Спосіб синтезу n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланінових ефірів та їх застосування у синтезі периндоприлу

Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланінових ефірів та їх застосування у промисловому синтезі периндоприлу та його фармацевтично прийнятних солей. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нового способу промислового синтезу сполук формули (І): де R представляє лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну гр упу, та їх адитивних солей з органічною або неорганічною кислотою або основою. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу винаходу, є придатними для синтезу периндоприлу формули (II): та синтезу його фармацевтично прийнятних солей. Периндоприл та його солі мають корисні фармакологічні властивості. Основна їх властивість полягає в інгібуванні ферменту, який перетворює ангіотензин І (або кініназу її), що дає можливість, з одного боку, запобігати . перетворенню декапептиду ангіотензину в октапептид ангіотензину II (судинозвужувальний засіб) та, з іншого боку, запобігати розщепленню брадикініну (судинорозширювальний засіб) до інертного пептиду. Ці дві характеристики приводять до сприятливих впливів периндоприлу на серцево-судинні хвороби, особливо підвищений артеріальний тиск і серцеву недостатність. Периндоприл, його приготування і терапевтичне застосування описані у Європейській патентній заявці ЕР0049658. Беручи до уваги фармацевтичну перевагу даної сполуки, важливо мати можливість одержати проміжну сполуку формули (І) за допомогою ефективного промислового способу синтезу, який дозволяє, зокрема, селективне виробництво (S,S) діастереоізомеру з хорошим виходом та високим ступенем чистоти. Деякі методи приготування сполук формули (І) вже відомі, але у промисловому масштабі дані способи мають значні недоліки: -У журналі Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 описано виробництво сполуки формули (І) (R=етил) за допомогою реакції етил 2-оксовалерату з аланін трет-бутиловим ефіром в етанолі у присутності ціаноборгідриду натрію, але даний відновлювальний агент є надзвичайно токсичним, дуже гігроскопічним і важким в обробці у промисловому масштабі. - У патентах ЕР0308340 та ЕР0308341 описаний спосіб обробки сполуки формули (І) (R=етил) за допомогою реакції етил норвалінату гідрохлориду з піровиноградною кислотою у воді у присутності гідрогену, паладію-на-вугіллі та гідроксиду натрію. Виділення неочищеного продукту у такому випадку проводять за допомогою випаровування води, і потім додають етанол для осадження гідроксиду натрію, що утворився протягом реакції. Після фільтрації одержаний розчин етанолу випаровують і осад рекристалізують з ацетонітрилу. Даний спосіб має ряд недоліків: - Внаслідок нестабільності піровиноградної кислоти її використання викликає утворення домішок у реакційній суміші. - Реакція виникає тоді, коли рН близький до нейтрального. Таким чином, використання етил норвалінату гідрохлориду потребує додавання великого об'єму гідроксиду наїрію (від 1,1моль до 1,2моль на 1моль застосованого гідрохлориду норвалінату), що сприяє утворенню значної кількості хлориду натрію, одержання якого є трудомістким для виділення у промисловому масштабі. - Виділення включає стадію випаровування з метою видалення води з реакційної сумішi, що у даному масштабі забирає багато часу. - У патенті ЕР0309324 описано одержання сполуки формули (І) (R=етил) за допомогою реакції аланін бензилового ефіру з етил a-бромовалератом у диметилформаміді у присутності триетиламіну. Основними недоліками даного способу є велика кількість залучених стадій та низький вихід (S,S) ізомеру. Насправді, оскільки реакція не є діастереоселективною, для того, щоб одержати чистий (S,S) ізомер необхідно додати стадію очищення, яка включає фракціоновану кристалізацію у присутності малеїнової кислоти. Заявник розробив спосіб промислового синтезу сполук формули (І), який представляє величезний інтерес, по-перше, тому що дозволяє одержувати (S5S) діастереоізомер безпосередньо з дуже високим ступенем чистоти та великим виходом, по-друге, тому що виділення є надзвичайно швидким і легким для здійснення у промисловому масштабі та, нарешті, тому що як джерело хіральності використовується аланін - природний матеріал, який тому є недорогим. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполук формули (І), який відрізняється тим, що аланін формули (III): конденсують зі сполукою формули (IV): де R є таким, як визначено у формулі (І), з гідруванням каталізованим 5% паладієм-на-вугіллі, У воді, під тиском від 1 до 30бар, переважно від 1 до 5бар, при температурі від 10 до 60°С, переважно від 10 до 40°С, у присутності гідроксиду натрію у кількості від 0 до 0,5 моль, переважно від 0,1 до 0,2моль, на 1моль застосованої сполуки формули (IV), з метою одержання сполуки формули (І) у наочно чистій формі з подальшим окисленням реакційної суміші до рН від 3 до 3,5, фільтрацією та рекристалізацією осаду, одержаного з ацетонітрилу. - Невеликий об'єм гідроксиду натрію, що використовується у способі, обмежує утворення хлориду натрію у процесі окислення реакційної сполуки, таким чином сприяючи подальшій рекристалізації. - Виділення запобігає повному випаровуванню води з реакційної суміші та є надзвичайно швидким і легким для здійснення у промисловому масштабі. Нижченаведений приклад ілюструє винахід але ніяк не обмежує його. Приклад: N-[(S)-етоксикарбоніл-1-бутил]-(S)-аланін У резервуар, оснащений мішалкою, вміщують 25кг L-аланіну, розчиненого у воді, 1,1кг гідроксиду натрію та 36кг етил 2-оксопентаноату. Перемішують реакційну суміш протягом 30 хвилин. У гідрогенізаційний апарат вміщують 5% паладій-на-вугіллі, суспендований у воді, та суміш одержану вище. Гідрогенізацію проводять при температурі навколишнього середовища, під тиском 1бар доти, доки не буде абсорбований теоретичний об'єм гідрогену. Видаляють каталізатор за допомогою фільтрації, потім до фільтрату додають концентровану соляну кислоту до досягнення рН 3. Збирають одержану тверду речовину за допомогою фільтрації, нагрівають її в ацетонітрилі зі зворотним холодильником, фільтрують гарячою та потім кристалізують.