Н-бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє діуретичну активність

н-Бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти загальної формули Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових біологічно активних похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону, які можуть бути використані при створенні лікарських засобів з діуретичною активністю. Діуретичні засоби знаходять широке застосування в терапії різноманітних захворювань, які супроводжуються затримкою рідини в організмі, зокрема серцево-судинної або ниркової недостатності, цирозу печінки, артеріальної гіпертензії, набряку мозку, глаукоми, отруєнь, цукрового діабету тощо. В той же час номенклатура даної групи препаратів достатньо обмежена, що не задовольняє потреби сучасної медичної практики. Прототипом заявленої сполуки за дією є гіпотіазид (6-хлор-7-сульфамоїл-3,4-дигідро-2Н-1,2,4бензотіадіазин-1,1-диоксид) [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - Μ.: Новая волна, 2008. - 1206 с.], який має діуретичну активність і широко використовується при набряках різної етіології, цирозі печінки, гіпертонічній хворобі, нефрозі, нефриті та ін. Разом з вираженою терапевтичною дією цей препарат виявляє ряд побічних ефектів, таких як гіпо каліемія, гіпохлоремічний алкалоз, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперхолістеринемія при тривалому застосуванні, які суттєво обмежують його практичне застосування. У сучасній медичній практиці невідомі похідні хінолін-2-ону, які застосовуються як діуретичні засоби. Завданням винаходу є створення нової хімічної сполуки з вираженою діуретичною дією, а також низькою токсичністю, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки н-бутиламіду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6сульфонової кислоти (сполука І) загальної формули: O O N H Cl CH3 S N H O яка проявляє діуретичну активність. (19) UA (11) 94136 (13) C2 , який проявляє діуретичну активність. 3 94136 Заявлена сполука невідома з джерел інформації. н-Бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти одержують шляхом сульфохлорування 4-метил-7-хлор-2-оксо1,2-дигідрохіноліну з наступною дією н-бутиламіну на одержаний 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфохлорид у середовищі полярного апротонного розчинника (переважно діоксану) у присутності акцептору хлористого водню (переважно триетиламіну або піридину). н-Бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти - це кристалічна речовина білого кольору, стійка на повітрі, не розчинна у воді, розчинна у диметилформаміді, диметилсульфоксиді, спиртах. Структура заявленої хімічної речовини підтверджена за допомогою 1Η ЯМР-спектроскопії, а індивідуальність - тонкошарової хроматографії. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання н-бутиламіду 4-метил7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти (сполука І). До 19,36 г (0,1 моль) 4-метил-7-хлор-2-оксо1,2-дигідрохіноліну при перемішуванні додають краплями 0,5 моль хлорсульфонової кислоти протягом 15-20 хв. Перемішують при температурі 100120°С протягом 6 год., охолоджують. До реакційної суміші додають 0,15 моль SOCl2 і обережно перемішують протягом 2 годин при 60-70°С. Виливають на подрібнений лід. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають великою кількістю води. Одержують 21,35 г 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфохлориду (вихід - 73%, Тпл. =260-265°С), який без додаткової очистки використовують в реакції з н-бутиламіном. 2,92 г (0,01 Моль) 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфохлориду, 0,011 моль нбутиламіну та 0,011 моль триетиламіну кип'ятять у 30-50 мл діоксану протягом 1 години. До реакційної суміші додають 100 мл води, підкислюють кислотою хлористоводневою до рН=3-4. Осад, що утворився, відфільтровують. Кристалізують з етанолу. Одержують 2,24 г н-бутиламіду 4-метил-7хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, вихід - 68%. Тпл. = 235-236°С; Rf = 0,65 (гексан - ізопропанол, 1:1). 4 У спектрі 1Н ЯМР (ДМСО-D6) присутні сигнали: протону NH-групи хінолону (11,93 м.д., 1Н, с), ароматичних протонів в положеннях С-5 (8,15 м.д., 1Н, с), С-8 (7,41 м.д., 1Н, с) та С-3 (6,50 м.д., 1H, с), протонів NH-SO2-групи (7,80 м.д., 1Н, т), метальної групи в положенні С-4 хінолінового кільця (2,40 м.д., 3Н, с) та н-бутильного замісника при сульфамідній групі (2,80, 2Н, кв.; 1,07-1,40, 4Н, м; 0,72, 3Н, т). Приклад 2. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена з використанням стандартних загальноприйнятих методів [Коваленко В.М., Стефанов О.В., Максимов Ю.М., Трахтенберг І.М. Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів. У кн.: Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. / За ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. - Київ, 2001.- С 74-97.] на білих мишах масою 18-20 г при одноразовому внутрішньошлунковому введенні сполуки у декількох дозах з метою знаходження середньосмертельної дози (ЛД50). Одержані результати свідчать про низьку токсичність сполуки (ЛД50 > 10 000 мг/кг), тобто за загальноприйнятою класифікацією К.К. Сидорова вона належить до V класу - практично нетоксичних речовин. Гостра токсичність препарату порівняння (гіпотіазиду) складає 3 000 мг/кг [Irving S. Rossoff. Encyclopedia of clinical toxicology / Informa Health Care, 2002. - 1507 pp.]. Приклад 3. Діуретичну активність н-бутиламіду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6сульфонової кислоти вивчали за методом Берхіна Є. Б. [Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фармац. журнал. - 1977. - Т. 11, №5. - С. 311.] на білих нелінійних щурах-самицях масою 150±30 г в дозах 0,5; 1,0 та 2,0 мг/кг, кожну дозу досліджували на 6 тваринах. Як препарат порівняння використовували гіпотіазид у дозі 1,5 мг/кг. Досліджувані речовини вводили одноразово внутрішньошлунково у вигляді водної суспензії, стабілізованої твіном-80, на фоні водного навантаження (3 мл на 100 г маси). Одержані результати порівнювали з даними контрольної групи тварин, яка отримувала фізіологічний розчин та твін-80 у такому самому об'ємі. Результати дослідження представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення діуретичної активності н-бутиламіду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти (сполука І) Сполука І Гипотіазид Контроль Доза, мг/кг 0,5 1 2 1,5 Об'єм сечі за 4 год, мл 4,10±0,29* 4,73±0,31* 4,44±0,20* 4,42±0,18* 2,20±0,38 * - відмінність достовірна по відношенню до контролю (p0,50) Діуретична активність, % 86,4 115 102 101 5 94136 Як видно з наведених в таблиці 1 даних, заявлена сполука у дозі 1 мг/кг перевищує за діуретичною активністю препарат порівняння на 14%. Перевагою заявленої сполуки у порівнянні з прототипом є менша ефективна доза, менша гостра токсичність, а також менше використання в синтезі токсичних та агресивних реактивів. Таким чином, заявлено нову хімічну сполуку н-бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, що проявляє виражену діуретичну активність та вигідно Комп’ютерна верстка Л. Купенко 6 відрізняється від прототипу меншою гострою токсичністю. Синтез н-бутиламіду 4-метил-7-хлор-2оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти малостадійний, здійснюється достатньо простими синтетичними методами, які можуть бути відтворені у промислових умовах. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену сполуку як субстанцію для розробки ефективних лікарських засобів з діуретичною дією. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601