Піперазини з or-заміщеною фенільною групою та їх застосування як інгібіторів glyt 1

1. Сполуки загальної формули R2 O O C2 2 (19) 1 3 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-4(2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин, 1-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-1(2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин та 1-[(2-бензилокси-5-форміл)бензоїл]-4фенілпіперазин є виключеними. 2. Сполуки формули R2 O O 85194 4 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(4фтор феніл)-піперазин, 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3(трифторметил)феніл]-піперазин, 4-(3-аміно-4-нітрофеніл)-1-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-2-метилпіперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2метил-4-(4-нітрофеніл)-піперазин, 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2метил-1-(4-нітрофеніл)-піперазин, 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-4R3 N (2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин, (І-1) 1-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2N метокси-5-нітробензоїл]-піперазин та R6 4 R Ar R1 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-1(2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин та R5 , 1-[(2-бензилокси-5-форміл)бензоїл]-4де фенілпіперазин Аr - заміщений арил або незаміщений або заміщеє виключеними. ний 6-членний гетероарил, що містить один, два 3. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщений або три атоми азоту, та де арильні та гетероарифеніл, R2 - (С 1-С6)-алкіл, та R5- S(O) 2CH3 або льні групи є заміщеними одним або більше замісS(O)2CH2CH3. никами, вибраними з групи, що містить гідрокси, 4. Сполуки формули І за п. 3, де сполуками є: галоген, NO2, CN, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, за1-{3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5міщений галогеном, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}7 8 9 алкокси, заміщений галогеном, NR R , C(O)R або етанон, 10 SO2R ; 3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-51 R - водень або (С1-С6)-алкіл; метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]2 R - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений галогебензонітрил, ном, (С3-С6)-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, (С1-С6)2-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5алкіл-(С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С6)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]алкілгетероциклоалкіл, (С1-С6)-алкіл-С(О)-R9, (С1бензонітрил, 13 С6)алкіл-CN, (С2-С6)-алкіл-О-R , (С2-С6)-алкіл[4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]7 8 NR R , арил або 6-членний гетероарил, що містить (2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, один, два або три атоми азоту, (С 1-С6)-алкіларил 1-{3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5або (С1-С6)-алкіл-5- або -6-членний гетероарил, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}що містить один, два або три гетероатоми, вибрані етанон, з групи, що містить кисень, сірку або азот, де арил, 4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфонілбензоїл)гетероциклоалкіл та гетероарил є незаміщеними піперазин-1-іл]-бензонітрил, або заміщеними одним або більше замісниками, 3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл](С1-С6)-алкіл або (С1-С6)-алкокси; бензонітрил, 3 4 6 R , R та R незалежно один від одного є воднем, 2-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5гідрокси, галогеном, CN, (С1-С6)-алкілом, (С1-С6)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]7 8 алкокси або NR R ; бензонітрил, 5 9 10 11 12 R - NO2 , CN, C(O)R , SO 2R або NR R ; (2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(47 8 R та R незалежно один від одного є воднем або трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, (С1-С6)-алкілом; [4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]R9 - гідрокси, (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, (С1(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, 7 8 С6)-алкокси або NR R ; [4-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]10 7 8 R - (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл або NR R ; (2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, 11 12 R та R незалежно один від одного є воднем, [4-(2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-піреразин-1С(О)-(С1-С6)-алкілом, SO2-(С1-С6)-алкілом, або іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, утворює разом з атомом азоту 5-членну гетеро[4-(2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-піперазин-1арильну груп у, необов'язково заміщену галогеном, іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений галогеном, метанон, або (С3-С6)-циклоалкіл; 2,3-дифтор-4-[4-(2-ізопропокси-513 R - гідрокси, (С1-С6)-алкіл або (С3-С6)-циклоалкіл; метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні бензонітрил, солі, 2,3-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5при умові, що метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3бензонітрил, хлорфеніл)-піперазин, 5 85194 6 2,5-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]трифторметансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл]бензонітрил, метанон, 2,6-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-52-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфонілбензоїл)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]піперазин-1-іл]-5-трифторметилбензонітрил, бензонітрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-53,5-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]етанон, бензонітрил, [4-(3-фтор-4-метансульфонілфеніл)-піперазин-14-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонілбензоїл)іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, піперазин-1-іл]-2,3-дифторбензонітрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-55-хлор-2-[4-(2-ізопропокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]етанон, бензонітрил, 2-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфонілбензоїл)4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонілбензоїл)піперазин-1-іл]-5-трифторметилбензонітрил, піперазин-1-іл]-2,5-дифторбензонітрил, (5-етансульфоніл-2-ізопропоксифеніл)-[4-(2-фтор4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонілбензоїл)4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, піперазин-1-іл]-3-фторбензонітрил, [4-(4-дифторметил-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл](2-трет-бутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(2(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл][4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазинметанон, 1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)(2-трет-бутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(2,5метанон, дифтор-4-метансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл]3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5метанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]1-(4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5бензальдегід, метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}-3[4-(4-етансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл]фтор феніл)-етанон, (2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5рац-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}етансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл]бензонітрил, метанон, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5[4-(4-циклобутансульфоніл-2-фторфеніл)метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}-3піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5фторбензонітрил, метансульфонілфеніл)-метанон, 4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)-5[4-(4-циклопентансульфоніл-2-фторфеніл)метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}-2піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5фторбензонітрил, метансульфонілфеніл)-метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5[4-(4-циклопропансульфоніл-2-фторфеніл)метансульфонілфеніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл]-(2-ізобутокси-5піперазин-1-іл]-метанон, метансульфонілфеніл)-метанон та [2-(2,2-диметилпропокси)-5[4-(4-циклопропансульфоніл-2,5-дифторфеніл)метансульфонілфеніл]-[4-(2-фтор-4піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метансульфонілфеніл)-метанон. [2-(2,2-диметилпропокси)-55. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщений метансульфонілфеніл]-[4-(3-фтор-4феніл, R2 - (СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, та R5 трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, S(O)2CH3. [2-(2,2-диметилпропокси)-56. Сполуки формули І за п. 5, де сполуками є: метансульфонілфеніл]-[4-(2-фтор-41-{4-[4-(2-циклопропілметокси-5етансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3рац-1-{4-[4-(2-сек-бутокси-5фтор феніл}-етанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-34-[4-(2-циклопропілметокси-5фтор феніл}-етанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]рац-4-[4-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілбензоїл)бензонітрил, піперазин-1-іл]-3-фторбензонітрил, 4-[4-(2-циклопропілметокси-5рац-4-[4-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілбензоїл)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3піперазин-1-іл]-2-фторбензонітрил, фторбензонітрил, рац-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(24-[4-(2-циклопропілметокси-5фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2метанон, фторбензонітрил, рац-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(3(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілфеніл)фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл][4-(4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метанон, метанон, (2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілфеніл)трифторметансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл][4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метанон, метанон, 7 85194 8 (2-циклопропілметокси-5-метансульфонілфеніл)4-[4-(2-циклопентилокси-5[4-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5метанон, дифторбензонітрил, 1-{4-[4-(2-циклопентилокси-54-[4-(2-циклопропілметокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6фтор феніл}-етанон, дифторбензонітрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-54-[4-(2-циклопентилокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6бензонітрил, дифторбензонітрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-55-хлор-2-[4-(2-циклопропілметокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]фторбензонітрил, бензонітрил, 4-[4-(2-циклопентилокси-54-[4-(2-циклогексилокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]фторбензонітрил, бензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(24-[4-(2-циклогексилокси-5фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3метанон, фторбензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(34-[4-(2-циклогексилокси-5фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2метанон, фторбензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4(2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-[2-(1-циклопропілетокси)-5(2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(3метансульфонілфеніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]піперазин-1-іл]-метанон, метанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-5(2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(2метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,3фтор-4-метансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл]дифторбензонітрил, метанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-51-{4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфонілбензоїл)метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,5піперазин-1-іл]-3-фторфеніл}-етанон, дифторбензонітрил, 4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфонілбензоїл)4-[4-(2-циклобутилметокси-5піперазин-1-іл]-3-фторбензонітрил, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл](2-циклобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(3бензонітрил, фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]4-[4-(2-циклобутилметокси-5метанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2(2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4фторбензонітрил, трифторметансульфонілфеніл)-піперазин-1-іл]4-[4-(2-циклобутилметокси-5метанон, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-31-{4-[4-(2-циклопропілметокси-5фторбензонітрил, метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілфеніл)-[4фтор феніл}-етанон, (4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, 2-[4-(2-циклопентилокси-51-{4-[4-(2-циклобутилметокси-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-5метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3трифторметилбензонітрил, фтор феніл}-етанон, (2-циклопропілметокси-5-метансульфонілфеніл)2-[4-(2-циклобутилметокси-5[4-(4-етансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-5метанон, трифторметилбензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(44-[4-(2-циклобутилметокси-5етансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,3метанон, дифторбензонітрил, (2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(44-[4-(2-циклобутилметокси-5етансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,5метанон, дифторбензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(44-[4-(2-циклобутилметокси-5циклопропансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5іл]-метанон, дифторбензонітрил, (2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(44-[4-(2-циклобутилметокси-5циклопропансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6іл]-метанон, дифторбензонітрил, (2-циклобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(44-[4-(2-циклопропілметокси-5циклопропансульфоніл-2-фторфеніл)-піперазин-1метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5іл]-метанон. дифторбензонітрил, 7. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщений феніл, R2 - (С1-С6)-алкіл, заміщений галогеном, та R5 - S(O) 2CH3. 9 85194 10 8. Сполуки формули І за п. 7, де сполуками є: 2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,31-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2тетрафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}-феніл)бензонітрил, етанон, 3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,33-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2тетрафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}бензонітрил, бензонітрил, [4-(3,4-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-[5[4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетокси)-феніл][5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетокси)метанон, феніл]-метанон, рац-5-хлор-2-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2[4-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил, феніл]-метанон, рац-3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2[4-(2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-піперазин-1трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетокси)бензонітрил, феніл]-метанон, рац-2,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,23-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}бензонітрил, бензонітрил, рац-2,6-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2[4-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}[5-метансульфоніл-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензонітрил, феніл]-метанон, рац-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1[4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}-бензонітрил, [5-метансульфоніл-2-(3,3,3-трифторпропокси)рац-3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2феніл]-метанон, трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}1-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3бензонітрил, трифторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}-феніл)рац-2-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2етанон, трифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}2,5-дифтор-4-[4-(5-метансульфоніл-2бензонітрил, трифторметоксибензоїл)-піперазин-1-іл]рац-5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1бензонітрил, метилетокси)-феніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)2,3-дифтор-4-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилетокси)-5піперазин-1-іл]-метанон, метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}рац-[4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазинбензонітрил, 1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-12-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3метилетокси)-феніл]-метанон, пентафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}рац-[4-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазинбензонітрил, 1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3метилетокси)-феніл]-метанон, пентафторпропокси)-феніл]-[4-(4[4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2-трифтор-12,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3метилетокси)-феніл]-метанон, пентафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}[5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2-трифтор-1бензонітрил, метилетокси)-феніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3піперазин-1-іл]-метанон та пентафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}[5-метансульфоніл-2-((R або S)-2,2,2-трифтор-1бензонітрил, метилетокси)-феніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)2-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилетокси)-5піперазин-1-іл]-метанон. метансульфонілбензоїл]-піперазин-1-іл}-59. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщений трифторметилбензонітрил, феніл, R2 - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений рац-2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2галогеном, (СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, біциктрифтор-1-метилетокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}ло[2.2.1]гептил, (СН2)n-О-(С1-С6)-алкіл або (СН2)nбензонітрил, гетероциклоалкіл, та R5 - NO2. 2-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,310. Сполуки формули І за п. 9, де сполуками є тетрафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}1-(3-фтор-4-{4-[2-(2-метоксіетокси)-5-нітробензоїл]бензонітрил, піперазин-1-іл}-феніл)-етанон, 3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-[4-(4тетрафторпропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, бензонітрил, (2-циклопропілметокси-5-нітрофеніл)-[4-(4[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, феніл]-[4-(4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл](2-циклобутилметокси-5-нітрофеніл)-[4-(4метанон, трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл](2-бутокси-5-нітрофеніл)-[4-(4[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, феніл]-метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5-нітрофеніл]-[4-(4трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, 11 85194 12 (2-ізобутокси-5-нітрофеніл)-[4-(43-[4-(4-ацетил-2-фторфеніл)-піперазин-1трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, карбоніл]-4-циклобутокси-N(2-циклопентилокси-5-нітрофеніл)-[4-(4метилбензолсульфонамід, трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, 3-[4-(4-ацетил-2-фторфеніл)-піперазин-1(5-нітро-2-пропоксифеніл)-[4-(4карбоніл]-4-циклопропілметокси-Nтрифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метилбензолсульфонамід, (2-циклобутокси-5-нітрофеніл)-[4-(44-ізобутокси-N-метил-3-[4-(4-трифторметилфеніл)трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, піперазин-1-карбоніл]-бензолсульфонамід, рац-(2-сек-бутокси-5-нітрофеніл)-[4-(44-(2,2-диметилпропокси)-N-метил-3-[4-(4трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл][5-нітро-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-феніл]-[4бензолсульфонамід, (4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, 4-ізопропокси-N-метил-3-[4-(4[5-нітро-2-(2,2,2-трифторетокси)-феніл]-[4-(4трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл]трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, бензолсульфонамід, [2-(біцикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-5-нітрофеніл]-[4-(44-циклопентилокси-N-метил-3-[4-(4трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл][2-(2-хлоретокси)-5-нітрофеніл]-(4-(4бензолсульфонамід, трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон та 4-циклобутокси-N-метил-3-[4-(4[5-нітро-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-феніл]-[4трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл](4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон. бензолсульфонамід, 11. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщений 4-циклопропілметокси-N-метил-3-[4-(4феніл, R2 - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл]галогеном, або (СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, та R5 бензолсульфонамід, S(O)2NHCH3. 4-циклобутилметокси-N-метил-3-[4-(412. Сполуки формули І за п. 11, де сполуками є трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціано-3-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]бензолсульфонамід, N-метил-4-трифторметоксибензолсульфонамід, N-метил-3-[4-(4-трифторметилфеніл)-піперазин-13-[4-(4-ціано-3-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]карбоніл]-4-(3,3,3-трифторпропокси)4-ізобутокси-N-метилбензолсульфонамід, бензолсульфонамід, 3-[4-(4-ціано-3-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]4-циклопентилокси-N-метилбензолсульфонамід, N-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)3-[4-(4-ціано-3-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]бензолсульфонамід, 4-циклобутокси-N-метилбензолсульфонамід, N-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-3-[4-(43-[4-(4-ціано-3-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл]4-циклобутилметокси-N-метилбензолсульфонамід, бензолсульфонамід, 3-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-карбоніл]-4рац-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-3-[4ізобутокси-N-метилбензолсульфонамід, (4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-карбоніл]-4бензолсульфонамід, циклопентилокси-N-метилбензолсульфонамід, рац-3-[4-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-піперазин-13-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-карбоніл]-4карбоніл]-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-1циклобутилметокси-N-метилбензолсульфонамід, метилетокси)-бензолсульфонамід та 3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]рац-3-[4-(4-ціано-2,3-дифторфеніл)-піперазин-14-ізобутокси-N-метилбензолсульфонамід, карбоніл]-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-13-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]метилетокси)-бензолсульфонамід. 4-(2,2-диметилпропокси)-N13. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщена 6метилбензолсульфонамід, членна гетероарильна група, що містить один, два 3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]або три атоми азоту, R2 - (С 1-С6)-алкіл або (СН2)n4-ізопропокси-N-метилбензолсульфонамід, (С3-С7)-циклоалкіл, та R5 - SO2CH3. 3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]14. Сполуки формули І за п. 13, де сполуками є 4-циклопентилокси-N-метилбензолсульфонамід, [4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]1-іл]-(2-циклопропілметокси-54-циклобутокси-N-метилбензолсульфонамід, метансульфонілфеніл)-метанон, 3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл]6-[4-(2-циклопентилокси-54-циклопропілметокси-Nметансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]метилбензолсульфонамід, нікотинонітрил, 3-[4-(4-ціано-2-фторфеніл)-піперазин-1-карбоніл](2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(54-циклобутилметокси-N-метилбензолсульфонамід, трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]3-[4-(4-ацетил-2-фторфеніл)-піперазин-1метанон, карбоніл]-4-ізобутокси-N[4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазинметилбензолсульфонамід, 1-іл]-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)3-[4-(4-ацетил-2-фторфеніл)-піперазин-1метанон, карбоніл]-4-(2,2-диметилпропокси)-N(2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(6метилбензолсульфонамід, трифторметилпіридин-3-іл)-піперазин-1-іл]3-[4-(4-ацетил-2-фторфеніл)-піперазин-1метанон, карбоніл]-4-циклопентилокси-Nметилбензолсульфонамід, 13 85194 14 [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)R2 O O піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5метансульфонілфеніл)-метанон та R3 (2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(3N (І) фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]N 6 метанон. R R4 Ar R1 15. Сполуки формули І за п. 1, де Аr - заміщена 6членна гетероарильна група, що містить один, два R5 , або три атоми азоту, R2 - (С1-С6)-алкіл, заміщений де замісники описані вище, та галогеном, та R5 - SO2CH3. якщо бажано, перетворення утвореної сполуки в 16. Сполуки формули І за п. 15, де сполуками є фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. рац-[4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)18. Сполука за п. 1, одержана способом за п. 17. піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,219. Лікарський препарат, що містить одну або бітрифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанон, льше сполук за п. 1 або містить рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-14-(3-аміно-4-нітрофеніл)-1-[4-(диметиламіно)-2метилетокси)-феніл]-[4-(5-трифторметилпіридин-2метокси-5-нітробензоїл]-2-метилпіперазин, іл)-піперазин-1-іл]-метанон, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2рац-[4-(5-бром-піридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5метил-4-(4-нітрофеніл)-піперазин, метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2феніл]-метанон, метил-1-(4-нітрофеніл)-піперазин, рац-[4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанон, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-4рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1(2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин, метилетокси)-феніл]-[4-(6-трифторметилпіридин-21-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2іл)-піперазин-1-іл]-метанон, метокси-5-нітробензоїл]-піперазин та [5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2-трифтор-14-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-1метилетокси)-феніл]-[4-(5-трифторметилпіридин-2(2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазин, іл)-піперазин-1-іл]-метанон, та фармацевтично прийнятні наповнювачі. [5-метансульфоніл-2-((R або S)-2,2,2-трифтор-120. Лікарський препарат за п. 19 для лікування метилетокси)-феніл]-[4-(5-трифторметил-піридинхвороб, пов'язаних з інгібітором включення гліци2-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, ну. [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)21. Лікарський препарат за п. 20, де хворобами є піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2психоз, біль, дисфункція пам'яті та навчання, шитрифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанон та зофренія, деменція та інші хвороби, при яких по[4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)рушені когнітивні процеси, такі як розлади дефіципіперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2ту уваги або хвороба Альцгеймера. трифтор-1,1-диметилетокси)-феніл]-метанон. 22. Застосування сполуки за п. 1 або 17. Спосіб одержання сполуки формули І, визна1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3ченої у п. 1, в якому проводять: хлорфеніл)-піперазину, а) реакцію сполуки формули 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(4фтор феніл)-піперазину, N 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3(II) N (трифторметил)феніл]-піперазину, Ar 4-(3-аміно-4-нітрофеніл)-1-[4-(диметиламіно)-21 R метокси-5-нітробензоїл]-2-метилпіперазину, із сполукою формули 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2R2 метил-4-(4-нітрофеніл)-піперазину, O O 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-2R3 метил-1-(4-нітрофеніл)-піперазину, HO 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2(III) метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-4R4 R6 (2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазину, R5 1-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазину та у присутності активуючого агента, такого як ТБТУ (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,34-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]-1тетраметилуроніумтетрафторборат), (2,4-динітрофеніл)-2-метилпіперазину для виготовлення лікарських препаратів для лікуз одержанням сполуки формули вання психозу, болю, нейродегенеративної дисфункції пам'яті та навчання, шизофренії, деменції та інших хвороб, при яких порушені когнітивні процеси, такі як розлади дефіциту уваги або хвороба Альцгеймера. 15 85194 Даний винахід стосується сполук загальної формули І де Ar - незаміщений або заміщений арил або 6членний гетероарил, що містить один, два або три атома азоту, та де арильні та гетероарильні групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, NO2, CN, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений галогеном, (С1-С6)-алкіл, заміщений гідрокси, (СН2)n-(С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкокси, заміщений галогеном, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, C(CH3)=NOR7 або 5-членним ароматичним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатомів, вибраних з N та О, які є необов'язково заміщеними (С1-С6)алкілом; R1 - водень або (С1-С6)-алкіл; R2 - водень, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С1С6)-алкіл, заміщений галогеном, (С1-С6)-алкіл, заміщений гідрокси, (СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, необов'язково заміщений (С1-С6)-алкокси або галогеном, або - СН(СН3)-(С3-С7)-циклоалкіл, (CH2)n+1C(O)-R9, (CH 2)n+1-CN, біцикло[2.2.1]гептил, (СН2)п+1О-(С1-С6)-алкіл, (СН2)n-гетероциклоалкіл, (СН2)nарил або (СН2)n-5-або 6-членний гетероарил, що містить один, два або три гетероатома, що вибрані з групи, яка містить кисень, сірку або азот, при цьому арил, гетероциклоалкіл та гетероарил незаміщені або заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, (С1-С66)-алкіл або (С1-С6)-алкокси; R3, R4 та R6 незалежно один від одного - водень, гідрокси, галоген, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)алкокси або О-(С3-С6)-циклоалкіл; R5 - NO2 , CN, C(O)R 9 або SO 2R10 ; R7 та R8 незалежно один від одного - водень або (С1-С6)-алкіл; R9 - водень, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкокси або NR7R8; R10 - (С1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, (СН2)n-(С3-С6)-циклоалкіл, (СН2)n-(С3С6)-алкокси, (СН2)n-гетероциклоалкіл або NR7R8; n - 0, 1 або 2; та їх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей, при умові, що 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3хлорфеніл)-піперазин, 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(4фтор феніл)-піперазин, 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3(трифторметил)феніл]-піперазин, 16 4-(3-аміно-4-нітрофеніл)-1-[4-(диметиламіно)2-метокси-5-нітробензоїл]-2-метил-піперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]2-метил-4-(4-нітрофеніл)-піперазин, 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]2-метил-1-(4-нітрофеніл)-піперазин, 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]4-(2,4-динітрофеніл)-2-метил-піперазин, 1-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин та 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]1-(2,4-динітрофеніл)-2-метил-піперазин являються виключенням. Сполуки 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3хлорфеніл)-піперазин, 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(4фтор феніл)-піперазин та 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3(трифторметил)феніл]-піперазин конкретно описані у [європейському патенті №0171636], проявляють інгібуючу активність до карбоангідрази, яка відіграє визначальну роль у багатьох фізіологічних та патологічних процесах. Інші сполуки виключення є комерційно доступними продуктами. Даний винахід стосується сполук загальної формули І, фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування у лікуванні неврологічних та психоневрологічних розладів. Було виявлено, що сполуки загальної формули І є вираженими інгібіторами переносника 1 гліцину (GlyT-1), та що вони проявляють виражену селективність до інгібіторів переносника 2 гліцину (GlyT-2). Шизофренія є прогресуючою та виснажливою неврологічною хворобою, що характеризується епізодичними позитивними симптомами, такими як марення, галюцинації, розлади мислення, психози, та стійкими негативними симптомами, такими як афективна тупість, порушення уважності та соціальна абстиненція, та когнітивними порушеннями [Lewis D.A. та Lieberman J.A., Neuron, 28: 325-33, 2000]. Протягом десятиліть дослідження зосереджувалося на гіпотезі "допамінергічної гіперактивності", що привело до терапевтичних втр учань, які включали блокаду допамінергічної системи [Vandenberg R.J. та Aubrey K.R., Ехр. Оріn. Ther. Targets, 5 (4):507-518, 2001; Nakazato A. and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]. Цей фармакологічний підхід недостатньо розглядає негативні та когнітивні симптоми, які є сприятливими прогностичними ознаками функціонального стану хворого після лікування [Sharma Т., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999]. У середині шістдесятих років була запропонована комплементарна модель шизофренії, заснована на психотоміметичній дії, що спричинена блокадою глутаматної системи сполуками, такими як фенциклідин (РСР) та споріднені агенти (кетамін), що є неконкурентными антагоністами рецеп 17 85194 18 тору N MDA (N-метил-D-аспартат). У здорових дочотири ізоформи, що виникають у результаті альбровольців РСР-індукована психотоміметична дія тернативного сплайсингу та використанні альтервключає позитивні та негативні симптоми, а також нативного промотору (1a, 1b, 1с та 1d). Тільки дві з когнітивну дисфункцію, цілком схожу на шизофрецих ізоформ виявлені у мозку гризунів (Gl yT-1a та нію у хворих пацієнтів [Javitt DC et al., Biol. GlyT-1b). Gl yT-2 також має деяку ступінь різнорідPsychiatry, 45: 668-679, 1999]. Крім того, трансгенні ності. Дві ізоформи GlyT-2 (2а та 2b) ідентифіковамиші з вираженим зниженням рівнів субодиниці ні у мозку гризунів. Відомо, що GlyT-1 розташоваNMDAR1 (рецептору NMDA 1) показують поведінний у ЦНС та у периферичних тканинах, тоді як, кові відхилення, схожі на ті, що спостерігалися на GlyT-2 характерний для ЦНС. GlyT-1 має, голофармакологічно індукованих моделях шизофренії, вним чином, гліальне поширення та виявлений не підтверджуючи модель, де знижена активність тільки на ділянках, що відповідають за чуттєвість рецептору NMD A призводить до поведінки, подібгліцинового рецептору до стрихніну, але також і за ної до поведінки при шизофренії [Mohn AR et al., межами цих ділянок, де він, як припущено, залуCell, 98: 427-236, 1999]. чений у модуляцію функції рецептору NMDA Глутаматна нейропередача, зокрема актив[(Lopez-Corcuera В. et al., Mol. Mem. Biol, 18: 13-20, ність рецептору NMD A, відіграє дуже важливу 2001]. Таким чином, одна стратегія підвищення роль у синаптичній пластичності, здібності до наактивності рецептору NMDA, полягає у тому, щоб вчання та пам'я ті, наприклад, виявляється, що підвищити концентрацію гліцину у зоні мікрооторецептори NMDA служать ступінчатими перемикачення синапсів рецепторів NMDA інгібуванням чами ворітного механізму порогу синаптичної плапереноснику Gl yT-1 [Bergereon R. et al., Proc. Natl. стичності та формування пам'яті [Wiley, NY; Bliss Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et TV та Collingridge G.L., Nature, 361: 31-39, 1993]. al., J. NeurophysioL, 89(2): 691-703, 2003]. Трансгенні миші, у яких надекспресована Інгібітори переносника гліцину є прийнятними NR2В-субодиниця NMDA, показують підвищену для лікування неврологічних та психоневрологічсинаптичну пластичність та підвищену здібність до них розладів. Більшість хворобливих станів вклюнавчання та пам'яті [(Tang J.P. et al., Natur, 401-63чає психози, шизофренію [Armer R.E. та Miller D.J., 69, 1999]. Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001], Таким чином, якщо дефіцит глутамату залучепсихотичні розлади настрою, такі як, тяжкий велиний у патофізіології шизофренії, посилення глутакий депресивний розлад, розлади настрою, пов'яматної передачі, зокрема шляхом активації рецепзані з психотичними розладами, наприклад, гостра тору NMD A, можна було б спрогнозувати для манія, або депресію, пов'язану з біполярним розпосилення як антипсихотичного, так і когнітивного ладом, та розлади настрою, пов'язані з шизофреефектів. нією, [Pralong Е.Т. et al., Prog. Neurobiol., 67: 173Гліцинова амінокислота, як відомо, має, що202, 2002], аутистичні розлади [Carlsson M.L., J. найменше, дві важливих функції у ЦНС (центральNeural Trans,. 105: 525-535, 1998], когнітивні розна нервова система). Вона діє як інгібуюча амінолади, такі як, деменції, що включають деменцію, кислота, зв'язуючись із рецепторами гліцину, пов'язану з віком, та старече слабоумство альцчуттєвими до стрихніну, та також впливає на збугеймерового типу, розлади пам'яті у ссавців, у тоджуючу активність, діючи як суттєвий ко-агоніст із му числі у людини, розлад дефіциту уваги та біль глутаматом функції рецептору N-метил-D[Aimer R.E. та Miller D J., Exp. Opin. Ther. Patents, аспартатy (NMDA). У той час, як глутамат вивіль11 (4): 563-572, 2001]. няється залежним від активності способом із сиТаким чином, посилення активації рецепторів наптичних закінчень, гліцин, очевидно, присутній NMDA шля хом інгібування GlyT-1 може допомогти при більш постійному рівні та, здається, регуу створенні агентів, що лікують психоз, шизофрелює/керує рецептор для відповіді на глутамат. нію, деменцію та інші хвороби, при яких порушені Один з найбільш ефективних способів керукогнітивні процеси, наприклад, розлади дефіциту вання синаптичними концентраціями нейромедіауваги або хвороба Альцгеймера. тору полягає у тому, щоб впливати на їх зворотне Об'єктами даного винаходу по суті є сполуки поглинання у синапсах. Нейромедіаторні переносформули І, застосування сполук формули І та їх ники видаленням нейромедіаторів із міжклітинного фармацевтично прийнятних солей для виготовпростору можуть керувати їх позаклітинною трилення медикаментів для лікування хвороби, пов'явалістю життя та, таким чином, модулюють інтензаної з активацією рецепторів NMDA шляхом інгісивність синаптичної передачі [Gainetdinov R.R. et бування GlyT-1, їх виго товлення, медикаменти на ujrends in Pharm. Sci, 23 (8): 367-373, 2002]. основі сполуки за даним винаходом та їх виготовПереносники гліцину, що складають частину лення, а також застосування сполук формули І для сімейства нейромедіаторних переносників натрію контролю або профілактики розладів, таких як та хлориду, відіграють важливу роль у припиненні психози, дисфункція пам'яті та навчання, шизофпостсинаптичних гліцинергічних дій та у підтримуренія, деменція та інші хвороби, при яких порушені ванні низької концентрації міжклітинного гліцину когнітивні процеси, такі як розлади дефіциту уваги зворотним поглинанням гліцину у пресинаптичних або хвороба Альцгеймера. нервових закінченнях та у оточуючому шарі гліаПереважними умовами застосування сполук льних клітин. даного винаходу є шизофренія, когнітивні поруЗ мозку ссавців клонували два окремих гена шення та хвороба Альцгеймера. переносника гліцину (GlyT-1 та GlyT-2), що експреДо того ж, даний винахід включає усі рацемічні сують два переносника з ~50% гомологією аміносуміші, усі їх відповідні енантіомери та/або оптичні кислотних послідовностей. GlyT-1 являє собою ізомери. 19 85194 20 Вираз "алкіл", що застосовується у даному описі, означає насичену з прямим або розгалужеде ним ланцюгом групу, що містить 1-6 атомів вуглеAr - заміщений арил або незаміщений або зацю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, nміщений 6-членний гетероарил, що містить один, бутил, і-бутил, 2-бутил, t-бутил і т. п. Переважними два або три атома азоту, та де арильні та гетероалкільними групами є групи з 1-4 атомами вуглеарильні групи є заміщеними одним або більше цю. замісниками, вибраними з групи, що містить гідроВираз "галоген" означає хлор, йод, фтор та кси, галоген, NO2, CN, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, бром. заміщений галогеном, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)Вираз "арил" означає одновалентний циклічалкокси, заміщений галогеном, NR7R8, C(O)R9 або ний ароматичний вуглеводневий радикал, що місSO2R10 ; тить один або більше зшитих циклів, де, щонаймеR1 - водень або (С1-С6)-алкіл; нше, один цикл має ароматичну природу, R2 - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений ганаприклад, феніл, бензил, нафтил, біфеніл або логеном, (С3-С6)-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, інданіл. (С1-С6)-алкіл-( С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С6)-алкілВираз "6-членний гетероарил, що містить гетероцикло-алкіл, (С1-С6)-алкіл-C(O)-R9, (С1-С6)один, два або три атома азоту" означає одновалеалкіл-СN, (С2-С6)-алкіл-О-R13, (С2-С6)-алкіл-NR7R8, нтний ароматичний карбоциклічний радикал, наарил або 6-членний гетероарил, що містить один, приклад піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазидва або три атома азоту, (С1-С6)-алкіл-арил або ніл або 1,3,5-триазиніл. (С1-С6)-алкіл-5- або 6-членний гетероарил, що місВираз "гетероциклоалкіл" означає неароматитить один, два або три гетероатома, вибраних з чний вуглеводневий радикал, наприклад оксетагрупи, що містить кисень, сірку або азот, де арил, ніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетегетероциклоалкіл та гетероарил є незаміщеними диніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, або заміщеними одним або більше замісниками, морфолініл або тіоморфолініл. вибраними з групи, що містить гідрокси, галоген, Вираз "5-членний ароматичний гетероцикл, що (С1-С6)-алкіл або (С1-С6)-алкокси; містить 1-4 гетероатома, вибраних з N та О" ознаR3, R4 та R6 незалежно один від одного є водчає наприклад 1,2,4-оксадіазоліл, оксазоліл, 1,3,4нем, гідрокси, галогеном, CN, (С1-С6)-алкілом, (С1оксадіазоліл або тетразоліл. С6)-алкокси або NR7R8; Вираз "5 або 6-членний гетероарил, що місR5 - NO2 , CN, C(O)R 9, SO 2R10 або NR11R12; тить один, два або три гетероатома, вибраних з R7 та R8 незалежно один від одного є воднем групи, що містить кисень, сірку або азот" означає або (С1-С6)-алкілом; одновалентний ароматичний карбоциклічний раR9 - гідрокси, (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, дикал, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, (С1-С6)-алкокси або NR7R8; піридазиніл, триазиніл, тіазоліл, тієніл, фурил, піR10 - (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл або 7 8 роліл, імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл або ізоксаNR R ; золіл. R11 та R12 незалежно один від одного є водВираз "алкіл, заміщений галогеном" означає, нем, С(О)-(С1-С6)-алкілом, SO2-(С1-С6)-алкілом, наприклад, наступні групи: CF3, CHF2,CH2F, або утворює разом з атомом азоту 5-членну гетеCH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, роарильну груп у, необов'язково заміщену галогеCH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, ном, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений галоCH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, геном або (С3-С6)-циклоалкілом; CH(CH3)CF3 або CH(CH2F)CH2F. R13 - гідрокси, (С1-С6)-алкіл або (С3-С6)Вираз "алкіл, заміщений гідрокси" означає, нациклоалкіл; приклад, наступні групи: СН(ОН)СН3, та їх фармацевтично прийнятні кислотноСН2СН(ОН)СН3, СН2СН(СН3)СН2ОН, (СН2)2ОН, адитивні солі, (СН2)3ОН або СН 2С[(СН3)]2-СН2ОН. при умові, що Вираз "фармацевтично прийнятні кислотно1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3адитивні солі" охоплює солі неорганічних та оргахлорфеніл)-піперазин, нічних кислот, таких як, хлороводнева кислота, 1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(4азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислофтор феніл)-піперазин, та, лимонна кислота, мурашина кислота, фумаро1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3ва кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, (трифторметил)феніл]-піперазин, сукцинова кислота, винокам'яна кислота, метансу4-(3-аміно-4-нітрофеніл)-1-[4-(диметиламіно)льфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота і 2-метокси-5-нітробензоїл]-2-метил-піперазин, т. п. 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]Одним варіантом здійснення даного винаходу 2-метил-4-(4-нітрофеніл)-піперазин, є сполуки загальної формули 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]2-метил-1-(4-нітрофеніл)-піперазин, 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин, 1-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл]4-(2,4-динітрофеніл)-2-метил-піперазин, 1-(4-хлор-2-нітрофеніл)-4-[4-(диметиламіно)-2метокси-5-нітробензоїл]-піперазин та 21 85194 22 4-[4-(диметиламіно)-2-метокси-5-нітробензоїл][4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин1-(2,4-динітрофеніл)-2-метил-піперазин 1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)виключені. метанон. Наступним варіантом здійснення даного винаНаступним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули Іа ходу є сполуки, де R5 - S(O) 2-CH3, та R2 - СН2циклопропіл, наприклад, наступна сполука: 4-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил. Сполуки формули Іа є, крім того, такими, де R5 - S(O)2-CH3, та R2 - CH2CF3, наприклад, наступні сполуки: [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-етокси)феніл]-метанон або [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-етокси)феніл]-метанон. Сполуки формули Іа є, крім того, такими, де R5 де - S(O)2-CH3, та R2 - циклопентил, наприклад настуR - водень або галоген; пні сполуки: R' - водень або галоген; 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілR'' - CN, С(О)-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, забензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил або міщений галогеном або S(O)2-(С1-С6)-алкіл; 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілR''' - водень; 5 бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил. R - S(О) 2-(С1-С6)-алкіл, S(O)2NH2 або NO2; та Переважними сполуками формули І заданим R2 - (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С6)винаходом є такі, де Ar - заміщений феніл, R2 алкіл-(С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений (С1-С6)-алкіл, та R5 - S(O) 2CH3 або S(O)2CH2CH3. галогеном, -(СН2)2О-(С1-С6)-алкіл, бензил або Наступні специфічні сполуки відносяться до арил, необов'язково заміщений галогеном; групи: та їх фармацевтично прийнятні кислотно1-{3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5адитивні солі, за виключенням метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-(3етанон, хлорфеніл)-піперазину та 3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл1-[5-(аміносульфоніл)-2-метоксибензоїл]-4-[3бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, (трифторметил)феніл]-піперазину. 2-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфонілНаступним варіантом здійснення даного винабензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, ходу є такі сполуки формули Іа, де [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазинR - водень або фтор; 1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)R' - водень або фтор; метанон, R'' - CN, C(O)CH3, CF 3 або S(O) 2-CH3; 1-{3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5R''' - водень; 5 метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}R - S(O) 2-CH3, S(O) 2NH2 або NO2; та етанон, R2 - (С1-С6)-алкіл, -СН2-циклопропіл, циклопен4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-бензоїл)тил, -CH2-CF3 або -(СН2)2-О-СН3, бензил або фепіперазин-1-іл]-бензонітрил, ніл, заміщений фтором; 3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфонілнаприклад наступні сполуки: бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, 2-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл2-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4-(41-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин1-{3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-51-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}метанон, етанон, [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-бензоїл)1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)піперазин-1-іл]-бензонітрил, метанон, 3-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл[4-(2-фтор-4-метансульфоніл-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, піперазин-1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл2-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-метанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, [4-(2-фтор-4-метансульфоніл-феніл)(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4-(4піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфонілтрифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, феніл)-метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин2,3-дифтор-4-[4-(2-ізопропокси-51-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]метанон або бензонітрил, 23 85194 24 2,3-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4-(4метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]трифторметансульфоніл-феніл)-піперазин-1-іл]бензонітрил, метанон, 2,5-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-52-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-бензоїлметансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]піперазин-1-іл]-трифторметил-бензонітрил, бензонітрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-52,6-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]етанон, бензонітрил, [4-(3-фтор-4-метансульфоніл-феніл)3,5-дифтор-4-[4-(2-ізобутокси-5піперазин-1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфонілметансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]феніл)-метанон, бензонітрил, 1-{2-фтор-4-[4-(2-ізобутокси-54-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонілметансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,3-дифтор-бензонітрил, етанон, 5-хлор-2-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл2-[4-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-бензоїл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, піперазин-1-іл]-5-трифторметил-бензонітрил, 4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфоніл(5-етансульфоніл-2-ізопропокси-феніл)-[4-(2бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,5-дифтор-бензонітрил, фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]4-[4-(2-трет-бутокси-5-метансульфонілметанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, [4-(4-дифторметил-2-фтор-феніл)-піперазин-1(2-трет-бутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)(2-фторо-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанон, метанон, [4-(3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл)(2-трет-бутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл(2,5-дифторо-4-метансульфоніл-феніл)-піперазинфеніл)-метанон, 1-іл]-метанон, 3-фтор-4-[4-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл1-(4-{4-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензальдегід, метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор[4-(4-етансульфоніл-2-фтор-феніл)-піперазинфеніл}-етанон, 1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)4-{4-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5метанон, метансульфоніл-бензоїл]-піперазин-1-іл}рац-(2-сек-бутокси-5-метансульфоніл-феніл)бензонітрил, [4-(4-етансульфоніл-2-фтор-феніл)-піперазин-1-іл]4-{4-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5метанон, метансульфоніл-бензоїл]-піперазин-1-іл}-3-фтор[4-(4-циклобутансульфоніл-2-фтор-феніл)бензонітрил, піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл4-{4-[2-(2,2-диметил-пропокси)-5феніл)-метанон, метансульфоніл-бензоїл]-піперазин-1-іл}-2-фтор[4-(4-циклопентансульфоніл-2-фтор-феніл)бензонітрил, піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонілфеніл)-метанон, феніл]-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл][4-(4-циклопропансульфоніл-2-фтор-феніл)метанон, піперазин-1-іл]-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонілфеніл)-метанон та феніл]-[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)[4-(4-циклопропансульфоніл-2,5-дифторпіперазин-1-іл]-метанон, феніл)-піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфонілметансульфоніл-феніл)-метанон. феніл]-[4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)Наступною переважною групою сполук форпіперазин-1-іл]-метанон, мули І є такі, де Ar - заміщений феніл, R2 - (СН2)n[2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфоніл(С3-С7)-циклоалкіл, та R - S(O)2CH3, наприклад, феніл]-[4-(2-фтор-4-етансульфоніл-феніл)наступні сполуки піперазин-1-іл]-метанон, 1-{4-[4-(2-циклопропілметокси-5рац-1-{4-[4-(2-сек-бутокси-5-метансульфонілметансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фторбензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-феніл}-етанон, феніл}-етанон, рац-4-{4-[4-(2-сек-бутокси-5-метансульфоніл4-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, рац-4-{4-[4-(2-сек-бутокси-5-метансульфоніл4-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил, бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, рац-(2-сек-бутокси-5-метансульфоніл-феніл)4-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфоніл[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил, метанон, (2-циклопропілметокси-5-метансульфонілрац-(2-сек-бутокси-5-метансульфоніл-феніл)феніл)-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл][4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанон, метанон, (2-циклопропілметокси-5-метансульфоніл(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4-(4феніл)-[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)трифторметансульфоніл-феніл)-піперазин-1-іл]піперазин-1-іл]-метанон, метанон, 25 85194 26 (2-циклопропілметокси-5-метансульфоніл4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил, піперазин-1-іл]-метанон, (2-циклогексилокси-5-метансульфоніл-феніл)1-{4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-феніл}-етанон, метанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл(2-циклогексилокси-5-метансульфоніл-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілметанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, (2-циклогексилокси-5-метансульфоніл-феніл)4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл[4-(2-фтор-4-метансульфоніл-феніл)-піперазин-1бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил, іл]-метанон, (2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)1-{4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфоніл[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-феніл}-етанон, метанон, 4-[4-(2-циклобутокси-5-метансульфоніл(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл](2-циклобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4метанон, (3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл](2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)метанон, [4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл](2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)метанон, [4-(4-трифторметансульфоніл-феніл)-піперазин-1рац-[2-(1-циклопропіл-етокси)-5іл]-метанон, метансульфоніл-феніл]-[4-(4-трифторметил1-{4-[4-(2-циклопропілметокси-5феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілфеніл}-етанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,3-дифтор-бензонітрил, 2-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-5-трифторметилбензоїл)-піперазин-1-іл]-2,5-дифтор-бензонітрил, бензонітрил, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілбензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, феніл)-[4-(4-етансульфоніл-2-фтор-феніл)4-[4-(2-циіслобутилметокси-5-метансульфонілпіперазин-1-іл]-метанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-2-фтор-бензонітрил, (2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл[4-(4-етансульфоніл-2-фтор-феніл)-піперазин-1-іл]бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, метанон, (2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(2-циклогексилокси-5-метансульфоніл-феніл)феніл)-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл][4-(4-етансульфоніл-2-фтор-феніл)-піперазин-1-іл]метанон, метанон, 1-{4-[4-(2-циклобутилметокси-5(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)метансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор[4-(4-циклопропансульфоніл-2-фтор-феніл)феніл}-етанон, піперазин-1-іл]-метанон, 2-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(2-циклогексилокси-5-метансульфоніл-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-5-трифторметил[4-(4-циклопропансульфоніл-2-фтор-феніл)бензонітрил, піперазин-1-іл]-метанон, 4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(2-циклобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[4бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,3-дифтор-бензонітрил, (4-циклопропансульфоніл-2-фтор-феніл)4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілпіперазин-1-іл]-метанон. бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,5-дифтор-бензонітрил, Переважними є наступні сполуки, де Ar - замі4-[4-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілщений феніл, R2 - (С1-С6)-алкіл, заміщений галогебензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5-дифтор-бензонітрил, ном, та R5 - S(O)2CH3. Наступні сполуки відносять4-[4-(2-циіслобутилметокси-5-метансульфонілся до групи: бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6-дифтор-бензонітрил, 1-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,24-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілтрифтор-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5-дифтор-бензонітрил, етанон, 4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2бензоїл)-піперазин-1-іл]-3,5-дифтор-бензонітрил, трифтор-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}4-[4-(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілбензонітрил, бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6-дифтор-бензонітрил, [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин4-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфоніл1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-етокси)бензоїл)-піперазин-1-іл]-2,6-дифтор-бензонітрил, феніл]-метанон, 5-хлор-2-[4-(2-циклопропілметокси-5[4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазинметансульфоніл-бензоїл)-піперазин-1-іл]1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-етокси)бензонітрил, феніл]-метанон, 4-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфоніл[4-(2-фтор-4-метансульфоніл-феніл)бензоїл)-піперазин-1-іл]-бензонітрил, піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,24-[4-(2-циклогексилокси-5-метансульфонілтрифтор-етокси)-феніл]-метанон, бензоїл)-піперазин-1-іл]-3-фтор-бензонітрил, 27 85194 28 3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3рац-2,6-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2трифтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]бензонітрил, піперазин-1-іл}-бензонітрил, [4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазинрац-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3-трифтор1-метил-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}пропокси)-феніл]-метанон, бензонітрил, [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазинрац-3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,21-іл]-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3-трифтортрифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}пропокси)-феніл]-метанон, бензонітрил, 1-(3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(3,3,3рац-2-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2трифтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}феніл)-етанон, бензонітрил, 2,5-дифтор-4-[4-(5-метансульфоніл-2рац-5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1трифторметокси-бензоїл)-піперазин-1-іл]метил-етокси)-феніл]-[4-(4-трифторметил-феніл)бензонітрил, піперазин-1-іл]-метанон, 2,3-дифтор-4-{4-[2-(2-фтор-1-фторметилрац-[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)етокси)-5-метансульфоніл-бензоїл]-піперазин-1піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2іл}-бензонітрил, трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, 2-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3рац-[4-(3-фтор-4-трифторметил-феніл)пентафтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2бензонітрил, трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафтор[4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазинпропокси)-феніл]-[4-(4-трифторметил-феніл)1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2піперазин-1-іл]-метанон, трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, 2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2[5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2-трифтор(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-бензоїл-піперазин1-метил-етокси)-феніл]-[4-(4-трифторметил1-іл}-бензонітрил, феніл)-піперазин-1-іл]-метанон та 3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2[5-метансульфоніл-2-((R або S)(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-бензоїл-піперазин2,2,2~трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-[4-(41-іл}-бензонітрил, трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон. 2-{4-[2-(2-фтор-1-фторметил-етокси)-5Переважними сполуками формули І даного метансульфоніл-бензоїл]-піперазин-1-іл}-5винаходу є також такі, де Ar - заміщений феніл, R2 трифторметил-бензонітрил, - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, заміщений галогеном, рац-2,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2(СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, біцикл[2.2.1]гептил, (2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл](СН2)n-О-(С1-С6)-алкіл або (СН2)nпіперазин-1-іл}-бензонітрил, гетероциклоалкіл, та R5 - NO2, наприклад, наступні 2-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3сполуки: тетрафтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1 -іл}1-(3-фтор-4-{4-[2-(2-метокси-етокси)-5-нітробензонітрил, бензоїл]-піперазин-1-іл}-феніл)-етанон, 3-фтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3(2-ізопропокси-5-нітро-феніл)-[4-(4тетрафтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, бензонітрил, (2-циклопропілметокси-5-нітро-феніл)-[4-(4[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафтортрифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, пропокси)-феніл]-[4-(4-трифторметил-феніл)(2-циклобутилметокси-5-нітро-феніл)-[4-(4піперазин-1-іл}-метанон, трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, [4-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)-піперазин(2-бутокси-5-нітро-феніл)-[4-(4-трифторметил1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафторфеніл)-піперазин-1-іл]-метанон, пропокси)-феніл]-метанон, [2-(2,2-диметил-пропокси)-5-нітро-феніл]-[4-(42,3-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, тетрафтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}(2-ізобутокси-5-нітро-феніл)-[4-(4бензонітрил, трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, 3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3(2-циклопентилокси-5-нітро-феніл)-[4-(4тетрафтор-пропокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, бензонітрил, (5-нітро-2-пропокси-феніл)-[4-(4[4-(3,4-дихлор-феніл)-піперазин-1-іл]-[5трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-етокси)-феніл](2-циклобутокси-5-нітро-феніл)-[4-(4метанон, трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-5-хлор-2-{4-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2рац-(2-сек-бутокси-5-нітро-феніл)-[4-(4трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]-піперазин-1-іл}трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, бензонітрил, [5-нітро-2-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-феніл]рац-3,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл](2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]метанон, піперазин-1-іл}-бензонітрил, [5-нітро-2-(2,2,2-трифтор-етокси)-феніл]-[4-(4рац-2,5-дифтор-4-{4-[5-метансульфоніл-2трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон, (2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-бензоїл]піперазин-1-іл}-бензонітрил, 29 85194 30 [2-(біцикло[2.2.1]гепт-2-ілокси)-5-нітро-феніл]3-[4-(4-ацетил-2-фтор-феніл)-піперазин-1[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]карбоніл]-4-циклопропілметокси-N-метилметанон, бензолсульфонамід, [2-(2-хлор-етокси)-5-нітро-феніл]-[4-(44-ізобутокси-N-метил-3-[4-(4-трифторметилтрифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон та феніл)-піперазин-1-карбоніл]-бензолсульфонамід, [5-нітро-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)4-(2,2-диметил-пропокси)-N-метил-3-[4-(4феніл]-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]метанон. бензолсульфонамід, Переважними є наступні сполуки, де Ar - замі4-ізопропокси-N-метил-3-[4-(4-трифторметилщений феніл, R2 - (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, зафеніл)-піперазин-1-карбоніл]-бензолсульфонамід, міщений галогеном, або (СН2)n-(С3-С7)-циклоалкіл, 4-циклопентилокси-N-метил-3-[4-(4та R5 -S(O) 2NHCH3. трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-Ціано-3-фтор-феніл)-піперазин4бензолсульфонамід, карбоніл]-N-метил-4-трифторметокси4-циклобутокси-N-метил-3-[4-(4бензолсульфонамід, трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціано-3-фтор-феніл)-піперазин-1бензолсульфонамід, карбоніл]-4-ізобутокси-N-метил4-циклопентилметокси-N-метил-3-[4-(4бензолсульфонамід, трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціано-3-фтор-феніл)-піперазин-1бензолсульфонамід, карбоніл]-4-циклопентилокси-N-метил4-циклобутилметокси-N-метил-3-[4-(4бензолсульфонамід, трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]3-[4-(4-ціано-3-фтор-феніл)-піперазин-1бензолсульфонамід, карбоніл]-4-циклобутокси-N-метилN-метил-3-[4-(4-трифторметил-феніл)бензолсульфонамід, піперазин-1-карбоніл]-4-(3,3,3-трифтор-пропокси)3-[4-(4-ціано-3-фтор-феніл)-піперазин-1бензолсульфонамід, карбоніл]-4-циклобутилметокси-N-метил3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1бензолсульфонамід, карбоніл]-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-етокси)3-[4-(4-ціано-феніл)-піперазин-1-карбоніл]-4бензолсульфонамід, ізобутокси-N-метил-бензолсульфонамід, N-метил-4-(2,2,2-трифтор-етокси)-3-[4-(43-[4-(4-ціано-феніл)-піперазин-1-карбоніл]-4трифторметил-феніл)-піперазин-1-карбоніл]циклопентилокси-N-метил-бензолсульфонамід, бензолсульфонамід, 3-[4-(4-ціано-феніл)-піперазин-1-карбоніл]-4рац-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метилциклобутилметокси-N-метил-бензолсульфонамід, етокси)-3-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-13-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1карбоніл]-бензолсульфонамід, карбоніл]-4-ізобутокси-N-метилрац-3-[4-(4-ціано-2,5-дифтор-феніл)-піперазинбензолсульфонамід, 1-карбоніл]-N-метил-4-(2,2,2,-трифтор-1-метил3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1етокси)-бензолсульфонамід та карбоніл]-4-(2,2-диметил-пропокси)-N-метилрац-3-[4-(4-ціано-2,3-дифтор-феніл)-піперазинбензолсульфонамід, 1-карбоніл]-N-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-метил3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1етокси)-бензолсульфонамід. карбоніл]-4-ізопропокси-N-метилДо наступної переважної групи сполук формубензолсульфонамід, ли І відносяться такі, де Ar - заміщена 6-членна 3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1гетероарильна група, що містить один, два або три карбоніл]-4-циклопентилокси-N-метилатома азоту, R2 - (С 1-С6)-алкіл або (СН2)n-(С3-С7)бензолсульфонамід, циклоалкіл, та R5 - SO 2CH3, наприклад: 3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1[4-(3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл)карбоніл]-4-циклобутокси-N-метилпіперазин-1-іл]-(2-циклопропілметокси-5бензолсульфонамід, метансульфоніл-феніл)-метанон, 3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-16-[4-(2-циклопентилокси-5-метансульфонілкарбоніл]-4-циклопропілметокси-N-метилбензоїл)-піперазин-1-іл]-нікотинонітрил, бензолсульфонамід, (2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)3-[4-(4-ціано-2-фтор-феніл)-піперазин-1[4-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-піперазин-1-іл]карбоніл]-4-циклобутилметокси-N-метилметанон, бензолсульфонамід, [4-(3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл)3-[4-(4-ацетил-2-фтор-феніл)-піперазин-1піперазин-1-іл]-(2-циклопентилокси-5карбоніл]-4-ізобутокси-N-метилметансульфоніл-феніл)-метанон, бензолсульфонамід, (2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)3-[4-(4-ацетил-2-фтор-феніл)-піперазин-1[4-(6-трифторметил-піридин-3-іл)-піперазин-1-іл]карбоніл]-4-(2,2-диметил-пропокси)-N-метилметанон, бензолсульфонамід, [4-(3-фтор-5-трифторметил-піридин-2-іл)3-[4-(4-ацетил-2-фтор-феніл)-піперазин-1піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5-метансульфонілкарбоніл]-4-циклопентилокси-N-метилфеніл)-метанон та бензолсульфонамід, (2-циклопентилокси-5-метансульфоніл-феніл)3-[4-(4-ацетил-2-фтор-феніл)-піперазин-1[4-(3-фтор-5-трифторметил-піридин-2-іл)карбоніл]-4-циклобутокси-N-метилпіперазин-1-іл]-метанон. бензолсульфонамід, 31 85194 32 Крім того, переважними є сполуки формули І, де замісники описані вище, або де Ar - заміщена 6-членна гетероарильна група, b) реакцію сполуки формули що містить один, два або три атома азоту, R2 - (С1С6)-алкіл, заміщений галогеном, та R5 - SO2CH3, наприклад, наступні сполуки: рац-[4-(3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл)піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-[4-(5-трифторметил-піридиніз сполукою формули 2-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, R2OH рац-[4-(5-бром-піридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5необов'язково в присутності каталізатора, таметансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)кого як Сu(І)І та основи, такої як карбонат калію, феніл]-метанон, карбонат цезію або натрію, для утворення сполуки рац-[4-(3-фтор-5-трифторметил-піридин-2-іл)формули піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-[4-(6-трифторметил-піридин2-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S або R)-2,2,2-трифтор1-метил-етокси)-феніл]-[4-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((R або S)-2,2,2-трифтор1-метил-етокси)-феніл]-[4-(5-трифторметилде X - галоген, та інші замісники описані вище, піридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, або [4-(3-фтор-5-трифторметил-піридин-2-іл)c) реакція сполуки формули піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон та [4-(3-фтор-5-трифторметил-піридин-2-іл)піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2трифтор-1,1-диметил-етокси)-феніл]-метанон. Дані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна отримати способами, відомими в даній галузі, наприклад, способом, описаним нижче, який включає а) реакцію сполуки формули із сполукою формули R2X в присутності основи та, необов'язково, при наявності мікрохвиль для утворення сполуки формули із сполукою формули в присутності активуючого агента, такого як ТБТУ (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроніумтетрафторборат) для утворення сполуки формули де X - галоген, мезилат або трифлат, та інші замісники описані вище, або d) реакція сполуки формули із сполукою формули R2OH при умовах синтезу Mitsunobu в присутності фосфін у для утворення сполуки формули 33 85194 де замісники описані вище, або e) реакція сполуки формули із сполукою формули ArХ для утворення сполуки формули 34 із сполукою формули RONH2 для утворення сполуки формули де R - Η або алкіл та інші замісники описані вище, або h) реакція сполуки формули де X - галоген, та інші замісники описані вище, або f) реакція сполуки формули з відновником, таким як натрію боргідрид (коли R - Н), або алкілувальним агентом, таким як алкіллітій (коли R - алкіл) для утворення сполуки формули із відповідним аміном або спиртом в присутності активуючого агента для утворення сполуки формули де R9 - (С1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, (С1С6)-алкокси або NR7R8; та інші замісники описані вище, або g) реакція сполуки формули де R - Η або алкіл, та інші замісники описані вище, та якщо бажано, перетворення утвореної сполуки у фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Сполуки формули І можуть бути виго товлені за варіантами способу a)-h) та за наступними схемами 1-8. Вихідний матеріал комерційно доступний або може бути виготовленим за відомими методиками. 35 85194 36 Сполуки загальної формули І можна виготовити реакцією похідних піперазину формули II із відповідною кислотою формули III в присутності активуючого агента, такого як ТБТУ (2-(1Нбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроніумтетрафторборат). Кислоту формули III можна виготовити реакцією кислоти формули IV із спиртом формули R2OH, необов'язково, в присутності солі міді, такої як Cu(I)Br. Похідні піперазину формули II можна виготовити нагріванням відповідного піперазину з ArХ або реакцією N-захищеного піперазину з ArХ у присутності паладієвого каталізатора з наступним відщепленням захисної групи. За хисна група - звичайно третбутоксикарбоніл (Вос). Альтернативно, сполуки загальної формули І можна виготовити реакцією ацилпіперазину формули V та спирту формули R2 OH, необов'язково, в присутності солі міді, такої як Сu(І)І. Похідні ацилпіперазину формули V можна виготовити реакцією кислоти формули IV з похідними піперазину формули II в присутності активуючого агента, такого як ТБТУ (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)1,1,3,3-тетраметилуроніумтетрафторборат). 37 85194 38 Сполуки загальної формули І можна виготовити реакцією сполуки формули VI з електрофільною сполукою формули R2X в присутності основи, такої як карбонат натрію та, необов'язково, при наявності мікрохвиль, де X - галоген, мезилат або трифлат. Сполуки загальної формули І можна виготовити реакцією фенолу формули VI з спиртом формули R2OH при умовах синтезу Mitsunobu в присутності фосфін у, такого як трифенілфосфін або дифеніл-2-піридилфосфін, та діалкілазадикарбоксилату, такого як діетилазадикарбоксилат або ди-трет-бутилазадикарбоксилат. Сполуку формули VI можна виготовити усуванням захисної групи (наприклад, з використанням водню) фенолу, захищеного як бензиловий ефір (І з R2 - бензил). Альтернативно сполуку формули VI можна виготовити реакцією похідних піперазину формули II з кислотою формули VII в присутності активуючого агента, такого як ТБТУ (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)1,1,3,3-тетраметилуроніумтетрафторборат). Сполуки загальної формули І можна виготовити реакцією піперазину формули VIII з ArХ. де R9 - (С1-С6)-алкокси або NR7R8; 39 85194 40 сполуки загальної формули Іb, де R9, описана вище, можна виготовити реакцією кислоти формули Іа із відповідним аміном або спиртом в присутності активуючого агента, такого як карбонілдимідазол. Сполуки загальної формули Id можна виготовити за Схемою 7 реакцією сполуки формули Іс, що містить карбонільну гр упу, із сполукою формули RONH2, де R - Η або алкіл, та R9 - (С 1-С6)-алкіл, (С3-С6)-циклоалкіл, (С1-С6)-алкокси або NR7R8. Сполуки загальної формули Іе, де R - Η або алкіл, та R9 - (С1-С6)-алкіл або (С3-С6)-циклоалкіл, можна виготовити реакцією сполуки формули Іс, що містить карбонільну групу, з відновником, таким як натрію боргідрид (коли R - Н) або алкілувальним агентом, таким як алкіллітій (коли R - алкіл). Рацемічні суміші хіральної сполуки формули І можна виділити з використанням хіральної високоефективної рідиннофазної хроматографії (ВЕРХ). Кислотно-адитивні солі головної сполуки формули І можуть бути перетворені у відповідні вільні основи реакцією з, щонайменше, стехіометричним еквівалентом прийнятної основи, такої як натрію або калію гідроксид, карбонат натрію, натрію бікарбонат, амоній і т. п. Наступні 660 прикладів ілюструють даний винахід, не обмежуючи його. Усі значення температур представлені у градуса х Цельсію. В прикладах використовуються наступні абревіатури: КТ: кімнатна температура; n-Вос-піперазин: трет-бутил-1піперазинкарбоксилат; охоnеÒ: (натріюпероксимоносульфат) 2KHSO4·KHSO4·K 2SO 4; EtOAc: е тил ацетат; ТГФ: тетрагідрофуран; ТБТУ: 2-( 1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроніумтетрафторборат; ДІПЕА: діізопропілетиламін; ДМФ: Ν,Ν-діметилформамід Приклад 1.1 Отримання 1-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)піперазину (a) 4-(2-Фтор-4-трифторметил-феніл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Суміш 20ммоль 1-бром-2-фтор-4трифторметил-бензолу, 24,7ммоль n-Воспіперазину, 0,1ммоль комплексуТрис(дибензиліденацетон) дипаладію хлороформ, 28,8ммоль натрію-t-бутоксиду та 0,4ммоль 2(дициклогексил-фосфіно) біфенілу у 50мл толуолу нагрівали протягом 16 годин при 80°С. Після охолодження до КТ суміш обробили 15г Isolute HM-N, та усі летучі компоненти видалили під вакуумом. Залишок очистили на силікатному елюенті з градієнтом гептан/EtOAc для отримання після випарювання зазначеної сполуки. (b) 1-(2-Фтор-4-трифторметил-феніл)піперазин Суміш 9ммоль 4-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-карбонової кислоти третбутилового е фіру у 20мл діоксану обробили 8,93мл 4Н НСl у діоксані протягом 2 годин при 80°С. Суміш випарили, додали 20мл води, 20мл 2М Nа2СО3 та екстрагували 50мл EtOAc. Органічну фазу промили 30 мл насиченого розчину NaCl. Усі водні фази об'єднали та екстрагували 50мл EtOAc. Об'єднані органічні фази висушили MgSO4 та випарили для отримання зазначеної сполуки 1.1. 1-H-NMR (ядерно магнітний резонанс) (300МГц, CDCl3) d = 7,50 (d, J=13,3Гц, 1Н, H-3), 7,45 (d, J=8,8Гц, 1H, H-5), 7,16 (dd, J1=8,8Гц, J2=8,8Гц, 1Н, Н-6), 3,5-3,2 (s, br, 1Н, NH), 3,04 (m, 4Н, піперазин), 2,87 (m, 4Н, піперазин). МС (Macспектрометрія) ((м/е): 249,2(МН+, 100%) Приклад 1.2 Отримання 2-ізопропокси-5-метансульфонілбензойної кислоти (a) 2-Хлор-5-метансульфоніл-бензойна кислота До 99ммоль 2-хлор-5-(метилтіо) бензойної кислоти у 400мл метанолу при 0°С додали 296ммоль oxoneÒ та суміш перемішували при КТ 41 85194 42 3,5 години. Осад відфільтрували, та фільтрат викомпоненти видалили під вакуумом та залишок парили під зниженим тиском. Залишок тричі екстрозчинили у 70мл 1н НСl. Екстракцією етил ацетарагували 400мл етил ацетатом, та об'єднані оргатом, сушінням об'єднаних органічних фракцій та нічні фази промили двічі 300мл 1н НСl та 300мл випарюванням отримали залишок, який очистили насиченого водного розчину NaCl та висушили зворотно фазовим препаративним ВЕРХ елююMgSO4 . Випарюванням під зниженим тиском отриванням з градієнтом ацетонітрил/вода. Випарюмали зазначену сполуку. ванням отриманих фракцій отримали зазначену (b) 2-Ізопропокси-5-метансульфоніл-бензойна сполуку 1.2. МС (м/е): 257,0 (МН -, 100%) кислота Аналогічно Прикладу 1.2 (b) з 2-хлор-5Суміш 2,13ммоль 2-хлор-5-метансульфонілметансульфоніл-бензойної кислоти та придатного бензойної кислоти, 0,64ммоль Cu(I)Br у 5мл NEt3 спирту отримали сполуки 1.3-1.7, описані у настута 25мл ізопропанолу нагрівали до 120°С протягом пній таблиці: 16 годин у герметично закритій пробірці. Летучі Приклад 1.8 Отримання 1-{3-фтор-4-[4-(2-фтор-5-нітробензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}-етанону Розчин 0,261ммоль 2-фтор-5-нітро-бензоїл хлориду [C AS: 7304-32-7; Feng та Burgess, Chem. Europ. J. EN, 5: 3261-3272 (1999)] у 1мл діоксану обробили 0,522ммоль триетиламіну, а потім розчином 0,261ммоль 1-(3-фтор-4-піперазин-1-ілфеніл)-етанону (CAS: 189763-57-3; WO97/14690) у 1мл діоксану. Суміш збовтували при КТ протягом 30 хвилин. Розчинник видалили у вакуумі. Неочищене масло розчинили у воді. Водний шар екстрагували тричі СН2Сl2. Об'єднані екстракти висушили над Na2SO4, відфільтрували, та розчинник видалили у вакуумі. Неочищену смолу очистили на силікагелі (елюент: гептан/етилацетат 0% - 20% (10 хвилин) для отримання зазначеної сполуки 1.8. МС (м/е): 390,2(МН+, 100%) Приклад 1.9 Отримання (2-йод-5-метансульфоніл-феніл)[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанону (a) 2-Аміно-5-метансульфоніл-бензойна кислота Суміш 4,26ммоль 2-хлор-5-метансульфонілбензойної кислоти, 0,39ммоль порошку міді та 10мл гідроксиду амонію 25% нагрівали при 125130°С при збовтуванні протягом 18 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували. Осад промили метанолом. Фільтрат випарили у вакуумі. Залишок підкислили 1н НСl до рН=2. Отриманий осад промили водою та висуши ли (HV (високий вакуум), 50°С, 1 година) для отримання зазначеної сполуки. МС (м/е): 214,1 (МН, 100%) (b) 2-Йод-5-метансульфоніл-бензойна кислота До суспензії 3,0ммоль 2-аміно-5метансульфоніл-бензойної кислоти у розчині 1,7мл сірчаної кислоти та 1,7мл води додали по краплях розчин 3,92ммоль нітриту натрію у 1,7мл води з такою швидкістю, що температура піднялась не більш, ніж 3°С. Суміш збовтували при 0°С протягом 1 години. По краплях додали розчин 3,0ммоль KІ у 1,7мл води при 0°С. Коричневу суспензію нагріли до КТ та збовтували 30 хвилин. Надлишок йоду видалили додаванням кількох крапель водного розчину гідрогенсульфіту натрію. Осад відфільтрували, промили водою та висушили (HV, 50°С, 1 година) для отримання зазначеної сполуки. МС (м/е): 325,0 (М-Н, 100%) (c) (2-Йод-5-метансульфоніл-феніл)-[4-(4трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанон До розчину 9,2ммоль 2-йод-5-метансульфонілбензойної кислоти у 20мл диметилформаміду послідовно додали 11,5ммоль ТБТУ, 46,0ммоль Nетилдіізопропіламіну та 11,0ммоль 1-(4трифторметилфеніл)-піперазину (ABCR F07741NB, [30459-17-7]). Реакційну суміш потім збовтували при КТ протягом двох годин, випарили у вакуумі та очистили колоночною хроматографією (SiO2, 50г, CH2Cl2/MeOH/NH 3 100/0/0 до 95/4,5/0,5) для отримання зазначеної сполуки 1,9. МС (м/е): 539,1 (М+Н+) Приклад 5 43 85194 44 Отримання [4-(2-фтор-4-трифторметил0,5мл МеОН/НСООН 1/1 та суміш піддали зворотфеніл)-піперазин-1-іл]-(2-ізопропокси-5но фазовому препаративному ВЕРХ розділенню метансульфоніл-феніл)-метанону елююванням з ацетонітрил/вода градієнтом для Суміш 0,05ммоль 2-ізопропокси-5отримання зазначеної сполуки. МС (м/е): 489,2 метансульфоніл-бензойної кислоти (Сполука 1.2), (МН+, 100%) 0,06ммоль 1-(2-фтор-4-трифторметил-феніл)Аналогічно Прикладу 5 з похідних кислоти та піперазину, 0,055ммоль ТБТУ та 0,25ммоль ДІПЕА похідних піперазину отримали сполуки 1-4, 6-46 та у 1мл ДМФ збовтували при КТ 16 годин. Додали 52-54, описані у наступній таблиці: 45 85194 46 47 85194 48 49 85194 50 51 85194 52 Приклад 47 Отримання 1-{3-фтор-4-[4-(2-метокси-5-нітробензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}-етанону До розчину 0,257ммоль 1-{3-фтор-4-[4-(2фтор-5-нітро-бензоїл)-піперазин-1-іл]-феніл}етанону (Сполука 1.8) у 1,5мл діоксану порціями додали 102мг метоксиду натрію. Суміш збовтували при 100°С 4 години. Реакційну суміш розбавили 10мл води, нейтралізували 1н НСl, а потім екстрагували етилацетатом (3´10мл). Об'єднані органічні фази випарили у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі: елюент: гептан/етилацетат 0%30% (10 хвилин) для отримання сполуки 47. МС (м/е): 402,2(М+Н+, 100%) Приклад 48 Отримання (2-бензилокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанону Суміш 0,19ммоль (2-йод-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанону (Сполука 1.9), 0,037ммоль Cul, 0,37ммоль Cs 2CO3, 0,074ммоль 1,10-фенантроліну та 0,4мл бензилового спирту нагрівали при 110°С протягом 16 годин. Суміш охолодили до КТ, розбавили етилацетатом та відфільтрували. Органічний шар промили двічі водою, висушили над Na2SO4, відфільтрували, а розчинник видалили у вакуумі. Неочищене масло очистили на силікагелі, елюент: гептан/етилацетат 0%-50% (25 хвилин) для отримання сполуки 48. МС (м/е): 519,2 (М+Н+, 100%) Аналогічно Прикладу 48 з (2-йод-5метансульфоніл-феніл)-[4-(4-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-метанону (Сполука 1.9) та спиртів отримали сполуки 49-51, описані у наступній таблиці: Приклад 1.10 Отримання 5-метансульфоніл-2-(2-метоксиетокси)-бензойної кислоти (a) 2-Аміно-5-метансульфоніл-бензойна кислота Суміш 4,26ммоль 2-хлор-5-метансульфонілбензойної кислоти (сполука 1.2а), 0,39ммоль порошку міді та 10мл гідроксиду амонію 25% нагрівали при 125-130°С при збовтуванні протягом 18 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури та відфільтрували. Тверду фазу промили метанолом. Фільтрат випарили у вакуумі. Залишок підкислили 1н НСl до рН=2. Отриманий осад промили водою та висушили (HV, 50°С, 1 година) для отри мання зазначеної сполуки. МС (м/е): 214,1 (М-Н, 100%) (b) 2-Йод-5-метансульфоніл-бензойна кислота До суспензії 3,0ммоль 2-аміно-5метансульфоніл-бензойної кислоти у суміші 1,7мл сірчаної кислоти та 1,7мл води додали по краплях розчин 3,92ммоль нітриту натрію у 1,7мл води при такій швидкості, що температура підвищилася не більш, ніж 3°С. Суміш збовтували при 0°С 1 годину. По краплях додали розчин 3,0ммоль KІ у 1,7мл води при 0°С. Коричневу суспензію нагріли до КТ та збовтували протягом 30 хвилин. Надлишок йоду видалили додаванням кількох крапель розчину гідрогенсульфіту натрію. Тверду фазу відфільтру 53 85194 54 вали, промили водою та висушили (HV, 50°С, 1 (b) 5-Ціано-2-(2-метокси-етокси)-бензойна кисгодина) для отримання зазначеної сполуки. МС лота (м/е): 325,0 (М-Н, 100%) До розчину 0,16ммоль 2-бром-5-ціано(с) 5-Метансульфоніл-2-(2-метокси-етокси)бензойної кислоти у 6мл 2-метоксиетанолу та бензойна кислота 1,2мл триетиламіну додали 23мг броміду міді (І), До розчину 1,6ммоль 2-йод-5-метансульфонілта реакційну суміш нагріли до 120°С за 4 години. бензойної кислоти у 30мл 2-метоксиетанолу та Розчинник відігнали, а залишок розчинили у 20мл 6мл триетиламіну додали 79мг броміду міді (І), та 1н HCl. Водну фазу екстрагували двічі етил ацетареакційну суміш нагріли до 120°С за 4 години. том, об'єднані органічні екстракти промили двічі Розчинник відігнали, а залишок розчинили у 90мл водою та один раз насиченим розчином солі. Ор1н НСl. Водну фазу екстрагували двічі етил ацетаганічний шар висушили на Na2SO4, відфільтр ували том, та об'єднані органічні екстракти промили двічі та випарили для отримання зазначеної сполуки водою та один раз насиченим розчином солі. Ор1.11. МС (м/е): 220,4 (МН- , 100%) ганічний шар висушили на Na2SO4, відфільтр ували Приклад 1.12 та випарили для отримання зазначеної сполуки Отримання 5-ціано-2-(2,2,2-трифтор-етокси)1.10. бензойної кислоти МС (м/е): 273,1(МH-, 100%) Суміш 11,3ммоль натрію у 66ммоль 2,2,2Приклад 1.11 трифторетанолі нагрівали до 100°С доки весь наОтримання 5-ціано-2-(2-метокси-етокси)трій не розчинився (20 хвилин). Потім додали розбензойної кислоти чин 5,5ммоль 5-ціано-2-йод-бензойної кислоти (а) 2-Бром-5-ціано-бензойна кислота [CAS: 219841-92-6; W09901455] у 2мл N-метил-2До суспензії 7,1ммоль броміду міді (II) у ацепіролідоні та 0,5ммоль броміду міді (І), та реакційтонітрилі (30мл) додали по краплях 8,63ммоль ну суміш нагріли до 120°С за 2 години. Реакційну трет-бутилнітриту при 0°С за 2 хвилини. Порціями суміш вилили у воду, підкислили до рН 2 концентдодавали протягом 10 хвилин при 0°С 6,17ммоль рованою HCl та екстрагували тричі етил ацетатом. 2-аміно-5-ціано-бензойної кислоти (CAS: 99767-45Об'єднані органічні екстракти промили насиченим 0; W09518097). Суміш збовтували при 0°С протярозчином солі, висушили на Na2SO4 та випарили. гом 2 годин та потім при кімнатній температурі Тонкошаровою хроматографією на силікагелі з протягом ночі. Половину розчинника видалили у гептан/етил ацетатом отримали зазначену сполуку вакуумі. Залишок розчинили у 1н НСl (15мл) та 1.12. МС (ЕУ (електронний удар)) (м/е): 245,1 (М+, етил ацетаті (30мл). Органічний шар екстрагували 94%), 146,0 ([M-CF3CH2O]+, 100%) Аналогічно Прикладу 1.12 з 5-ціано-2-йод1н NaOH (3´10мл). Водний шар підкислили 2н HCl. бензойної кислоти та придатного спирту отримали Утворену тверду фаз у відфільтрували, промили сполуки 1.13-1.16, описані у наступній таблиці: водою та висушили (високий вакуум, 50°С) для отримання зазначеної сполуки. МС (м/е): 227,1 (М+H+, 100%) Аналогічно Прикладу 5 з похідних кислоти та похідних піперазину отримали сполуки 55-61: 55 85194 Приклад 2.1 Отримання (2-гідрокси-5-нітро-феніл)- [4-(4трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанону Сполуку 2.1 отримали аналогічно Прикладу 5 з використанням 2-гідрокси-5-нітробензойної кислоти [96-97-9] та 1-(4-трифторметил-феніл)піперазину. МС (м/е): 394,0 (М-Н, 100%) Приклад 2.2 Отримання (2-гідрокси-5-метансульфонілфеніл)-[4-(4-трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]метанону Сполуку 2.2 отримали аналогічно Прикладу 5 з використанням 2-гідрокси-5-(метилсульфоніл)бензойної кислоти [68029-77-6] та 1-(4трифторметил-феніл)-піперазину. МС (м/е): 427,5 (М-Н, 100%) 56 Приклад 66 Отримання (2-бутокси-5-нітро-феніл)-[4-(4трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанону Розчин (2-гідрокси-5-нітро-феніл)-[4-(4трифторметил-феніл)-піперазин-1-іл]-метанону (50мг), карбонату натрію (87мг) та 1-бромбутану (0,15мл) у диметилацетаміді (0,3мл) нагріли до 150°С за 15 хвилин у мікрохвильовій печі. Реакційну суміш потім випарили та очистили колоночною хроматографією (SiO2) для отримання зазначеної сполуки (55мг). Аналогічно Прикладу 66, з похідних кислоти та похідних піперазину отримали сполуки 62-97, описані у наступній таблиці: 57 85194 58 59 85194 60