7(6)-трифторометокси-3-метил-2н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид

Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових трифторометокси-похідних бензотіадіазина загальної формули І Сполуки, що заявляються є новими і в літературі не описані. Цінність речовин подібного типу - 7(6)-Трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1-диоксидів полягає в тому, що вони є фторовмісними аналогами відомого антигіпертензивного лікарського засобу "Діазоксид" (II) [1, 2]. Діазоксид в сучасній медицині розглядається як один з основних периферичних вазоділататорів, який, до того ж, проявляє і кардіопротекторні властивості. В останні роки в літературі з'явилися публікації, в яких показано перспективність використання Діазоксиду при лікуванні діабету, бронхіальної астми та навіть СНІДу [3-6]. Тому синтез аналогів Діазоксиду є актуальною задачею. Раніше був отриманий нами патент України №77344 на фторовмісні аналоги препарату Діазоксид з дифторометокси групою (OCHF2) в положеннях 6 та 7 бензотіадіазинового ядра [7]. Однак синтез препарату, що проявив найбільшу біологічну активність є багатостадійним та включає хроматографічне розділення ізомерів, що робить його важким для промислового впровадження. Задача винаходу - пошук методів синтезу фторовмісних аналогів Диазоксиду, що можуть бути синтезовані за схемою що включають меншу кількість стадій та можуть значно легше бути впроваджені в промисловості. Задача вирішується шляхом синтезу нових хімічних сполук -7(6)-трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4бензотіадіазін-1,1-диоксидів. Оскільки дифторометокси група витримує умови сульфування в ароматичне ядро, задача вирішувалася підбором таких фторовмісних угр упувань, які є стійкими до умов сульфування, наприклад, трифторометокси групи. Трифторометокси-група (OCF3) за електронною природою схожа на атом хлору (sП для гр упи OCF3 дорівнює 0.35, а для атома хлору - 0.37). За своєю ліпофільністю трифторометокси група значно перевищує атом хлору (константи Ганча 1.04 та 0.53 відповідно).3начно більша ліпофільність стійкої важко метабілізуючої в організмі трифторометокси групи дає можливість лікарському препарату легко досягати серцевих судин, проявляти гіпотензивну та кардіопротекторну дію. Нами знайдено, що трифторометокси група є досить стійка до умов сульфування. Так, 4трифторометксианілін (III), що застосовується у фармації, і є наприклад, вихідною сполукою для синтезу препарату Боризол [8], сульфується у ароматичне ядро при нагріванні його гідросульфату у дифенілсульфоні або 1,2,4-трихлоробензолі в якості розчинника, при 210-215°C, утворюючи 2-аміно-5трифторометоксибензолсульфо-кислоту (IV) з виходом до 50%. Ацилюванням сполуки IV оцтовим ангідридом в піридині отримують піридинієву сіль 2-ацетиламіно-5-трифторометоксибензолсульфокислоти (V), з практично кількісним виходом. При взаємодії останньої з пентахлоридом фосфору у розчині хлороокису фосфор у отримується 2-ацетиламіно-5-трифторометоксибензолсульфохлорид (VI), який без очищення вводять у взаємодію з спиртовим розчином амоніаку, в результаті чого утворюється з виходом більше ніж 90% 7-трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1-диоксид (Ia) - аналог препарату Діазоксид. Синтез 6-трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1-диоксиду (1б) проводили виходячи з відомого 2-нітро-4-трифторометоксианіліну (VII) [9], який діазотували, та вводили у взаємодію з сірчистим газом утворюючи 2-нітро-4-трифторометокси-бензолсульфохлорид (VIII), який з кількісним виходом під дією амоніаку перетворювали у 2-нітро-4-трифторометксибензол-сульфамід (IX). Останній відновлювали залізом та з виходом біля 70% отримували 2-аміно-4-трифторометксибензолсульфамід (X). Сполука X при кип'ятінні у суміші оцтового ангідриду та диметилацетаміду в присутності ацетеату натрію перетворювалася у 6трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1 -диоксид (1б). Склад та будова усіх нових сполук, що заявляються, підтверджені даними елементного аналізу та спектрами ПМР. Далі наведені конкретні приклади одержання сполук, що заявляються.. Приклади 1. 7-Трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1-диоксид (Ia) Суміш 3.78г (0.01моль) піридинієвої солі 2-ацетиламіно-трифторометоксибензолсульфокислоти (V), 3.12г пентахлориду фосфор у та 3мл хлороокису фосфор у перемішують при температурі (60±5)°C протягом 2 год. Хлороокис фосфору та надлишок пентахлориду фосфор у відганяють у вакуумі (10мм.рт.ст.) при температурі (60±5)°C. До залишку додають 20мл толуолу, та перемішують при температурі (30±5)°C 30 хвилин. Відфільтровують нерозчинну сіль (піридину гідрохлорид), фільтрат що містить 2-ацетиламіно-5трифторометоксибензолсульфохлорид (VI), змішують з 20мл насиченого розчину амоніаку в етанолі та перемішують при температурі (20±5)°C 20 хвилин, барботуючи газоподібний амоніак до закінчення поглинання. Розчинник випаровують в вакуумі (10мм.рт.ст.). С ухий залишок змішують з 20мл дистильованої води та підкисляють соляною кислотою до рН = 1. Осад, що утворився відфільтровують та кристалізують з етанолу. Вихід 2.57г (92%). Т.пл. = 279-281°C. Знайдено, %: C 38.79; H 2.55; N 10.12. C9H7F3N2O3S. Розраховано, %: C 38.57; H 2.50; N 10.00. Спектр ПМР (ДМСО - d6) d, м.ч.; 2.32 с (3Н, CH3); 7.55-7.92 м (1H, H 5; 1H, H 6; 1H, H 8); 12.27 с (1H, H 4). 2. 6-Трифторометокси-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазін-1,1-диоксид (1б). Суміш 2.56г (0.01моль) 2-аміно-5-трифторометоксибензол-сульфаміду (X) та 10мл оцтового ангідриду кип'ятять 2 години. Відганяють 7мл оцтової кислоти та ангідриду до залишку додають 5мл диметилацетамиду та 0.82г (0.01моль) безводного ацетату натрію. Реакційну масу кип'ятять 6 годин та відганяють розчинник до об'єму 4мл. Після охолодження залишок розмішують зі 50мл дистильованої води, води та підкисляють соляною кислотою до рН = 1. Осад, що утворився відфільтровують та кристалізують з етанолу. Вихід 2.55г (91%) Т.пл. = 293-295°C. Знайдено, %: C 38.66; H 2.54; N 10.30. C 9H7F 3N2O 3S. Розраховано, %: C 38.57; H 2.50; N 10.00. Спектр ПМР (ДМСО - d6) d, м.ч.; 2.34 с (3Н, CH3); 7.55-7.92 м (1H, H 5; 1H, H 7; 1H, H 8); 12.29 с (1H, H 4). 3. 2-Аміно-5-трифторометоксибензолсульфокислота (IV). Суміш 5.31г 4-трифторометоксианіліну (III), 3.06г (0.03моль) концентрованої сірчаної кислоти з масовою часткою основної речовини 96% (густина 1.84) та 7г дифенілсульфону нагрівають при перемішуванні до температури (210±5)°C на протязі 7 годин. Охолоджують, розтирають масу, що затверділа, та отриманий порошок розмішують зі 100мл 10% водного розчину поташу та 1г активованого вугілля при температурі (30±5)°C 30 хвилин. Фільтрують від осаду дифенілсульфону, фільтрат підкисляють соляною кислотою до рН = 1. Осад, що утворюється відфільтровують та суша ть при температурі (130±5)°С. Вихід 3.62г (47%). Т.пл. = 327330°C Знайдено, %: C 32.65; H 2.49; N 5.63; S 12.98. C7H6F3NO4S. Розраховано, %: C 32.69; H 2.33; N 5.45; S 12.64. Спектр ПМР (ДМСО - d 6) d, м.ч.; 6.62 д (1H, H3); 7.20 д.д (1H, H4); 7.50 д (1H, H5); 9.75 уш. с (2Н, NH2); 12.72 уш. с (1H, OH). 4. Піридинієва сіль 2-ацетиламіно-5-трифторометокси-бензолсульфокислоти (V). Суміш 2.57г (0.01моль) 2-аміно-5-трифторометокси-бензолсульфокислоти (IV), 3мл піридину та 7мл оцтового ангідриду розмішують при температурі (20±5)°C 20 годин. Розчинник випаровують в вакуумі (10мм.рт.ст.). Залишок змішують з 20мл безводного діетилового етеру та перемішують 30 хвилин. Твердий нерозчинний продукт відфільтровують. Вихід 3.78г (100%) Т.пл. = 74-76°C. Знайдено, %: С 44.40; H 3.44; N 7.53. C 14H13 F3N2O 5S. Розраховано, %: С 44.44; H 3.46; N 7.41. Спектр ПМР (D2O) d, м.ч.; 2.04 с (3Н, CH3); 7.20 д (1H, H 3); 7.50 д.д (1H, H 4); 7.61 д (1H, H 5); 7.82-8.45 м (5Н, піридиній); 9.97 с (1H, NH). 5. 2-Нітро-4-трифторометксибензолсульфохлорид (VIII). Розчиняють 8.88г (0.04моль) 2-нітро-4-трифторометокси-аніліну при температурі (70±5)°C у 150мл соляної кислоти з масовою долею основної речовини 30%. Утворений розчин охолоджують до температури мінус (3±2)°C. При цьому випадає осад гідрохлориду 2-нітро-4-трифторометоксианіліну. До утвореної суспензії додають при перемішуванні розчин 2.76г (0.04моль) нітриту натрію у 20мл води з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не перевищувала 0°C. При цьому утворюється майже прозорий розчин солі діазонію. У тригорлий реактор з механічною мішалкою, крапельною воронкою та барботером вносять 100мл льодяної оцтової кислоти та 0.5г хлориду міді (II) у 10мл води. Суміш насичують при температурі (0±2)°C сірчистим газом, а потім при цій температурі пропускають струмінь сірчистого газу і поступово додають раніше одержаний розчин солі діазонію з такою швидкістю, щоб температура суміші в реакторі не перевищувала 3°C. Після закінчення додавання солі перемішують до припинення виділення газу при температурі (7±2)°C (біля 40 хвилин). Продукт, що спочатку випадає у вигляді рідини, поступово перетворюється у кристали, які відфільтровують, промивають льодяною водою, та сушать у вакуумі (10мм.рт.ст.) при температурі (25±5)°C на протязі 2 годин. Вихід 10.30г (90%). Т.пл. = 54-56°C. Знайдено, %: Cl 11.79; C7H3ClF3NO5S. Розраховано, %: C 11.60. Спектр ПМР (CDCl 3) d, м.ч.: 7.62 д.д. (1H, H 4); 7.69 д (1H, H 3); 8.03 д (1H, H 5). 6. 2-Нітро-4-трифторометксибензолсульфамід (IX). Через розчин 6.11г (0.02моль) 2-нітро-4-трифторометокси-бензолсульфохлориду у 20мл безводного ацетонітрилу барботують струм газоподібного амоніаку.) при температурі (15±5)°C до закінчення поглинання. Додають 150мл води. Осад, що утворився відфільтровують та кристалізують з водного метанолу. Ви хід 5.11г (89%). Т.пл. = 142-143°C. Знайдено, %: C 29.24; H 2.32; N 10.20. C7H5F3N2O5S. Розраховано, %: C 29.37; H 1.76; N 9.78. Спектр ПМР (CDCl 3) d, м.ч.; 7.03 с (2Н, SO2NH2); 7.18 д (1H, H 4); 7.23 с (1H, H 3); 7.93 д (1H, H 5). 7. 2-Аміно-4-трифторометксибензолсульфамід (X). До розчину 4.29г (0.015моль) нітросульфаміду IX та 5г хлориду амонію в 40мл метанолу та 25мл води при кипінні та розмішуванні додають 5г (0.87моль) залізного порошку. Кип'ятять при інтенсивному перемішуванні 3 години. Реакційну суміш фільтрують у гарячому стані через складчастий фільтр та промивають гарячим метанолом (3x10мл). До фільтрату додають 100мл води, при цьому коагулюють залишки заліза. До суміші додають 0.2г активованого вугілля, нагрівають до кипіння і знов фільтрують. Розчин випаровують до об'єму 69-70мл та залишають на ніч у холодильнику. Одержаний осад відфільтровують та сушать. Вихід 2.88г (75%). Т.пл. = 132-133°C. Знайдено, %: C 32.94; H 2.72; N 10.93. C7H7F3N2O 3S. Розраховано, %: C 32.81; H 2.73; N 10.93. Спектр ПМР (CD2Cl3) d, м.ч.; (CDCl 3) d, м.ч.: 4.92 с (2Н, NH2) 6.48 с (2Н, SO2NH2); 6.88 д (1H, H4); 7.23 с (1H, H 3); 7.54 д (1H, H 5). Список джерел інформації 1. Машковський М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд. в 2-х том. - M.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000г. Т.1,стр. 395. 2. Robertson D.W., Steinberg M.I. // J. Med. Chem. - 1990. - Vol. 33. - 1529-1541 3. Pirotte В., Tullio P., et al. // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 36. - 3211-3213. 4. Ai zawa T., Taguchi N. // J. Pharm. Exp. Theor. - 1995.- Vol. 275.-. P. 194-199 5. Zivco vich I., Thomson D., Bertolino M., // J. Pharm. Exp. Theor. - 1995.- Vol. 272. - P. 300-309. 6. Buckheit R. // Anti viral. Res. - 1994. - Voil. 25. - P. 43-56. 7. Патент України №77344 (2006), A61K 31/54. 8. Патент України №75465 (2006), А 61К 31/426.