Спосіб отримання ціанометилпіримідинів

1. Спосіб отримання ціанометилпіримідинів загальної формули І 3 87608 4 Схема 1 Схема 4 CH3 OH O CH3 O O O NH2 + CH3 NH2 + NH2 O N Cl N HO N N N NH2 Cl CN N Недоліками цього способу є низький вихід цільового продукту (13%) необхідність використання токсичного оксохлорида фосфору та вкрай обмежений перелік цільового продукту. Спосіб отримання 4,6-диаміно-2ціанометилпіримідину самоконденсацією гідрохлориду ціанацетамідину в насиченому аміаком спирті [S.М. McElvan, Bryce E.Tate// Further Observations on the Alcoholysis of Diethyl Diiminomalonate Monohydrochloride. Some New Pyrimidines// J. Amer. Chem. Soc. - 1951. - Vol. 73. P. 2760.] як зображено на схемі 2 Схема 2 NH2 + NH2 CN Cl H2N N H3C CH3 O O H3 C N O CH3 O NO 2 N + CH3 NO2 N Br Br CH3 O NaCN H3C O CH3 NO 2 N Br Br N O N CN Недоліками цього способу є низький вихід цільового продукту (24%), необхідність розділяти суміш продуктів на першій стадії за допомогою колонкової хроматографії, використання сиьноотруйного ціаніду натрію, та вкрай обмежений перелік цільового продукту. Отримання 2-ціанометил-4,6диметилпіримідину дегідратацією 2карбоксамідометил-4,6-диметилпіримідину під дією оксиду фосфору [Г.Г.Данагулян, Л.Г.Саакян, Д.А.Тадевосян// Исследование нуклеофильной перегрупировки иодида 2-(цианометил)-1,4,6триметилпиримидиния в нитрил 4,6-диметил-2метиламиноникотиновой кислоты// ХГС. - 2004. С.560.] як зображено на схемі 4 CN N Недоліками цього способу є низький вихід цільового продукту (33%), використання сильно дратівливого оксиду фосфору, необхідність проведення сублімації у вакуумі, та вкрай обмежений перелік цільового продукту. Найбільш близьким за технічним результатом є наступний спосіб отримання 2-ціанометил-4,6диметилпіримідину, який полягає у взаємодії 2хлорметил-4,6-диметилпіримідину з ціанідом натрію у водному етанолі [Takao Sakamoto, KenIchi Tanji, Setsuko Niitsuma, Takayasu Ono, Hiroshi Yamanaka// Studies on Pyrimidine Derivatives. XX. Synthetic Utility of Hydroxymethylpyrimidines and Related Compounds// Chem. Pharm. Bull. -1980. Vol. 28. - P.3362.] як зображено на схемі 5 Схема 5 H3C CH3 NaCN N CN N CH3 NO2 N H3C Br2 N N O O NO 2 H3C CH3 Недоліками цього способу є необхідність використання токсичного спиртового розчину аміаку та вкрай обмежений перелік цільового продукту. Спосіб отримання 2,6-диметокси-5-нітро-4ціанометилпіримідину шляхом бромування 2,6диметокси-4-метил-5-нітропіримідину з утворенням 2,6-диметокси-5-нітро-4бромометилпіримідину та взаємодія останнього з ціанідом натрію у водному етанолі [Thomas L. Cupps, Dean S. Wise, Leroy B. Townsend// Synthetic Strategies toward the Synthesis of 2,4Dimethoxypyrrolo[3,2-d]pyrimidine// J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 1060.] як зображено на схемі 3 Схема 3 CH3 N NH2 N NH2 O N CH3 P2O5 Cl POCl3 O N O NH2 H3C OH HO O N Cl N H3C CN N Недоліками цього способу є використання сильноотруйного ціаніду натрію та вкрай обмежений перелік цільового продукту. В основу винаходу поставлено задачу створити більш зручний спосіб отримання ціанометилпіримідинів, внаслідок усунення токсичних реагентів та довготривалих і трудомістких операцій, розширити асортимент сполук типу І, та підвищити вихід цільового продукту. Поставлена задача вирішується тим, що в способі отримання ціанометилпіримідинів загальної формули І, згідно винаходу, що заявляється, хлорпіримідини загальної формули II піддають взаємодії з трет-бутилціаноацетатом в присутності основ з утворенням трет-бутил-2ціано-2-(піримідиніл)ацетатів загальної формули III, які в кислому середовищі утворюють ціанометилпіримідини загальної формули І. При цьому першу стадію проводять в диметилформаміді або диметилсульфоксиді в присутності карбонату калію, а другу стадію проводять в суміші етанолу та соляної кислоти або в оцтовій кислоті, як зображено на схемі 6 Схема 6 Pyr Cl + O CN CH3 CH3 O II Pyr CH3 O CN O CH3 CH3 CH3 III Pyr O CN O CH3 Pyr I CH3 CH3 N Pyr = H3 C CN CH3 CH3 N N H3C N O H3 C O N N CH3 5 87608 Винахід підтверджується нижченаведеними прикладами. Приклад 1 Методики синтезу трет-бутил-2-ціано-2(піримідиніл)ацетатів. Методика А Суміш 10ммоль хлорпіримідину, 11ммоль трет-бутилціаноацетату 25мл сухого диметилформаміду і 22ммоль безводного карбонату калію гріють при 120°С при перемішуванні 8 годин. Суміш упарюють у вакуумі, додають 30мл води, і обережно підкислюють 20% соляною кислотою до припинення виділення бульбашок вуглекислого газу. Осад, що випав, відфільтровують, перекристалізовують з водного етанолу. Методика В До 5ммоль хлорпіримідину в 5мл сухого диметилсульфоксиду додають 5ммоль третбутилціаноацетату та 10ммоль сухого перетертого карбонату калію. Суміш витримують при температурі 50-60°С впродовж 48 годин. Кінець реакції визначають за ТШХ. Реакційну суміш виливають в 50мл води, підкислюють соляною кислотою до рН 3. Екстрагують хлороформом, висушують хлоридом кальцію. Розчинник упарюють. Утворюються кристали, які відфільтровують і на фільтрі промивають декілька разів водою. Приклад 2 Трет-бутил-2-ціано-2-(4,6-диметил-2піримідиніл)ацетат. Методика А. Жовті кристали, вихід 72%. Т.топл. 198°С. 1Н ЯМР (DMSO d-6, 500 MHz), d, м.ч: 1.47 (с, 9Н), 2.38 (с, 3Н), 2.43 (с, 3Н), 6.68 (с, 1H), 13.25 (с, 1Н). Приклад 3 Трет-бутил-2-ціано-2-(2,6-диметил-4піримідиніл)ацетат. Методика А. Жовті кристали, вихід 77%. Т.топл. 184°С. 1Н ЯМР (DMSO d-6, 500 MHz), d, м.ч: 1.41 (с, 6Н), 1.47 (с, 3Н), 2.22 (с, 2Н), 2.31 (с, 1H), 2.34 (с, 2Н), 2.51 (с, 1Н) 6.72 (с, 0.3Н), 7.60 (с, 0.7Н), 12.63 (с, 0.7Н), 13.20 (с, 0.3Н). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 MHz), 5 1.52 (с, 9Н), 2.34 (с, 3Н), 2.52 (с, 3Н), 6.76 (с, 1H), 13.67 (с, 1Н). Приклад 4 Трет-бутил-2-ціано-(1,3-диметил-2,6-діокси1,2,3,6-тетрагідро-4-піримідиніл)-ацетат. Методика В. Білі кристали, вихід 81%. Т.топл. 136°С. 14 спектр (таблетки з KBr), n, см-1 : 2205(CN), 1752, 1706, 1690 (С=О ); 1Н ЯМР (ССl4, Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 6 400 MHz) d, м.ч: 1.57 (с, 9Н), 3.28 (с, 3Н), 3.40 (с, 3Н), 4.54 (с, 1Н), 5.77 (с, 1Н). Приклад 5 Методики синтезу ціанометилпіримідинів. Методика С 10ммоль трет-бутил-2-ціано-2(піримідиніл)ацетату поміщають у колбу на 100мл. Додають 40мл етанолу. Нагрівають до кипіння і за один раз додають 9мл концентрованої соляної кислоти. Суміш кип’ятять з оберненим холодильником протягом 40хв, упарюють у вакуумі додають 30мл води і обережно присипають карбонат калію до припинення виділення бульбашок вуглекислого газу. Утворений розчин насухо упарюють у вакуумі, додають 30мл киплячого діетилового ефіру, відфільтровують від неорганічних солей, які промивають на фільтрі киплячим ефіром (тричі по 20мл). Ефірні витяжки упарюють у вакуумі. В колбі залишається маслянистий залишок, який швидко затвердіває, і являє собою чистий продукт. Методика D До 5ммоль трет-бутил-2-ціано-2(піримідиніл)ацетату додають 10 мл суміші НОАсН2О (10:1). Кип’ятять 6 годин, розчинник упарюють, поступово додають розчин карбонату натрію до рН 8. Осад відфільтровують. Приклад 6 2-ціанометил-4,6-диметилпіримідин Методика С Жовті кристали, вихід 88%. Т.топл. 79°С. 1Н ЯМР (DMSO d-6, 500 MHz), d, м.ч: 2.40 (с, 6Н), 4.26 (с, 2Н), 7.22 (с, 1Н). Приклад 7 4-ціанометил-2,6-диметилпіримідин Методика С Жовті кристали, вихід 78%. Т.топл. 60°С. 1Н ЯМР (DMSO d-6, 500 MHz), d, м.ч: 2.42 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н) 4.17 (с, 2Н), 7.20 (с, 1Н). Приклад 8 1,3-диметил-2,6-діокси-1,2,3,6-тетрагідро-4піримідинілацетонітрил Методика D. Вихід 79% . Т.топл. 90°С. 14 спектр (таблетки з KBr), n, см-1 : 2205 (CN), 1690 (С= О); 1Н ЯМР (DMSO d-6, 400 MHz), d, м.ч: 3.19 (с, 3Н), 3.36 (с, 3Н), 4.19 (с, 2Н), 5.78 (с, 1Н). Таким чином, результатом винаходу є спрощення синтезу ціанометилпіримідинів загальної формули І, внаслідок усунення токсичних реагентів та довготривалих і трудомістких операцій, розширення асортименту сполук типу І, та підвищення виходу цільового продукту. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601