Етиловий ефір n-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоїл)-e-амінокапронової кислоти, який проявляє діуретичну, антигіпоксичну та протизапальну дію

Етиловий ефір N-(2-оксоіндолін-3гліоксилоїл)- e -амінокапронової кислоти загальної формули O O Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема до етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-eамінокапронової кислоти, який проявляє діуретичну, антигіпоксичну та протизапальну дію. Діуретики широко застосовуються при периферичних набряках, хронічній недостатності кровообігу, гіпертонічній хворобі, глаукомі та ін. захворюваннях. Особливо показане застосування діуретинів у літніх хворих з ізольованою систолічною артеріальною гіпертензією, із захворюванням нирок і затримкою натрію, тощо. Практична медицина віддає перевагу діуретикам, які поряд з діуретичною активністю проявляють у комплексі інші види фармакологічної дії. Разом з тим, діуретики не слід розглядати як абсолютно безпечні лікарські препарати. Вони можуть бути факторами серцево-судинного ризику, можуть викликати алергійні реакції, ендокринні зміни в організмі, порушення водно-електролітного гомеостазу, кислотно-лужної рівноваги, обміну вуглеводів та ліпідів, фосфатів, сечової кислоти. Відомі також специфічні види побічної дії, наприклад, ототоксична дія. Відомі лікарські засоби з окремими видами фармакологічної активності: засіб з діуретичною дією гіпотіазид, антигіпоксичний засіб мексидол, засіб з протизапальною дією вольтарен [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - M.: Медицина, 2002. - T.1. - С. 170, 477 - 479, - Т.2.-С. 186-187]. Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких головний біль, біль у животі, висипання на шкірі, гіпокаліємія і гіпохлоремія (гіпотіазид), ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (вольтарен), протипоказання при порушеннях функцій печінки та нирок, при наявності в анамнезі алергії до піридоксину (мексидол). В основу винаходу поставлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу діуретичну, антигіпоксичну, протизапальну, актив C C NH (CH2)5 COOC 2H5 O (19) UA (11) 85318 (13) , який проявляє діуретичну, антигіпоксичну та протизапальну дію. C2 N H 3 85318 ність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки етилового ефіру N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти загальної формули: який проявляє високу діуретичну, антигіпоксичну, протизапальну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-eамінокапронової кислоти i абсолютного етилового спирту у присутності сірчаної кислоти. Одержують етиловий ефір N(-2-оксоіндолін-3гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти-кристалічну речовину з температурою плавлення 160162°C. Брутто-формула C18H 22N2 O5. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. До 1,0г (0,003моль) N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти додають 10мл абсолютного етилового спирту і 0,5мл концентрованої сірчаної кислоти і кип'ятять суміш протягом однієї години. Отриманий розчин 4 виливають у 50 мл води. Осад, що утворився відфільтровують, промивають водою та кристалізують із етанолу. Вихід 1.01г (98%). Приклад 2. Діуретичну активність етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти та препарату порівняння гіпотіазиду (еталонного препарату тіазидових діуретиків, що відноситься до сечогінних засобів середньої сили фармакологічної дії та придатного до тривалого застосування) вивчали у дослідах на білих нелінійних щурах-самцях масою 180,0±20,0г. Заявлену сполуку і препарат порівняння вводили одноразово внутрішньошлунково на фоні водного навантаження (25мл/кг). Для експерименту використовувались 3 групи щурів: 1 група - тварини, яким вводили етиловий ефір N-(2-оксоіндолін-3гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти; 2 група тварини, яким вводили гіпотіазид, 3 група - контроль. Оцінку діуретичної активності проводили за показником інтенсивності сечовиділення - кількості сечі, виділеної тваринами за 4 години у перерахунку на 100г маси тіла у порівнянні з контролем та з урахуванням ДЛ50 досліджуваних засобів. Результати вивчення діуретичної активності та токсичності заявленої сполуки та гіпотіазиду наведені у табл. 1. Таблиця 1 Вивчення діуретичної активності та токсичності етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-eамінокапронової кислоти (І) у порівнянні з гіпотіазидом Сполука І гіпотіазид Доза, мг/кг 37,1 40,0 За даними табл. 1, етиловий ефір N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти у 1,53 рази менш токсичний за гіпотіазид, проявляє діуретичний ефект у меншій дозі, а за діуретичною активністю перевершує гіпотіазид майже у два рази. Приклад 3. Антигіпоксичну активність етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-eамінокапронової кислоти та препарату порівняння Активність, % 332 167 ДЛ50, мг/кг 2750 1800 мексидолу вивчали у дослідах на білих нелінійних мишах-самцях масою 18-22г на моделі гострої гіпоксичної гіпоксії, яку відтворювали, розміщуючи тварин у гермокамері об'ємом 200см 3. Антигіпоксичну дію оцінювали за тривалістю життя тварин та ДЛ50 · Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки та мексидолу наведені у табл.2. Таблиця2 Вивчення антигіпоксичної активності та токсичності етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти (І) у порівнянні з мексидолом Сполука Доза, мг/кг І мексидол 37,1 100,0 За антигіпоксичною дією етиловий ефір N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти перевищує мексидол та має набагато нижчу токсичність. Тривалість життя, % до контролю 189,0 153,0 ДЛ50,мг/кг 2750 405 Приклад 4. Вивчення протизапальної активності етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3гліоксилоіл)-є-амінокапронової кислоти проводилось на моделі гострого карагенінового запалення 5 85318 на лабораторних мишах масою 18-22г та оцінювалось за здатністю інгібірувати розвиток набряку лапок дослідних тварин на момент максимального його прояву (через 3 години після введення фдогогену). Результати вивчення протизапальної активності етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти та препарату порівняння вольтарену наведені у табл.3. 6 Як видно з табл. З, етиловий е фір N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти має виражену протизапальну активність. При попередньому одноразовому внутрішньошлунковому введенні в дозі 37,1мг/кг заявлена сполука вірогідно зменшує запальний набряк і має набагато нижчу токсичність ніж вольтарен. Таблиця 3 Вивчення протизапальної активності етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти (І) у порівнянні з вольтареном Сполука ЕД50, мг/кг І вольтарен 37,1 8,0 Приріст об'єму лапки Протизапальна активчерез 3 год., мм ність,% 0,88±0,06 31,1 0,59±0,04 53,8 Заявлена сполука етиловий ефір N-(2оксоіндолін-3-гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти проявляє виражену діуретичн у, антигіпоксичну і протизапальну активність при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути синтезована у промислових умовах з Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін ДЛ50,мг/кг 2750 112 використанням стандартного обладнання, доступних екологічно-безпечних реактивів, має 98% вихід. У синтезі етилового ефіру N-(2-оксоіндолін-3гліоксилоіл)-e-амінокапронової кислоти використовуються вітчизняні реактиви. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601