Фармацевтична композиція для введення пірибедилу назальним шляхом

1. Фармацевтична композиція у формі водного розчину або порошку для назального введення пірибедилу, яка відрізняється тим, що містить: пірибедил або його фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково циклодекстрин, один або більше фармацевтично прийнятний ексципієнт. C2 2 85193 1 3 85193 рівні поширюються на весь період, який триває більше ніж 24 години. Однак, особливо для лікування хвороби Паркінсояа, низька біодоступність пірибедилу і середта внутрішньо-індивідуальні зміни у концентрації призвели до пошуку нової композиції, яка дозволяє вирішити такі проблеми. Крім того, було особливо бажаним для таких пацієнтів із хворобою Паркінсона, щоб швидкодіюча форма була зроблена доступною для медичного персоналу для того, щоб лікувати дуже часті гострі напади у таких пацієнтів, особливо для швидкого полегшення акінезії. Фармацевтичні композиції за даним винаходом роблять можливим вирішення не тільки відомих проблем форми пролонгованого вивільнення, але також пропонують відмінне медичне обслуговування, яке особливо дозволяє покращити якість життя пацієнтів. Будучи надзвичайно васкуляризованою, носова слизова оболонка особливо добре підходить для швидкої абсорбції пірибедилу за умови, що фармацевтична форма відповідає характеристикам активного інгредієнта. Більш конкретно, фармацевтичні композиції за даним винаходом характеризуються тим, що вони включають пірибедил або його фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково циклодекстрин, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом забезпечуються у формі водних розчинів або порошків, які можуть вводитись людині за допомогою прийнятного приладу, який дозволяє доставити кількість пірибедилу, що вимагається для того, щоб одержати відповідний терапевтичний ефект, з кожним впорскуванням. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом пірибедил знаходиться у формі основи або фармацевтично прийнятної солі. Пірибедил переважно використовують у формі основи. Циклодекстрини, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою, більш конкретно, βциклодекстрини. Серед β-циклодекстринів можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, метильовані або частково метильовані β-циклодекстрини, гідроксипропіл-циклодекстрини і сульфобутиловий ефір-β-циклодекстрин. Переважні циклодекстрини являють собою частково і випадково метильовані циклодекстрини. Частково і випадково метильований циклодекстрин являє собою переважно циклодекстрин, в якому ступінь заміщення метильними групами складає близько 1,7 (RAMEB). У назальних розчинах, перевага віддається додаванню цикл о декстринів. Кількість пірибедилу (еквівалент основи) у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, які являють собою розчини, варіює від 10 до 500мг, переважно від 100 до 400мг і кількість циклодекстрину варіює від 75 до 3750мг, переважно від 750 до 3000мг, для кінцевого водного розчину об'ємом 10мл. 4 Переважно, для кінцевого водного розчину об'ємом 10мл, кількість пірибедилу (еквівалент основи) складає 100мг і кількість частково метильованого циклодекстрину (RAMEB) складає 750мг. Водні розчини можуть бути зроблені ізотонічними шляхом додавання хлориду натрію, наприклад, PH водних розчинів переважно доводять до 6 шляхом додавання хлористоводневої кислоти. У фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, які являють собою порошки, кількість пірибедилу варіює від 0,1 до 20мг, переважно від 1 до 10мг, і кількість циклодекстрину варіює від 7,5 до 75мг. Клінічні дослідження, які проводились на пацієнтах з хворобою Паркінсона, використовуючи фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, показали відмінну толерантність у людей, кращу біодоступність і збільшену ефективність у порівнянні з оральною формою, яка в даний момент продається. Наступні Приклади ілюструють винахід без обмеження його жодним чином. Приклад1: Композиція розчину: Пірибедильна основа 100мг RAMEB 750мг Хлорид натрію 68мг IN хлористоводнева кислота, достатня кількість рН6 Очищена вода, достатня кількість 10мл Цю фармацевтичну композицію вводять, використовуючи дозувальний насос, який доставляє 100мкл розчину, або 1мг пірибедильної основи, з кожним впорскуванням. Приклад2: Композиція розчину: Пірибедильна основа 400мг RAMEB 3000мг Хлорид натрію 65мг IN хлористоводнева кислота, достатня кількість рН6 Очищена вода, достатня кількість 10мл Цю фармацевтичну композицію вводять, використовуючи дозувальний насос, який доставляє 100мкл розчину, або 4мг пірибедильної основи, з кожним впорскуванням. Приклад3: Композиція порошку: Пірибедильна основа 2мг RAMEB 15мг Маніт 3мг Цю фармацевтичну композицію вводять, використовуючи пристрій для розпилювання порошку, який доставляє 20мг порошку, або 2мг пірибедильної основи, з кожним впорскуванням. Приклад4: Композиція порошку: Пірибедильна основа, тонкоподрібнена 10мг Маніт 5мг Цю фармацевтичну композицію вводять, використовуючи пристрій для розпилювання порошку, який доставляє 15мг порошку, або 10мг пірибедильної основи, з кожним впорскуванням. 5 85193 Приклад5: Композиція порошку: Пірибедил монометансульфонат 2,65мг Лактоза 17,35мг Цю фармацевтичну композицію вводять, використовуючи пристрій для розпилювання порошку, який доставляє 20мг порошку, або 2мг пірибедильної основи, з кожним впорскуванням. Клінічні дослідження Кінетичні дослідження, дослідження на переносимість і біодуступність на здорових добровольцях Дослідження проводили на 24 здорових добровольцях для того, щоб оцінити місцеву переносимість фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, а також кінетику композиції. Це дослідження проводили, використовуючи композицію, описану у Прикладі 1, яку вводили за допомогою дозувального насосу, який доставляє 100мкл розчину з кожним впорскуванням. Дози Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 6 пірибедилу тестували як зазначено далі: 0,1мг, 0,25мг, 0,5мг, 1мг і 2мг, які вводили, використовуючи два впорскування, кожне по 100мкл. За допомогою цього дослідження було можливо показати, що місцева переносимість фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу є дуже хорошою, до 2мг дози. Результати параметрів кінетики показали наступне: - Максимальна концентрація (Cmax) при 2мг дозі складає близько 14нг/мл. Ця доза відповідає мінімальній ефективній плазмовій концентрації, яка, як знайдено, має терапевтичний ефект на тремтіння пацієнтів з хворобою Паркінсона, коли останніх обробляють ін'єктованим шляхом. - Згадану максимальну концентрацію одержують через 15-25 хвилин після введення. - Відповідно до цих результатів можливо зробити висновок, що біодоступність пірибедилу, який вводять назальним шляхом, складає від 50 до 70%. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601