Спосіб синтезу стирилових похідних четвертинних солей циклопента[с]хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності

Спосіб одержання стирилових похідних циклопента[с]хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності, який відрізняється тим, що шляхом проведення реакції циклізації N-бензиланіліну або тетрагідрохіноліну з циклопентаноном в присутності формальдегіду синтезують базові похідні циклопента[с]хінолінію, з яких в результаті наступної взаємодії з пдиметиламінобензальдегідом в оцтовому ангідриді одержують N-бензил-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хінолінію перхлорат (3) і 1,1,1-триметилен-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хінолінію перхлорат (4) 2 Вказаний спосіб не дозволяє одержати похідні хінолінію, які містять циклопентанове кільце у [с]положенні. 3 Найближчими за суттю до винаходу, що заявляється, є способи одержання похідних хінолінію за допомогою реакції циклізації вторинних ароматичних амінів з циклогексаноном і формальдегідом (Журн. общ. химии. - 1978. - Т.48, №8. - С.18721874). Одержані наведеними способами похідні хінолінію характеризуються недостатнім рівнем протимікробної активності, що не дозволяє використовувати їх на практиці в якості дезинфікуючих або антисептичних засобів. В основу винаходу, що заявляється, покладено завдання створити спосіб синтезу нових похідних циклопента[с]хінолінію з вищим рівнем протимікробної активності, зокрема N-бензил-6-(пдиметиламінобензиліден)цикло-пента[с]хінолінію перхлорату і 1,11-триметилен-6-(пдиметиламінобензилі-ден)циклопента[с]хінолінію перхлорату, в якому за рахунок введення нових дій досягається синтез нових сполук та значно збільшується їх вихід. Суть винаходу полягає в способі синтезу нових стирилових похідних четвертинних солей циклопента[с]хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності. Він грунтується на синтезі базових препаратів (1-2) за допомогою реакції циклізації N-бензиланіліну і тетрагідрохіноліну з циклопентаноном, який береться в надлишку, при нагріванні із використанням в якості розчинників бутанолу і нітробензолу (котрий відіграє також роль м'якого окислювача). Альдегідну компоненту - формальдегід отримують деполімеризацією параформу в бутанолі в присутності перхлоратної кислоти, одержаний розчин формальдегіду добавляють по краплях в реакційну суміш. Присутня у реакційній суміші перхлоратна кислота відіграє роль каталізатора циклізації, оксидує продукти циклізації та утворює солі, що добре кристалізуються. Реакційну суміш після нагрівання піддають перегонці з водяною парою для відгонки розчинників. З водного розчину випадають кристали солей базових сполук (1-2), які фільтрують і перекристалізовують з відповідного розчинника (їх структуру доведено ІЧ- та ПМР-спектральними методами, елементним аналізом на азот, а також шляхом проведення хімічних реакцій по активних групах молекули). Запропонований спосіб синтезу дозволяє значно збільшити вихід продуктів реакції. Метиленова група в циклопентановому кільці, яка знаходиться в спряженні з ароматичною системою хінолінієвого кільця, легко вступає у реакції конденсації з п-диметиламінобензальдегідом в 87459 4 оцтовому ангідриді і приводить до утворення забарвлених стирилових похідних (3-4): Суттєвими відмінними ознаками винаходу є те, що в способі синтезу нових похідних циклопента[с]хінолінію з високим рівнем протистафілококової і протигрибкової активності у реакції циклізації замість циклогексанону використовується циклопетанон. Це дозволяє отримати похідні хінолінію, які містять циклопентанове кільце, активна метиленова група якого легко вступає у реакції з пдиметиламінобензальдегідом в оцтовому ангідриді, що приводять до утворення стирилових барвників з високою протимікробною активністю. Спосіб здійснюється наступним чином. 1-й етап: синтез базових четвертинних солей циклопента[c]хінолінію. Синтез N-бензилциклопента[с]хіноліній перхлорату (1). До суміші 0,1 моль N-бензиланіліну, 0,5 моль циклопентанону, 0,15 моль 57% перхлоратної кислоти та 0,2 моль нітробензолу додають краплями розчин 0,1 моль формальдегіду, отриманий деполімерізацією параформу в бутанолі в присутності каталітичних кількостей кислоти. Реакційну суміш нагрівають при постійному перемішуванні 6 год. Бутанол, нітробензол та надлишок циклопентанону відганяють з водяною парою. Осад, що випав із фільтрату після перегонки, обробляють пропанолом-2. Основні кількості продуктів отримують екстракцією киплячою водою осмоленого залишку з наступним випаровуванням водних розчинів до початку кристалізації. Перекристалізацію проводять із водно-етанольної суміші. Вихід 51%, т. пл. 204-205°С. Знайдено % N 3,85, обчислено % N 3,89. ІЧ-спектр: 748с. (ароматичне кільце, 4 суміжних H), 768с. (5 суміжних Н), 904с. (ізольований Н), 2850с, 1452с, 704с. (-CH2-), ПООд.с ClO4. Спектр 1H: 9,69 (1Н в піридиновому ядрі); 7,39 (5Н м., Ph); 6,31 (-CH2-бензильного замісника); 7,96-8,48 (м. ароматичне кільце в хіноліновому ядрі); 2,47 (2Н; 4-CH2); 3,42 (2Н; 5-CH2); 3,65 (2Н; 6-CH2). Синтез 1,11-триметиленциклопента[с]хіноліній перхлорату (2). Одержують аналогічно (1) із тетрагідрохіноліну. Вихід 30%, т. пл. 159-161°С. Знайдено % N 4,45, обчислено % N 4,52. ІЧ-спектр: 800с. (ароматичне кільце, 3 суміжних Н), 920с. (1 ізольований H), 2800с., 1468д.с., 764с. (-CH2-), 1050с. ClO4. Спектр 1H: 9,30 (1Н, 2-Н); 7,89-8,10 (4Н м., 8,9,10-Н, Ph); 3,15 (2Н; 4-CH2); 3,33 (2Н; 5-CH2); 5 87459 3,59 (2Н; 6-CH2); 2,43, 2,41, 2,39 (6Н; 1,11-CH2). 2-й етап: синтез стирилових похідних циклопента[с]хінолінію високим рівнем протистафілококової і протигрибкової активності. Синтез N-бензил-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хіноліній перхлорату (3). Одержують нагріванням 0,01 моль (1) з 0,015 моль п-диметиламінобензальдегіду в мінімальній кількості оцтового альдегіду протягом 30 хв. Отриманий забарвлений продукт обробляють діетиловим ефіром. Осад, який випав, кристалізують із водно-спиртової суміші. Вихід 86%, т. пл. 245-246°С. Знайдено % N 5,50, обчислено % N 5,75. lmах=560 нм (lge=3,22). Синтез 1,11-триметилен-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хіноліній 6 перхлорату (4). Отримують аналогічно (3) із солі (2). Вихід 88%, т. пл. 128-130°C/ Знайдено % N 6,29, обчислено % N 6,35. lmax=554 нм (lge=3,27). Дослідження протимікробної активності синтезованих четвертинних солей циклопента[с]хінолінію (1-4) виконано на 55 колекційних і клінічних штамах мікроорганізмів з різним ступенем антибіотикорезистентності медодом двократних серійних розведень в агарі. Синтезовані сполуки (3-4) характеризуються значно вищим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності, порівняно із застосовуваними в клінічній практиці препаратами етакридину лактатом (ріванолом) і етонієм (табл.). Таблиця Мінімальні бактерицидні концентрації сполук (1-4) Мікроорганізми S. aureus 209-Р (ATCC 6538-Р) S. aureus MS S. aureus MR S. epidermidis MS S. epidermidis MR S. haemolyticus MS S. haemolyticus MR S. hominis MS S. intermedius MR Candida albicans Етакридину лактат 100 200 200 100 200 100 200 200 >200 >200 Примітка: MS - метіциліночутливі штами, MR метіцилінорезистентні штами. Застосування способу дає можливість досягнути технічного результату винаходу: одержати нові похідні циклопента[с]хінолінію - N-бензил-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хінолінію перхлорат (3) і 1,11-триметилен-6-(пдиметиламінобензиліден)циклопента[с]хінолінію перхлорат (4), які володіють високим рівнем про Комп’ютерна верстка А. Крулевський МБцК (мкг/мл) Етоній 1