Спосіб синтезу (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу і застосування у синтезі агомелатину

1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) CN 2 3 94837 (I). Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є корисною у синтезі агомелатину, або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, формули (II): (II). Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамід, має цінні фармакологічні властивості. Дійсно, він має подвійні характеристики, являючись, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом рецептора 5-НТ2С. Ці властивості забезпечують його активний вплив на центральну нервову систему та, зокрема, під час лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, серцево-судинної патології, патології травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, порушень апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання та застосування у терапевтиці були описані у Європейському патенті ЕР 0 447 285, а також у заявці на Європейський патент 1 564 202. Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки, виключно важливим завданням було її одержання, використовуючи ефективний спосіб промислового синтезу, що може бути легко відтворений у промисловому масштабі і забезпечує агомелатин у хорошому виході і з високим ступенем чистоти, починаючи з економних та легкоодержуваних вихідних матеріалів. Опис патенту ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину у вісім етапів, починаючи з 7метокси-1-тетралону, із середнім виходом менше ніж 30%. Зокрема, одержання (7-метокси-1нафтил)ацетонітрилу залучає шість реакційних етапів, і ускладнення при здійсненні даного способу проявляють себе одразу при відтворенні у промисловому масштабі. В літературі розкрите одержання (7-метокси-1нафтил)ацетонітрилу у 3 етапи, починаючи з 7метокси-1-тетралону, шляхом впливу LiCH2CN з наступною гідрогенізацією з DDQ (2,3-дихлор-5,6диціано-1,4-бензохінон) і нарешті дегідруванням у кислотному середовищі (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Однак, загальний вихід є дуже посереднім (76%) і, зокрема, DDQ, використаний у реакції дегідрогенізації, а також нагрівання зі зворотним холодильником з бензолом, необхідне на третьому етапі, не задовольняє промисло 4 вим вимогам щодо вартості і впливу на навколишнє середовище. Опис патенту ЕР 1 564 202 розкриває значно більш ефективний і втілюваний у промисловому масштабі спосіб всього у чотири етапи, починаючи з 7-метокси-1-тетралону, включаючи два етапи на одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, що дає можливість одержати середній вихід у більше ніж 60%. Хоча різні методики синтезу, розкриті у попередньому рівні техніки, описують одержання (7метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, більшість з них застосовують 7-метокси-1-тетралон як вихідний матеріал, який являє собою сполуку, що дорого коштує і синтез якої є проблематичним. Відповідно, розробка нових шляхів синтезу, які є простими і відтворюваними і які залучають інші вихідні матеріали, залишається досі актуальною. Заявник розробив новий спосіб промислового синтезу, який відтворюваним чином і без залучення трудомісткого очищення, дає можливість одержати агомелатин такої чистоти, яка є сумісною з його застосуванням як фармацевтично активного інгредієнта, починаючи з вихідного матеріалу, який менше коштує і є легко одержуваним. Зокрема, Заявник розробив новий спосіб промислового синтезу, який дає можливість одержати (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил відтворюваним чином і без залучення трудомісткого очищення, використовуючи 7-метокси-1-нафтойну кислоту як вихідний матеріал. Одержання 7-метокси-1нафтойної кислоти розкрите у попередньому рівні техніки D. Becker et al., починаючи з анізолу, з відмінним виходом: Tetrahedron Letters, 27 (32), 37753776, 1986. Більш конкретно даний винахід стосується способу промислового синтезу сполуки формули (І): (I), який відрізняється тим, що 7-метокси-1нафтойну кислоту формули (III) використовують для реакції: (III), яку піддають дії відновного агента для одержання сполуки формули (IV): 5 94837 (IV), ОН функцію сполуки формули (IV) перетворюють у відхідну групу і піддають реакції з реагентом ціанування для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини. Серед відновних агентів, які можуть використовувати для відновлення кислоти формули (III) у способі за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, ВН3, NaBH4/AlCl3, 9борабіцикло[3.3.1]нонан, LiAlH4, AlH3, діізобутилалюміній гідрид (DIBAL-H) і, більш конкретно, ВН3ТГФ. Відновлення кислоти формули (III) у способі за даним винаходом можуть також проводити, переважно, після перетворення кислоти формули (III) у кислотне похідне і, більш конкретно, в ефір, з наступним відновленням цього кислотного похідного у спирт формули (IV), використовуючи відновні агенти LiAlH4, NaBH4, пов'язаний або не пов'язаний з МеОН, LiBH4, DIBAL-H або біс(2метоксіетокси)-алюміній натрій гідрид (Red-Al). Переважно, групу ОН сполуки формули (IV) способу за даним винаходом перетворюють в галоген і, більш конкретно, бром або хлор, або в тозилатну, мезилатну, нозилатну або трифлатну групу. Більш переважно, перетворення у відхідну групу проводять, використовуючи трибромід бору, тіоніл хлорид, мезил хлорид, тозил хлорид, трифторметансульфоніл хлорид або нозил хлорид. Переважно, ОН групу сполуки формули (IV) перетворюють в хлор шляхом дії тіоніл хлориду. Серед реагентів ціанування, які можуть бути використані у способі за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, триметилсиліл ціанід, ціанід літію, ціанід натрію, ціанід калію і тетрабутиламоній ціанід. Переважний реагент ціанування являє собою ціанід калію. Сполуку формули (І), одержану таким чином, коли потрібно, піддають відновленню, а потім реа Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко 6 кції зв'язування з оцтовим ангідридом для одержання агомелатину. Приклад: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонітрил Стадія А: (7-Метокси-1-нафтил)метанол До 1 еквіваленту 7-метокси-1-нафтойної кислоти (100 г) в ТГФ (3,8 мл/г) повільно додають 2,5 еквіваленти 1М ВН3-ТГФ (1,235 літри). Під час додавання температуру реакційної суміші підтримують при 5°С (+/- 2°С) і потім суміш залишають при температурі навколишнього середовища на 3 години. Після випаровування під зниженим тиском залишок вміщують в дихлорметан і промивають водою. Органічну фазу висушують над MgSO4 і потім розчинники випаровують під зниженим тиском для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі світло-коричневої твердої речовини з виходом 91%. Точка плавлення: 72-74°С. Стадія В: 1-(Хлорметил)-7-метоксинафтален До розчину сполуки, одержаної на Стадії А, (100 г) в дихлорметані (5 мл/г) додають 2 еквіваленти тіоніл хлориду (126,35 г). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником і підтримують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища розчинник випаровують під зниженим тиском. Одержану олію вміщують в етилацетат і промивають водою і потім насиченим розчином NaCl. Розчинник випаровують під зниженим тиском і сирий продукт очищують шляхом пропускання через подушку силікагелю (елюент: гептан). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини жовтого кольору з виходом 84%. Стадія С: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонітрил До розчину сполуки, одержаної на Стадії В, (100 г) у 30 мл/г ДМСО і 5 мл/г води додають 1,2 еквіваленти ціаніду калію (37,8 г). Реакційну суміш нагрівають до 65°С і підтримують при 65°С протягом 3 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища, до суміші додають подвійну систему МТВЕ/вода (1/1). Водну фазу видаляють. Органічну фазу промивають декілька разів водою і потім насиченим розчином NaCl. Розчинники дистилюють і вказану у заголовку сполуку одержують у кількісному виході. Точка плавлення: 83°С. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601