норборнену / ефект нітросульфану (прототипу), що подовжував Касьян Л.І., Зленко О.Т., Мамчур В.Й. та інши // дію барбітурату тільки на 133.7%, тобто майже Фармацевтичний журн.- 2003.- №2. - С. 59-62. втричі поступався по інтенсивності гальмівного 4. Пат 10504 А Украина. С 07 С 13/42, С 07 С процесу. 311/16. N-(nнитрофенилсульфонил)бицикло[2.2.1]гепт-2-енилэндо-5-метиламин, обладающий анальгетическим, Таблиця 2 противосудорожным и транквилизирующим Вплив гідрохлорида N-[(транс-2'-гідрокси)циклогексил]-ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єна (І) на действием / Зленко Е.Т., Касьян А.О., Мамчур В.И тривалість барбітурового Заяв.22.01.1993, Опубл. 25.12.1996. -Бюл. и др. // сну №4. 5. Alder Кількість Тривалість сну К., Heimbach К., Reubke R. Uber (по % збільшення тривалості сну den Серія sterischen Verlauf von Acrylnitril an Cyclische Diene дослідів (хвилини) відношенню до контролю) //Chem.Ber.-1958. -Bd. 91, N7, -S. 1516-1524. Заявляємий препарат (І) 6 285.40±44.30 +406.9 6. Пат Контроль до препарату (І) 6 56.30±2.90 3444302 США. Method of preventing influenza viral Нітросульфан (II) 5 81.80±23.50 infections / Kormendy C. G. // РЖХим. +133.7 - 1970. 14Н Контроль до нітросульфану (II) 5 35.00±8.96 392П. 7. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа Протисудомну активність досліджуваного кривых летальности // Фармакология и препарату вивчали на моделі коразолових судом. токсикология. -1962.-Т. 25, №1.-С. 115-119. Коразол вводили внутрішньоочеревинно в дозі 8. Експериментальне вивчення токсичної дії 100мг/кг. Піддослідні тварини за 30 хвилин до потенційних лікарських засобів / В.М. Коваленко, ін'єкції коразолу отримували таким же шляхом О.В. Сте фанов, Ю.М. Максимов, І.М. Трахтенберг заявляєму сполуку в дозі 1/10 ЛД50, контрольні // Доклінічні дослідження лікарських засобів. - Київ. ізотонічний розчин натрію хлориду. - 2001 -74с. Як видно з таблиці 3, досліджена речовина виявляла тенденцію до протисудомної активності, що спричинило помірне підвищення тривалості життя білих мишей на 20.3%, тобто антиконвульсантна дія нового препарату виявилася набагато слабкішою, ніж у прототипа 402.7%. Нітросульфан (II) (прототип) %змін М±m %змін М±m %змін Таблиця 3 Вплив гідрохлорида N-[(транс-2'-гідрокси)іщклогексил]-ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єна (І) на судомну дію коразолу Серія Заявлений препарат (І) Контроль до препарату (І) Кількість дослідів 6 6 Тривалість життя (хвилини) 10.8 ±2.1 9.0 ±1.6 % зміни тривалості життя (в порівнянні з прототипом) +20.3% 93.5* ±26.5 18.6 ±8.76