Фармацевтична композиція вінфлуніну, призначена для парентерального введення, спосіб отримання і застосування

1. Фармацевтична композиція вінфлуніну, яка відрізняє ться тим, що вона має форму стабільного і стерильного водного розчину водорозчинної солі вінфлуніну з рН від 3 до 4, і тим, що вона не містить консервантів. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що сіль вінфлуніну є дитартратом вінфлуніну. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що композиція складається з дитартрату вінфлуніну і води для отримання препарату для ін'єкцій. 4. Композиція за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить буферну систему рН для підтримки значення рН від 3 до 4. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що молярність буферної системи рН складає від 0,002М до 0,2М. 6. Композиція за п. 4 або 5, яка відрізняється тим, що буферна система рН складається з буфера оцтова кислота/ацетат натрію або буфера лимонна кислота/цитрат натрію. 7. Композиція за будь-яким з пп. 2-6, яка відрізняється тим, що композиція містить дитартрат вінф C2 2 (19) 1 3 83888 вінкристин, вінбластин або їх похідні, такі як вінфлунін: 20',20'-дифтор-3',4| -дигідровінорелін наступної формули (а): описаний в [патенті EP 0710240]. При розробці складів для ін'єкцій, що містять вказані активні речовини, завжди виникали проблеми, пов'язані з їх стабільністю у водному розчині. Протягом багатьох років випускалася тільки ліофілізована форма. Ліофілізат вимагає відновлення за допомогою розчинника, який міститься в ампулі, безпосередньо перед введенням, що має істотні недоліки, пов'язані з його застосуванням, а саме: - ризик, що при недбало проведеному відновленні виникають дрібні краплі продукту, які можуть спричинити зараження медичного персоналу або приміщення, - використання неналежної кількості розчинника або активної речовини, якщо лікарські засоби знаходяться в різних пляшечках, що містять різні разові дози. Цей останній пункт особливо важливий. Він показує потенційні можливості введення пацієнту нетерапевтичної дози або випадкового передозування, якого пацієнт може зазнати. У [патенті US 4619935] показана можливість отримання готових до застосування розчинів для ін'єкцій, що містять алкалоїди Vinca. Однак запропоновані склади є складними. Крім активної речовини вони містять: - цукор або поліол, що є похідним цукор, такий як маніт, - ацетатний буфер для підтримки значення рН розчину в інтервалі від 3,0 до 5.0 і більш конкретно в інтервалі від 4.4 до 4,8. Його молярність складає віл 0.02 до 0,0005M, переважно від 0,01 до 0,002M, протимікробні консерванти. Потрібно відмітити що, незважаючи на стабілізуючий ефект, який приписують ацетатному буферу, що запобігає будь-якому розпаду, пов'язаному із зміною значення рН, викликаною розкладанням алкалоїдів, склад, що є об'єктом винаходу, володіє стабільністю тільки протягом 1 року при температурі 5°C. Складність запатентованих складів зростала: в [патенті FR 2653998] описана фармацевтична композиція для парентерального введення, що містить алкалоїд типу біс-індол, такий як вінкристин, вінбластин або 5'-нор-ангідровінбластин. Вона відрізняється тим, що містить у водному розчині цинковий комплекс солі алкалоїду типу біс-індолу, 4 глюконат двовалентного металу і консервант, розчинений в одно-або багатоосновному спирті. Стабільність, вказана для цих композицій, складає щонайменше 24 місяці при зберіганні в холодильнику. У [європейському патенті EP 0298192] вказано на сприятливий ефект, який надають солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, зокрема, натрієва сіль, на стабільність водних розчинів димерних алкалоїдів Vinca. Ці водні розчини містять ацетатний буфер для підтримки значення рН в інтервалі від 3,0 до 5.5, переважно від 4,0 до 5,0. У цих умовах і з урахуванням вказаних специфікацій (вміст алкалоїду, що складає від 90% до 110% теоретичного вмісту) розчин залишається стабільним 30 місяців при температурі від 2 до 8°С. У канадському патенті 2001643, що стосується розчину вінкристину для ін'єкцій, також підкреслюється необхідність застосування буфера оцтова кислота/ацетат натрію для підтримки значення рН розчину від 3,5 до 5,5, більш конкретно від 4,0 до 4,5. Описаний у винаході склад зберігає стабільність протягом 18 місяців при 5°C і можливо навіть 24 місяці при 5°C. Дитартрат вінфлуніну або 20',20'-дифтор-3',4'дигідровінорелбін b-(+)тартрат являє собою білий порошок, який потрібно зберігати при негативній температурі, нижче за -15°С в атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Абсолютно несподівано було виявлено, що дитартрат вінфлуніну володіс значно більшою стабільністю у водному розчині, ніж в порошкоподібному вигляді. Водний розчин для ін'єкцій дійсно зберігається при температурі вище нуля від +2°C до +8°C, Це абсолютно дивно, оскільки відомо, що хімічні реакції розкладання легше відбуваються в рідкому середовищі, ніж в твердому стані. Таким чином даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції вінфлуніну, яка відрізняється тим, що вона являє собою стабільний і стерильний водний розчин водорозчинної солі вінфлуніну із значенням рН від 3 до 4. Об'єкт винаходу оснований на надзвичайній простоті складу композиції, який контрастно відрізняється від композицій, описаних в згаданих вище патентах. Переважно сіль вінфлуніну є дитартратом вінфлуніну. Переважно фармацевтична композиція згідно з даним винаходом має форму стабільного, стерильного і апірогенного готового до застосування водного розчину для ін'єкцій. Переважно композиція згідно з даним винаходом не містить консерванту. Відповідно до першого варіанту здійснення даного винаходу фармацевтична композиція згідно з даним винаходом являє собою форму простого водного розчину дитартрату вінфлуніну без додання буферного розчину. Таким чином композиція містить дитартрат вінфлуніну і воду для отримання препарату для ін'єкцій. Переважно значення рН цього розчину дорівнює 3,5. 5 83888 Відповідно до другого варіанту здійснення даного винаходу фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить буферну систему рН для підтримки значення рН від 3 до 4. Ще більш переважно фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить дитартрат вінфлуніну і воду для отримання препарату для ін'єкцій і буфер рН для підтримки значення рН від 3 до 4. Переважно молярність буферної системи рН складає від 0,002M до 0,2M. Переважно буферна система містить буфер оцтова кислота/ацетат натрію або буфер лимонна кислота/цитрат натрію. Переважно значення рН встановлюють за допомогою буферних розчинів оцтова кислота/ацетат натрію або лимонна кислота/цитрат натрію, молярність яких складає від 0,05M до 0,2 M. Ще більш переважно буфер рН складається з буфера оцтова кислота/ацетат натрію і тоді значення рН композиції становить 3,5 або буфер рН 6 складається з буфера лимонна кислота/цитрат натрію і тоді значення рН композиції становить 4. Переважно композиція згідно з даним винаходом містить дитартрат вінфлуніну з концентрацією основного вінфлуніну від 1 до 50мг/мл, переважно від 25 до 30мг/мл, зокрема, 25мг/мл або 30мг/мл. Ця концентрація таким чином виражена основним вінфлуніном. Кількість, що вводиться, залежить від поверхні тіла пацієнта. Відповідно до переважного варіанту здійснення композиція згідно з даним винаходом має один з наступних складів: 68,35мг дитартрату вінфлуніну і вода в кількості до 2мл або 136,70мгм дитартрату вінфлуніну і вода в кількості до 4мл або 341,75мг дитартрату вінфлуніну і вода в кількості до 10мл, при цьому в кожному складі кількість дитартрату вінфлуніну відповідає 50мг основного вінфлуніну, 100мг основного вінфлуніну і 250мг основного вінфлуніну відповідно. Ці дані приведені нижче в таблиці 1. Таблиця 1 Приклади разових композицій водних розчинів Назва компонентів Дитартрат вінфлуніну, відповідний основному вінфлуніну Вода для отримання препарату для ін'єкцій 68,35мг 50,00 Разові дози вінфлуніну 136,70мг 100,00мг 341,75мг 250мг К-ть до 2мл К-ть до 4мл К-ть до 10мл У таблиці 1 показана можливість приготування пляшечок з 3 разовим дозуванням вінфлуніну в результаті розподілу різних об'ємів одного і того ж водного розчину дитартрату вінфлуніну з концентрацією 25 мг/мл, вираженою основним вінфлуніном. В іншому варіанті здійснення винаходу композиція згідно з даним винаходом залишається стабільною протягом щонайменше 36 місяців при 5°С+3°С. В іншому окремому варіанті здійснення винаходу фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом вводять шляхом перфузії внутрішньовенно після її розчинення в розчинах для перфузій, таких як 9%-ний розчин натрію хлориду або 5%-ний розчин глюкози. Таким чином даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для застосування як лікарський засіб для лікування раку, переважно для парентерального введення, переважно для внутрішньовенної перфузії, більш переважно при хіміотерапії як цитостатичний і протипухлинний засіб. Даний винахід відноситься також до застосування композиції згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу, призначеного для парентерального введення, переважно для внутрішньовенної перфузії, переважно призначеного для лікування раку. Парентеральне введення, зокрема, внутрішньовенним шляхом фармацевтичної композиції вінфлуніну згідно зданим винаходом дозволяє лікувати форми раку, чутливі до дії вінфлуніну. Даний винахід відноситься також до способу отримання композиції згідно з даним винаходом, що включає наступні послідовні стадії: (a) розчинення солі вінфлуніну у воді для отримання препаратів для ін'єкцій (b) можливе введення буфера рН (c) стерилізація шляхом фільтрування безтарного розчину. Відповідно до окремого варіанту здійснення винаходу спосіб згідно з даним винаходом включає додаткову стадію (d) асептичної упаковки в атмосфері азоту стерильної композиції, отриманої на стадії (с). Переважно цю упаковку вибирають з ампул з скла переважно типу І янтарного кольору або безбарвного, пляшечок з скла переважно типу І янтарного кольору або безбарвного, забезпечених еластомерною пробкою і завальцованою алюмінієвою кришкою, або будь-якої прийнятної готової до застосування системи, як, наприклад, заздалегідь наповнений шприц. Таким чином, винахід відноситься також до пакувальної місткості, що містить композицію згідно з даним винаходом. Цю пакувальну місткість можна вибирати з ампул з скла переважно типу І янтарного кольору або безбарвного, пляшечок з скла переважно типу І янтарного кольору або безбарвного, забезпечених еластомерною пробкою і завальцованою алюмінієвою кришкою, або будьякої прийнятної готової до застосування системи, як наприклад, заздалегідь наповнений шприц. Наступні приклади приведені для інформації і не обмежують винахід. 7 83888 Приклад 1: Порівняльний аналіз стабільності дитартрату вінфлуніну в порошкоподібній формі і дитартрату вінфлуніну у водному розчині (композиція згідно з винаходом). У нижченаведеній таблиці 2 показані дані по стабільності, отримані відносно комплекту порошкоподібного ліофілізованого дитартрату вінфлуніну (комплект 503) і комплекту водного розчину, що 8 містить 25мг/мл основного вінфлуніну (комплект SB0222), отриманого з тим же комплектом дитартрату вінфлуніну, після З місяців і 6 місяців зберігання при 25°C. Стабільність досліджували по зміні загальної кількості присутніх домішок, що мають спорідненість з вінфлуніном. Таблиця 2 Результати аналізу стабільності дитартрату вінфлуніну/водного розчину tО T3 місяці T6 місяців Дитартрат вінфлуніну (комплект 503) (% Водний розчин з концентрацією 25мг/мл (комплект домішок по відношенню до 100% актив- SB0222) (% домішок по відношенню до 100% активної речовини) ної речовини) 1,17 1,23 2,75 1,45 3,48 2,00 Після 6 місяців зберігання при 25°С загальна кількість домішок, що мають спорідненість з вінфлуніном, збільшилася на: - 62% у водному розчині дитартрату вінфлуніну, - 197% при порошкоподібній формі дитартрату вінфлуніну. Приклад 2: Дослідження стабільності в залежності від значення рН композицій згідно з даним винаходом Дослідження стабільності проводили з використанням водних розчинів дитартрату вінфлуніну при значенні рН в інтервалі від 2,5 до 5.0 і більш конкретно від 3,0 до 4,0. Значення рН регулювали за допомогою 0,2 молярних буферів оцтова кислота/ацетат натрію або лимонна кислота/цитрат натрію. Використані стократні склади представлені нижче в таблиці 3. Вони відповідають концентрації основного вінфлуніну, що дорівнює 30мг/мл. Таблиця 3 Склади водних розчинів, що містять буфер композиції Дитартрат вінфлуніну, відповідний основному вінфлуніну Крижана оцтова кислота Ацетат натрію Моногідратна лимонна кислота Двоводний цитрат натрію Вода для препаратів для ін'єкцій BS1332 (рН=3,5) 4,101г 3г 1,185г BS1330 (рН=3,5) BS1327 (рН=4,0) 4,101г 3г 4,101г 3г 0,100г 2,885г 2,460г кількість до 100мл 1,903г кількість до 100мл 2,497г кількість до 100мл Результати порівнювали з результатами, отриманими відносно простого водного розчину дитартрату вінфлуніну без додання буфера, що зберігався в тих же умовах. Значення рН цього розчину дорівнює 3,5. Композиції і позначення тестованих розчинів приведені нижче в таблиці 4. Таблиця 4 Композиція і позначення тестованих розчинів Композиція Розчин з рН=2,5 (цитратний буфер) Розчин з рН=3 (цитратний буфер) Розчин з рН=3,5(цитратний буфер) Розчин з рН=4 (цитратний буфер) Розчин з рН=5(цитратний буфер) Розчин з рН=3,5(ацетатний буфер) Водний розчин без буфера позначення складу BS 1325 BS 1326 BS 1330 BS 1327 BS 1328 BS 1332 BS 1331 9 83888 На Фіг.1 представлена зміна вмісту загальної кількості домішок, що визначається за допомогою ВЕРХ, які мають спорідненість з вінфлуніном. в залежності від тривалості зберігання в умовах стресу (45 днів при 60°C), що відбулося в кожному складі, представленому в таблиці 3. 10 Вони доповнені приведеними нижче в таблиці 4 даними відносно зміни кольору розчинів протягом 7 днів при 60°C. Спостереження за коефіцієнтом поглинання цих розчинів в умовах ультрафіолетового випромінювання при 410нм показує появу похідних окислення вінфлуніну, не хроматографованих при ВЕРХ. Таблиця 5 Зміна коефіцієнта поглинання Коефіцієнт поглинання при 410 нм tO T7 днів 0,021 0,645 0,020 0,520 0,020 0,354 0,023 0,346 0,020 0,896 0,021 0,226 0,019 0,171 Комплекти BS 1325 рН=2,5 Цитратний буфер:0,2M BS 1326 рН=3 Цитратний буфер:0,2M BS 1330 р№=3,5 Цитратний буфер:0,2M BS 1327 рН=4 Цитратний буфер:0,2M BS 1328 рН=5 Цитратний буфер:0,2M BS 1332 рН=3,5 Ацетатний буфер:0,2 M BS 1331 рН=3,5 Без буфера Тільки розчин, що не містить буфер, рН=3,5, має коефіцієнт поглинання нижче за 0,200 через 7 днів при 60°C. Результати показують, що стабільність вінфлуніну підви щується при значенні рН від 3,0 до 4,0, але залежить від природи іонів, що входять до складу буфера. При рН=3,5 буфер оцтова кислота/ацетат натрію забезпечує більш високу стабільність, ніж буфер лимонна кислота/цитрат натрію. Відносно останнього кращими є результати, отримані при рН=4. Несподівано виявилося, що стабільність водного розчину дитартрату вінфлуніну при моментальному значенні рН=3,5 краща, ніж стабільність водних розчинів дитартрату вінфлуніну, що містять буфер, при значенні рН=3,5. Ці хороші результати підтверджені результатами, отриманими протягом тривалого часу і приведеними нижче в таблиці 6, які показують, що водна фармацевтична композиція вінфлуніну для ін'єкцій згідно з даним винаходом може зберігатися щонайменше 36 місяців при 5°С+3°С без істотного розкладання. Таблиця 6 Результати аналізу стабільності водної фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом tО Комплект CLP004 Вміст вінфлуніну в мг/мл (теор.=30,0) T3 міс T6 міс T12 міс T24 міс T36 міс 30,8 30,4 30,4 30,4 30,3 30.2 11 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 83888 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601