Фармацевтична композиція для лікування синдрому подразненого кишечнику, яка вводиться перорально, що містить тримебутин, симетикон, a-d-галактозидазу, і спосіб її отримання

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції або складу, адаптованого для перорального введення в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули для запобігання або лікування синдрому подразненого кишечнику, що включає повторюваний шлунково-кишковий дискомфорт або біль щонайменше протягом трьох діб на місяць протягом останніх трьох місяців, асоційований з двома або більше наступними станами: а) поліпшення при дефекації, b) поява, пов'язана зі зміною частоти випорожнень, і с) поява, пов'язана зі зміною зовнішнього вигляду випорожнень, де дискомфорт стосується неприємного відчуття, що не описане як біль, де склад складається з тримебутину або його фармацевтично прийнятної солі, симетикону, αD-галактозидази, зв'язувального засобу, розріджувача, абсорбуючого засобу, дезінтегруючого засобу, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню. UA 111480 C2 (12) UA 111480 C2 UA 111480 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної композиції і її препарату в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули для застосування при лікуванні синдрому подразненого кишечнику, також відомого як синдром підвищеної подразнюваності товстої кишки, на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травного ферменту, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню. Попередній рівень техніки Ферменти як лікарські препарати мають дві важливих властивості, які відрізняють їх від інших типів лікарських засобів. Перше, ферменти звичайно зв'язуються і діють на свій субстрат з високою афінністю і специфічністю, друге, ферменти являють собою молекули-каталізатори, що означає, що вони знижують енергію активації певної реакції, за допомогою якої вони перетворюють багато реакційних молекул (субстратів) в бажані продукти. Дві вказані вище властивості роблять фармацевтичні ферменти ефективними і специфічними таким чином, що вони можуть надавати терапевтичну біохімічну дію в організмі, яку низькомолекулярні сполуки не можуть надавати, внаслідок чого вчені займалися розробкою різних ферментів для застосування як терапевтичних засобів. Така концепція терапевтичної ензимології вже існувала як замісна терапія для застосування у випадку генетично зумовленої недостатності в 1960-х роках. У 1987 р. Управління по контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів схвалило перший лікарський засіб Activase® (альтеплазу, рекомбінантний тканинний активатор плазміногену людини), що містить рекомбінантний фермент для лікування інфарктів міокарда, викликаних закупорюванням тромбом коронарної артерії. У 1990 р. Adagen®, форма бичачої аденозиндезамінази (BAD), оброблена поліетиленгліколем, був схвалений для застосування у пацієнтів з типом тяжкого комбінованого імунодефіциту (SCID), який зумовлений хронічним дефіцитом BAD. У 1994 р. був схвалений Ceredase®, перша ферментна замісна терапія рекомбінантним ферментом, для лікування хвороби Гоше, пов'язаної з лізосомною хворобою накопичення, зумовленою дефіцитом глюкоцереброзидази. Сакрозидазу, β-фруктофуранозидфруктогідролазу, що отримуються з дріжджів Saccharomyces cerevisiae, застосовують при лікуванні природженої недостатності ферменту сахарази-ізомальтази (CSID), при якому пацієнти не здатні метаболізувати сахарозу. У випадку фенілкетонурії, генетичного захворювання, зумовленого зниженою або відсутньою активністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює фенілаланін в тирозин, застосовують пероральне лікування при пероральному лікуванні на основі ферменту фенілаланінамонійліази, який виділяють з дріжджів, які руйнують фенілаланін в шлунково-кишковому тракті. Інший фермент, пептидазу, використовують в пероральному складі як допоміжна терапія у випадках захворювання целіакію, порушення тонкого кишечнику, зумовленого аутоімунною реакцією на білок гліадин, який виявлений в продуктах, що отримуються з пшениці (Vellard Michael, The enzyme as а drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology, 2003, Vol. 14:444-450). Гідролітиний фермент α-D-галактозидаза, що застосовується при лікуванні шлунково-кишкових порушень, перетворює невсмоктувальні олігосахариди в кишечнику, перешкоджаючи їх ферментації бактеріальною флорою кишечнику (процес, що продукує гази), знижуючи продукцію кишкових газів, здуття живота зменшується і, таким чином, симптоми, такі як здуття, біль в животі і метеоризм, також зменшуються (http://www.beanogas.com доступнана 28 квітня 2009 року). α-D-галактозидаза гідролізує три групи вуглеводів: рафінозу, стахіозу і вербаскозу, перетворюючи їх в моносахариди: глюкозу, галактозу і фруктозу, і в дисахарид: сахарозу (гідроліз якої є миттєвим при нормальному травленні). Фермент α-D-галактозидаза звичайно не продукується у людини, внаслідок чого рафіноза, стахіоза і вербаскоза потрапляють в товсту кишку в інтактному вигляді, де вони піддаються ферментації бактеріальною флорою в хімічній реакції, внаслідок якої утворюється водень і метан (газ). Введення ферменту спільно з їжею розщеплює ці три олігосахариди до того, як вони потрапляють в пряму кишку, запобігаючи ферментації і продукції газів. α-Dгалактозидаза, яку використовують як лікарський засіб, походить з нетоксичного харчового грибка Aspergillusniger (http://www.beanogas.com доступна на 28 квітня 2009 року). Існує ряд інших ферментів, які використовують в лікувальних цілях для порушень травлення, до числа яких належать амілаза, p-D-галактозидаза, целюлаза, геміцелюлаза, ліпаза, папаїн, пепсин, рутини, хімотрипсин і трипсин. Синдром подразненого кишечнику (IBS), раніше відомий як синдром підвищеної подразнюваності товстої кишки, являє собою функціональне захворювання кишечнику, що характеризується симптомами шлунково-кишкового дискомфорту або болем, які асоційовані із змінами ритму дефекації. У цей час вважають, що IBS є результатом взаємодії багатьох 1 UA 111480 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 факторів, які сприяють появі симптомів, а не одного захворювання. Не існує окремого фізіопатологічного механізму, яким можна його пояснити, але існує щонайменше 3 взаємопов'язані фактора, які діють таким чином, який змінюється від одного індивідуума до іншого. Фактори є наступними: i) змінена реактивність шлунково-кишкового тракту, ii) моторика або виділення у відповідь на подразнюючі просвіт стимули (їжа, здуття, запалення, бактеріальні фактори) або стимули навколишнього середовища (психосоціальний стрес), які викликають симптоми діареї або запору, і iii) гіперчутливість кишечнику із збільшеним вісцеральним відчуттям і болем. Зміни нервової регуляції травної системи. Діагноз IBS оснований на позитивних симптомах, що виявляються, які називаються римськими діагностичними показниками III (Longstreth G.F., 2006, Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5:1480-91), і на виключенні інших захворювань шлунковокишкового тракту зі схожими виявами. Ці критерії є наступними: шлунково-кишковий дискомфорт, що повторюється, або біль щонайменше протягом трьох діб на місяць протягом останніх трьох місяців, асоційований з двома або більше наступними станами: a) поліпшення при дефекації, b) поява пов'язана із зміною частоти випорожнень, і с) поява пов'язана із зміною зовнішнього вигляду випорожнення. У них дискомфорт стосується неприємного відчуття, що не описується як біль. Критерії повинні бути задовільними за останні три місяці з появою симптомів щонайменше за шість місяців до постановки діагнозу. IBS являє собою одне з найбільш поширених захворювань в світі, виникаюче частіше у жінок у віці від 30 до 50 років, з широкою поширеністю в Латинській Америці від 9 до 18 % (Schmulson Max J., 2008, Limited diagnostic screening can decrease the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS). Rev. Med. Chile. Vol. 136:1398-1405). Клінічна картина симптомів в Мексиці являє собою IBS із запором, здуття живота є загальним симптомом клінічної картини захворювання. Серед населення Мексики здуття живота і гази описані як симптоми з високою частотою виникнення. Синдром подразненого кишечнику являє собою даний патологічний стан, який впливає значний чином на тих, хто страждає на нього (тяжкість симптомів, функціональне порушення, знижена якість життя), в доповнення до того, що являє собою істотний економічний тягар для суспільства і держави відносно витрат на медичне обслуговування і невиходу на роботу (American Gastroenterological Association, 2002, American Gastroenterological Association position statement, "irritable bowel syndrome. Gastroenterology", Vol. 123, No. 6:2105-7). Не існує ідеального або стандартного лікування цього захворювання. Малеат тримебутину, загальновідомий як тримебутин, використовують з 1969 р. як лікування функціональних розладів кишечнику, включаючи синдром подразненого кишечнику. Його основні ефекти полягають в регуляризації моторики кишечнику і підвищеним порогового рівня болю, викликаного здуттям живота (Roman F.J. et al., 1999, Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 289, No. 3:1391-1397). Абдомінальний біль, здуття і метеоризм являють собою широко поширені симптоми функціональних розладів кишечнику, включаючи синдром подразненого кишечнику, але їх фізіопатологія і лікування повністю не зрозумілі. Пацієнти часто асоціюють ці симптоми з надмірною продукцією газів в кишечнику, і зниження останніх може бути ефективною стратегією поліпшення симптоматики синдрому подразненого кишечнику, в якій використовують симетикон. Симетикон являє собою інертний кремній, який діє безпосередньо на поверхневий натяг шлунково-кишкової слизової оболонки, таким чином, впливаючи на утворення пухирців в шлунково-кишковому тракті, руйнуючи їх і сприяючи злиттю маленьких пухирців в більш великі пухирці, що приводить до запобігання затримці газів і асоційованому дискомфорту. Потрібно зазначити, що ці симптоми можуть виникати або гіршати у пацієнта з синдромом подразненого кишечнику, не тільки при збільшенні продукції газів, а також при "нормальному" вмісті газу в травному тракті, пов'язаному із збільшеною вісцеральною чутливістю. У цей час існують стратегії лікування цієї проблеми, такі як застосування активованого вугілля, обмеження харчування і вживання пробіотиків, однак жодна з цих стратегій не є ідеальною, і результати, що отримуються, є суперечливими в кожному випадку. У цьому контексті розщеплення олігосахаридів, що не всмоктуються, які містяться в бобових, фруктах і овочах, до того, як вони потрапляють в пряму кишку (де вони піддаються ферментації бактеріальною флорою і продукують газ) може бути привабливою альтернативою. Такий ефект можна отримувати введенням α-D-галактозидази (Di Stefano M. et al., 2007, The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig. Dis. Sci. January. Vol. 52, No. 1:78-83). 2 UA 111480 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Існують фармацевтичні препарати, які змінюють моторику кишечнику, для застосування при кишкових порушеннях, такі як: тримебутин і його солі, феноверин, мебеверин, дицикловерин, пінаверію бромід, алосетрон, тегасерод, лоперамід, флороглюцинол, триметилфлолглюцинол, бутилскополамін, паргеверин. Їх все можна використовувати в комбінації з симетиконом для отримання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях, як у конкретному випадку синдрому подразненого кишечнику. Також існують різні ферменти з фізіологічною активністю, які придатні в лікуванні кишкових порушень, такі як: α-D-галактозидаза, амілаза, целюлаза, геміцелюлаза, ліпаза, папаїн, рутини, хімотрипсин і трипсин. Всі вказані вище ферменти можна використати в комбінації з симетиконом і регуляторами перистальтики кишечнику для отримання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях, як у конкретному випадку синдрому подразненого кишечнику. Комбінація тримебутину і його солей, регулюючого моторику кишечнику засобу з анальгетичними властивостями, симетикону, засобу, який запобігає затримці газів, і ферменту або комбінації ферментів приводить до ефективного лікування із зменшенням симптоматики у пацієнтів з синдромом подразненого кишечнику. Беручи до уваги, що тримебутин діє специфічно на нервове сплетення Ауербаха (м'язове) і нервове сплетення Мейснера (підслизове), він діє на енкефалінергічні рецептори, відповідальні за регулюючі перистальтичні рухи. Тримебутин діє як на гіперкінезію, так і на гіпокінезію, пригнічуючи або підвищуючи перистальтику і приводячи до нормалізації проходження вмісту через кишечник. Тримебутин також має властивості анальгетичного (зміна вісцеральної чутливості), спазмолітичного і протиблювотного засобу (Delvaux M. & Wingate D., 1997, Trimebutine: Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. Vol. 25, No. 5:225-46). Серед розчинів, які були запропоновані для лікування симптоматики IBS, в документі WO2001/047515 описане використання одного тримебутину для отримання придатного лікарського препарату для лікування соматичного болю і внутрішньоочеревинного запалення, однак воно сфокусовано на послабленні симптомів цього захворювання. Аналогічно, існує багато документів, що стосуються лікування запалення, болю в животі і асоційованих з IBS захворювань, однак лікування IBS на рівні його причини не запропоноване в жодному з вказаних документів, як показане наступними нижче посиланнями: Документ MXPA02006376 стосується застосування одного тримебутину для запобігання або лікування соматичного болю і запалення, асоційованого з шлунковими захворюваннями, однак при зменшенні симптомів, біль не усувається як наслідок його причини. У документі US 2003/0119903 описане використання одного тримебутину для отримання лікарського препарату для лікування соматичного запального болю, а також хронічного болю, асоційованого з шлунковими захворюваннями. У документі US 2004/0009234 описана фармацевтична композиція і пов'язане з нею лікування для запобігання шлунково-кишкових порушень, основане на застосуванні одного тримебутину, без отримання бажаного кінцевого результату боротьби з причиною цих захворювань. У документі MX00PA05010821A описане застосування тримебутину для лікування запору без отримання бажаного кінцевого результату боротьби з причиною цих захворювань. У документі WO1995001803 описане застосування тримебутину для лікування шлунковокишкового болю і порушень, такого як нетравлення, зумовленого надмірним споживанням їжі, гастроезофагеальним рефлюксом, диспепсією і запором, без отримання бажаного кінцевого результату боротьби з причиною цих захворювань. 3 UA 111480 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У документі WO95001784 описане застосування фармацевтичної композиції для лікування і полегшення нетравлення, печії і інших шлунково-кишкових порушень з використанням фамотидину, сукральфату, симетикону і α-D-галактозидази, однак композиція вказаної публікації не містить засіб, який ефективно сприяє швидкому випорожненню шлунка, що робить його неефективним при лікуванні IBS, оскільки пацієнт, який не здатний до швидкої дефекації, не відчує полегшення. У документі US 2008/0038240 описане використання ферментів для поліпшення всмоктування вуглеводів у людей, що запобігають утворенню кишкових газів. У документі US 4447412 описана ферментна композиція для лікування розладу травлення, що складається з панкреатичних і протеолітичних ферментів. У документі US 4079125 описана ферментна композиція з уповільненим вивільненням, яка зберігає стійкість протягом декількох годин експозиції рідини шлунка, що захищає біологічну активність ферментів і вивільняє їх після 5-30 хвилин експозиції рідинам кишечнику. У документах US 5460812 і US 324514 описане застосування ферментів при лікуванні порушень травлення. Однією із задач даного винаходу є надання фармацевтичної композиції для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травних ферментів, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню. Іншою задачею даного винаходу є надання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травних ферментів, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню, який ефективний для нормалізації проходження вмісту через кишечник. Іншою задачею даного винаходу є надання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травних ферментів, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню, який ефективний для отримання анальгетичної дії при лікуванні шлунково-кишкових захворювань. Іншою задачею даного винаходу є надання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травних ферментів, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню, який ефективний для отримання спазмолітичної дії. Кінцевою задачею даного винаходу є надання фармацевтичного складу для перорального введення для застосування при кишкових порушеннях на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, травних ферментів, зв'язувального засобу, розріджувача, адсорбенту, дезінтегранта, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню, який ефективний для зменшення симптомів, пов'язаних з кишковим газом, таких як здуття, біль і метеоризм. Докладний опис винаходу Фармацевтичний склад отримують в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули для застосування при синдромі подразненого кишечнику, також відомого як синдром підвищеної подразнюваності товстої кишки, на основі регулятора перистальтики кишечнику, засобу, який запобігає затримці газів, і травних ферментів. Змішують регулятор перистальтики кишечнику, засіб, який запобігає затримці газів, травний фермент, зв'язувальний засіб, розріджувач, дезінтегрант, змащувальний засіб і засіб, сприяючий ковзанню. Отримують зв'язувальний розчин. Регулятор перистальтики кишечнику, фермент α-D-галактозидазу, зв'язувальний засіб, розріджувач, дезінтегрант, змащувальний засіб і засіб, сприяючий ковзанню, просівають для розбивання будь-яких грудок. Всі вказані на попередньому етапі речовини змішують, а потім зволожують зв'язувальним розчином. Продукт, що отримується на попередньому етапі є розмолотим, висушеним і просіяним. Якщо кінцева композиція є твердою, суміш пресують в формі таблетки або покритою оболонкою таблетки, в іншому випадку отримують капсули. Таблетки або капсули упаковують в пакувальний матеріал. 4 UA 111480 C2 5 При проведенні вказаного способу отримання використовують обладнання, яке звичайно використовують при отриманні фармацевтичного складу з вказаними характеристиками. Всі вихідні речовини, що використовуються, належать до фармацевтичної категорії. Нижче для ілюстрації, а не для обмеження детально описані деякі приклади практичного здійснення того, як отримували склади. ПРИКЛАДИ Приклад складу таблетки з малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону, що отримується вологим гранулюванням. Компонент Малеат тримебутину Симетикон α-D-галактозидаза Пептизований крохмаль Водна лактоза Кроскармелоза натрію Мікрокристалічна целюлоза Двохосновний фосфат кальцію Стеарат магнію Кількість 200,000 мг 75,000 мг 90,000 мг* 75,000 мг 105,000 мг 30,000 мг 115,000 мг 300,000 мг 10,000 мг *90 мг еквівалентно 450 од./галактози. Од./галактози вважають вихідну речовину α-Dгалактозидази з ферментативною активністю 5000 Од/галактози на грам. 10 15 20 25 30 35 40 45 Спосіб отримання таблетки малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону вологим гранулюванням. 1. Отримання зв'язувального розчину диспергуванням 20 % пептизованого крохмалю в достатній кількості води. 2. Пропущення вказаних нижче вихідних речовин через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон: - залишку пептизованого крохмалю (80 %) -α-D-галактозидази - малеату тримебутину - водної лактози - кроскармелози натрію - двохосновного фосфату кальцію. 3. Додання двохосновного фосфату кальцію і пептизованого крохмалю (80 %) в змішувач/гранулятор і перемішування протягом від 5 до 20 хвилин при від 50 до 200 об./хв. 4. У кінці цього змішування і без зупинки перемішування додання вручну симетикону в формі "нитки" протягом періоду часу не більше 15 хвилин. 5. Додання в змішувач малеату тримебутину, α-D-галактозидази, водної лактози і кроскармелози натрію і змішування протягом від 5 до 20 хвилин при від 50 до 200 об./хв. 6. Зволоження зв'язувальним розчином етапу 1. 7. Пропущення отриманого в пристрої для подрібнення на етапі 6 продукту через сито з комірками від 3000 до 5000 мікрон. 8. Сушіння продукту при температурі від 30 до 60 °C до того, як його залишкова вологість становитиме 1,0-3,0 %. 9. Подрібнення продукту, що отримується на етапі 8, з використанням пристрою для подрібнення з ситом від 0,033 до 0,094 дюймів і при швидкості від 500 до 1500 об./хв. 10. Пропущення мікрокристалічної целюлози і стеарату магнію через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон. 11. Додавання в змішувач наступних продуктів: гранул, що отримуються на етапі 9, мікрокристалічної целюлози, що отримується на етапі 10, і змішування протягом від 10 до 30 хвилин при від 15 до 30 об./хв. 12. Додавання в змішувач стеарату магнію, що отримується на етапі 9, і змішування протягом від 5 до 10 хвилин при від 15 до 30 об./хв. 13. Пресування продукту, що отримується на етапі 12. Приклад складу таблетки малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону, що отримується прямим пресуванням. 5 UA 111480 C2 Компонент Малеат тримебутину Симетикон α-D-галактозидаза Кроскармелоза натрію Мікрокристалічна целюлоза Алюмометасилікат магнію Стеарат магнію Кількість 200,000 мг 75,000 мг 90,000 мг* 30,000 мг 210,000 мг 310,000 мг 10,000 мг *90 мг еквівалентне 450 од./галактози. Од./галактози вважають вихідну речовину α-Dгалактозидази з ферментативною активністю 5000 Од/галактози на грам. 5 10 15 20 25 Приклад способу отримання таблетки малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону прямим пресуванням. 1. Пропускання наступних вихідних речовин через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон: -α-D-галактозидази - малеату тримебутину - мікрокристалічної целюлози - кроскармелози натрію - двохосновного фосфату кальцію. 2. Додавання алюмометасилікату магнію в змішувач і початок перемішування при швидкості від 40 до 100 об./хв. Не припиняючи перемішування в ручну поступово додають симетикон в формі "нитки" протягом періоду часу не більше 30 хвилин (суміш А). 3. Додавання в змішувач наступних продуктів: половини суміші А етапу 2 половини мікрокристалічної целюлози половини малеату тримебутину α-D-галактозидази кроскармелози натрію залишку малеату тримебутину залишку мікрокристалічної целюлози залишку суміші А і змішування протягом від 10 до 30 хвилин до 15 до 30 об./хв. (суміш В). 4. Пропускання стеарату магнію через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон. 5. Додавання стеарату магнію, що отримується на етапі 4, в суміш В і змішування протягом від 5 до 10 хвилин при від 15 до 30 об./хв. 6. Пресування продукту, що отримується на етапі 5. Приклад отримання таблетки малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону, що отримується сухим гранулюванням. 30 Компонент Малеат тримебутину Симетикон α-D-галактозидаза Гідроксипропілцелюлоза Водна лактоза Кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Двохосновний фосфат кальцію Стеарат магнію Кількість 200,000 мг 75,000 мг 90,000 мг* 50,000 мг 110,000 мг 30,000 мг 125,000 мг 310,000 мг 10,000 мг *90 мг еквівалентно 450 од./галактози. Од./галактози вважають вихідну речовину α-Dгалактозидази з ферментативною активністю 5000 Од/галактози на грам. 35 Приклад способу отримання таблетки малеату тримебутину/α-D-галактозидази/симетикону сухим гранулюванням. 1. Пропускання наступних вихідних речовин через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон: - гідроксипропілцелюлози 6 UA 111480 C2 5 10 15 20 25 - α-D-галактозидази - малеату тримебутину - водної лактози - 50 % кросповідону - двохосновного фосфату кальцію. 2. Введення двохосновного фосфату кальцію і гідроксипропілцелюлози в змішувальний пристрій для гранулювання і змішування протягом від 5 і 20 хвилин при від 50 до 200 об./хв. 3. Після змішування і без зупинки перемішування додавання вручну симетикону в формі "нитки" протягом не більше 30 хвилин. 4. Додавання в змішувач малеату тримебутину, α-D-галактозидази, мікрокристалічної целюлози, 50 % кросповідону і змішування від 5 до 20 хвилин при 50 до 200 об./хв. 5. Пресування продукту, що отримується на етапі 4. 6. Подрібнення продукту, що отримується на етапі 5, з використанням гранулюючого пристрою з розміром комірок від 1180 до 2000 мікрон. 7. Повторне пресування гранул, які отримували на етапі 6. 8. Подрібнення продукту, що отримується на етапі 7, з використанням гранулюючого пристрою з розміром комірок від 1400 до 1700 мікрон. 9. Пропущення 50 % кросповідону, мікрокристалічної целюлози і стеарату магнію через сито з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон. 10. Додавання в змішувач наступних продуктів: гранул, що отримуються на етапі 8, 50 % кроскармелози натрію етапу 9, мікрокристалічної целюлози, що отримується на етапі 9 і змішування протягом від 10 до 30 хвилин при від 15 до 30 об./хв. 11. Додавання в змішувач стеарату магнію, що отримується на етапі 9, і змішування протягом від 5 до 10 хвилин при від 15 до 30 об./хв. 12. Пресування продукту, що отримується на етапі. Нижче наведені ексципієнти, які можуть належно виконувати вказані функції: Функція Ексципієнт Гідроксипропілцелюлоза, Зв'язувальний кукурудзяний крохмаль, засіб пропілцелюлоза, метилцелюлоза Лактоза, мікрокристалічна Розріджувач целюлоза, маніт, сахароза Двохосновний фосфат кальцію, силікат алюмінію і Абсорбуючий магнію, колоїдний діоксид засіб кремнію, мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію, Дезінтегруючий кукурудзяний крохмаль, засіб кросповідон Стеарат магнію, тальк, Мастило стеаринова кислота Засіб, що сприяє Колоїдний діоксид кремнію ковзанню 30 35 - Розріджувач вибраний з ексципієнтів, які мають функцію збільшувати видимий об'єм порошку, і по суті збільшувати масу пілюлі або капсули. - Абсорбуючий засіб вибраний з ексципієнтів, які здатні абсорбувати певні кількості рідини в практично сухому стані. - Дезінтегруючий засіб вибраний з ексципієнтів, які здатні руйнувати (дезінтегрувати) пілюлю і гранули, коли вони приходять в контакт з рідиною. - Мастило вибране з ексципієнтів, які здатні зменшувати тертя між гранулами і стінкою матриці під час процесу пресування або наповнення капсул. 7 UA 111480 C2 5 - Засіб, сприяючий ковзанню, вибраний з ексципієнтів, які здатні забезпечувати текучість гранулам із завантажувальної лійки в порожнину матриці за допомогою зменшення тертя між частинками. - Зв'язувальний засіб вибраний з ексципієнтів, які забезпечують зчеплення речовин в формі порошку, формуючи гранули. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Фармацевтична композиція або склад, адаптований для перорального введення, в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули для запобігання або лікування синдрому подразненого кишечнику, що включає повторюваний шлунково-кишковий дискомфорт або біль щонайменше протягом трьох діб на місяць протягом останніх трьох місяців, асоційований з двома або більше наступними станами: а) поліпшення при дефекації, b) поява пов'язана зі зміною частоти випорожнень, і с) поява пов'язана зі зміною зовнішнього вигляду випорожнень, де дискомфорт стосується неприємного відчуття, що не описане як біль, де склад складається з тримебутину або його фармацевтично прийнятної солі, симетикону, α-D-галактозидази, зв'язувального засобу, розріджувача, абсорбуючого засобу, дезінтегруючого засобу, змащувального засобу і засобу, що сприяє ковзанню. 2. Фармацевтичний склад за п. 1, де зв'язувальні засоби можуть являти собою гідроксипропілцелюлозу, кукурудзяний крохмаль, пропілцелюлозу, метилцелюлозу. 3. Фармацевтичний склад за п. 1, де розріджувачі вибрані з лактози, мікрокристалічної целюлози, двоосновного фосфату кальцію і маніту. 4. Фармацевтичний склад за п. 1, де абсорбуючі засоби вибрані з групи, яка включає двоосновний фосфат кальцію, силікат алюмінію і магнію, колоїдний діоксид кремнію і мікрокристалічну целюлозу. 5. Фармацевтичний склад за п. 1, де дезінтегруючі засоби вибрані з кроскармелози натрію, кукурудзяного крохмалю і кросповідону. 6. Фармацевтичний склад за п. 1, де змащувальні засоби вибрані зі стеарату магнію, тальку і стеаринової кислоти. 7. Фармацевтичний склад за п. 1, де травний фермент являє собою α-D-галактозидазу з ферментативною активністю 450 од. галактози. 8. Спосіб отримання фармацевтичної композиції для перорального введення в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули за п. 1, який включає змішування і просіювання тримабутину або його фармацевтично прийнятної солі, симетикону і α-D-галактозидази, що попередньо отримуються, зв'язувального розчину для зволоження регулятора перистальтики кишечнику і травного ферменту, суміш негайно подрібнюють, сушать і просівають, отримуючи фармацевтичний склад, адаптований для перорального введення. 9. Спосіб за п. 8, де зволоження проводять з використанням зв'язувального розчину. 10. Спосіб за п. 8, де зв'язувальний розчин отримують на основі зв'язувального засобу і води. 11. Спосіб за п. 8, де компоненти змішують. 12. Спосіб за п. 8, де компоненти складу змішують протягом приблизно від 5 до 30 хвилин при від 50 до 200 об./хв. 13. Спосіб за п. 8, де зволоження регулятора перистальтики кишечнику і травного ферменту проводять зв'язувальним розчином. 14. Спосіб за п. 13, де компоненти сушать. 15. Спосіб за п. 14, де сушіння компонентів проводять при температурі від 30 до 60 °С. 16. Спосіб за п. 15, де залишкова вологість композиції складає не більше 5 %. 17. Спосіб за п. 16, де продукт подрібнюють. 18. Спосіб за п. 17, де подрібнення продукту проводять з розміром комірок від 420 до 2000 мікрон при від 500 до 1500 об./хв. 19. Спосіб за п. 18, де композицію просівають. 20. Спосіб за п. 19, де просіювання проводять при розмірі комірок від 420 до 2000 мікрон. 21. Спосіб за п. 8, де змащувальний засіб змішують з регулятором перистальтики кишечнику і травним ферментом. 22. Спосіб за п. 21, де змащувальний засіб змішують з регулятором перистальтики кишечнику і травним ферментом протягом від 5 до 10 хвилин при від 5 до 30 об./хв. 23. Застосування композиції або фармацевтичного складу, адаптованого для перорального введення, в формі таблетки, покритої оболонкою таблетки або капсули за п. 1 для запобігання або лікування синдрому подразненого кишечнику, що включає повторюваний шлунковокишковий дискомфорт або біль щонайменше протягом трьох діб на місяць протягом останніх 8 UA 111480 C2 трьох місяців, асоційований з двома або більше наступними станами: а) поліпшення при дефекації, b) поява пов'язана зі зміною частоти випорожнень, і с) поява пов'язана зі зміною зовнішнього вигляду випорожнень, де дискомфорт стосується неприємного відчуття, що не описується як біль. 5 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9