Застосування інгібіторів glepp-1 для лікування аутоімунних та/або запальних розладів

1. Застосування інгібітора Glepp-1 для виготовлення лікарського засобу для лікування аутоімунних та/або запальних розладів, вибраних з групи, в яку входять або яку складають запальне кишкове захворювання, хвороба Крона, виразковий коліт, колагенозний коліт, лімфоцитарний коліт, диверсивний коліт, синдром подразненої кишки, нейрозапалення, в тому числі розсіяний склероз; первинний полірадикулоневрит (синдром БарреГійєна), хронічна запальна поліневропатія (CIPN), легеневі захворювання, в тому числі синдром гострої дихальної недостатності; захворювання суглобів і кісток, в тому числі остеоартрит та ревматоїдний артрит; захворювання печінки, в тому числі фіброз печінки, цироз печінки та хронічне захворювання печінки; фіброзні захворювання, в тому числі вовчак, гломерулосклероз, генералізована склеродермія, фіброз шкіри, післяпромене 2 3 94049 D D N D O N R В6 O В9 D O D N R, O S N R , N В12 D O R S S N , В18 , D N R R N R O O , , В21 В22 D вибраний з групи, яку складають D1, D2, D3: (COOH)n (OR3) m D1 m (OH)m , D2 (COOH)n (COOH)n (F)m , D3 H N R O В20 , D H N R В16 H N O В19 N O O O , В15 D D В17 D R , В11 D В14 R N R , , O , O N O O D N R N S R В10 D O , В8 , В13 R S D , O O N В7 D O R S O R N D , H N , В4 O N В5 D R , D S R N R В3 , N O , В2 D N D O R , В1 O D N N R 4 , , 5 94049 де m - ціле число, вибране з-посеред 0, 1 або 2, та n - ціле число, вибране з-посеред 1 або 2; та R3 - Н або С1-С6-алкіл; або D4: (COOH)n OCH2COOH , D4 де n - ціле число, вибране з-посеред 0 або 1; R вибраний з групи, яку складають С1-С12-алкіл або C1-C8-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1С6-алкоксигрупа, С1-С6-алкіламін, С1-С6алкілалкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений С3-С8-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2С6-алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, С2-С6алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, С1-С6алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. 2. Застосування за п. 1, причому інгібітор Glepp-1 є карбоновою кислотою Формули (Іа): D B A , (Ia) де А, В та D відповідають визначенню за п. 1. 3. Застосування за будь-яким із пп. 1, 2, причому А - С4-С6-алкіларил, зокрема н-бутилфеніл. 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому В - В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В12, В16, В17, В20 або В22, зокрема В1, В2 або В3. 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому R - С4-С6-алкіл. 6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, причому А - феніл, заміщений С1-С4-алкілом або галогеном; В - будь-який з-посеред В1, В2, В3 або В12; R - С4С6-алкіл, С3-С8-циклоалкіл або С1-С6алкілциклоалкіл; та D вибраний з групи, яку складають: COOH COOH OH або , або 6 OH F COOH COOH , або . 7. Застосування за п. 1, причому інгібітор Glepp-1 є карбоновою кислотою Формули (Іb) або Формули (Іс): D B B D A , A , (Ib) (Ic) де А - С1-С6-алкіларил, тіазоліл; В - В1, В3, В4, В5, В11, В14 або В18; та D відповідає визначенню за п. 1. 8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, причому інгібітор Glepp-1 вибраний з групи, яку складають: 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-фторбензойна кислота; 4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4хлорфеніл)етил]аміно}метил)бензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3фенілпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(1нафтилметил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]2-гідроксибензойна кислота; 2-фтор-5-{гексил[4(фенілетиніл)бензил]аміно}бензойна кислота; 5-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-(гексил{4-[(4-метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)2-гідроксибензойна кислота; 5-[гексил(4-{[4(трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклопентилметил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутил)аміно]-2-фторбензойна кислота; 5-((циклопентилметил){4-[(4метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно]-2фторбензойна кислота; 7 5-(гексил{4-[(4-пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}-2фторбензойна кислота; 2-фтор-5-[[4(фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно]бензойна кислота; 2-фтор-5-[{4-[(4фторфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензойна кислота; 2-фтор-5-(гексил{4-[(4пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)бензойна кислота; 5-{{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(2карбоксициклопропіл)метил]аміно}-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-етилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-третбутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]феніл}(гексил)аміно]метил}-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[(1-{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]2-гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{2-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропіл){4-[(4фторфеніл)етиніл]бензоїл}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(3циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4фторфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]2-фторбензойна кислота; 94049 8 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(3циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота. 9. Застосування за п. 1, причому інгібітор Glepp-1 вибраний з групи, яку складають: 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклогексилкарбоніл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-((4-трет-бутилбензоїл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-((біфеніл-4-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-((1,3-бензодіоксол-5-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-([(бензилоксі)ацетил]{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(4гексилбензоїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-((1-бензотієн-2-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; (4-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]метил}феноксі) оцтова кислота; 4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]метил}бензойна кислота; 5-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілацетил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілацетил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклогексилкарбоніл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 9 94049 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4-трет-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропаноїл){4-[(4пропоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропаноїл){4-[(4пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота. 10. Застосування за будь-яким попереднім пунктом, причому інгібітор Glepp-1 вводиться в поєднанні з додатковим засобом, корисним для лікування аутоімунних та/або запальних розладів, вибраних з-посеред таких засобів: інтерферони, глатирамер, мітоксантрон, метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, метилпреднізолон, преднізон, дексаметазон, АСТН, кладрибін, наталізумаб, терифлуномід, фінголімод, лакінімод, тензиролімус, ксаліпроден, дескар-пірфенідон, MLN3897, CDP323, симвастатин, фампридин, сполука формули N N O N S O N CN та сполука формули 10 11. Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор Glepp-1, додатковий засіб, корисний для лікування аутоімунних та/або запальних розладів, та фармацевтично прийнятний наповнювач, причому інгібітор Glepp-1 являє собою карбонову кислоту Формули (І): D B R1 A , (I) а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук, де А вибраний з групи, яку складають С1-С12-алкіл або С1-С8-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1С6-алкіламін, С1-С6-алкілалкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений С3-С8циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, С1С6-алкілгетероарил, С2-С6-алкеніларил, С2-С6алкенілгетероарил, С2-С6-алкініларил, С2-С6алкінілгетероарил, С1-С6-алкілциклоалкіл, С1-С6алкілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл; R1 вибраний з групи, яку складають Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, галоген; В вибраний з групи, яку складають: O N N H HO N O CONHOH S . D D N N R R O S N R В4 D D O N S R , В6 R , В3 O , N R , В2 D D В5 O , В1 N D O N , O D В7 R O N , S O В8 R O , 11 94049 D D H N N O N , D N R, В14 D O N R O O S N R , В17 D S , O R , В16 D H N N R O В19 N H N R O В20 , , D R N R O O , , В21 В22 D вибраний з групи, яку складають D1, D2, D3: (COOH)n (OR3) m D1 m (OH)m , (COOH)n (COOH)n (F)m , D2 де m - ціле число, вибране з-посеред 0, 1 або 2, та n - ціле число, вибране з-посеред 1 або 2; та R3 - Н або С1-С6-алкіл; або D4: (COOH)n OCH2COOH S N В18 H N N O R O O , В15 D , D В12 D O N O R , В11 D R В13 N R , В10 N S R , В9 D D D O R O 12 , D4 де n - ціле число, вибране з-посеред 0 або 1; R вибраний з групи, яку складають С1-С12-алкіл або C1-C8-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1С6-алкоксигрупа, С1-С6-алкіламін, С1-С6алкілалкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений С3-С8-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2С6-алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, С2-С6алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, С1-С6алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2 , D3 С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл; і згаданий додатковий засіб, корисний для лікування аутоімунних та/або запальних розладів, вибраний з-посеред таких засобів: інтерферони, глатирамер, мітоксантрон, метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, метилпреднізолон, преднізон, дексаметазон, АСТН, кладрибін, наталізумаб, терифлуномід, фінголімод, лакінімод, тензиролімус, ксаліпроден, дескар-пірфенідон, MLN3897, CDP323, симвастатин, фампридин, сполука формули N N S N CN та сполука формули O N O 13 94049 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що як додатковий засіб містить бета-інтерферон. O N H HO 14 N N O CONHOH S . Галузь, якої стосується винахід Цей винахід стосується застосування інгібіторів Glepp-1 для виготовлення лікарського засобу для лікування аутоімунних та/або запальних розладів. Рівень техніки Протеїн-тирозинфосфатази (РТР) відіграють важливу роль у регулюванні фосфорилування протеїнів і являють собою чинники взаємодії з кіназами. Серед класичних РТР існують два типи: (і) нерецепторні або внутрішньоклітинні РТР та (іі) рецептороподібні РТР. Більшість внутрішньоклітинних РТР містять тільки один каталітичний домен, в той час як більшість рецептороподібних ферментів містять два домени. Каталітичний домен складається з приблизно 250 амінокислот (Нільс та ін., «Протеїн-тирозинфосфатази (РТР) як об'єкти дії лікарських засобів: Інгібітори РТР-1В для лікування діабету» - Niels Peter, Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)). Показано, що протеїн-тирозинфосфатази сприяють розвитку різноманітних розладів. Наприклад, за загальною думкою, РТР1В розглядається як чинник, пов'язаний з інсуліновим шляхом передавання сигналів, і тому вважається, що цей фермент сприяє розвитку таких розладів, як цукровий діабет типу II. Мастелін та ін. (Tomas Mustelin et al., Nature, Vol. 5, January 2005) підсумували наявну інформацію, що стосується протеїн-тирозинфосфатаз та імунних реакцій. У мишей, що мають мутацію в SHP1, виявлено перший приклад аутоімунного захворювання, викликаного дефектом у РТР. Те саме стосується мутантів CD45, а також PEP (мишей, ортологічних LYP). GLEPP-1 (відомий також під назвами гломерулярного епітеліального протеїну-1, PTP-U2, PTPRO, РТР-ос, РТР-ВК, PTP-F; GenBank Accession U20489) був виявлений як ген, експресія якого у лейкемічній лінії клітин U937 надмірно посилюється під впливом складного ефіру Форбол (Phorbol ester). Цей ген експресується у макрофагах, нирках, головному мозку (Сеймія та Цуруо Seimiya and Tsuruo 1993) та В-клітинах (Агіяр, Якушиджин та ін. - Aguiar, Yakushijin et al. 1999). Гломерулярний епітеліальний протеїн-1 (Glepp-1) є рецептором тирозинфосфатази, прису тнім на поверхні апікальних клітин гломерулярних подоцитів. Подоцит (вісцеральна клітина гломерулярного епітелію) є одним із головних типів клітин, відповідальних за збереження структури та функції гломерулярного фільтра. Вода, іони та молекули невеликого розміру легко проходять через цей фільтр, тоді як проходження протеїнів крові, що мають молекули більшого розміру (наприклад, альбуміну) зведене до мінімуму. Glepp-1 має лише один трансмембранний домен, один внутрішньоклітинний фосфатазний домен та великорозмірний позаклітинний домен, який містить повторні ланки, аналогічні фібронектину типу III. Миші з мутацією Glepp-1 є здоровими та життєздатними. У цих тварин досліджено лише морфологія та функціональна діяльність нирок. Хоча спостерігалися незначні морфологічні зміни, функціональність нирок у мутантних мишей була нормальною (Уоррам, Гойял та ін. - Wharram, Goyal et al. 2000). Дослідження макрофагів свідчить, що експресія Glepp-1 регулюється CSF-1 (колонієстимулювальним фактором). Glepp-1 дефосфорилює паксилін та є необхідним для клітинної рухливості (хемотаксису та транссудації; Пікслі, Лі та ін. Pixley, Lee et al. 1995; Pixley, Lee et al. 2001). Дослідження останнього часу свідчать, що ген Glepp-1 часто гіперметилюється та переходить у латентний стан при раку легенів та товстої кишки (Морі, Йін та ін. - Mori, Yin et al. 2004; Мотівала, Кутай та ін. - Motiwala, Kutay et al. 2004). Однак про збільшення частоти виникнення пухлин у мишей з виключеним Glepp1 не згадується (Уоррам, Гойял та ін. - Wharram, Goyal et al. 2000). Суть винаходу Цей винахід стосується застосування інгібітора Glepp-1 для виготовлення лікарського засобу для лікування аутоімунних та/або запальних розладів. Докладний опис винаходу У нижченаведених абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Абревіатура "Glepp-1" означає гломерулярний епітеліальний протеїн-1 та має такі синоніми: РТРос (кролик), PTPRO, PTP-U2, PTP-U2L, PTP-U2S, PTP-phi. 15 Термін "С1-С6-алкіл" означає алкільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил тощо. Термін "С1-С8-алкіл" означає алкільні групи, що містять 1-8 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, 2-етилгексил, 2-октил, 3-октил, ізооктил тощо. Термін "С1-С12-алкіл" означає алкільні групи, що містять 1-12 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, 2-етилгексил, 2-октил, 3-октил, ізооктил, н-ноніл, 2-ноніл, 3-ноніл, 4-ноніл, ізононіл, н-децил, ізодецил, 2-децил, 3децил, н-ундецил, н-додецил тощо. Термін "С6-С15-алкіл" означає алкільні групи, що містять 6-15 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, н-гексил, 2-гексил, 3гексил, н-гептил, н-октил, 2-етилгексил, 2-октил, 3октил, ізооктил, н-ноніл, 2-ноніл, 3-ноніл, 4-ноніл, ізононіл, н-децил, ізодецил, 2-децил, 3-децил, нундецил, н-додецил тощо. Термін "С7-С15-алкіл" означає алкільні групи, що містять 7-15 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, н-гептил, н-октил, 2етилгексил, 2-октил, 3-октил, ізооктил, н-ноніл, 2ноніл, 3-ноніл, 4-ноніл, ізононіл, н-децил, ізодецил, 2-децил, 3-децил, н-ундецил, н-додецил тощо. Термін "С8-С12-алкіл" означає алкільні групи, що містять 8-12 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, н-октил, 2етилгексил, 2-октил, 3-октил, ізооктил, н-ноніл, 2ноніл, 3-ноніл, 4-ноніл, ізононіл, н-децил, ізодецил, 2-децил, 3-децил, н-додецил тощо. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арилів, яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6алкільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі бензил, фенетил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну, або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8 94049 16 тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2(1Н-індол-3-іл)етил тощо. Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6алкенільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі 2-фенілвініл тощо. Термін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2С6-алкенільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. Термін "С2-С12-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-12 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2), низка ізомерів бутенілу, кротоніл, ізопентеніл тощо. Термін "С2-С15-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-15 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2), низка ізомерів бутенілу, кротоніл, ізопентеніл тощо. Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки. До алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-ССН), пропаргіл (-СН2ССН) тощо. Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6алкінільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі фенілетиніл тощо. Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2С6-алкінільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. Термін "С2-С12-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-12 атомів вуглецю та включають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки. До алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-ССН), пропаргіл (-СН2ССН), 6-гептиніл, 7-октиніл, 8-нонініл тощо. Термін "С2-С15-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-15 атомів вуглецю та включають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки. До алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-CСН), пропаргіл (-СH2ССН), 6-гептиніл, 7-октиніл, 8-нонініл тощо. Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або декілька конденсованих циклів (наприклад, норбор 17 ніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, норборніл тощо. Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять циклоалкільний замісник, в тому числі циклогексилметил, циклопентилпропіл тощо. Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільну групу, яка відповідає наведеному вище визначенню, в якій від 1 до 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, яку складають О, S, NR, де R визначається як водень або С1-С6-алкіл. До гетероциклоалкілів, яким віддається перевага, належать піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо. Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тощо. Терміни "карбонова кислота" або «карбоксил» означають групу -С(О)ОН. Термін "С1-С6-алкілкарбокси(група)" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені карбоксигрупою, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6алкільні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилетил тощо. Термін "арилацил" означає арильні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі 2ацетилфеніл тощо. Термін "гетероарилацил" означає гетероарильні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилпіридил тощо. Термін "С3-С8-(гетеро)циклоалкілацил" означає 3-8-членні циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, що містять ацильний замісник. Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілацилокси(група)" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в тому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де R охоплює "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл ". 94049 18 Термін "С1-С6-алкілалкокси(група)" означає С1С6-алкільні групи, що містять як замісник алкоксигрупу, в тому числі 2-етоксіетил тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу C(O)OR, де R охоплює "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл ". Термін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2(бензилоксикарбоніл)етил тощо. Термін "амінокарбоніл" означає групу C(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно від іншого означає водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1С6-алкільні групи, що містять амінокарбонільний замісник, в тому числі 2-(диметиламінокарбоніл)етил тощо. Термін "ациламіно(група)" означає групу NRC(O)R', де кожний з R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілациламіно(група)" означає С1-С6алкільні групи, що містять як замісник ациламіногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. Термін "уреїдо(група)" означає групу NRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" незалежно від інших є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R' та R" спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "С1-С6-алкілуреїдо(група)" означає С1С6-алкільні групи, що містять як замісник уреїдогрупу, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', де кожний з R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". 19 Термін "С1-С6-алкілкарбамат" означає С1-С6алкільні групи, що містять карбаматний замісник. Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де кожний з R, R' незалежно від іншого є водень, "С1С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R та R' спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "С1-С6-алкіламіно(група)" означає С1С6-алкільні групи, що містять як замісник аміногрупу, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -N+RR'R", де кожний із R, R', R" незалежно від інших є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6алкілгетероциклоалкіл", та де R та R' спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6алкільні групи, що містять як замісник амоній, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін "сульфонілокси(група)" означає групу OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С3С8-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфонілокси(група)" означає С1-С6-алкільні групи, що містять як замісник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2(метилсульфонілокси)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С1-С6алкільні групи, що містять сульфонільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6 94049 20 алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С1-С6алкільні групи, що містять сульфінільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", факультативно заміщений галогенами, наприклад, групу -SCF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метил сульфаніл, етилсульфаніл тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С1-С6алкільні групи, що містять сульфанільний замісник, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно від іншого охоплює водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно(група)" означає С1-С6-алкільні групи, що містять сульфоніламіногрупу як замісник, в тому числі 2(етилсульфоніламіно)етил тощо. Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2NRR', де кожний з R, R' незалежно від іншного охоплює водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкінгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять аміносульфонільний замісник, в тому числі 2(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "заміщені або незаміщені": якщо значення терміну не обмежене інакше визначенням конкретного замісника, усі вищезазначені групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетероарил" тощо, можуть бути факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С1-С6алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", "ацил", "ацилокси-", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "карбамат", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалогенметил, ціа 21 ногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Відповідно до альтернативних варіантів, таке визначення може також охоплювати випадки, коли розташовані поблизу один одного замісники включені у замнутий цикл, особливо коли таке замикання охоплює віцинальні функціональні замісники з утворенням, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів тощо, при замиканні циклу, наприклад, в разі прагнення до одержання групи захисту. Термін "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси перелічених нижче сполук Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI) та Формули (VII). Приклади таких солей охоплюють, однак без обмеження поданим нижче переліком, солі основ, утворені шляхом введення в реакцію сполук Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI) та Формули (VII) з органічними або неорганічними основами, наприклад, гідроксидом, карбонатом або бікарбонатом катіону металу, наприклад, вибраного з групи, яку складають лужні метали (натрій, калій або літій), лужноземельні метали (наприклад, кальцій або магній), амоній, або з органічними первинними, вторинними або третинними алкіламінами. Мається на увазі, що солі похідні таких амінів, як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, морфолін, N-Me-D-глюкамін, N,N'-біс(фенілметил)1,2-етандіамін, трометамін, етаноламін, діетаноламін, етилендіамін, N-метилморфолін, прокаїн, піперидин, піперазин, аргінін, холін, лізин тощо охоплюються цим винаходом. Цей термін охоплює також солі, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою тощо), а також солі, утворені з органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною кислотою, дубильною кислотою, пальмітиновою кислотою, альгіновою кислотою, поліглутаміновою кислотою, нафталінсульфоновою кислотою, нафталіндисульфоновою кислотою та полігалактуроновою кислотою. Вислів "фармацевтично активне похідне" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в організм реципієнта здатна прямо або непрямо виявляти активність, розкриту у цьому описі. Термін "непрямо" також охоплює проліки, які можуть перетворюватися в активну форму лікарського засобу внаслідок впливу ендогенних ферментів або метаболізму. Згадані проліки складаються із самої активної лікарської сполуки та хімічної групи захисту. Такою групою захисту може бути група складного ефіру (наприклад, одержана шляхом захищення карбоксильної або гідроксильної групи сполук Формули (І). Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, одержаних шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нера 94049 22 цемічних вихідних матеріалів та/або реагентів, або синтезу, що включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, в якому досягається надлишок одного енантіомеру порядку щонайменше 52%. Термін "інтерферон" або "IFN", що вживається у цьому описі, означає будь-яку молекулу, що у літературі визначається як інтенферон, і включає, наприклад, інтерферони будь-яких типів, згадані у вищенаведеному розділі "Рівень техніки". Вищенаведене визначення включає, зокрема, -IFN, IFN і -IFN. За цим винаходом перевага віддається -IFN. Придатний за цим винаходом -IFN є комерційно доступним, наприклад, у формах продуктів Rebif (фірма Serono), Avonex (фірма Biogen) або Betaferon (фірма Schering). Термін "бета-інтерферон (бета-IFN або IFN)", що вживається у цьому описі, означає фібробластовий інтерферон, зокрема, людського походження, який одержують шляхом виділення з біологічних рідин або за допомогою методів рекомбінантних ДНК із прокаріотних або еукаріотних клітин-хазяїв, а також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги та активні фрагменти. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, бета-IFN означає рекомбінантний бета-1аінтерферон. Придатний за цим винаходом -IFN є комерційно доступним, наприклад, як Rebif (фірма Serono), Avonex (фірма Biogen) або Betaferon (фірма Schering). За цим винаходом також віддається перевага застосуванню інтерферонів людського походження. Термін інтерферон, що вживається у цьому описі, охоплює також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги та активні фрагменти. Сполуки, використовувані у даному прикладі, також охоплюють відповідні таутомери,геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. До фармацевтично прийнятних солей сполук, використовуваних у даному винаході, яким віддається перевага, належать солі з основами, одержані шляхом проведення реакції сполук із фармацевтично прийнятними основами, наприклад, такими, як N-метил-D-глюкамін, трометамін, лізин, аргінін, холін, карбонати, бікарбонати або гідроксиди натрію, калію або кальцію. Даний винахід стосується застосування інгібіторів Glepp-1 для лікування аутоімунних та/або запальних розладів окремо або в поєднанні з додатковим лікарським засобом, ефективним при лікуванні аутоімунних та/або запальних розладів. Будь-який з аутоімунних та/або запальних розладів охоплюється даним винаходом. До конкретних розладів належать: запальне кишкове захворювання, хвороба Крона, виразковий коліт, колагенозний коліт, лімфоцитарний коліт, диверсивний коліт, синдром подразненої кишки, нейрозапалення, в тому числі розсіяний склероз; первинний полірадикулоневрит (синдром БарреПйєна), хронічна запальна поліневропатія (CIPN), легеневі захворювання, в тому числі синдром гострої дихальної недостатності; захворювання суг 23 лобів і кісток, в тому числі остеоартрит та ревматоїдний артрит; захворювання печінки, в тому числі фіброз печінки, цироз печінки та хронічне захворювання печінки; фіброзні захворювання, в тому числі, вовчак, гломерулосклероз, генералізована склеродермія, фіброз шкіри, післяпроменевий фіброз та кістозний фіброз; судинні патології, в тому числі атеросклероз, кардіоміопатія та інфаркт міокарда; рестеноз; та дегенеративні захворювання центральної нервової системи, в тому числі бічний аміотрофічний склероз або запальні розлади шкіри, в тому числі склеродерма та псоріаз. За одним із варіантів здійснення, сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані для лікування запальних та/або аутоімунних захворювань, наприклад, демієлінізуючих захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, окремо або в поєднанні з додатковими засобами, корисними для лікування аутоімунних захворювань. Придатні додаткові засоби для лікування демієлінізуючих захворювань, вибирають із групи, яку складають такі сполуки: (a) Інтерферони, наприклад, пегільовані або непегільовані інтерферони, що вводяться, наприклад, підшкірним, внутрішньом'язовим або пероральним шляхами, причому перевага віддається -інтерферону; (b) глатирамер, наприклад, у формі ацетату; (c) імунодепресанти з факультативним антипроліферативним або протипухлинним ефектом, наприклад, мітоксантрон, метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, або стероїди, наприклад, метилпреднізолон, преднізон або дексаметазон, або засоби, що сприяють секреції стероїдів, наприклад, АСТН; (d) інгібітори аденозин-деамінази, наприклад, кладрибін; Інгібітори експресії VCAM-1 або антагоністи його ліганду, наприклад, антагоністи 4/1інтегрину VLA-4 та/або -4--7-інтегринів, наприклад, наталізумаб (ANTEGREN). Rebif (рекомбінантний -інтерферон) є останньою розробкою в галузі інтерферонової терапії розсіяного склерозу (MS) та забезпечує значний прогрес у такому лікуванні. Rebif являє собою інтерферон  1a-(IFN), що виробляється з клітинних ліній ссавців. Було виявлено, що -1аінтерферон при підшкірному введенні тричі на тиждень є ефективним засобом лікування рецидивного розсіяного склерозу з періодичними ремісіями (RRMS). -1а-інтерферон може давати позитивний ефект при довготривалому перебігу MS за рахунок зменшення кількості та тяжкості рецидивів та зниження тяжкості захворювання та активності захворювання, що характеризується показником MRI. Дозування -IFN при лікуванні рецидивного MS за цим винаходом залежить від типу застосовуваного -IFN. Додаткові протизапальні засоби (зокрема, для лікування демієлінізуючих захворювань, наприклад, розсіяного склерозу) перелічені нижче: Додатковим протизапальним засобом є терифлуномід (Teriflunomide), розкритий у WO 02/080897. 94049 24 Ще одним додатковим протизапальним засобом є фінголімод (Fingolimod), розкритий у ЕР727,406 та WO 2004/028251. Ще одним додатковим протизапальним засобом є лакінімод (Laquinimod), розкритий у WO 99/55678. Ще одним додатковим протизапальним засобом є тензиролімус (Tensirolimus), розкритий у WO 02/28866. Ще одним додатковим протизапальним засобом є ксаліпроден (Xaliprodene), розкритий у WO 98/48802. 25 Ще одним додатковим протизапальним засобом є дескар-пірфенідон (Deskar Pirfenidone), розкритий у WO 03/068230. Ще одним додатковим протизапальним засобом є нижченаведене похідне бензотіазолу, розкрите у WO 01/47920. Ще одним додатковим протизапальним засобом є нижченаведене похідне гідроксамової кислоти, розкрите у WO 03/070711. Ще одним додатковим протизапальним засобом є сполука MLN3897, розкрита у WO 2004/043965. Ще одним додатковим протизапальним засобом є сполука CDP323, розкрита у WO 99/67230. 94049 26 Ще одним додатковим протизапальним засобом є симвастатин (Simvastatin), розкритий у WO 01/45698. Ще одним додатковим протизапальним засобом є фампридин (Fampridine), розкритий у US5540938. За першим варіантом здійснення інгібітор Glepp-1, який може бути застосований, являє собою карбонову кислоту Формули (І): а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (І), а також відповідні лікарські засоби описані у WO 2005/097773. Замісники А, В, D та R1 у Формулі (І) відповідають нижченаведеним визначенням: А вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл або С1-С8-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкіламін, заміщена або незаміщена С1-С6-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, насичений або ненасичений заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2 27 94049 С6-алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2С6-алкінілгетероциклоалкіл. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, А є С4-С6алкіларил, зокрема, н-бутилфеніл. R1 вибраний з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщена або незаміщена С1-С6-алкоксигрупа, галоген. За конкретним варіантом здійснення, R1 - Н. В - будь-який з амінів, вибраних з групи, яку складають: 28 або простий ефір формули: або карбоксамід, вибраний з групи, яку складають: або сульфонамід, вибраний з групи, яку складають: або сечовинна група, вибрана з групи, яку складають: де D - будь-який із замісників, вибраних із нижченаведеної групи, яку складають D1, D2, D3, 29 де m - ціле число, вибране з-посеред 0, 1 або 2, та n ціле число, вибране з-посеред 1 або 2, та R3 - Η або С1-С6-алкіл; або D4 де n - ціле число, вибране з-посеред 0 або 1, та де R вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл або С1-С8-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщена або незаміщена С1-С6-алкоксигрупа (в тому числі прості ефіри або прості поліефіри), заміщений або незаміщений С1-С6-алкіламін, заміщена або незаміщена С1-С6-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, насичений або ненасичений заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіларил (наприклад, бензил), заміщений або незаміщений С1-С6алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2С6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С2С6-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, замі 94049 30 щений або незаміщений С2-С6-алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6алкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. Арильнї або гетероарильні групи у R та А включають феніл, нафтил, фенантреніл, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, бензо(1,2,5)оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензопіримідиніл, бензодіоксоліл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, індазоліл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Hіндоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піримідил, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, ксантеніл, бензохіноліл, оксоланіл, піролідиніл, піразолідиніл, 2Н-бензо[d]1,3діоксоленіл, інданіл, імідазолідиніл, 1,2,4оксадіазолідиніл, 1,2,5-оксадіазолідиніл, 1,3,4оксадіазолідиніл або ізоксазолідиніл. За конкретним варіантом здійснення, арильними або гетероарильними групами є: феніл, піридил, піразоліл, бензодіоксоліл, бензофурил, бензотієніл, індазоліл. Циклоалкільні групи у R та А включають, зокрема, циклопентан або циклогексил. Додатковий конкретний варіант здійснення пропонує карбонову кислоту Формули (І), де В будь-яка з груп 31 та за варіантом здійснення, якому віддається перевага, В - будь-який з-посеред В1 або В2 або В3. За іншим конкретним варіантом здійснення, що відповідає Формулі (І), В - будь-яка з груп В12, В16, В17, В20 або В22. Додатковий конкретний варіант здійснення пропонує карбонову кислоту Формули (І), де D будь-яка з груп: За додатковим конкретним варіантом здійснення D є 94049 32 За ще одним додатковим конкретним варіантом здійснення R - С4-С6-алкіл, наприклад, гексил. Перевага віддається тим сполукам Формули (І) за цим винаходом, де А - феніл, заміщений С1-С4алкілом або галогеном; В - будь-який з-посеред В1, В2, B3, В12; R - заміщений або незаміщений С4-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С3-С8циклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6алкілциклоалкіл, наприклад, метил, заміщений С3С8-циклоалкілом (наприклад, циклопентильна або циклопропільна група); та D є Додатковий конкретний варіант здійснення стосується сполуки Формули (Іа), де замісник етиніл-А знаходиться у пара-положенні, як показано нижче: За конкретним варіантом здійснення запропонована карбонова кислота Формули (Іа), де А арил, зокрема, заміщений або незаміщений феніл. Конкретний феніл може бути фенілом, заміщеним С1-С8-алкілом, за варіантом, якому віддається більша перевага, С1-С4-алкілом, галогеном або алкоксигрупою, наприклад, бутилом, трифторметилом або хлором. Додатковий конкретний варіант здійснення стосується сполуки Формули (Іb) та Формули (Іс), де замісник етиніл-А знаходиться у параположенні або орто-положенні, як показано нижче де А - С1-С6-алкіларил, тіазоліл; В - В1, B3, В4, В5, В11, В14, В18; R та D відповідають вищенаведеному визначенню. Конкретні інгібітори Glepp-1, що відповідають Формулі (І), вибрані з групи, яку складають: 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 4-({{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[2-(4хлорфеніл)етил]аміно}метил)бензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3фенілпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(1нафтилметил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 33 5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 2-фтор-5-{гексил[4(фенілетиніл)бензил]аміно}бензойна кислота; 5-[{4-[(4хлорфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-(гексил{4-[(4метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[гексил(4-{[4(трифторметил)феніл]етиніл}бензил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклопентилметил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутил)аміно]-2-фторбензойна кислота; 5-((циклопентилметил){4-[(4метоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(етил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-(гексил{4-[(4пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(пентил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(метил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклопропілметил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-{бутил[4-(фенілетиніл)бензил]аміно}-2фторбензойна кислота; 2-фтор-5-[[4(фенілетиніл)бензил](пропіл)аміно]бензойна кислота; 2-фтор-5-[{4-[(4фторфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]бензойна кислота; 2-фтор-5-(гексил{4-[(4пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)бензойна кислота; 5-{{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[(2карбоксициклопропіл)метил]аміно}-2фторбензойна кислота; 94049 34 5-[{4-[(4етилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-тpетбутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]феніл}(гексил)аміно]метил}-2фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(ізобутил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-[(1-{4-[(4бутилфеніл)етиніл]феніл}пентил)окси]-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{2-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропіл){4-[(4фторфеніл)етиніл]бензоїл}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(3циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4фторфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексил)аміно]карбоніл}2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]-2фторбензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензоїл}(гексил)аміно]метил}-2фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензоїл}(3циклопентилпропіл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота. За додатковим варіантом здійснення інгібітор Glepp-1 являє собою алкініларилкарбоксамід, що відповідає Формулі (II), вибраній з групи, яку складають Формула (IIа), Формула (lIb), Формула (IIс) та Формула (lId): 35 а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (IIа), Формулі (IIb), Формулі (IIс) та Формулі (IId), а також відповідні лікарські засоби описані у WO 2005/012280. У згаданих Формулах: А - заміщений або незаміщений С2-С15-алкініл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілгетероарил. Су - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикл. Згадані арильні або гетероарильні групи у Су включають феніл, нафтил, фенантреніл, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, бензо(1,2,5)оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензо-піримідиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-iндоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піримідил, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, ксантеніл, бензохіноліл, оксоланіл, піролідиніл, піразолідиніл, 2Н-бензо[d]1,3-діоксоленіл, інданіл, імідазолідиніл, 1,2,4-оксадіазолідиніл, 1,2,5оксадіазолідиніл, 1,3,4-оксадіазолідиніл або ізоксазолідиніл. За одним із варіантів здійснення, Су - заміщений або незаміщений феніл. Також він охоплює такі групи, як діарил (наприклад, біфеніл), або дигетероарил, або арилгетероарил (наприклад, фенілтіазоліл або гетероариларил (наприклад, тіазолілфеніл). n - 0 або 1. кожний з R1 та R2 незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень та заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл. За одним із варіантів здійснення обидва R1 та R2 - водень. R3 вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незамі 94049 36 щений С2-С6-алкініл, заміщена або незаміщена С1С6-алкоксигрупа, заміщений або незаміщений С1С6-алкіламін, заміщена або незаміщена С1-С6алкілалкоксигрупа, заміщена або незаміщена С1С6-алкілкарбоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений насичений або ненасичений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, ацильна група, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2С6-алкінілгетероциклоалкіл. За конкретним варіантом здійснення кожний із R1 та R2 - Н, Су - феніл, А - група формули -CCR6, де R6 - феніл, С1-С12-алкілфеніл, С2-С6алкенілфеніл, С2-С6-алкінілфеніл. Конкренті інгібітори Glepp-1 вибирають із групи, яку складають: 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклогексилкарбоніл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-((4-трет-бутилбензоїл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-((біфеніл-4-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-((1,3-бензодіоксол-5-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 37 94049 38 5-([(бензилокси)ацетил]{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(4гексилбензоїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-((1-бензотієн-2-ілкарбоніл){4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота; (4-{[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]метил}фенокси)оцтова кислота; 8-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-5,6,7,8тетрагідронафталін-2-карбонова кислота; 4-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-метил}бензойна кислота; 5-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілацетил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-хлорфеніл)етиніл]бензил}(2тієнілацетил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 5-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3,3диметилбутаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(циклогексилкарбоніл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(гексаноїл)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 4-[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-фторбензойна кислота; 4-[{4-[(4-трет-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]-2-гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропаноїл){4-[(4пропоксифеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 4-((3-циклопентилпропаноїл){4-[(4пропілфеніл)етиніл]бензил}аміно)-2гідроксибензойна кислота; 5-{[{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}(3циклопентилпропаноїл)аміно]метил}-2гідроксибензойна кислота. За додатковим варіантом здійснення інгібітор Glepp-1 являє собою арилдикарбоксамід, що відповідає Формулі (III), вибраній з групи, яку складають Формула (IIIа), Формула (IIIb) та Формула (IIIс): а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (IIIа), Формулі (IIIb) та Формулі (ІІІс), а також відповідні лікарські засоби описані у WO 2005/011685. У згаданих Формулах: А - амінокарбоніл формули -CO-NHR6, де R6 — С6-С15-алкіл, C2-C15-алкеніл, С2-С15-алкініл, С3-С8циклоалкіл, С1-С6-алкіл-С3-С8-циклоалкіл, феніл, С1-С12-алкілфеніл, С2-С6-алкенілфеніл, С2-С6алкінілфеніл. Су - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арилгетероарил, заміщений або незаміщений гетероариларил, заміщений або незаміщений ариларил, заміщений або незаміщений циклоалкіл чи заміщений або незаміщений гетероцикл. Такі арили або гетероарили включають феніл, нафтил, фенантреніл, піроліл, фурил, тієніл, іміда золіл, піридил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, бензо(1,2,5)оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тетразоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензопіримідиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піримідил, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, ксантеніл, бензохіноліл, оксоланіл, піролідиніл, піразолідиніл, 2Н-бензо[d]1,3-діоксоленіл, інданіл, імідазолідиніл, 1,2,4-оксадіазолідиніл, 1,2,5оксадіазолідиніл, 1,3,4-оксадіазолідиніл або ізоксазолідиніл. За одним із варіантів здійснення Су - заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений тіазоліл, заміщений або незаміщений 39 фенілтіазоліл, заміщений або незаміщений тіазолілфеніл. n - 0 або 1. Кожний з R1 та R2 незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень та заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл. За одним із варіантів здійснення обидва R1 та R2 - водень. R3 вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщена або незаміщена С1С6-алкоксигрупа, заміщений або незаміщений С1С6-алкіламін, заміщена або незаміщена С1-С6алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений насичений або ненасичений С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, ацильна група, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2-С6алкінілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С2С6-алкінілгетероциклоалкіл. За конкретним варіантом здійснення кожний з R1 та R2 - Н, Су вибраний з групи, яку складають феніл, тіазоліл, фенілтіазоліл, тіазолілфеніл, та R6 вибраний з групи, яку складають С8-С12-алкіл, С1С4-алкілфеніл, який може бути заміщений С1-С8алкілом або феноксигрупою. Конкретні інгібітори Glepp-1 вибирають із групи, яку складають: 5-[(3-циклопентилпропаноїл)(4-{[(4феноксибензил)аміно]карбоніл}-бензил)аміно]-2гідроксибензойна кислота; 5-((4-ціанобензоїл){[2-(4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}феніл)-1,3-тіазол-4іл]метил}аміно)-2-гідроксибензойна кислота; (4-{[{[2-(4-{[(4пентилбензил)аміно]карбоніл}феніл)-1,3-тіазол-4іл]метил}(3фенілпропаноїл)аміно]метил}фенокси)оцтова кислота; (4-{[[(2-{4-[(октиламіно)карбоніл]феніл}-1,3тіазол-4-іл)метил](3фенілпропаноїл)аміно]метил}фенокси)оцтова кислота. За ще одним додатковим варіантом здійснення інгібітор Glepp-1 являє собою похідне метиленаміду Формули (IV): 94049 40 а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (IV), а також відповідні лікарські засоби описані у WO 03/064376. У згаданій Формулі: R1 вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С1-С12-алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С3-С8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С1С12-алкіларил чи заміщений або незаміщений С1С12-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніларил або -гетероарил, заміщений або незаміщений С2-С12-алкініларил або гетероарил. Кожний з R2a та R2b незалежно від іншого вибраний з групи, в яку входять або яку складають Η та заміщений або незаміщений С1-С12-алкіл. Су - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл чи заміщений або незаміщений гетероцикл. За конкретним варіантом здійснення кожний з R2a та R2b - Η; R1 - група -СА1А2А3, де Α1, А2, А3 водень, метил, етил, пропіл, феніл або тієніл, факультативно заміщений ціаногрупою, галоген, метоксигрупа, гідроксил, феноксигрупа, -ΝΟ2, трифторметил; та Су - тієніл, феніл або біфеніл, заміщений групами -SO2R3, -CO-NR3R3', де R3' - Η, та R3 - С7-С15-алкіл, зокрема, С8-С15-алкіл, та більш конкретно додецил, який може бути заміщений галогеном, за умови, що щонайменше два з А1, А2, А3 не є воднем або метилом, етилом, пропілом. За додатковим конкретним варіантом здійснення інгібітор Glepp-1 являє собою сполуку Формули (V): а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (V), а також відповідні лікарські засоби описані у WO 03/064376. У згаданій Формулі: R1 вибраний з групи, яку складають феніл, бензил, фенетил, 1-метилбензил, який може бути заміщений С1-С6-алкілом або циклоалкілом; Су - феніл або біфеніл, заміщений замісником, вибраним із групи, яку складають -NH-CO-R3, -CO 41 NH-R3, або оксадіазол, заміщений групою R3, де R3 - С7-С15-алкіл, зокрема, С8-С15-алкіл та більш конкретно додецил. Конкретні інгібітори Glepp, що відповідають Формулі (IV) та Формулі (V), вибирають із групи, яку складають: {{4-[(4-гексилфеніл)етиніл] бензил}[4(трифторметил)бензил] аміно}-(оксо)оцтова кислота; (бензил{4[(пентадециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; ({[1-(трет-бутоксикарбоніл)-4піперидиніл]метил}{4[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; оксо{{4-[(9Е)-9-тетрадеценоїламіно]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; оксо{(4-тетрадец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; {(4-додец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{{1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4-(3ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; ([(2-бутил-1-бензофуран-3-іл)метил]{4[(додециламіно)карбоніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(4-{[(4-октилфеніл)аміно]карбоніл}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{циклопентил[4(трифторметил)феніл]метил}[4(тридеканоїламіно)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; оксо([4-(трифторметил)бензил]{[4-(3-ундецил1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1нафтил]метил}аміно)оцтова кислота; {{циклопентил[4(трифторметил)феніл]метил}[4-(3-ундецил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ([2-(3-хлорфеніл)етил]{4-[(1Z)-дец-1еніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {[2-(3-хлорфеніл)етил][4-(3-ундецил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{{(1R)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4(3-ундецил-1,2,4-оксадіазол-5іл)бензил]аміно}оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)феніл][4-(3-ундецил1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; оксо{{(1S)-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4(3-ундецил-1,2,4-оксадіазол-5іл)бензил]аміно}оцтова кислота; ((4-дец-1-інілбензил){1-[4(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {{1-метил-1-[4-(трифторметил)феніл]етил}[4(3-ундецил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; 94049 42 {{[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ((4-дец-1-інілбензил){1-метил-1-[4(трифторметил)феніл]етил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {(4-дец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; {(4-додецилбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(3,5-дихлорбензил) [4(тридеканоїламіно)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{4-[(4-октилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил][4-(5-ундецил1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; {{4-[2-(4-октилфеніл)етил]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(4-{[4-(гептилокси)феніл]етиніл}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; [[2-(3-хлорфеніл)етил](4-додец-1інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; {(4-{[4-(бензилокси)феніл]етиніл}бензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{4-[2-(4-гексилфеніл)етил]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{4-[2-(4-гексилфеніл)етил]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {[4-(11-гідроксіундецил)бензил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(4-додец-1-інілбензил)[4(трифторметил)феніл]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{4-[(4-октилбензоїл)аміно]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {[(3-дец-1-ініл-1-бензофуран-5-іл)метил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {[(3-додец-1-ініл-1-бензофуран-5-іл)метил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; оксо{({3-[(4-пропілфеніл)етиніл]-1-бензофуран5-іл}метил)[4-(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; [(4-додец-1-інілбензил)(4фторбензил)аміно](оксо)оцтова кислота; [біс(4-окт-1-інілбензил)аміно](оксо)оцтова кислота {[(6-додец-1-інілпіридин-3-іл)метил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; 43 {[(4-додец-1-ініл-1-нафтил)метил][4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ([1-(3-хлорфеніл)-1-метилетил]{4-[(4гексилфеніл)етиніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; оксо{[4-(трифторметил)бензил] [4-(4-ундецил1,3-тіазол-2-іл)бензил]аміно}оцтова кислота; ({4-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}{1-метил-1[4-(трифторметил)феніл]етил}аміно)-(оксо)оцтова кислота; {[4-(5-циклогексилпент-1-ініл)бензил] [4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {{3-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; {(4-дец-1-інілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота. Додатковими інгібіторами Glepp-1, які неявно описані у WO 03/064376, є: {(4-додец-1-ін-1-ілфеніл)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ((3-хлорбензил){4-[(4гексилфеніл)етиніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[2(трифторметил)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; ((4-хлорбензил){4-[(4гексилфеніл)етиніл]бензил}аміно)(оксо)оцтова кислота; {{2-[(4-гексилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; {[4-(11-фторундец-1-ін-1-іл)бензил][4(трифторметил)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; {(4-нон-1-ін-1-ілбензил)[4(трифторметил)бензил]аміно}(оксо)оцтова кислота; ({4-[(4-бутилфеніл)етиніл]бензил}{1-метил-1[4-(трифторметил)феніл]-етил}аміно)(оксо)оцтова кислота; [{4-[(4бутилфеніл)етиніл]бензил}(дифенілметил)аміно](оксо)оцто ва кислота; {{4-[(4-гексилфеніл)етиніл]феніл}[4(трифторметил)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; оксо{{4-[(4-пентилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}оцтова кислота; {{4-[(4-гептилфеніл)етиніл]бензил}[4(трифторметил)бензил]аміно}-(оксо)оцтова кислота; 5-[(карбоксикарбоніл)(4-дец-1-ін-1ілбензил)аміно]-2-гідроксибензойна кислота. Інші додаткові інгібітори Glepp-1 можуть бути вибрані з-посеред сполук Формули (VI) 94049 44 а також геометричних ізомерів, оптично активних форм, наприклад, енантіомерів, діастереомерів, та рацематних форм, а також фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично активних похідних відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (VI), а також їх виготовлення описано у WO 02/102359. У Формулі (VI), R2 - незаміщений або заміщений феніл, конденсований з арилом або гетероарилом, або R2 - незаміщений або заміщений тієніл або незаміщений або заміщений фураніл, R3 - йод чи незаміщений або заміщений феніл, n - ціле число 0-4, за варіантом, якому віддається перевага, 1. Інші додаткові інгібітори Glepp-1 можуть бути вибрані з-посеред сполук Формули (VII) а також геометричних ізомерів, оптично активних форм, наприклад, енантіомерів, діастереомерів, та рацематних форм, а також фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично активних похідних відповідних сполук. Сполуки, що відповідають Формулі (VII), а також їх виготовлення описано у WO 03/037328. У Формулі (VII), m' - 0, 1 або 2 та p - ціле число від 1 до 3. А - О або зв'язок, В вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений арилен, заміщений або незаміщений гетероарилен, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілен чи заміщений або незаміщений циклоалкілен, крім того, В - заміщений або незаміщений феніл. R8 вибраний з групи, в яку входять або яку складають Н, галоген, гідроксил, ацил, аміногрупа, карбоксил, ціано-, нітрогрупа, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений або заміщений С2С6-алкініл, незаміщена або заміщена С1-С6алкілкарбоксигрупа, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілацил, незаміщений або заміщений С1С6-алкілалкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіламінокарбоніл, незаміщена або заміщена С1-С6-алкілацилоксигрупа, ациламіногрупа, незаміщена або заміщена С1-С6алкілациламіногрупа, уреїдогрупа, незаміщена або заміщена С1-С6-алкілуреїдогрупа, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілкарбамат, незаміщена 45 або заміщена С1-С6-алкіламіногрупа, С1-С6алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С1-С6алкілалкоксигрупа, сульфаніл, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілсульфаніл, сульфініл, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілсульфініл, сульфоніл, сульфоніламіногрупа, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілсульфоніл, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілсульфоніламіноарил, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, незаміщений або заміщений С3-С8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніларил або -гетероарил, незаміщений або заміщений С2С6-алкініларил або -гетероарил. Додатковий аспект даного винаходу пропонує застосування інгібітора Glepp-1 для лікування аутоімунних та/або запальних розладів. Ще один додатковий аспект даного винаходу пропонує інгібітори Glepp-1 для лікування аутоімунних та/або запальних розладів. Інгібітори Glepp можна ідентифікувати методами випробувань, описаними нижче (випробування зв'язування Glepp-1 (проба in vitro)). При застосуванні як лікарські засоби інгібітори Glepp-1 за даним винаходом як правило, вводяться в організм у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI) та Формули (VII) та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач, також охоплюються цим винаходом. Фахівцям у галузі відоме усе різноманіття таких носіїв, розріджувачів або наповнювачів, придатних для виготовлення фармацевтичних композицій. Такі фармацевтичні композиції можна виготовляти способами, добре відомими у фармацевтичній галузі, і містять щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовуються у фармацевтично активній кількості. Конкретну кількість сполуки, яку вводять в організм пацієнта, у типових випадках визначає лікар з урахуванням релевантних обставин, у тому числі патологічного стану, який підлягає лікуванню, обраного способу введення, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси тіла та реакції конкретного пацієнта, тяжкості симптомів захворювання тощо. Сполуки за цим винаходом спільно зі звичайно застосовуваними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами можуть бути перетворені у форми фармацевтичних композицій та їх дозованих одиниць, і в таких формах можуть застосовуватися у вигляді твердих препаратів, наприклад, таблеток або заповнених капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів або капсул, заповнених такими рідинами (усі вищезгадані форми для перорального застосування), або у вигляді стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального застосування (в тому числі для підшкірного введення). Такі фармацевтичні композиції та дозовані одиниці можуть містити інгредієнти у звичайних співвідношеннях, у комбінаціях із додатковими активними сполуками 94049 46 або речовинами або без них, при цьому такі дозовані одиниці можуть містити будь-яку відповідну ефективну кількість активного інгредієнта, співмірну з призначеним для застосування діапазоном добових доз. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити в організм пацієнта різноманітними способами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним шляхами. Композиції для перорального застосування можуть мати форму недозованих рідких розчинів або суспензій або недозованих порошків. Проте частіше такі композиції постачаються у формі дозованих одиниць для полегшення точного дозування. Термін "дозовані одиниці" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним наповнювачем. До типових дозованих одиниць належать попередньо заповнені відміряною кількістю рідини ампули або шприци та пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. У таких композиціях карбонова кислота за цим винаходом є, як правило, неосновним компонентом (від приблизно 0,1% (мас.) до приблизно 50% (мас), відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 1% (мас.) до приблизно 40% (мас.)), а решту складають різноманітні носії та технологічні допоміжні речовини, що сприяють виготовленню бажаної лікарської форми. Рідкі форми, придатні для перорального застосування, можуть включати придатний водний або неводний носій з буферними домішками, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть включати, наприклад, будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або сполук аналогічної природи: в'яжуче, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу; розпушувальну речовину, наприклад, альгінову кислоту, Primogel або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну домішку, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Композиції для ін'єкцій у типових випадках виготовляють на основі стерильного сольового розчину для ін'єкцій або сольового розчину з фосфатним буфером, або інших носіїв для ін'єкцій, відомих у галузі. Як вказано вище, сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI) та Формули (VII) у таких композиціях є, як правило, неосновним компонентом, вміст якого часто лежить у межах від 0,05% (мас.) до 10% (мас), а решту складає носій для ін'єкцій тощо. Вищезгадані компоненти для композицій, призначених для перорального застосування або для ін'єкцій, є лише типовими прикладами. Додаткові 47 матеріали та способи виготовлення тощо можна знайти у монографії «Фармацевтичні науки» (Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania (наприклад, у Частині 5), яку включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також у формах із модифікованим вивільненням або у системах постачання лікарських речовин із тривалим вивільненням. Опис типових матеріалів із модифікованим вивільненням також можна знайти у включених матеріалах у монографії «Фармацевтичні науки» (Remington's Pharmaceutical Sciences). Приклад 1: Біологічні випробування Нижче описано випробування, які уможливлюють ідентифікацію інгібіторів Glepp-1. Описано також приклади випробувань, які підтверджують протизапальний ефект інгібіторів Glepp-1. Сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI) та Формули (VII) можна піддавати таким випробуванням: (1) випробування зв'язування Glepp-1 (in vitro): (2) випробування in vitro: функціональний ефект у клітинах. Вплив на індукований МСР-1 хемотаксис у клітинах ТНР-1; (3) рекрутмент лімфоцитів під впливом тіогліколяту (модель запалення in vivo): (4) колаген-індукований артрит (CIA) у мишей (модель запалення in vivo): (5) контактна гіперчутливість (CHS, що є моделлю запалення шкіри, опосередкованого Тклітинами); (6) ЕАЕ (модель MS in vivo): (7) Виразковий коліт. (1) Випробування зв'язування Glepp-1 (проба in vitro) Випробування для визначення активності досліджуваних сполук як інгібіторів РТР добре відомі фахівцям у галузі. Нижче описано приклад такого випробування: Метою проби на фермент РТР є визначення ступеня інгібування Glepp-1 у присутності досліджуваної сполуки. Це інгібування характеризується значеннями ІС50, які позначають концентрацію досліджуваної сполуки, необхідну для досягнення інгібування 50% Glepp-1 при застосуванні вказаної нижче концентрації DiFMUP - субстрату Glepp-1: 30 мкМ DiFMUP для GLEPP-1. a) клонування РТР Клонування та експресування каталітичної ділянки, наприклад, Glepp-1, можна виконувати, як 94049 48 описано Вехлі та ін. (S. Wachli et al.: J. Вiol. Chem. 2000, 275(13), pp. 9792-9796. b) Матеріали та способи Випробування із застосуванням DiFMUP уможливлює спостерігання опосередковане Glepp1 дефосфорилування DiFMUP (6,8-дифтор-4метилумбелліферилфосфату), який є субстратом Glepp-1, з утворенням стабільного продукту гідролізу, тобто DiFMU (6,8-дифтор-7-гідроксикумарину). Внаслідок його досить низького значення рKа та високого квантового виходу, DiFMU забезпечує вимірювання активності як кислотної, так і лужної фосфатази з високою чутливістю. Випробування виконували у форматі 96лункового планшета, використовуючи каталітичний скелет людського рекомбінантного Glepp-1 як фермент 6,8-дифтор-4метилумбелліферилфосфат (DiFMUP, продукт фірми Molecular Probes, D-6567) як субстрат. Сполуки, що підлягали дослідженню, розчиняли у 100% DMSO у концентрації 2 мМ. Послідовні розведення випробовуваних сполук (для одержання концентрацій 100 мкМ, 30 мкМ, 10 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,001 мкМ) виконували вручну із застосуванням 60% DMSO. У кожну лунку чорного 96-лункового планшета Costar вносили 8 мкл розведеної сполуки або носія (60% DMSO = контроль). До розведень сполуки або носія (розподілених по лунках чорного 96-лункового планшета Costar) додавали 42 мкл людського рекомбінантного фермента Glepp-1, розведеного у випробувальному буфері (20 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 0,01% IGEPAL СА-630, 0,1 мМ етилендіамінтетраоцтова кислота, 1 мМ DLдитіотреїтол), а потім 50 мкл DiFMUP, розведеного у випробувальному буфері. Реакцію продовжували 30 хв при кімнатній температурі, після чого вимірювали флуоресценцію (інтегральну характеристику або інтенсивність) на спектрофлуориметрі Victor 2 фірми Perkin-Elmer (збудження 6,8дифтор-7-гідроксикумарину на довжині хвилі 355 нм, випромінювання на 460 нм тривалість 0,1 с). Ступінь інгібування у відсотках вимірювали відносно флуоресценції у відсутності випробовуваної сполуки (інгібітора РТР), тобто для проб, що містили тільки розчинник (5% DMSO). Значення ІС50 інгібування визначали у трьох паралельних дослідах. За варіантом, якому віддається перевага, досліджені сполуки, що відповідають Формулі (І), виявляють характеристику інгібування (що ілюструється значеннями ІС50) стосовно до Glepp-1 нижче від 20 мкМ, більша перевага віддається значенням нижче від 5 мкМ. 49 94049 50 Таблиця 1 Значення ІС50 для досліджених сполук (інгібіторів Glepp-1) Інгібітор Glepp-1 (досліджена сполука) Інгібування (ІС50) (4Е)-4-[(5-бром-2-фурил)метилен]-1-(4-йодфеніл)піразолідин-3,5-діон