Кристалічні форми інгібітору metap-2 та способи їх отримання і застосування

Реферат: Даний опис частково стосується цинамоїлфумагілолу і їх варіантів. кристалічних форм 6-О-(4-диметиламіноетокси) UA 111479 C2 (12) UA 111479 C2 UA 111479 C2 5 10 15 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ [0001] У даній заявці витребовується пріоритет попередньої заявки на патент США 61/411655, поданої 9 листопада 2010 року, вміст якої включений у цей винахід шляхом посилання в повному обсязі. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] MetAP2 кодує білок, який діє, щонайменше, частково, ферментативно видаляючи амінокінцевий залишок метіоніну в деяких тільки що трансльованих білках, таких як глицеральдегід-3-фосфат дегідрогеназа (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). Підвищена експресія гена MetAP2 історично пов'язана з різними формами раку. Були ідентифіковані молекули, що інгібують ферментативну активність MetAP2, і, завдяки їх корисності, вони використовуються при лікуванні різних типів пухлин (Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861) і інфекційних захворювань, таких як мікроспоридіоз, лейшманіоз і малярія (Zhang et al. (2002) J. Biomed Sci. 9:34). Примітно, що інгібування активності MetAP2 при ожирінні і діабеті гладких тварин призводить до зниження ваги тіла, частково, за рахунок збільшення окислення жиру і, частково, за рахунок зниження вживання їжі (Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99: 10730). [0003] 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол є інгібітором METAP2 і корисний при лікуванні, наприклад, ожиріння. 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол характеризується формулою I: O H O OMe O N O 20 25 30 35 40 45 50 O [0004] Була отримана аморфна форма геміоксалатної солі 6-O-(4-диметиламіноетокси) цинамоїл фумагіллола. Проте, існування або отримання кристалічної форми вільної основи 6-O(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола ще не описано в даній галузі техніки. [0005] Поліморфізм є здатністю речовини кристалізуватись більше, ніж в одній структурі кристалічної решітки. Кристалізація, або поліморфізм, може впливати на багато аспектів властивостей твердого стану лікарської речовини. Кристалічна речовина може істотно відрізнятись від аморфної форми, а різні кристалічні модифікації речовини можуть істотно відрізнятись одна від одної по багатьом аспектам, включаючи розчинність, швидкість розчинення та/або біодоступність. Зазвичай важко передбачити, чи буде дана речовина утворювати різні кристалічні форми твердого стану. Ще важче передбачити фізичні властивості цих кристалічних форм твердого стану. Окрім того, може бути вигідно мати кристалічну форму терапевтичного засобу для деяких композицій, наприклад, композицій, прийнятних для підшкірного застосування. СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0006] В одному варіанті даного винаходу представлена композиція, яка включає кристалічну форму 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. Кристалічна форма 6-O(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи, також представлена в цьому винаході, характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 13,3, або, наприклад, характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має характеристичні піки в градусах 2Θ при 13,3, 17,4 і 19,9, або, наприклад, характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має характеристичні піки в градусах 2Θ при 7,1, 13,3, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 і 19,9, або, наприклад, характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має характеристичні піки в градусах 2Θ при 5,2, 7,1, 10,4, 13,3, 14,2, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 і 19,9, наприклад, характеризується діаграмою кристалізації, представленій на Фігурі 1. У деяких варіантах діаграма порошкової рентгенівської дифракції може бути отримана з використанням випромінювання Cu Kα. [0007] Також в цьому винаході представлена кристалічна форма 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи, що має просторову групу P212121. [0008] В одному варіанті кристалічна форма 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи, у розчині може мати спектр 1H ЯМР що, в основному, відповідає діаграмі, представленій на Фігурі 6. [0009] Також у цьому винаході представлений спосіб отримання кристалічної форми 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (наприклад, Форми А), що включає: 1 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а) отримання розчину 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, наприклад, аморфного 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, у розчиннику. Наприклад, розчинник може бути вторинним простим ефіром, наприклад, діізопропіловим ефіром, або може бути, наприклад, системою розчинника /антирозчинника, наприклад, сумішшю толуола:нгептана, наприклад, з відношенням н-гептана до толуола близько 4:1; b) нагрівання цього розчину, наприклад, приблизно від 40 °C до приблизно 60 °C, наприклад, приблизно до 50 °C, для істотного або повного розчинення 6-О-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола; с) регулювання температури до такого значення, щоб з розчину випав твердий осад; і d) виділення кристалічної форми 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. Такий спосіб, який включає регулювання температури, може включати охолоджування розчину приблизно до 4 °C або нижче, або приблизно від 2 °C до приблизно 10 °C. [0010] Розглядається фармацевтична композиція, яка включає кристалічну форму, представлену в цьому винаході, і фармацевтично прийнятний формотворний засіб, наприклад, композиція, яка є суспензійною композицією, придатною для підшкірної ін'єкції. В одному варіанті втілення винаходу представлена лікарська речовина, яка містить, щонайменше, кількість представленої кристалічної форми, яка виявляється. [0011] Представлений також спосіб лікування ожиріння у пацієнта, що потребує цього, який включає введення цьому пацієнтові ефективної кількості кристалічної форми, представленої в даному винаході. Також у даному винаході розкритий спосіб лікування ожиріння у пацієнта, який потребує цього, що включає підшкірне введення композиції, яка містить кристалічну форму 6-O(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи). [0012] В іншому аспекті даного винаходу представлений набір, що містить описану кристалічну форму. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР [0013] На Фігурі 1 зображена діаграма рентгенівської дифракції Форми А. [0014] На Фігурі 2 представлена мікрофотографія Форми А. [0015] На Фігурі 3 представлена характеристика Форми А по диференціальній скануючій калориметрії (ДСК). [0016] На Фігурі 4 зображена характеристика Форми А по термогравиметричному/диференціальному термічному аналізу (ТГ/ДТА). [0017] На Фігурі 5 представлений спектр Фур'є-ІКС описаної кристалічної форми, отриманої 1 (Форми А). [0018] На Фігурі 6 представлений ЯМР-спектр описаної кристалічної форми, отриманої в Прикладі 1. [0019] Фігура 7 представляє діаграму рентгенівської дифракції Форми А. [0020] Фігура 8 представляє діаграму рентгенівської дифракції Форми А. [0021] Фігура 9 представляє діаграму рентгенівської дифракції Форми А. [0022] На Фігурі 10 представлена мікрофотографія Форми А. [0023] Фігура 11 представляє діаграму рентгенівської дифракції Форми А. [0024] Фігура 12А є ORTEP-схемою кристалічної Форми А; на Фігурі 12В представлене порівняння діаграми рентгенівської дифракції Форми А при кімнатній температурі і діаграми, розрахованої за даними монокристалу, отриманими при 110 К, а Фігура 12С представляє атомні координати, використані для побудови ORTEP-схеми Фігури 12А. [0025] На Фігурі 13 представлена мікрофотографія Форми С. [0026] Фігура 14 представляє діаграму рентгенівської дифракції Форми С. [0027] На Фігурі 15 представлений спектр Фур'є-ІКС Форми С. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0028] Щонайменше частково даний опис відноситься до кристалічних форм 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи). У даному описі винаходу представлена також фармацевтична композиція, яка містить кристалічний 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол (вільну основу) і фармацевтично прийнятний носій. Термін "кристалічна форма" відноситься до кристалічної форми або модифікації, яка може бути описана аналітичними методами, такими як, наприклад, порошкова рентгенівська дифракція або раманівська спектроскопія. Наприклад, у цьому винаході представлена лікарська речовина, яка містить, щонайменше, кількість описаної кристалічної форми 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, що виявляється [0029] У даному винаході представлена кристалічна форма 6-O-(4-диметиламіноетокси) цинамоїл фумагіллола, вільної основи, яка описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має характеристичний пік у градусах 2Θ близько 13,3 (у цьому винаході 2 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 згадується як "Форма А"). В одному варіанті кристалічна форма 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік в градусах 2Θ приблизно при 5,2, або описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 7,1, або описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 10,4, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 14,2, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 15,5, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік в градусах 2Θ приблизно при 16,3, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 17,4, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 18,6, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 19,4, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 19,9, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 20,9, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 22,6, описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичний пік у градусах 2Θ приблизно при 24,6. У іншому варіанті кристалічна форма описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має, щонайменше, один або декілька характеристичних піків у градусах 2Θ приблизно при 13,3, 17,4 і 19,9. У наступному варіанті кристалічна форма описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, що має, щонайменше, один або декілька характеристичних піків у градусах 2Θ приблизно при 7,1, 13,3, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 і 19,9. У іншому варіанті кристалічна форма описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має, щонайменше, один або декілька характеристичних піків у градусах 2Θ приблизно при 5,2, 7,1, 10,4, 13,3, 14,2, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 і 19,9. У деяких варіантах кристалічна форма описується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має, щонайменше, один або декілька характеристичних піків в градусах 2Θ приблизно при 5,2, 7,1, 10,4, 13,3, 14,2, 15,5, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4, 19,9, 20,9, 22,6 і 24,6. Термін "приблизно" у даному контексті означає, що існує невизначеність у вимірах 2Θ, що складає ±0,5 (виражена в 2Θ), або те, що існує невизначеність у вимірах 2Θ, що складає ±0,2 (виражена в 2Θ). Наприклад, кристалічна форма, що розглядається, має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, представлену на Фігурі 1. У одному варіанті діаграма порошкової рентгенівської дифракції цієї кристалічної форми була отримана з використанням випромінювання Cu Kα. У наступному прикладі кристалічна форма, яка розглядається, має 1H ЯМР спектр, в основному, відповідний діаграмі, представленій на Фігурі 6, де ця кристалічна форма знаходиться в розчині. [0030] Також у даному винаході представлена кристалічна форма 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи, що має просторову групу P212121. [0031] Кристалічна форма Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола має спектр ІЧ-поглинання, що має, щонайменше, один або декілька характеристичних піків приблизно при 2971, 2938, 2817, 2762, 1163, 1103, 832 см-1. У цьому контексті термін "приблизно" означає, що значення см-1 можуть варіюватись, наприклад, до±5 см-1. Дана кристалічна форма характеризується спектром ІЧ-поглинання, представленим на Фігурі 5. Дана кристалічна форма 6-O-(4-диметиламноетокси)цинамоїл фумагіллола може характеризуватись температурою плавлення, наприклад, біля 83 °C, і може характеризуватись профілем диференціальної скануючої калориметрії з ендотермою приблизно при 83,1 °C. Наприклад, Форма А, має розчинність у діізопропіловому ефірі, що становить близько 25 мг/мл при кімнатній температурі (біля 20 °C) і близько 102 мг/мл при 50 °C. Розчинність Форми А в розчиннику (наприклад, водному розчині, який може включати буфер) з рН вище або рівним приблизно 8,0, може бути менше, ніж близько 0,2 мг/мл приблизно при 20 °C. Дані кристалічні форми, описані в цьому винаході, можуть бути істотно стійкішими, наприклад, у порівнянні з аморфною вільною основою та/або аморфною геміоксалатною сіллю 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. [0032] Також в цьому винаході представлений спосіб отримання кристалічної форми 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи), наприклад, Форми А, що включає: а) отримання розчину 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, наприклад, аморфного 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, у розчиннику. Такі передбачувані розчинники можуть включати, наприклад, вторинний простий ефір, толуол, н 3 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гептан або комбінацію двох або більше розчинників, та/або систему розчинника/антирозчинника; b) нагрівання розчину для повного розчинення 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола; с) регулювання температури, щоб тверда речовина випала в осад з розчину; і d) виділення кристалічної форми 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. В ілюстративному варіанті вторинним простим ефіром є діізопропіловий ефір. Інші передбачувані розчинники включають спирти, такі як метанол та/або ізопропанол, і розчинники, такі як ацетон, ацетонітрил, циклогексан, етилацетат, н-гептан, метилетилкетон, метил-ізобутилкетон, тетрагідрофуран, толуол та/або комбінацію двох або більше з них. Наприклад, в одному варіанті розчинником може бути суміш толуола:н-гептана, де відношення н-гептана до толуола складає, наприклад, близько 10:1, близько 9:1, близько 8:1, близько 7:1, близько 6:1, близько 5:1, близько 4:1, близько 3:1, близько 2:1 або близько 1:1. В іншому прикладі розчинник або система розчинника/антирозчинника вибрана з етилацетата:н-гептана, ацетона:н-гептана; або метилетилкетона:н-гептана. Передбачувані співвідношення антирозчинника до розчинника включають, наприклад, близько 15:1, близько 14:1, близько 13:1, близько 12:1, близько 11:1, близько 10:1, близько 9:1, близько 8:1, близько 7:1, близько 6:1, близько 5:1, близько 4:1, близько 3:1, близько 2:1 або близько 1:1. У деяких варіантах нагрівання розчину включає нагрівання розчину приблизно від 40 °C до приблизно 60 °C, наприклад, приблизно до 50 °C. В іншому варіанті регулювання температури включає охолоджування розчину приблизно від 0 °C до приблизно 10 °C, наприклад, приблизно до 4 °C. В одному варіанті регулювання температури включає охолоджування розчину приблизно до 4 °C або нижче, або приблизно від 2 °C до приблизно 10 °C. Такі системи можуть використовуватись із застосуванням затравки або без неї. Наприклад, даний процес може також включати затравку або введення в розчин наявного кристалу 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. [0033] В іншому варіанті представлена інша кристалічна форма 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи), що характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифракції, яка має характеристичні піки в градусах 2Θ в одному або декількох положеннях приблизно при 6,1 і 18,4 або приблизно при 6,1, 12,2, 12,8, 12,9, 18,4, 18,6, 19,7, 20,2, 24,1 і 24,7 (згадувана в даному винаході як "Форма С"). Термін "приблизно" у даному контексті означає, наприклад, що існує невизначеність у вимірах 2Θ, що складає ±0,5 (виражена в 2Θ), або навіть що існує невизначеність у вимірах 2Θ, що складає ±0,2 (виражена в 2Θ). Наприклад, дана кристалічна форма має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, представлену на Фігурі 14. [0034] Форма С 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола має спектр ІЧпоглинання, який має характеристичні піки, щонайменше, один з яких знаходиться при: 831, 894, 1106, 1159, 1249, 1287, 1512, 1602, 1631 і 1707 см-1. У даному контексті термін "приблизно" означає, що значення см-1 можуть варіюватись, наприклад, до±5 см-1. Наприклад, дана кристалічна форма характеризується спектром ІЧ-поглинання, представленим на Фігурі 15. Дана кристалічна Форма С 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола демонструє пластинчасту морфологію. В одному варіанті Форма С перетворюється або повертається у Форму А, наприклад, приблизно через три дні зберігання при температурі 5 °C або при кімнатній температурі. Способи [0035] У деяких варіантах даного опису представлений спосіб лікування ожиріння та/або покращення стану при ожирінні у пацієнта, який потребує цього, шляхом введення ефективної кількості описаної кристалічної сполуки, наприклад, Форми А. Також у даному винаході представлені способи ініціації втрати ваги у пацієнта, який потребує цього, що включають введення описаної кристалічної сполуки. [0036] Інші передбачувані способи лікування включають способи лікування або покращення стану або супутньої хворобливості, пов'язаної з ожирінням, введенням пацієнтові кристалічної сполуки, описаної в даному винаході. Наприклад, у даному винаході розглядаються способи лікування діабету 2 типу у пацієнта, який потребує цього, та/або спосіб лікування пацієнта, страждаючого на діабет і інших захворювань або порушень, що розглядаються. [0037] Ілюстративні супутні хворобливі стани або інші порушення, які можна лікувати описаною сполукою, можуть включати серцеві порушення, ендокринні порушення, респіраторні порушення, печінкові порушення, порушення скелета, психічні розлади, метаболічні розлади, метаболічні порушення і репродуктивні порушення. [0038] Ілюстративні серцеві порушення включають гіпертонію, дисліпідемию, ішемічну хворобу серця, кардіоміопатію, інфаркт міокарду, інсульт, тромбоемболічну хворобу вен і 4 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 легеневу гіпертензію. Ілюстративні ендокринні порушення включають діабет 2 типу і латентний аутоімунний діабет у дорослих. Ілюстративні респіраторні порушення включають синдром гіповентиляції внаслідок ожиріння, астму і синдром обструктивного нічного апное. Ілюстративним печінковим розладом є хвороба неалкогольної жирової інфільтрації печінки. Ілюстративні порушення скелета включають біль у спині і остеоартрит суглобів при великому навантаженні. Ілюстративні метаболічні порушення включають синдром Прадера-Віллі і синдром полікистозних яєчників. Ілюстративні репродуктивні розлади включають статеву дисфункцію, еректильну дисфункцію, інфертильність, акушерські ускладнення і ембріональні патології. Ілюстративні психіатричні розлади включають депресію, пов'язану з вагою, і страх. [0039] Зокрема, в деяких варіантах даного опису представлений спосіб лікування перерахованих вище медичних показань, що включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному винаході. У деяких інших варіантах представлений спосіб лікування ожиріння у пацієнта, який потребує цього, що включає підшкірне введення композиції, що містить кристалічну форму 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола. [0040] Ожиріння або згадка "надлишкової ваги" відноситься до надлишку вмісту жиру по відношенню до безжирової маси тіла. Надлишок накопичення жиру пов'язаний із збільшенням розміру (гіпертрофією), а також кількістю (гіперплазією) клітин жирової тканини. Ожиріння порізному вимірюється в перерахунку на абсолютну вагу: відношенням ваги:зросту, розподілом підшкірного жиру, а також за соціальними та естетичними нормами. Загальною мірою вмісту жиру в організмі є Індекс Маси Тіла (ІМТ). ІМТ відноситься до відношення ваги тіла (вираженої в кілограмах) до квадрата зросту (вираженого в метрах). Індекс маси тіла може бути точно 2 2 розрахований за будь-якою із формул: вага(кг)/зріст (м ) (СІ) або 703 X 2 2 вага(фунти)/зріст (дюйми ) (США). [0041] Відповідно до даних Центру з профілактики і контролю захворюваності США (CDC), 2 2 доросла людина з надлишковою вагою має ІМТ від 25 кг/м до 29,9 кг/м , а доросла людина з 2 2 ожирінням має ІМТ 30 кг/м або вище. ІМТ 40 кг/м або вище є показником хворобливого ожиріння або надмірного ожиріння. Ожиріння може також відноситись до пацієнтів з об'ємом талії близько 102 см для чоловіків і близько 88 см для жінок. Для дітей при визначенні надлишкової ваги і ожиріння враховується вплив віку і статі на вміст жиру в організмі. Пацієнти з іншим генетичним середовищем можуть вважатись "страждаючими на ожиріння" при рівнях, що відрізняються від загальних вказівок, описаних вище. [0042] Кристалічні сполуки, описані в даному винаході, можуть використовуватись як лікарський засіб або фармацевтично прийнятна композиція, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального, парентерального або локального застосування, а дані способи, описані в цьому винаході, можуть включати введення описаної кристалічної сполуки або композиції, що включає або утворена з таких описаних кристалічних сполук, ентерально, парентерально або локально. Наприклад, за допомогою описаної кристалічної Форми А може існувати можливість регулювати одну або декілька фармакокінетичних властивостей (наприклад, триваліший або коротший профіль вивільнення) при введенні певним шляхом (наприклад, підшкірно), або в певній композиції, в порівнянні з іншим шляхом (наприклад, внутрішньовенно), або в іншій композиції, наприклад, композиції, що має аморфну форму. В одному варіанті описана кристалічна форма, наприклад, Форма А, може забезпечувати стійку відтворюваність від однієї композиції до іншої. Композиції [0043] В іншому аспекті даного винаходу представлені фармацевтичні композиції, що містять сполуки, описані в даному винаході, змішані з фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, у даному описі представлені фармацевтичні композиції, що містять сполуки, описані у даному винаході, змішані з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. Ці композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, локального, буккального, очного, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або внутрішньовенного), ректального, вагінального або аерозольного введення, хоча більшість прийнятних форм введення в будь-якому конкретному випадку залежать від міри і серйозності стану, що підлягає лікуванню, а також від природи конкретної використовуємої сполуки. Наприклад, описані композиції можуть бути складені в разові дози та/або можуть бути складені для перорального або підшкірного введення. [0044] Ілюстративні фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть використовуватись у формі фармацевтичного препарату, наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формі, який містить одну або декілька сполук за даним винаходом як активний компонент, у суміші з органічним або неорганічним носієм або формоутворюючим засобом, 5 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 придатним для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний компонент може бути змішаний, наприклад, із звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для пігулок, гранул, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, прийнятних для застосування. Активна цільова сполука включається у фармацевтичну композицію в кількості, достатній для забезпечення заданого ефекту в процесі або в стані даного захворювання. [0045] Для отримання твердих композицій, таких як пігулки, принциповий активний компонент може змішуватись з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними інгредієнтами таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або камедь, і іншими фармацевтичними розчинниками, наприклад, водою, для утворення твердої заздалегідь складеної композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом або її нетоксичної фармацевтично прийнятної солі. При згадуванні таких заздалегідь складених гомогенних композицій, мається на увазі, що активний інгредієнт рівномірно диспергується по всій композиції так, що цю композицію можна легко розділити на рівні ефективні разові лікарські форми, такі як пігулки, пілюлі і капсули. [0046] У твердих лікарських формах для перорального введення (капсули, пігулки, пілюлі, драже, порошки, гранули і тому подібні) дана композиція змішується з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальцію фосфат, та/або будь-якими з наступних: (1) наповнювачі або сухі розчинники, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; (2) зв'язуючі речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпірролідон, сахароза і гуміарабік; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) засоби для полегшення розпадаємості, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) засоби уповільнення розчинення, такі як парафін; (6) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки; (7) змочуючі засоби, такі як, наприклад, ацетиловий спирт і гліцерину моностеарат; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащуючі речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, натрію лаурилсульфат і їх суміші; і (10) барвники. У випадку капсул, пігулок і пілюль композиції можуть також включати буферні агенти. Тверді композиції такого ж типу можуть також використовуватись як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах, де використовуються такі формоутворюючі засоби, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і тому подібне. [0047] Пігулки можуть бути отримані пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома допоміжними компонентами. Спресовані пігулки можуть бути отримані з використанням в'яжучого (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцеллюлози), змащуючої речовини, інертного розчинника, консерванта, засобу для покращення розпадаємості (наприклад, натрію крахмалгліколята або поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активного або диспергуючого агента. Формовані пігулки можуть бути отримані шляхом формування у відповідному автоматі суміші заданої композиції, зволоженої інертним рідким розчинником. Пігулки і інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, можуть необов'язково бути рифленими або приготованими з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних композицій. [0048] Композиції для інгаляції або інсуффляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їх сумішах, і порошки. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Окрім цільової композиції, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розчинники, що зазвичай використовуються у даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна олія, арахісова олія, кукурудзяна олія, олія зародків, оливкова олія, касторова олія і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот сорбіту, циклодекстрини і їх суміші. [0049] Суспензії, окрім цільової композиції, можуть містити суспендучі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт і складні ефіри сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також їх суміші. 6 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0050] Композиції для ректального і вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв, які можуть бути отримані змішуванням цільової композиції з одним або декількома відповідними неподразливими формоутворюючими засобами або носіями, включаючи, наприклад, какао-масло, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, і які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла і тому плавляться в порожнині тіла і вивільняють активний агент. [0051] Лікарські форми для трансдермального введення цільової композиції включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і засоби для інгаляції. Активний компонент може змішуватися в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферами або пропеллентами, які можуть виявитись потрібними. [0052] Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, окрім цільової композиції, формоутворюючі засоби, такі як тваринні і рослинні жири, олії, віски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлоза, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку, або їх суміші. [0053] Порошки і спреї можуть містити, окрім цільової композиції, формоутворюючі засоби, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропелленти, такі як хлорфторвуглеводні і летючі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан. [0054] Композиції і сполуки за даним винаходом, альтернативно, можуть вводитись у формі аерозоля. Це здійснюється отриманням водного аерозолю, ліпосомальної композиції або твердих часток, що містять сполуку. Можуть використовуватись неводні (наприклад, з фторвуглецевим пропелентом) суспензії. Можуть використовуватись ультразвукові розпилювачі, оскільки вони мінімізують зсувний вплив на агент, який може призводити до руйнування сполук, що містяться в цільових композиціях. Як правило, водний аерозоль отримують складанням водного розчину або суспензії цільової композиції разом із звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори варіюються залежно від вимог конкретної цільової композиції, але зазвичай включають неіонні поверхневоактивні речовини (Твіни, Плюроникі або поліетиленгліколь), нешкідливі білки, такі як сироватковий альбумін, ефіри сорбіту, олеїнову кислоту, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі зазвичай отримують з ізотонічних розчинів. [0055] Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для парентерального введення, включають цільові композиції в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями або стерильними порошками, які можуть бути відновлені в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які додають композиції ізотонічність з кров'ю призначеного реципієнта, або суспендуючі, або згущуючі речовини. [0056] Приклади відповідних водних і неводних носіїв, які можуть використовуватись у фармацевтичних композиціях даного винаходу, включають воду, етанол, багатоатомні спирти (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і тому подібні) і їх відповідні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія і органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат і циклодекстрини. Необхідна текучість може підтримуватись, наприклад, за рахунок використання матеріалів для покриттів, таких як лецитин, що зберігають потрібний розмір часток у випадку дисперсій, а також за допомогою поверхнево-активних речовин. Наприклад, кристалічні форми, представлені в цьому винаході, можуть подрібнюватись із отриманням часток певного розміру і, щонайменше, в деяких варіантах, такі кристалічні форми можуть залишатись, в основному, стійкими при подрібненні. [0057] Наприклад, у даному винаході представлена композиція, придатна для підшкірного введення, що включає суспензію описаної кристалічної форми. Підшкірне введення може бути бажаним у порівнянні з внутрішньовенним введенням, для якого зазвичай потрібні відвідини лікаря, і може бути хворобливим і інвазивним. Типова доза кристалічної сполуки при введенні пацієнтові може складати від близько 1 мг до близько 8 мг сполуки. В одному варіанті даного винаходу описана фармацевтично прийнятна композиція, отримана з описаної кристалічної форми, наприклад, змішуванням цієї кристалічної форми з формоутворюючим засобом та/або розчинником. Набори [0058] В одному варіанті представлений набір для лікування ожиріння або іншого порушення, що розглядається. Наприклад, описаний набір включає описану кристалічну сполуку, наприклад, кристалічну форму 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, 7 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 вільної основи, наприклад, Форму А, наприклад, таку, що знаходиться в першому контейнері. У деяких варіантах набір може додатково включати фармацевтично прийнятний формоутворюючий засіб, що знаходиться, наприклад, у другому контейнері. Такі передбачені набори можуть включати письмові інструкції, що описують отримання фармацевтичної композиції, придатної для введення пацієнтові, з кристалічної форми. Наприклад, письмові інструкції можуть описувати отримання фармацевтично прийнятної форми для введення пацієнтові, наприклад, шляхом змішування формоутворюючого засобу і кристалічної сполуки, описаної в даному винаході. Описані набори можуть додатково включати письмові інструкції, що описують спосіб введення отриманої композиції пацієнтові. ПРИКЛАДИ [0059] Сполуки, описані в цьому винаході, можуть бути отримані багатьма способами на основі вказівок, що містяться в цьому винаході, і по способах синтезу, відомих у даній галузі. Наступні не обмежуючі приклади ілюструють описаний винахід. Приклад 1 [0060] Кристалічний матеріал Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола отримували наступним чином: [0061] Близько 423 мг аморфного камедь/олієподібного 6-O-(4-диметиламіноетокси) цинамоїл фумагіллола, сполуки вільної основи, розчиняли приблизно в 6 мл діізопропілового ефіру (IPE). Розчин залишали перемішуватись приблизно на 24 години при кімнатній температурі (18-22 °C), протягом яких в осад випадала тверда речовина. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтрацією і висушували під вакуумом при кімнатній температурі приблизно протягом 4 годин (вихід 35,8 %). [0062] На цих твердих кристалах (Форма А) виконували аналіз порошкової рентгенівської дифракції (XRPD). Аналіз XRPD виконували на приладі Siemens D5000, скануючи зразки від 3 до 30 або 50°2Θ. Для зразків 100 мг, близько 100 мг зразка обережно спресовували в пластиковому тримачі зразка, так аби поверхня зразка була гладкою і знаходилась безпосередньо над рівнем тримача зразків. Потім зразок поміщали в дифрактометр, що працює в режимі віддзеркалення, і аналізували, використовуючи наступні експериментальні умови, представлені нижче в Таблиці 1. 8 UA 111479 C2 [0063] Діаграма порошкової рентгенівської дифракції представлена на Фігурі Характеристичні піки включають один або декілька піків, представлених нижче в Таблиці 2. 1. 5 Таблиця 2 Положення [°2Th.] 5,2216 7,1328 8,4170 10,3980 13,2602 14,2394 14,9084 15,5184 15,7074 16,3212 17,4000 18,6247 19,4797 19,9991 20,5602 20,8627 21,0382 21,9610 22,6008 23,3508 23,9357 24,5704 25,4387 26,1594 26,6610 27,0969 27,1788 27,7736 28,6369 29,0724 29,3437 30,5513 32,1240 32,9570 34,1346 34,8872 35,5321 37,1636 38,0368 39,4407 40,2350 41,1595 Висота [cts] 879,97 1614,46 68,52 1371,44 2271,45 1328,46 906,94 1004,89 710,54 1491,01 2139,83 1628,64 1454,94 1691,63 710,33 1054,54 624,42 557,90 1083,17 755,63 559,19 1098,96 240,68 243,27 598,48 679,42 612,15 401,98 293,31 260,75 171,15 193,45 73,64 111,68 107,25 145,93 180,47 88,30 45,49 74,74 76,46 53,90 d-інтервал [Å] 16,92464 12,39351 10,50516 8,50784 6,67717 6,22010 5,94247 5,71023 5,64192 5,43113 5,09673 4,76426 4,55704 4,43986 4,31993 4,25797 4,22285 4,04744 3,93430 3,80961 3,71782 3,62320 3,50146 3,40661 3,34364 3,28812 3,28111 3,21218 3,11728 3,07156 3,04378 2,92617 2,78641 2,71787 2,62675 2,57179 2,52657 2,41932 2,36577 2,28473 2,24145 2,19321 Відносна інтенсивність [%] 38,74 71,08 3,02 60,38 100,00 58,49 39,93 44,24 31,28 65,64 94,21 71,70 64,05 74,47 31,27 46,43 27,49 24,56 47,69 33,27 24,62 48,38 10,60 10,71 26,35 29,91 26,95 17,70 12,91 11,48 7,54 8,52 3,24 4,92 4,72 6,42 7,95 3,89 2,00 3,29 3,37 2,37 [0064] Наявність подвійного променезаломлення була визначена мікроскопією в полярізованому світлі (PLM) з використанням поляризуючого мікроскопа Olympus BX50F4, оснащеного фотоапаратом Motic і програмою введення зображень (Motic Images Plus 2.0). 9 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зображення записували з використанням об'єктиву 20х. У кожному випадку на предметне скло розміщували приблизно 1 мг зразка, як показано на Фігурі 2. [0065] Кристалічна сполука також була описана за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Близько 5-10 мг зразка зважували в алюмінієвій ДСК кюветі і закривали проткнутою алюмінієвою кришкою (не герметично), якщо не вказане інше. Кювету із зразком потім встановлювали в прилад Seiko DSC6200 (оснащений камерою охолоджування), охолоджений і підтримуваний при 25 °C. При отриманні стійкої реакції на тепловий потік, зразок і еталон потім нагрівали приблизно до 280 °C при швидкості сканування 10 °C/хв., і контролювали отриману реакцію на тепловий потік. Як газ для продування використовували 3 азот при швидкості потоку 150 см /хв. Прилад калібрували по температурі і тепловому потоку один раз на тиждень, використовуючи індієвий еталон. Аналіз зразка виконували з використанням програми Muse Measurement (версії 5.4 U), де температури термічних подій записувались як температури початку, виміряні відповідно до описів виробника. Результати представлені на Фігурі 3. Всі ендотерми, присутні в ДСК, змальовані в низхідному напрямі. [0066] Виконували також термогравіметричний/диференціальний термічний аналіз (ТГ/ДТА). Приблизно 5-10 мг зразка зважували в алюмінієвій кюветі і завантажували в паралельний термогравіметричний/диференціальний термічний аналізатор (ТГ/ДТА), що знаходився при кімнатній температурі. Потім зразок нагрівали при швидкості 10 °C/хв. від 25 °C до 280 °C, і протягом цього часу записували зміну маси зразка разом зі всіма диференціальними термічними подіями (ДТА). Як газ для продування використовували азот при швидкості потоку 3 150 см /хв. Прилад калібрували по масі і температурі один раз на місяць, використовуючи 100 мг еталонної маси і індієвий еталон, відповідно. Аналіз зразка виконували з використанням програми Muse Measurement (версії 5.4 U). Результати представлені на Фігурі 4. [0067] Інфрачервону спектроскопію виконували на Фур'є-ІКС спектрометрі Bruker Alpha. Для цього аналізу використовували приблизно 2-20 мг матеріалу, а зразки були рідкими або -1 твердими. Спектри були отримані з використанням наступних параметрів: дозвіл: 4 см ; час фонового сканування: 16 сканувань; час сканування зразка: 16 сканувань; збір даних: від 4000 -1 до 400 см ; отриманий спектр: за коефіцієнтом пропускання; програмне забезпечення: OPUS версії 6.5. На Фігурі 5 представлений ІЧ-спектр отриманої кристалічної сполуки. 1 [0068] H ЯМР виконували на ЯМР-спектрометрі Bruker DPX400. Зразки приготували в дейтерованому ДМСО, і приготували в концентрації 10-20 мг/мл, а спектр представлений на Фігурі 6. Приклад 2 [0069] Кристалічний матеріал Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) отримували в збільшеному масштабі наступним чином: [0070] Діізопропіловий ефір (90 мл) додавали в круглодонну колбу (250 мл), що містить 11,14 г аморфного камедь/олієподібного матеріалу. Потім колбу нагрівали до 50 °C з конденсатором, приєднаним до шийки колби. В результаті аморфний матеріал розчинявся. Розчин перемішували приблизно при 300 об./хв. Після витримки при 50 °C протягом п'яти хвилин, розчин охолоджували при швидкості біля l°C/хв., продовжуючи перемішувати приблизно при 300 об./хв. Коли температура знижувалась до 46 °C, у колбу додавали 68,2 мг кристалічного матеріалу для затравки. Після охолоджування приблизно до 24 °C, з розчину починала осідати тверда речовина, і процес осадження продовжувався у міру охолоджування експериментальної суміші до 4 °C. Після досягнення 4 °C, її підтримували при цій температурі приблизно 5 хвилин. Потім матеріал відфільтровували і залишали стояти на фільтрі протягом 5 хвилин для висихання. Потім цей матеріал переносили в лабораторний стакан і поміщали у вакуумну піч (близько 600 мбар) при кімнатній температурі (приблизно 20 °C) для додаткового висушування. Через 24 години перебування у вакуумній печі зразок зважували. [0071] Аналіз ЯМР показав наявність близько 2 % залишкового розчинника після висушування протягом 24 годин. Тому зразок висушували ще 24 години (тобто, загалом сушили 48 годин) під вакуумом (приблизно 600 мбар) при кімнатній температурі (приблизно 20 °C). За даними аналізу ЯМР, після виконання додаткового висушування не було виявлено слідів залишкового розчинника. Вихід склав 80 %, аналіз ВЕРХ показав чистоту понад 99,5 %. Діаграма порошкової рентгенівської дифракції представлена на Фігурі 7. Приклад 3 Подрібнення 500 мг кристалічного матеріалу Форми А 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола виконували наступним чином: [0072] Зразок (близько 500 мг) кристалічної сполуки, отриманої в збільшеному масштабі в Прикладі 2, поміщали в ступку (матеріал: агат, H: 35 мм, L: 77 мм). Потім зразок подрібнювали товкачем (довжина: 80 мм; подрібнюючий діаметр: 17 мм) приблизно протягом 5 хвилин. У ході 10 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 подрібнення зразок періодично залишали стояти приблизно на 10 секунд, аби не утворювалась значна кількість теплоти. PLM показала наявність двопроменепреломлюючого матеріалу з виміряним розміром часток від близько 20 мкм до 80 мкм у довжину. Аналіз XRPD показав, що цей матеріал зберіг високу кристалічність з положеннями піків, що відповідають неподрібненому кристалічному матеріалу (Фігура 8). Приклад 4 [0073] Кристалічний матеріал Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) отримували в збільшеному масштабі наступним чином: [0074] У 20 мл круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою або механічною мішалкою і дефлегматором (немає необхідності приєднувати дефлегматор до подачі холодної води; для кристалізації зазвичай досить повітряного охолоджування). В окремій невеликій пробірці 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол (1 г) розчиняли в етилацетаті (1 мл). Отриманий розчин відфільтровували через 0,2 мкм ПТФЕ фільтр в згадану вище 20 мл круглодонну колбу під тиском азоту. Пробірку промивали етилацетатом (0,25 мл), а отриманий розчин відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат. н-гептан (10 мл) відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат (примітка: при додаванні н-гептана до етилацетатного розчину спостерігалось істотне утворення осаду). Отриману суміш повільно нагрівали приблизно до 50-55 °C (примітка: повне розчинення зазвичай спостерігається в діапазоні 3540 °C). Розчин повільно охолоджували до 35 °C, коли перемішування зупиняли і додавали затравочні кристали (1 мг, порошкоподібні). Внутрішню температуру розчину підтримували приблизно при 35 °C без перемішування протягом 3 годин (примітка: якщо спостерігалось значне утворення кристалів на поверхні колби, зрідка виконували короткі (близько 15 хвилин) і сильні струшуючі поштовхи, щоб зруйнувати кристали на поверхні колби). Суміш повільно охолоджували до 20 °C при швидкості 1 °C на годину без перемішування або при мінімальному перемішуванні. Внутрішню температуру підтримували приблизно при 20 °C протягом 10-18 годин. Продукт збирали фільтрацією у вигляді білих голчатих кристалів, промивали н-гептаном (0,5 мл) і висушували в умовах вакуумної фільтрації протягом близько 2 годин. Тверді речовини збирали в заздалегідь зважену чашку Петрі, а чашку Петрі закривали і поміщали у вакуумну піч (21-25 °C при 20 мм рт.ст.) більше ніж на 18 годин для отримання кристалічної Форми А (7580 %). [0075] Аналіз XRPD показав, що матеріал є кристалічним, з діаграмою, що відповідає Формі А. Приклад 5 [0076] Кристалічний матеріал Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) отримували в збільшеному масштабі наступним чином: [0077] У 20 мл круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою або механічною мішалкою і дефлегматором (немає необхідності приєднувати дефлегматор до подачі холодної води; для кристалізації зазвичай досить повітряного охолоджування). В окремій невеликій пробірці 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол (1 г) розчиняли в етилацетаті (1 мл). Отриманий розчин відфільтровували через 0,2 мкм ПТФЕ фільтр у згадану вище 20 мл круглодонну колбу під тиском азоту. Пробірку промивали етилацетатом (0,25 мл), а отриманий розчин відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат. н-гептан (10 мл) відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат (примітка: при додаванні н-гептана до етилацетатного розчину спостерігалось істотне утворення осаду). Отриману суміш повільно нагрівали приблизно до 50-55 °C (примітка: повне розчинення зазвичай спостерігається в діапазоні 3540 °C). Розчин повільно охолоджували до 25 °C, і підтримували цю температуру при повільному перемішуванні протягом 3 годин (примітка: білий осад руйнується, і може бути потрібним регулювання швидкості перемішування для ефективного перемішування). Суміш повільно охолоджували до 20 °C і підтримували внутрішню температуру суміші при цій температурі протягом 10-18 годин. Продукт збирали фільтрацією у вигляді білої рихлої речовини і промивали н-гептаном (0,5 мл) і висушували в умовах вакуумної фільтрації протягом близько 2 годин. Тверді речовини збирали в заздалегідь зважену чашку Петрі, а чашку Петрі закривали і поміщали у вакуумну піч (21-25 °C при 20 мм рт.ст.) більш ніж на 18 годин для отримання кристалічної Форми А (75-80 %). [0078] Аналіз XRPD показав, що матеріал є кристалічним, з діаграмою, що відповідає Формі А. Приклад 6 11 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 [0079] Кристалічний матеріал Форми А 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) отримували в збільшеному масштабі наступним чином: [0080] 20 мл круглодонну колбу оснащували магнітною мішалкою або механічною мішалкою і дефлегматором (немає необхідності приєднувати дефлегматор до подачі холодної води; для кристалізації зазвичай досить повітряного охолоджування). В окремій невеликій пробірці 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол (1 г) розчиняли в толуолі (близько 1 мл). Отриманий розчин відфільтровували через 0,2 мкм ПТФЕ фільтр у згадану вище 20 мл круглодонну колбу під тиском азоту. Пробірку промивали толуолом (нагрітим до кімнатної температури, 0,25 мл), а отриманий розчин відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат. н-гептан (5 мл) відфільтровували через той же 0,2 мкм ПТФЕ фільтр під тиском азоту в колбу, що містить фільтрат (примітка: при додаванні н-гептана до толуолового розчину спостерігалось істотне утворення осаду). Отриману суміш повільно нагрівали приблизно до 50-55 °C (примітка: повне розчинення зазвичай спостерігається в діапазоні 35-40 °C). Розчин повільно охолоджували до 28 °C, і в цей час додавали затравкові кристали (1 мг, порошкоподібні). Внутрішню температуру розчину підтримували приблизно при 28 °C без перемішування протягом 3 годин (примітка: якщо спостерігалось значне утворення кристалів на поверхні колби, зрідка виконували короткі (близько 15 хвилин) і сильні струшуючі поштовхи, щоб зруйнувати кристали на поверхні колби). Суміш повільно охолоджували до 20 °C при швидкості 1 °C на годину без перемішування або при мінімальному перемішуванні. Внутрішню температуру підтримували приблизно при 20 °C протягом 10-18 годин. Продукт збирали фільтрацією у вигляді білих стрижнеподібних кристалів і промивали н-гептаном (0,5 мл) і висушвали в умовах вакуумної фільтрації протягом близько 2 годин. Тверді речовини збирали в заздалегідь зважену чашку Петрі, а чашку Петрі закривали і поміщали у вакуумну піч (21-25 °C при 20 мм рт.ст.) більше ніж на 18 годин для отримання кристалічної Форми А (65-75 %). [0081] Аналіз XRPD показав, що матеріал є кристалічним, з діаграмою, що відповідає Формі А. Приклад 7 [0082] Кристалічний варіант 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) отримували в збільшеному масштабі наступним чином: аморфний камедь/олієподібний матеріал вільної основи з трьох окремих ємностей змішували в 500 мл круглодонній колбі, як показано в Таблиці 3. Таблиця 3 Ємність Круглодонна колба Круглодонна колба 20 мл пробірка 35 40 45 50 Маса витягнутого зразка 13,94 г 14,16 г 0,46 г Початково доданий DIPE 70 мл 70 мл 3 мл DIPE, доданий для промивання ємності 20 мл 20 мл 2 мл [0083] Після первинного додавання діізопропілового ефіру в кожну ємність, ці три ємності нагрівали до 50 °C при перемішуванні приблизно при 300 об./хв. і підтримували при цій температурі до розчинення основної частини матеріалу. Потім розчини з кожної судини переносили в 500 мл круглодонну колбу. Потім виконували друге додавання діізопропілового ефіру в кожну ємність, щоб розчинити матеріал, що залишився, і промити ємності в 500 мл круглодонній колбі. Після змішування матеріалу з трьох ємностей, у 500 мл круглодонній колбі містилось близько 28,56 г матеріалу, розчиненого приблизно в 185 мл діізопропілового ефіру. Потім колбу нагрівали до 50 °C, перемішуючи приблизно при 300 об./хв. і підтримували при цій температурі приблизно протягом 10 хвилин. У результаті весь матеріал повністю розчинився. Після витримки при 50 °C протягом 10 хвилин, розчин потім охолоджували при швидкості біля l°C/хв., продовжуючи перемішувати приблизно при 300 об./хв. Коли температура знизилася до 30 °C, у колбу для затравки додавали 14,8 мг кристалічного матеріалу, отриманого так, як, наприклад, у Прикладі 1 (кристалічний матеріал затравки подрібнювали приблизно 1 хвилину, використовуючи агатову ступку і товкач, а потім додавали в колбу як приманка). У міру продовження охолоджування до 4 °C, з розчину в осад випадала тверда речовина до утворення густої суспензії. Колбу підтримували при 4 °C ще одну годину, продовжуючи перемішувати приблизно при 300 об./хв. Потім матеріал відфільтровували і залишали стояти на фільтрі протягом близько 10 хвилин для висихання. Потім цей матеріал переносили в лабораторний стакан і поміщали у вакуумну піч (близько 600 мбар) при кімнатній температурі (приблизно 20 °C) для додаткового висушування. Після 48 годин перебування у вакуумній печі зразок 12 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зважили. 1Н ЯМР аналіз показав наявність близько 2,4 % залишкового розчинника після висушування протягом 48 годин. Тому зразок висушували ще 3 дні (тобто, загалом сушили протягом 5 днів) під вакуумом (приблизно 600 мбар) при кімнатній температурі (приблизно 20 °C). Після додаткового висушування, 1Н ЯМР аналіз показав наявність 1,13 % залишкового розчинника. Потім зразок висушували ще 3,5 дні (тобто, загалом сушили протягом 8,5 днів) під вакуумом (приблизно 600 мбар) при 30 °C. [0084] Потім виконували 1Н ЯМР аналіз, і не було виявлено слідів залишкового розчинника. Аналіз ВЕРХ показав чистоту понад 99,5 %. Діаграма порошкової рентгенівської дифракції представлена на Фігурі 9. Приклад 8 [0085] Кристалічний варіант 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи, отримали в збільшеному масштабі з фумагіллола наступним чином: [0086] У 5 л скляному реакторі, толуол (1,5 л), фумагіллол (300 г), 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)-карбодіімід (EDC; 375 г (87,9 %)), N, N-диметиламінопіридин (DMAP; 261 г) і 4-[(2-N, N-диметиламіно)етокси]коричну кислоту (501 г) додавали в реактор у цій послідовності при кімнатній температурі. Суміш нагрівали від 20 °C до біля 45-58 °C за 30 хвилин і перемішували при цій температурі ще 1-3 години до завершення реакції. Завершення реакції контролювали по тонкошаровій хроматографії (дихлорметан:метанол (4:1), пластина з діоксиду кремнію, візуалізація з анісовим альдегідом), коли залишилося менше 1 % фумагіллола (примітка: для завершення реакції зазвичай потрібно 2-3 години). [0087] Після підтвердження завершення реакції, суміш охолоджували до 20-25 °C за 35 хвилин і додавали толуол (1,5 л). Отриману суміш відфільтровували через шар целіта (300 г) для видалення всіх нерозчинених матеріалів і промивали шар целіта толуолом (3,0 л). Об'єднаний фільтрат (6,85 л) кількісно аналізували по ВЕРХ (оціночна кількість заданого продукту в розчині фільтрату склала 520 г (97 %)). [0088] Толуольні фільтрати промивали 250 мМ амоній-ацетатним буферним розчином при рН 4,0-4,5 (2 промивання, 4,5 л на промивання). Амоній-цитратний буферний розчин отримували розчиненням ацетату амонію (174 г) в очищеній воді (9 л) і регулюванням рН додаванням оцтової кислоти (283 г). Після підтвердження видалення більшої частини DMAP і коричної кислоти (аналіз тонкошарової хроматографії (дихлорметан:метанол (4:1), візуалізація з анісовим альдегідом)), органічну фазу промивали 5 % NaHCO3 (1,5 л) і очищеною водою (1,5 л). Виконували аналіз ВЕРХ і не виявили DMAP. [0089] До толуольного розчину додавали активоване вугілля (30 г, Nuchar SA-20) і перемішували суміш протягом 20 хвилин. Активоване вугілля видаляли фільтрацією суспензії через шар целіта (300 г) за 20 хвилин, а розчин фільтрату відфільтровували через 0,2 мкм фільтр (Waters, номер по каталогу 186003524) ще за 20 хвилин. Толуольний розчин концентрували на ротаційному випарнику in vacuo (температура бані = 35-40 °C, 15-25 мбар) і виконували 1Н ЯМР концентрату для визначення залишкового вмісту толуолу, який складав 15,3 %. [0090] До цього концентрату додавали н-гептан (1,0 л), і отриману суміш повторно концентрували in vacuo (температура бані = 35-40 °C, 15-25 мбар) за 25 хвилин (продукт перетворювався на грудкувату тверду речовину). По аналізу 1Н ЯМР, залишковий вміст толуолу в концентраті складав 0 %. [0091] До цього концентрату додавали толуол (0,3 л, відфільтрований через 0,2 мкм фільтр) і н-гептан (1,2 л, відфільтрований через 0,2 мкм фільтр), і отриману суміш повільно нагрівали до 40-51 °C протягом 40 хвилин, внаслідок чого тверда речовина повністю розчинялась. Суміш повільно охолоджували до 25-36 °C і додавали 45 мг затравкових кристалів Форми А. Суміш залишали при кімнатній температурі без перемішування на 10-25 годин. [0092] Продукт збирали фільтрацією, а осад на фільтрі промивали н-гептаном (300 мл, відфільтрованим через 0,2 мкм фільтр) і висушували при температурі 28-30 °C під вакуумом (0,2-0,3 дюйма ртутного стовпа) протягом 24 годин для отримання кристалічної форми 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи (375 г, 70,6 %) з чистотою по ВЕРХ 98-99 % (фільтрат концентрували для отримання концентрату фільтрату (117 г), чистота якого склала 80,9 %, по аналізу ВЕРХ). [0093] Аналіз XRPD показав, що матеріал є кристалічним, з діаграмою, що відповідає Формі А. Приклад 9 [0094] Перекристалізацію кристалічного варіанту 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (вільної основи) виконували наступним чином: 13 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0095] У 250 мл круглодонну колбу завантажували кристалічний 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллол (вільна основа; 19 г). Додавали толуол (близько 19 мл) і повільно нагрівали реакційну суміш (приблизно 1 °C на хвилину) на електроплиті з магнітною мішалкою (з колбонагрівачем) приблизно до 55 °C, продовжуючи перемішувати (овальна магнітна мішалка, довжина: 2,5 см) приблизно при 150 об./хв. Після завершення розчинення повільно додавали гептан (близько 171 мл, заздалегідь нагрітий приблизно до 55 °C), після чого з розчину одразу починала випадати в осад тверда речовина. Через 10 хвилин перемішування, осаджена тверда речовина розчинилась, проте була присутня невелика кількість жовтої смоли. Розчин перенесли в іншу круглодонну колбу (250 мл, заздалегідь нагріту до біля 55 °C), щоб видалити цю смолу. Перенесений розчин залишали повільно перемішуватись (приблизно 150 об./хв.) у новій колбі приблизно на 5 хвилин, а потім електроплиту вимикали і природним чином охолоджували реакційну суміш з 55 °C до кімнатної температури (біля 22 °C). З розчину кристалізувався твердий матеріал приблизно при 28 °C. Після охолоджування до кімнатної температури (біля 22 °C), повільне перемішування (приблизно 150 об./хв.) суспензії продовжували ще 3 години. Через 3 години тверду речовину відфільтровували через воронку Бюхнера (діаметр: 7,7 см) і фільтрувальну колбу Бюхнера (500 мл), приєднану до невеликого діафрагмового насоса. У фільтрі використовували подвійний фільтрувальний папір (діаметр фільтрувального паперу 5,5 см). Матеріал залишали висихати на фільтрі приблизно на 10 хвилин. Твердий матеріал потім поміщали в кристалізатор з великою площею поверхні (діаметр 14 см) і залишали висихати у вакуумній печі Gallenkamp під вакуумом (тиск близько 25 мбар, абсолютне значення тиску) при кімнатній температурі (біля 22 °C) протягом близько семи днів для отримання кристалічної форми 6-O-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола, вільної основи (приблизно 15,1 г, 79,4 %). [0096] Аналіз XRPD показав, що матеріал є кристалічним, з діаграмою, що відповідає Формі А. Приклад 10 [0097] Кристалічний матеріал 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (Форма А), придатний для рентгенівського визначення, отримували з використанням системи розчинникаантирозчинника методом дифузії з парової фази наступним чином: [0098] Відфільтрований розчин Форми А з концентрацією 100 мг/мл приготували перемішуванням зразка Форми А (представлений на Фігурі 10 і 11) у відповідній кількості метилтрет-бутилового ефіру при кімнатній температурі, а потім відфільтровували розчин через 0,7 мкм скляний фільтр у 1,2 мл мікровставку. В цей час відфільтрований розчин обробляли парами пентана, внаслідок чого утворювався кристалічний матеріал, який піддавали визначенню структури монокристала. Визначення структури монокристала виконували наступним чином: [0099] Зразок монокристала Форми А встановлювали на поліімідний мікротримач Mitegen з невеликою кількістю масла Paratone N. Усі рентгенівські виміри були виконані на дифрактометрі Bruker-Nonius Карра Axis X8 Apex2 при температурі -163 °C. Розміри елементарного вічка визначили по симетрично обмежених накладеннях 9994 рефлексів з 4,76° < 2Θ < 55,5°. Стратегією збору даних була кількість сканувань ω і φ, і дані збирались до 59,34° (2Θ). Інтеграцію структури виконували з використанням програми SAINT (Bruker-Nonius, SAINT версії 2009.9, 2009, Bruker-Nonius, Медісон, штат Вісконсін, 53711, США). Отримані вихідні дані масштабували і коректували абсорбцію з використанням усереднювання багатократного сканування симетричних еквівалентних даних за допомогою програми SADABS (Bruker-Nonius, SADABS версії 2009.9, 2009, Bruker-Nonius, Медісон, штат Вісконсін). [00100] Кристалічну структуру розшифровували прямими методами, використовуючи програму XS (BRUKER-AXS, XS версії 2009.9, 2009, BRUKER-AXS, Медісон, штат Вісконсін, 53711, США). Всі неводневі атоми отримували з первинної розшифровки. Атоми водню ввели в ідеалізовані положення і залишали у первинних атомів. Місце атома С3 було разупорядковано на 2 положення. Альтернативне положення позначили C3'. Нормалізоване розміщення первинного положення доводили до значення 0,698(10). За даними дифракції не можна було визначити абсолютну структуру. Абсолютну конфігурацію С14 віднесли до абсолютної конфігурації (R) відповідного атома (С6), описаної в структурі фумагілліну Halász, J. et. al. Tetrahedron, 2000, 56, 10081.). Усі інші стереоцентри були визначені відносно цього позначення. Структурну модель підігнали до цих даних, використовуючи повну матрицю найменших квадратів на основі F2. Розраховані структурні чинники включають поправки на аномальну дисперсію в результаті звичайного табулювання. Структури уточнювали з використанням програми XL SHELXTL (BRUKER-AXS, XL версії 2009.9, 2009, BRUKER-AXS, Медісон, штат 14 UA 111479 C2 Вісконсін, 53711, США), графіки були побудовані з використанням кристалографічної програми NRCVAX. [00101] Зображення ORTEP для визначення монокристала представлене на Фігурі 12А. Узагальнені дані кристалів представлені нижче в Таблиці 5. 5 10 [00102] Дані для кристалічної структури зображення ORETP на Фігурі 12А представлені на Фігурі 12С. Порівняння діаграми рентгенівської дифракції Форми А при кімнатній температурі і діаграми, розрахованої за даними монокристала, отриманим при 110 К, представлені на Фігурі 12В. 15 UA 111479 C2 5 10 15 20 25 Приклад 11 [00103] Кристалічний матеріал Форми C 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола отримували наступним чином: [00104] Аморфний матеріал отримували шляхом розчинення 6-О-(4диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола (20 мг) у метанолі (0,5 мл) і, помістивши отриманий розчин у відцентровий випарник на 4 години. Аморфну фазу можна виявити за раманівською -1 спектроскопією, де аморфний матеріал проявляє характеристичні піки при 1633 і 1707 см , тоді -1 як Форма А проявляє відповідні піки при 1627 і 1700 см . [00105] Зразок аморфного матеріалу 6-O-(4-диметиламіноетокси)цинамоїл фумагіллола обробляли парами нерозбавленого трихлоретану при кімнатній температурі. Аморфна форма легко випаровувалась. Зразок матеріалу, що випарувався, зберігали в холодному середовищі і випарювали до сухості на відцентровому випарнику Genevac. Потім зразок закрили, занурили в суху кригу приблизно на 15 хвилин і зберігали в морозильній камері (приблизно 25 °C). Зразок залишався крижаним при зберіганні в морозильній камері (-20 °C, 9 днів), а потім зберігався при 5 °C (9 днів), внаслідок чого утворювалась кристалічна Форма С (мікрофотографія представлена на Фігурі 13). Частину зразка С залишали при кімнатній температурі. Зразок при кімнатній температурі, а також зразок, який зберігався при 5 °C, перетворювався на Форму А через три дні. Спостерігалося, що Форма С є метастабільною в порівнянні з Формою А. [00106] На цих твердих кристалах (Форма С) виконували аналіз порошкової рентгенівської дифракції (XRPD). Аналіз XRPD виконували на дифрактометрі Bruker D8 Discovery з детектором HI-STAR GADDS або дифрактометрі PANalytical X'Pert Pro на Si пластинах нульового рівня. Всі дифрактограми були отримані за допомогою монохроматичного випромінювання Cu Kα (45 кВ/40 мА) з кроком 0,02°2Θ. XRPD представлена на Фігурі 14. Діаграма XRPD Форми С не має яких-небудь характеристичних піків Форми А, і тому вважається чистою фазою. [00107] Характеристичні піки XRPD включають один або декілька піків, представлених нижче в Таблиці 4. Таблиця 4 Положення [°2Th.] 18,4 6,1 12,9 12,8 30 35 40 18,6 12,2 19,7 20,2 24,1 24,7 d-інтервал [Å] 4,8 14,6 6,8 6,9 4,8 7,2 4,5 4,4 3,7 3,6 [00108] Інфрачервону спектроскопію виконували на спектрометрі Nicolet 6700 (Thermo Electron), оснащеному детектором DTGS і Durascope. Спектри були отримані з використанням -1 наступних параметрів: дозвіл 4 см , 64 сканування, з використанням функції аподизації ХаппаГенцеля і дворівневого обнулення. [00109] На Фігурі 15 представлений ІЧ-спектр отриманої кристалічної сполуки, Форми С. Як видно на Фігурі 15, ІЧ-спектр Форми С демонструє зрушення піків відносно Форми А. Наприклад, -1 у карбонільній області Форма С демонструє пік при 1707 см , тоді як Форма А демонструє -1 -1 відповідний пік при 1700 см . В іншому прикладі Форма С демонструє пік при 894 см , тоді як Форма А не демонструє аналогічного піку в характеристичній області. [00110] Характеристичні ІЧ-піки включають один або декілька піків, представлених нижче в Таблиці 5. Таблиця 5 Смуги поглинання Фур'є-ІКС, см 1159 1602 1707 1512 45 1249 831 1287 1106 1631 894 -1 [00111] Раманівську спектроскопію виконували з використанням спектрометра Nicolet NXR9650 або NXR 960 (Thermo Electron), оснащеного збуджуючим лазером Nd:YVO 4 при 1064 нм, детекторами InGaAs і Ge, що охолоджуються рідким N2, і MicroStage. Всі спектри записували з дозволом 4 см-1, 64-128 сканувань, з використанням функції аподизації ХаппаГенцеля і дворівневого обнулення. ВКЛЮЧЕННЯ ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ 16 UA 111479 C2 5 10 15 [00112] Всі публікації і патенти, згадані в даному винаході, включаючи пункти формули, перераховані нижче, включені в цей винахід шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей так, як якби кожна публікація або патент були спеціально і окремо включені шляхом посилання. В разі протиріч слід керуватись даною заявкою, включаючи визначення. ЕКВІВАЛЕНТИ [00113] Не дивлячись на те, що були розглянуті конкретні варіанти даного винаходу, викладений вище опис є ілюстративним, а не обмежуючим. Багато варіантів даного винаходу є очевидними для фахівців у даній галузі при розгляді даного опису. Повний обсяг даного винаходу визначається посиланням на формулу винаходу, разом з повним обсягом його еквівалентів, а також на даний опис, разом з такими варіантами. [00114] Якщо не вказане інше, всі числа, що виражають кількості компонентів, умови реакцій і так далі, використані в описі і формулі винаходу, слід розуміти як модифіковані у всіх випадках терміном "близько". Відповідно, якщо не вказане зворотнє, числові параметри, представлені надалі в описі і прикладеній формулі винаходу, є наближеннями, які можуть варіюватись залежно від заданих властивостей, які необхідно отримати відповідно до даного винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Кристалічна форма 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїлфумагілолу, вільної основи, яка має просторову групу P212121 і яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має характеристичні піки в градусах 2θ приблизно при 5,2, 7,1, 10,4, 13,3, 14,2, 16,3, 17,4, 18,6, 19,4 і 19,9, при цьому порошкова рентгенівська дифрактограма одержана з використанням випромінення CuKα. 2. Кристалічна форма за п. 1, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену на Фігурі 1. 3. Спосіб отримання кристалічної форми за п. 1 або 2, який включає стадії на яких: а) отримують розчин 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїлфумагілолу в розчиннику, який містить щонайменше одну з наступних речовин: діізопропіловий ефір, толуол і н-гептан; b) нагрівають розчин для повного розчинення 6-O-(4-диметиламіноетокси)-цинамоїлфумагілолу; с) регулюють температуру для того, щоб з розчину випала в осад тверда речовина; і d) виділяють кристалічну форму 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїлфумагілолу. 4. Спосіб за п. 3, де розчинником є діізопропіловий ефір. 5. Спосіб за п. 3, де розчинник містить толуол. 6. Спосіб за п. 3 або 5, де розчинник містить н-гептан. 7. Спосіб за п. 3, де розчинник містить суміш толуол:н-гептан. 8. Спосіб за п. 7, де відношення н-гептану до толуолу складає близько 4:1. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 3-8, де стадія, на якій нагрівають розчин, включає нагрівання розчину до від приблизно 40 °C до приблизно 60 °C. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 3-9, де стадія, на якій нагрівають розчин, включає нагрівання розчину приблизно до 50 °C. 11. Спосіб за будь-яким із пп. 3-10, де стадія, на якій регулюють температуру, включає охолодження розчину приблизно до 4 °C або нижче або до від приблизно 2 °C до приблизно 10 °C. 12. Фармацевтична композиція для лікування ожиріння, що містить кристалічну форму за п. 1 або 2 і фармацевтично прийнятний наповнювач. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, де вказана композиція являє собою препарат у вигляді суспензії для підшкірних ін'єкцій. 14. Фармацевтична композиція за п. 12 або 13, де фармацевтична композиція містить від приблизно 1 мг до приблизно 8 мг 6-О-(4-диметиламіноетокси)цинамоїлфумагілолу. 15. Спосіб лікування ожиріння у пацієнта, який потребує цього, що включає стадію, на якій вводять ефективну кількість кристалічної форми за п. 1 або 2. 16. Спосіб лікування ожиріння у пацієнта, який потребує цього, що включає стадію, на якій: підшкірно вводять композицію, що включає кристалічну форму 6-О-(4диметиламноетокси)цинамоїлфумагілолу за п. 1 або 2. 2 2 17. Спосіб за п. 15 або 16, де пацієнт має ІМТ від 25 кг/м до 29,9 кг/м . 2 18. Спосіб за п. 15 або 16, де пацієнт має ІМТ 30 кг/м або більше. 19. Спосіб за п. 15 або 16, де введення являє собою підшкірне введення. 20. Набір, який включає (i) кристалічну форму за п. 1 або 2, що знаходиться в першому контейнері; і (ii) фармацевтично прийнятний наповнювач, що знаходиться у другому контейнері. 17 UA 111479 C2 21. Набір за п. 20, який додатково включає письмові інструкції, що описують отримання фармацевтичної композиції, придатної для введення пацієнтові, з кристалічної форми. 22. Набір за п. 20, який додатково включає письмові інструкції відносно введення отриманої композиції пацієнтові. 18 UA 111479 C2 19 UA 111479 C2 20 UA 111479 C2 21 UA 111479 C2 22 UA 111479 C2 23 UA 111479 C2 24 UA 111479 C2 25 UA 111479 C2 26 UA 111479 C2 27 UA 111479 C2 28