Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії

Винахід відноситься до медицини, зокрема фармацевтики та може бути використуваний в хімікофармацевтичній промисловості при одержанні рідкої форми лікарського препарату, що має антигіпертензивну, антиаритмічну та седативну дію з використанням рослинної сировини, эналаприлу малеату та індапаміду. Відомий спосіб одержання рідкої лікарської форми седативної та снодійної дії, що включає змішування спиртової настойки кропиви собачої, спиртової настойки шишок хмелю, м'ятної олії, зопіклону, гліцерину, лимонної кислоти, спирту етилового 96% та води очищеної - Ліксон. В аналозі для одержання рідкої лікарської форми седативної та снодійної дії використаний як активна діюча речовина зопіклон та цільові добавки вводять при слідуючому співвідношенні компонентів, масс%: Спиртова настойка кропиви 32,0÷54,0 мл собачої Спиртова настойка шишок 5,0÷8,0 мл хмелю М'ятна олія 0,1÷0,17 г Зопіклон 0,067÷0,083 г Гліцерин 4,5÷5,5 г Лимонна кислота 0,25÷0,35 г Спирт етиловый 96% 32,0÷35,0 мл Вода очищена до 100 мл Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату снодійної та седативної дії заключається у попередньому виготовленні спиртової настойки кропиви собачої та спиртової настойки шишок хмелю, які після змішують між собою, в цей розчин додають м'ятну олію та приготований розчин зопіклону у спиртовому розчині лимонної кислоти (див. опис винаходу до Патенту України №67600, МПК 7 А61К 35/78, дата публікації 17.10.2005 р.). У об'єкту, що заявляється, та аналогу співпадають такі суттєві ознаки: - змішування використованих активних діючих речовин з компонентами лікарського препарату. Аналіз технічних властивостей аналогу, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очикуваного результату при їх використанні перешкоджають такі причини. Рослинні компоненти, що входять до складу аналога, не забезпечують одержання рідкої лікарської форми антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії. Змішування порошку зопіклону з загальноприйнятими компонентами рідких лікарських препаратів, таких як спирт і вода очищена не забезпечує одержання рідкої лікарської форми антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії. Крім того, при використанні аналога не застосовують еналаприла малеат, індапамід та спиртовий екстракт глоду. Найбільш близьким по сукупності ознак до винаходу, що заявляється, є обраний як прототип, спосіб одержання рідкої форми лікарського засобу, що виявляє седативну та адаптогенну дію та включає виготовлення спиртової настойки рослинної сировини. Для одержання цього лікарського засобу готують 40% спиртову настойку надземної частини і/або коренів Патринії скабіозолистної. Вміст активного інгредієнту в зфективній дозі складає не менш 20 мг (див. опис винаходу до Патенту Російської Федерації №2 171 681, МПК А 61 К 35/78, дата публікації 10.08.2001). У заявляемого об'єкту та прототипу співпадають слідуючі суттєві ознаки: способи включають виготовлення спиртових настойок рослинної сировини. Аналіз технічних властивостей прототипу, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очикуваного технічного результату при його використанні перешкоджають слідуючі причини. Відомий спосіб одержання рідкої лікарської форми препарату не забезпечує одержання рідкої лікарської форми препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії на спільній основі раслинної сировини (спиртової настойки кропиви собачої, спиртової настойки шишок хмеля, екстракту плодів глоду), эналаприла малеата та індапаміду. Змішування порошків еналаприла малеата та індапаміду з 40% спиртовим розчином не забезпечує одержання рідкої форми лікарського препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії в зв'язку з тим, що еналаприла малеат та індапамід не розчиняються в цьому розчиннику. Крім того рослина Патринія скабіолистна росте тільки на півдні-сході Східного Сибіру, в південних районах Дальнього Сходу, що обмежує використання цієї рослинної сировини на Україні. В основу винаходу поставлено задачу створити такий спосіб одержання рідкої лікарської форми, у якому удосконалення шляхом уведення нових компонентів при заданому їхньому співвідношенні і зміни послідовності операцій, дозволило б при використанні винаходу забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в забезпеченні одержання нової рідкої лікарської форми препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії на основі еналаприлу малеату, індапаміду і рослинної сировини при використанні значно менших терапевтичних доз синтетичних компонентів, що значно знизить можливість виникнення побічної дії препарату. Спосіб одержання рідкої форми лікарського препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії, що заявляється, характеризується тим, що попередньо готують спиртову настойку кропиви собачої, спиртову настойку шишок хмелю та екстракт плодів глоду. Отримані спиртові настойки та екстракт змішують між собою. Потім додають еналаприлу малеат та індапамід та при перемішуванні додають пропіленгліколь, метилпарабен та пропілпарабен. При цьому компоненти використовують у такій кількості: Спиртовий екстракт плодів 4,86÷5,94 мл глоду Спиртова настойка кропиви 39,15÷47,85 мл собачої Спиртова настойка шишок 5,85÷7,15 мл хмелю Еналаприла малеат 0,0562÷0,0687 г Індапамід 0,0140÷0,0171 г Спирт этиловый 96% 30,78÷37,62 мл Метилпарабен 0,67÷0,82 г Пропілпарабен 0,22÷0,27 г Пропіленгліколь до 100 мл При використанні винаходу очикується досягнення технічного результату, що полягає в забезпеченні одержання нової рідкої лікарської форми препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії на основі еналаприлу малеату, індапаміду та рослинної сировини. Між викладеними у формулі винаходу істотними ознаками винаходу і технічним результатом, що досягається, існує такий причиннонаслідковий зв'язок. Проведені дослідження показали наступне. Еналаприл є ефективним антигіпертензивним засобом, що інгібує активність АПФ, що призводить до розширення периферичних судин та зниження артеріального тиску. Індапамід належить до нового класу антигіпертензивних/діуретичних засобів - індолідів, похідних сульфонаміду. Індапамід виявляє помірний діуретичний та салуретичний ефект. Відомо, що екстракт плодів глоду має гіпотензивну дію, настойка спиртова кропиви собачої - седативну, хмелю-седативну, транквілізуючу та снодійну дію. Для досягнення необхідної дози еналаприлу та індапаміду в крові при виготовленні відомих твердих лікарських форм, їх вводять у відносно великих кількостях, забеспечуючи в одній таблетці вміст еналаприла від 2,5 мг до 20 мг та індапаміда 2,5 мг, що разом з фармакологічними эфектами в деяких випадках може привести до виникнення побічних ефектів. Уведення до складу препарату рослинних компонентів (екстракту глоду, настойок кропиви собачої та хмелю) дозволить знизити дози еналаприлу та індапаміду у даній лікарській формі, в порівнянні з середньотерапевтичною дозою монопрепаратів, зі збереженням антигіпертензивного ефекту. При цьому такий лікарський препарат виявляє антигіпертензивну, антиаритмічну та седативну дію. Уведення в лікарський препарат пропіленгліколю, метилпарабену, пропілпарабену і спирту етилового сприяє підвищенню стабільності препарату. Зазначені співвідношення використовуваних компонентів визначені експериментальне і забезпечують комплексний прояв фармакологічних властивостей еналаприлу, шдапаміду і рослинної сировини протягом усього терміну придатності лікарського препарату. Конкретний приклад, що заявляється, реалізується так. Для одержання рідкої форми лікарського препарату антигіпертензивної антиаритмічної та седативної дії як сировину використовують такі компоненти: плоди глоду (Crataegus L.) (ГФХІ, вип.2, с.283); трава кропиви собачої (Leonurus L.) (ГФ XI, вип. 2, с.327); шишки хмелю (ДСТ 21946-76); еналаприлу малеат (Європейська Ф. 01/2002:1060); індапамід (АНД №UА/1297/01/01); спирт етиловий 96% (ГОСТ 5962-67, вищого чищення; ГФС 42У-001-97); етанол 96% (ДФУ 1.1, с.339); метилпарабен (ДФУ 1.1, с.411); пропілпарабен (ДФУ 1.1, с.442); пропіленгліколь (ДФУ 1.1, с.441); Сировину використовують у виробництві при наявності аналітичного паспорта, що підтверджує її якість. Для виготовлення спиртових настойок та екстракту з рослинної сировини використовують 20 кг трави кропиви собачої, 20 кг шишок хмелю та 54 кг плодів глоду і відповідно по 100 л спирту етилового 70%, що готують зі спирту етилового 96%. У реактор завантажують попередньо виготовлені спиртові настойки та екстракт та додають еналаприлу малеат та індапамід. Також до суміші вводять метилпарабен, пропілпарабен та пропіленгліколь. В 100 мл розчину лікарського препарату міститься: Спиртовий екстракт плодів 4,86÷5,94 мл глоду Спиртова настойка кропиви 39,15÷47,85 мл собачої Спиртова настойка шишок 5,85÷7,15 мл хмелю Еналаприла малеат 0,0562÷0,0687 г Індапамід 0,0140÷0,0171 г Спирт этиловый 96% 30,78÷37,62 мл Метилпарабен 0,67÷0,82 г Пропілпарабен 0,22÷0,27 г Пропіленгліколь до 100 мл Проведені доклінічні фармакологічні і токсикологічні дослідження показали, що нова лікарська форма лікарського препарату для перорального застосування виявляє антигіпертензивну, антиаритмічну та седативну активність і при тривалому впливі не викликає токсичних ефектів. Ефективна разова середньотерапевтична доза отриманого розчину лікарського препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії, що містить у комплексі рослинну сировину, еналаприла малеат та індапамід складає 4 мл, в якій міститься 2,5 мг еналаприлу малеату та 0,625 мг індапаміду, що в 4 рази менше їх добової дози у відомих таблетованих препаратах відповідно, які містять тільки еналаприлу малеат або індапамід як активну діючу речовину, а також 0,21 мл екстракту плодів глоду, 1,74 мл настойки кропиви собачої, 0,26 мл настойки хмелю, які відповідають їх мінімальному вмісту у відомих моно- та комбінованих препаратах. Так, при використанні винаходу досягається технічний результат, що полягає в забезпеченні одержання нової рідкої форми лікарського препарату антигіпертензивної, антиаритмічної та седативної дії на основі еналаприлу,