5-бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол та спосіб його одержання

1. Спосіб одержання 5-бромо-4-(бромометил)2-метил-1,3-тіазолу формули (II) C2 2 (13) 1 3 90394 4 Відомий метод отримання 4-бромометил-2метил-1,3-тіазолу (І), за яким процес відбувається у три стадії (схема 1) [1]: перша стадія: етил 2-метил-1,3-тіазол-4карбоксиетил (IV) отримано взаємодією тіоацетоміду (III) з етиловий естером бромпірувату у спирті при кімнатній температурі впродовж 20 годин (вихід 70%) друга стадія: сполуку IV в етері при -78°С за 3 години дією LiAlH4, перетворено в (2-метил-1,3тіазол-4-ил)метанол (V) (вихід 84%). третя стадія: сполуку 5 взаємодією з Ph3P, CBr4 в ССl4 за 3 години перетворено в 4бромометил-2-метил-1,3-тіазол (І) (вихід 85%). (а) етиловий естер бромпірувату, ЕtOН, кт 20год, 70%; (b) LiAlH4, етер, -78°С, 3г, 84%; (с) Ph3P, CBr4, CCl4, кт, 3г, 85% схема 1 Недоліком цього способу є: 1) низький за трьома стадіями вихід цільового продукту реакції, а саме 50%; 2) тривалий час проведення реакції: перша стадія до 20 годин; друга і третя стадії по 3 години. 3) необхідність застосування вогне- і вибухонебезпечного LiAlH4. В основу винаходу поставлено задачу створити новий, більш зручний спосіб отримання 4бромометил-2-метил-1,3-тіазолу загальної формули (І) та з метою розширення ряду - 5-бромо-4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу формули (II), зменшити трудомісткість виділення продукту, час проведення самої реакції, підвищити вихід продукту реакції і безпеку проведення синтезу та розширити асортимент цільового продукту. Поставлена задача вирішується одержанням 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу (І) та 5-бромо4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу (II), способом, який включає проведення реакції тіоаміду з 1,3дибромацетоном, згідно з винаходом, що заявляється, реакцію проводять в органічному розчиннику з наступною дегідратацією утвореного осаду солі 4-(бромометил)-4-гідрокси-2-метил-4,5дигідро-1,3-тіазол-3-іум броміду для отримання четвертинної солі 4-(бромометил)-2-метил-1,3тіазол-3-іум броміду і виділенням з них цільових продуктів І та II. При цьому реакцію проводять у стехіометричному співвідношенні реагентів, розчинником може бути етилацетат або ацетонітрил, солі 4-(бромометил)-4-гідрокси-2-метил-4,5дигідро-1,3-тіазол-3-іум бромід і 4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазол-3-іум бромід переводять у 5бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол (ІІ) пероксидом водню або розчином перманганату калію за схемою 2. Використання етилацетату як розчинника при проведенні реакції конденсації тіоаміду з 1,3дибромацетоном забезпечило підвищений вихід солі VIII, а розроблений спосіб переведення солі VIII у основу І дозволив виділити цільовий продукт з високим виходом в одну стадію. Застосування нового способу бромування солей 4(бромометил)-4-гідрокси-2-метил-4,5-дигідро-1,3тіазол-3-іум броміду і 4-(бромометил)-2-метил-1,3тіазол-3-іум броміду з метою отримання 5-бромо4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу пероксидом водню, забезпечив уникнення контакту з бромом та високий вихід цільового продукту. (а) орг. розчинник, кт 0,5-3год, 90%; (b) кип. НАс, 30хв. 96%, (с) Н2О, NH4OH, кт, (78%). схема 2 Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Синтез 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу (І) та 5-бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу (II). Приклад 1. До 0.1моль тіоацетаміду (III) додають 0.1моль 1,3-дибромацетону (VI) у 150мл етилацетату, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Осад фільтрують, промивають спиртом і висушують. В результаті виділяють 28г чистого (бромометил)-4гідрокси-2-метил-4,5-дигідро-1,3-тіазол-3-іум броміду (VII) вихід (98%). т.розк. 155°С. Спектр ЯМР 1 Н (ДМСО-d6); Varian Mercury 400; (400МГц), , м. д.: 4.88 уш.с (1Н, ОН), [3.87 д (1Н), i 3.52 д (1Н), J 12.7, СН2], 3.89 с (2Н, СН2), 2.63 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 22.37; Br 52.70; N 4.51. C5H9Br2NOS. Вираховано, %: С 20.64; Br 54.92; N4.81. Сіль VII кип'ятять у 50мл льодяної оцтової кислоти впродовж 30 хвилин, реакційну суміш охо 5 90394 лоджують, кристали солі VIII фільтрують, промивають 7мл льодяної оцтової кислоти, естером і висушують. В результаті виділяють 25г чистого 4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол-3-іум броміду (VIII). Вихід 25г (92%), т.розкл. 137°С. Спектр ЯМР 1 Н (ДМСО-d6); Varian Mercury 400; (400МГц), , м. д.: 7.48 с (1Н, CH-S), 4.59 с (2Н, СН2), 2.66 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 21.04; Br 59.02; Ν 5.34. C5H7Br2NS. Вираховано, %: С 22.00; Br 58.54; N 5.13. З водного розчину солі VIII, за допомогою розчину аміаку одержують 4-бромометил-2-метил-1,3тіазол (І). Осад І екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, струшують з СаСІ2 і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник випарюють. В результаті виділяють 15г чистого 4-(бромометил)2-метил-1,3-тіазолу (І). Вихід 15г (78%), (жидк.) Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6); , м. д.: 7.58 с (1Н, СНS), 4.62 с (2Н, СН2), 2.69 с (3Н, СН3). Знайдено, %: С 31.37; Br 41.70; N 7.51. C5H6BrNS. Вираховано, %: С 31.27; Br 41.60; N 7.29. Синтез 5-бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3тіазолу (II). а) Сіль VII розчиняють у мінімальній кількості пероксиду водню осад основи (II), що випав, екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, витримують над (СаСІ2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчин упарюють. В результаті виділяють 25.2г чистого 5-бромо-4-(бромометил)-2-метил1,3-тіазолу (II) (вихід 90%) т.пл. 52°С. Спектр ЯМР 1 Н (ДМСО-d6); , м. д.: 4.62 с (2Н, СН2), 2.69 с (3Н, СН3). Вираховано, %: С 22.16; Br 58.98; Ν 5.17; S 11.73. C5H5Br2NS. Знайдено, %: С 22.24; Br 59.01; Ν 5.23; S 11.81. б) Сіль VIII розчиняють у мінімальній кількості пероксиду водню осад основи (II), що випав, екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, витримують над (СаСІ2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчин упарюють. В результаті виділяють 23г чистого 5-бромо-4-(бромометил)-2-метил-1,3тіазолу (II) (вихід 92%) т.пл. 52°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6); , м. д.: 4.62 с (2Н, СН2), 2.69 с (3Н, СН3). Вираховано, %: С 22.16; Br 58.98; Ν 5.17; S 11.73. C5H5Br2NS. Знайдено, %: С 22.24; Br 59.01; Ν 5.23; S 11.81. Приклад 2. До 0.1моль тіоацетаміду (III) додають 0.1моль 1,3-дибромацетону (VI) у 100мл ацетонітрилу, перемішують до повного розчинення і залишають до повного виділення продукту реакції. Осад фільт Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 6 рують, промивають спиртом і висушують. В результаті виділяють 25г чистого (бромометил)-4гідрокси-2-метил-4,5-дигідро-1,3-тіазол-3-іум броміду (VII) вихід (90%). Сіль VII кип'ятять у 50мл льодяної оцтової кислоти впродовж 30 хвилин, реакційну суміш охолоджують, кристали солі VIII фільтрують, промивають 7мл льодяної оцтової кислоти, естером і висушують. В результаті виділяють 20г чистого 4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазол-3-іум броміду (VIII). Вихід 20г (73%). З водного розчину солі VIII, за допомогою розчину K2СО3 одержують 4-бромометил-2-метил-1,3тіазол (І). Основу І екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, струшують з СаСI2 і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчинник випарюють. В результаті виділяють 12г чистого 4-(бромометил)2-метил-1,3-тіазолу (І). Вихід 13г (67%). а) Сіль VII розчиняють у мінімальній кількості розчину перманганату калію, осад основи (II), що випав, екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, витримують над (СаСI2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчин упарюють. В результаті виділяють 25.2г чистого 5-бромо-4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазолу (II) (вихід 48%) б) Сіль VIII розчиняють у мінімальній кількості розчину перманганату калію, осад основи (II), що випав, екстрагують (3 25мл) бензолу або (3 40мл) хлороформу. Органічну фазу відділяють, витримують над (СаСI2) і пропускають через тонкий шар силікагелю, розчин упарюють. В результаті виділяють 23г чистого 5-бромо-4-(бромометил)-2метил-1,3-тіазолу (II) (вихід 52%). Таким чином створено зручні способи синтезу 4-бромометил-2-метил-1,3-тіазолу та 5-бромо-4(бромометил)-2-метил-1,3-тіазолу, застосування яких дозволить розширити асортимент проміжних сполук які можуть бути застосовані для синтезу фізіологічно активних речовин в медицині, які зменшили трудомісткість виділення продуктів, час проведення самої реакції, підвищили вихід продуктів реакції та безпеку проведення синтезу. Джерела інформації [1]. Jae-Chul Jung, Rajashaker Kache, Kimberly K. Vines, Yan-Song Zheng, Panicker Bijoy, Muralikrishna Valluri, and Mitchell A. Avery. // Total Syntheses of Epothilones В and D // J. Org. Chem. 2004, - 69, - p. 9269-9284. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601