Ендо-3-(2,2,6,6-тетраметил-1-піперидилкарбоніл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-карбонова кислота, яка виявляє анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дії

Ендо-3-(2,2,6,6-тетраметил-1піперидилкарбоніл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2карбонова кислота формули C18H27NO3 2 3 20677 4 3,34м (1Н, Н3), 3,12м (1Н, Н1), 3,00м (1Н, Н4), 1,651,53 (6Н, 3СН2), 1,33 (12Н, 4СН3), 1,24д (1Н, Н7s), 1,14д (1Н, Н7an, 2J7s ,7an 8,0). COOH Біологічні властивості синтезованої речовини (І) досліджувалися в чотирьох серіях дослідів. НаC H 3C CH O 3 початку вивчали гостру токсичність сполуки С-90 за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) у модифікаH 3C ції В.Б. Прозоровського (1962) [II]. Експерименти H 3C виконували на дорослих білих мишах обох статей I масою 20-30г. Заявляема сполука (І) вводилася внутрішньоочеревинно у поступово зростаючих дозах в рідкій лікарській формі з доданням солюO 2N білізатора ТВІН-40. Стан мишей контролювали на протязі 14 днів. Середня смертельна доза ЛД50 виявилася рівною 580±63мг/кг. Досліджену сполуCH 2NH SO 2 NO 2 ку (І), таким чином, можна віднести до IV класу небезпеки, тобто до мало токсичних речовин [12]. II Вивчення профілю біологічної дії проводилося Амідокислоти ряду норборнена отримують також на білих лабораторних мишах. Досліджена амінолізом промислове доступного ангідриду біцисполука вводилася в дозі, що дорівнює 1/10 ЛД50, кло[2.2.1]гепт-5-єн-ендо,ендо-2,3-дикарбонової тобто 58мг/кг. Для підвищення розчинності додакислоти (ендикового ангідриду, III) [4, 5] в різних вався солюбілізатор ТВІН-40. Контрольна серія умовах. Для деяких амідокислот цього ряду визнатварин одержувала аналогічний об'єм ізотонічного чено галузі застосування як агентів з седативними розчину натрію хлориду також з доданням ТВІНвластивостями [6], складових частин репелентних 40. Обидва розчини вводилися внутрішньоочересумішей [7], антидотів у складі гербіциду для захивинно за 30 хвилин до тестування. сту хлопчатника [8]. Натрієві солі N-арилзаміщених Друга серія дослідів була присвячена виявамідокислот сприяють проростанню насіння [9]. В ленню знеболюючої властивості заявляємої речоякості дезинфікуючих засобів, інсектицидів і лікарвини. Больовий поріг визначався по величині лаських речовин використовують амідокислоти аротентного періоду захисної реакції при термічному матичного ряду з сульфонамідними залишками, (55°С) больовому подразненні, метод "hot plate". зокрема аддукт ендикового ангідриду (III) з сульТестом на больове відчуття вважався ефект вилифатіазолом [10]. зування мишами задніх кінцівок. Для синтезу сполуки (І) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії промислове доступного Таблиця 1 ангідриду (III) [4 , 5] з 2,2,6,6тетраметилпіперидином (IV). Вплив анальгетиків на поріг больов ого (термічного) подразнення білих мишей 7 O O HC + H33C H N O III IV CH3 CH3 1 2 6 C 6H 6, кипяіння т 7 го дин, 68% 5 4 3 C I O H3C COOH H3C CH 3 N H3C Приклад. До 3,28г (0,02 моль) ендикового ангідриду (III) в 25мл абсолютного бензолу додають 2,82г (0,02моль) 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (IV) та кип'ятять отриману суміш на протязі 7 годин під контролем тонкошарової хроматографії. Кристали, що випадають, відфільтровують, промивають на фільтрі бензолом і висушують на повітрі. Продукт додатково очищують перекристалізацією із суміші бензол/2-пропанол (1:1). Вихід (І) 4,12г (68%), т.пл. 124-126°С, Rf (2пропанол, Silufol UV-254) 0,20. Сполука синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявляємої сполуки доведені елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектрів і спектрів ЯМР 1Н. Знайдено, %: С 70,73; Н 8,81; N 4,63. С18H27 О3. Обчислено, %: С 70,82; Н 8,85; N 4,59. ІЧ-спектр (КВr), см -1: 3430 (n OH), 3054 (n =C-H), 1728 (nC=O у складі COOH), 1622 (n C=Oамід), 1578, 1272 (n CN), 1184, 732 (d=C-H). Спектр ЯМР 1Н (200МГц, ДМСО-d6), d, м.ч. (J, Гц): 6,26м (1Н, Н6), 6,07м (1Н, Н5), 3,72м (1Н, Н2), Латентний періКіль- Статисти- Вихід- од больов ої реакції (час після Серія кість чні показ- ний введення) дослідів ники фон 30 хв и- 60 хв илин лин Заяв ляєМ 12,21 33,90* 59,68* ма сполу6 ±m 1,10 3,10 4,80 ка (І) % змін 177,64 331,40 Диніт роМ 11,40 17,60* 26,60* суль±m 1,55 2,30 1,63 фан(II) 5 (найбли% змін 54,40 133,30 жчий аналог) М 8,85 20,80* 15,29* Анальгін 6 ±m 0,90 1,76 0,67 (аналог) % змін 128,20 72,76 Примітки: 1) знак * - в ідпов ідає в ірогідній в ідмінності, Р