5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбонітрили, що проявляють протисудомну активність

5-Аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин-6карбонітрили, що проявляють протисудомну активність, загальної формули: R Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до біологічно активних сполук з триазолопіримідиновим скелетом, а саме 5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрилів, що проявляють протисудомну активність. Пошук нових синтетичних протисудомних засобів є актуальною проблемою сучасної фармації. Враховуючи такі факти, що протисудомні засоби пацієнт-епілептик, повинен приймати впродовж усього життя, необхідним є створення менш токсичних пероральних протисудомних засобів пролонгованої дії. Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат «Ламотриджин», активною речовиною якого є 3-аміно-(2,6-дихлорбензил)-6 метилтриазоло[4,3-а]піридазин загальної формули (І), який проявляє протисудомну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства: -15-е узд., М.: ООО „Издательство Новая Волна», 2005. 1200 с. - С. 40.) N H NH2 (19) UA (11) 94135 , (II) де R = або Сl, або ОСН3, або F, або СН3. C2 N CN N (13) N До недоліків наведеного препарату можна віднести ряд побічних ефектів (безсоння, головна 3 біль, сонливість або збільшена роздратованість, тремор, шкіряні висипання, протипоказаний при печінковій недостатності та порушеннях функції нирок), які знижують його терапевтичну цінність. Тому, для забезпечення індивідуального підходу до лікування хворих необхідно розширяти арсенал протисудомних засобів. В основу винаходу поставлене завдання створення нових хімічних сполук з триазолопіримідиновим скелетом з вираженою проти судомною дією. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу 5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрилів загальної формули Реакційну суміш кип'ятять протягом 2 годин. Як розчинник використано етиловий спирт. Отриманий осад відфільтровують, сушать та кристалізують із ДМФА. Отримані цільові продукти є світло-жовтими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Одержання заявленої сполуки- 5аміно-7-(4-хлорофеніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрилу при R = СІ. Суміш 0,01 моль (0,84 г) 3-аміно-1,2,4триазолу та 0,01 моль (1,40 г) n-хлорбензальдегіду розчиняють у 10 мл етанолу, додають 0,01 моль (1,54 г) малонодинітрилу, 3-4 краплі триетиламіну та кип'ятять протягом 3 годин. Осад, що виділився, відфільтровують, сушать та кристалізують із ДМФА. Вихід 1,77 г (65%), Тпл. 260-262°С, М.м. 272,696 Бруто-формула: C12H9N6Cl Розраховано: С, % 52,85; N, % 30,81; Н, % 3,32. Знайдено: С, % 52,80; N, % 30,78; Н, % 3,30. Спектр ПМР, м.д.: 5,34, (1H, с, СН-7); 7,23, (2Н, с, NH2); 7,30, (2Н, д, Аr-Н3, Н5); 7,30, (2Н, д, АrН2,Н6); 7,69, (1H, с, СН-2); 8,75, (1Н, с, NH). Приклад 2. За аналогічною схемою при використанні 4-метоксибензальдегіду отримують 5аміно-7-(4-метоксифеніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрил (R = ОСН3). Вихід 1,78 г (66%), Т. пл. 252-254°С, М.м. 268,277. Бруто-формула: C13H12N6O 94135 4 де R = або СІ або ОСН3 або F або СН3. Заявлені сполуки одержують реакцією взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолу із n-заміщеними бензальдегідами та малонодинітрилом в умовах трикомпонентної циклоконденсації у присутності каталітичних кількостей триетиламіну відповідно до схеми: Розраховано: С, 58,20%; N, % 31,34; Н, % 4,50. Знайдено: С, 58,15%; N, % 31,30; Н, % 4,44. Спектр ПМР, м.д.: 3,76 (3Н, с, ОСН3); 5,25, (1Н, с, СН-7); 7,20, (2Н, с, NH2); 7,24-7,42, (4Н, м, Аr-Н); 7,71, (1H, с, СН-2); 8,72, (1H, с, NH). Приклад 3. За аналогічною схемою при використанні 4-фторбензальдегіду отримують 5-аміно7-(4-фторфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло [1,5а]піримідин-6-карбонітрил (R = F). Вихід 1,56 г (61%), Т. пл. 259-261°С, М.м. 256,2417. Бруто-формула: C12H9N6F Розраховано: С, 56,24%; N, % 32,79; Н, % 3,54. Знайдено: С, 56,19%; N, % 32,70; Н, % 3,50. Спектр ПМР, м.д.: 5,36, (1Н, с, СН-7); 7,19, (2Н, с, NH2); 7,23-7,49, (4Н, м, Аr-Н); 7,68, (1Н, с, СН-2); 8,75, (1Н, с, NH). Приклад 4. За аналогічною схемою при використанні 4-метилбензальдегіду отримують 5аміно-7-(4-метилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло [1,5-а]піримідин-6-карбонітрил (R = СН3). Вихід 1,69 г (67%), Т. пл. 265-267°С, М.м. 252,278. Бруто-формула: C13H12N6 Розраховано: С, 61,89%; Ν, % 33,32; Η, % 4,79. Знайдено: С, 61,85; Ν, % 33,30; Η, % 4,75. Спектр ΠΜΡ, м.д.: 2,25 (3Н, с, СН3); 5,25, (1H, с, СН-7); 7,10, (2Н, с, ΝΗ2); 7,15-7,30, (4Н, м, Аr-Н); 7,69, (1H, с, СН-2); 8,72, (1H, с, ΝΗ). Приклад 5. Гостру токсичність всіх варіантів заявлених сполук визначали на інтактних білих мишах масою 18-24 г по 5 тварин у серії. Всі варіанти сполук вводили у вигляді 3% водної суспензії, яку стабілізували твіном-80, внутрішньоочеревинно. Середньосмертельні дози (ЛД50) розраховували за методом Кербера. Всі заявлені сполуки є 5 94135 6 практично не токсичними (ЛД50=2250-2500). Для сполуки порівняння - ламотриджину ЛД50=650 (Antiepileptic drugs/ editors, Rene Η. Levy, Richard Η. Mattson, Brian S. Meldrum: - Reven Press, ltd, New York, 1995. - 1185 p. - P. 877.) Приклад б. Вивчення протисудомної активності заявлених сполук проводили на безпородних білих щурах вагою 180-220 г (по 6 тварин в кожній групі) на моделі аудіогенних судом. Піддослідні тварини попередньо були відібрані за рівнем судомної готовності. Відбір тварин здійснювали у металевій камері розміром 80x40x30 см з кришкою з прозорого оргскла. Як звуковий подразник використовували електричний дзвінок з тривалістю звучання 120с. Гучність на рівні підлоги камери становила 96 дБ. Реакцію тварин оцінювали в балах за наступною шкалою: 0 балів - відсутність рухливого збудження та судомної реакції; 1 бал - здригування та незначна бігова реакція; 2 бали - висловлена бігова реакція з наступним падінням на бік та клонічними судомами; 3 бали - клоніко-тонічна екстензія; 4 бали - судомний напад з тонічним напруженням усієї мускулатури. З тестованих тварин групи сформовані наступним чином: контрольна група - тварини з високим порогом аудіогенних судом (0 балів) та 2 група тварини з яскраво висловленою епілептиформною реакцією і відповідно високою аудіогенною судомною готовністю (3-4 бали). Досліджувані речовини вводили внутрішньошлунково через зонд у вигляді тонкої водної суспензії, солюбілізованої твіном-80 за 30 хвилин у розрахунку 50,0 мг на 1 кг маси тіла. Тваринам контрольної групи вводили по 0,3 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Рівень протисудомної активності оцінювали за наведеними вище балами через 1, 2, 3 та 4 години. Протисудомну активність заявлених сполук порівнювали з активністю ламотриджину, який вводили аналогічно. Результати досліджень наведені у таблиці 1. Всі заявлені сполуки за протисудомною активністю перевищують відомий протисудомний засіб, а також є менш токсичними. Це дозволяє передбачити можливість їх застосування у медичній практиці для лікування нервово-психічних захво рювань, які супроводжуються судомами. Заявлені сполуки можуть бути одержані в умовах хімікофармацевтичних підприємств за доступною технологією без використання токсичних реагентів. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601