Спосіб отримання n-алкіл-2,3-дигідро-4н-1,2-бензотіазин-4-он-2,2-діоксидів

1. Спосіб отримання N-алкіл-2,3-дигідро-4Н1,2-бензотіазин-4-он-2,2-діоксидів загальної формули І 2 (19) 1 3 Недоліками цього способу є: 1) низькі сумарні виходи продукту реакції; 2) ускладнення на стадії виділення; 3) використання високотоксичних реагентів (диметилсульфат); 4) обмежені можливості варіювання алкільної групи; 2. Отримання 2-алкіл-2,3-дигідро-4Н-1,2бензотіазин-4-он-2,2-диоксидів виходячи з сахаріну [Paul D. Weeks..// 3-Hydroxy 2Methylbenzoisothiazolines as intermediated in production of piroxicam//US Patent 4376204] за схемою 2 Недоліками цього способу є: 1) низькі сумарні виходи продукту реакції; 2) ускладнення на стадії виділення; 3) використання вибухонебезпечних та токсичних реагентів (гідрид натрію); В основу корисної моделі поставлено задачу створити новий, більш зручний спосіб отримання 2-алкіл-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он-2,2диоксидів, підвищити вихід продукту реакції, зменшити складність виділення продукту, мінімізувати використання токсичних та небезпечних реагентів, оптимізувати синтез під "одно-реакторний" варіант Поставлена задача вирішується при здійснені способу отримання 2-алкіл-2,3-дигідро-4Н-1,2бензотіазин-4-он-2,2-диоксидів з використанням методики захисту-алкілування-зняття захисту за схемою 4: Схема 4, де R - R2 мають значення, як визначено вище. Корисна модель підтверджується нижченаведеними прикладами. 28137 4 Методика синтезу 2-алкіл-2,3-дигідро-4Н-1,2бензотіазин-4-он-2,2-диоксидів. Методика захисту: 2Н-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он-2,2диоксид (0.07моль) та відповідний гліколь (0.1моль) розчиняють у 20мл бензену, додають паратолуенсульфокислоту (каталізатор). Отриману суміш нагрівають при температурі кипіння бензену до припинення відгонки води (4 години). Розчинник відганяють на роторі та додають воду, твердий залишок відфільтровують, отримують чистий продукт. Методика алкілування: Захищений продукт (0.07моль) розчиняють в диметилформаміді, додають (0.1 моль) поташу, переміщують впродовж 15 хвилин. Після цього додають (0.1 моль) відповідного алкілуючого агенту впродовж 1 години. Суміш витримують 2 години, відганяють розчинник, додають воду. Твердий залишок відфільтровують, отримують чистий продукт. Методика зняття захисту: Захищений алкілований продукт (0.07моль) розчиняють в 15мл ацетону, додають 10мл концентрованої соляної кислоти, або 20мл розведеної. Після 1 години перемішування розчинник відганяють, твердий залишок відфільтровують та промивають водою, отримують чистий продукт. Приклад 1: 2,4Н-1,2-бензотіазин-2,3-дигідро-4он, етиленкеталь. Вихід=95%. С10Н11NO4S. Мас - спектр, m/z = 241, 243. Елементний аналіз: разраховано N 5.81%, S 13.29%, знайдено N 5.77%, S 13.34%. ЯМР1Н (у ДМСО-d6), d , м.ч: 3.57 (2Н, д), 4.114.24 (4Н, м), 7.53-7.65 (4Н, м), 8.22 (1Н, т) Приклад 2: 2,4H-1,2-бензотіазин-2,3-дигідро-4он, 1,2-пропіленкеталь. Вихід = 96%. C11H13NO4S. Мас - спектр, m/z =255, 257. Елементний аналіз: розраховано N 5.49%, S 12.56%, знайдено N 5.53%, S 12.50%, ЯМР1Н (у ДМСО- d6), d , м.ч: 1.33-1.39 (3Н, м), 3.57-3.66 (3Н, м), 4.23-4.53 (2Н, м), 7.53-7.64 (4Н, м), 8.16 (1Н, т) Приклад 3: 2,4Н-1,2-бензотіазин-2,3-дигідро-4он, 2,3-бутиленкеталь. Вихід=96%. C12H15NO4S. Мас - спектр,m/z =269, 271. Елементний аналіз: розраховано N 5.20%, S 11.91%, знайдено N 5.22%, S 11.87%. ЯМР 1Н (у ДМСО- d6, d , м.ч: 1.30-1.37 (6Н, м), 3.60 (2Н, д), 3.88-3.97 (2Н, м), 7.52-7.64 (4Н, м), 8.17 (1Н, т) Приклад 4: 2-метил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он, етиленкеталь. Вихід=92%. С11H13NO4S. Мас - спектр,m/z =255, 257. Елементний аналіз: розраховано N 5.49%, S 12.56%, знайдено N 5.54%, S 12.59%. ЯМР 1Н (у ДМСО- d6), d , м.ч: 2.95 (3Н, с), 3.83 (2Н, с), 4.13-4.26 (4Н, м), 7.57-7.69 (4Н, м) 5 Приклад 5: 2-етил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он, 2,3-бутиленкеталь. Вихід=87%. C14H19NO4S. Мас - спектр,m/z =297, 300. Елементний аналіз: разраховано N 4.71%, S 10.78%, знайдено N 4.68%, S 10.72%. ЯМР 1Н (у ДМСО- d6), d , м.ч: 1.24 (3Н, т), 1.301.37 (6Н, м), 3.35 (2Н, м), 3.86(2Н, кв.), 3.95 (2Н, с), 7.54-7.67 (4Н, м) Приклад 6: 2-бензил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он, 1,2-пропіленкеталь. Вихід=91%. C18H19NO4S. Мас - спектр, m/z =345, 347. Елементний аналіз: разраховано N 4.05%, S 9.28%, знайдено N 4.09%, S 9.34%. ЯМР 1Н (у ДМСО- d6), d , м.ч: 1.33-1.39 (3Н, м), 3.57-3.66 (3Н, м), 4.23-4.53(2Н, м), 5.24 (2Н, с), 7.51-7.66 (9Н, м), 8.16 (1Н, т) Приклад 7: 2-(3-етоксикарбонілпропіл)-4Н,2бензотіазин-2,3-дигідро-4-он, 1,2-пропіленкеталь. Вихід=89%. C17H23NO6S. Мас-спектр, m/z =369, 371. Елементний аналіз: розраховано N 3.79%, S 8.68%, знайдено N 3.74%, S 8.61%. ЯМР 1Н (у ДМСО-d6), d , м.ч: 1.33-1.40 (3Н, м), 1.86:2.37 (3Н, м), 1.99 (1Н, т), 2.44 (1Н, т), 3.35:3.82 (3Н, м), 3.58-3.68 (3Н, м), 4.26-4.51 (1Н, м) 7.567.67 (4Н, м) Приклад 8: 2-метил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он Вихід=99%. C9H9NO3S. Mac-спектр, m/z =211,213. Елементний аналіз: розраховано N 6.63%, S 15.18%, знайдено N 6.60%, S 15.12%. ЯМР 1Н (у ДМСО-d6), d , м.ч: 2.89 (3Н, с), 4.45 (2Н, с), 7.85-7.89 (2Н, м), 7.97 (1Н, т), 8.02 (1Н, д) Приклад 9: 2-етил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он Вихід=99%. С10Н11NO3S. Мас-спектр, m/z =225, 227. Елементний аналіз: розраховано N 6.22%, S 14.23%, знайдено N 6.25%, S 14.28%. ЯМР 1Н (у ДМСО-d6), d , м.ч: 1.13 (3Н, т), 3.25 (2Н, кв.), 4.48 (2Н, с), 7.82-7.86 (2Н, м), 7.93 (1Н, т), 8.01 (1Н, д) Приклад 10: 2-бензил-4Н-1,2-бензотіазин-2,3дигідро-4-он Вихід=99%. C15H13NO3S. Мас-спектр, m/z =287, 289. Елементний аналіз: разраховано N 4.87%, S 11.16%, знайдено N 4.83%, S 11.11%. ЯМР 1Н (у ДМСО-d6), d , м.ч: 4.48 (2Н, с), 5.54 (2Н, с), 7.80-7.89 (7Н, м), 7.94 (1Н, т), 8.03 (1Н, д) Приклад 11: 2-(3-гідроксикарбонілпропіл)-4Н1,2-бензотіазин-2,3-Дигідро-4-он Вихід=99%. C14H17NO5S. Мас-спектр, m/z = 311, 313. Елементний аналіз: розраховано N 4.50%, S 10.30%, знайдено N 4.54%, S 10.36%. ЯМР 1Н (у ДМСО- d6), d , м.ч: 1.79 (3Н, т), 2.26 (3Н, т), 3.21 (3Н, т), 4.52 (2Н,с), 7.84-7.87 (2Н, м), 7.95 (1Н, т), 8.02 (1Н, д), 11,97 (1Н, ш.с). 28137 6 Таким чином, результатом винаходу є розробка нового методу синтезу 2-алкіл-2,3дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он-2,2-диоксидів загальної формули І та підвищення виходу продукту, у порівнянні з відомими методами. Виключена необхідність застосування небезпечних, токсичних реагентів.