Тверді кристалічні та аморфні форми (-)-галофенату та пов’язані з ним способи

1. Сполука (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.3; (іі) раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.5; (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.1; і (iv) DSC-сканом, суттєво, відповідно до Фіг.7. 2. Сполука за п.1, яка характеризується інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.3. 3. Сполука за п.1, яка характеризується раманівським спектром комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.5. 4. Сполука за п.1, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3479, 3322, 3082, 2886, 2842, 1918, 1850, 1753, 1709, 1651, 1596, 1548, 1494, 1461, 1430, 1371, 1340, 1272, 1231, 1127, -1 1070, 1017, 926, 903 та 884 см ; (іі) раманівським спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3087, 3071, 2959, 2933, 2857, 1747, 1663, 1647, 1622, 1598, 1451, 1433, 1333, 1290, 1274, 1231, 1208, 1177, 1095, 1015, 1001, 964, 948, 926, 905, 882, 872, 833, 767, 757, -1 723 та 631 см ; (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки поглинання при приблизно 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ та приблизно 29,3° 2θ; і (iv) DSC-ендотермічним максимумом при приблизно 80 °С. 5. Сполука за п.1, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає 2 (19) 1 3 14. Сполука за п.13, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 6,2° 2θ та приблизно 12,4° 2θ; і (іі) DSC-ендотермічним максимумом при приблизно 71 °С. 15. Сполука за п.13, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 6,2° 2θ і приблизно 12,4° 2θ. 16. Сполука за п.13, яка характеризується DSCендотермічним максимумом при приблизно 71 °С. 17. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, твердій кристалічній формі В, яка характеризується принаймні одним з: (і) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.13; і (іі) DSC-сканом, суттєво, відповідно до Фіг.15. 18. Сполука за п.17, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 6,2° 2θ та приблизно 12,4° 2θ; і (іі) DSC-ендотермічним максимумом при приблизно 71 °С. 19. Сполука за п.17, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 6,2° 2θ і приблизно 12,4° 2θ. 20. Сполука за п.17, яка характеризується DSCендотермічним максимумом при приблизно 71°С. 21. Сполука за п.17, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.16; і (іі) DSC-сканом, суттєво, відповідно до Фіг.17. 22. Сполука за п.17, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,9° 2θ та приблизно 13,3° 2θ. 23. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, твердій кристалічній формі С, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.16; і (іі) DSC-сканом, суттєво, відповідно до Фіг.17. 24. Сполука за п.23, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,9° 2θ та приблизно 13,3° 2θ. 25. Сполука за п.23, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.20; (іі) раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.22; і (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.18. 26. Сполука за п.23, яка характеризується інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.20. 27. Сполука за п.23, яка характеризується спектром комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.22. 96571 4 28. Сполука за п.23, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3469, 3297, 3086, 2968, 2930, 2870, 1747, 1740, 1703, 1647, 1597, 1554, 1492, 1460, 1429, 1369, 1345, 1295, 1232, 1209, -1 1193, 1124, 1069, 1015, 906, 880, 838, 819 см ; (іі) раманівським спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3077, 3063, 2970, 2932, 1743, 1649, 1621, 1598, 1430, 1329, 1208, 1192, 1182, 1093, 1000, 936, 906, 881, 756, 723 та 632 см 1 ;і (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,6° 2θ та приблизно 17,4° 2θ; і (iv) ендотермічним максимумом на DSC при приблизно 74 °С. 29. Сполука за п.23, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка включає піки, при приблизно 9,6° 2θ та приблизно 17,4° 2θ. 30. Сполука за п.23, яка характеризується ендотермічним максимумом на DSC при приблизно 74°С. 31. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, твердій кристалічній формі D, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.20; (іі) раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.22; і (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.18. 32. Сполука за п.31, яка характеризується інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.20. 33. Сполука за п.31, яка характеризується раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.22. 34. Сполука за п.31, яка відрізняється принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3469, 3297, 3086, 2968, 2930, 2870, 1747, 1740, 1703, 1647, 1597, 1554, 1492, 1460, 1429, 1369, 1345, 1295, 1232, 1209, -1 1193, 1124, 1069, 1015, 906, 880, 838, 819 см ; (іі) раманівським спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3077, 3063, 2970, 2932, 1743, 1649, 1621, 1598, 1430, 1329, 1208, 1192, 1182, 1093, 1000, 936, 906, 881,756, 723 та 632 см 1 ;і (ііі)рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,6° 2θ та приблизно 17,4° 2θ; і (iv) ендотермічним максимумом на DSC при приблизно 74°С. 35. Сполука за п.31, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,6° 2θ та приблизно 17,4° 2θ. 36. Сполука за п.31, яка характеризується ендотермічним максимумом на DSC при приблизно 74°С. 37. Сполука (-)-галофенату у твердій кристалічній формі Е, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.28; (іі) раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.30; і 5 (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.26. 38. Сполука за п.37, яка характеризується інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.28. 39. Сполука за п.37, яка характеризується спектром комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.30. 40. Сполука за п.37, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3475, 3301, 3092, 2969, 2933, 2871, 1750, 1706, 1660, 1597, 1563, 1493, 1460, 1429, 1370, 1338, 1232, 1178, 1126, 1070, -1 1015, 906, 886 та 820 см ; (іі) раманівським спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3071, 2969, 2933, 1746, 1657, 1621, 1598, 1448, 1432, 1334, 1291, 1232, 1179, 1094, 1001, 907, 881, 767, 756, 722 та -1 632см ; і (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 11,8° 2θ та приблизно 13,0° 2θ. 41. Сполука за п.37, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 11,8° 2θ та приблизно 13,0° 2θ. 42. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, твердій кристалічній формі Е, яка характеризується принаймні одним з переліченого: (і) інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.28; (іі) раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.30; і (ііі) рентгенівською порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.26. 43. Сполука за п.42, яка характеризується інфрачервоним спектром, суттєво, відповідно до Фіг.28. 44. Сполука за п.42, яка характеризується раманівським спектром, суттєво, відповідно до Фіг.30. 45. Сполука за п.42, яка характеризується принаймні одним з: (і) інфрачервоним спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3475, 3301, 3092, 2969, 2933, 2871, 1750, 1706, 1660, 1597, 1563, 1493, 1460, 1429, 1370, 1338, 1232, 1178, 1126, 1070, -1 1015, 906, 886 та 820см ; (іі) раманівським спектром, який включає піки поглинання при приблизно 3071, 2969, 2933, 1746, 1657, 1621, 1598, 1448, 1432, 1334, 1291, 1232, 1179, 1094, 1001, 907, 881, 767, 756, 722 та 632 см 1 ;і (ііі)рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 11,8° 2θ та приблизно 13,0° 2θ. 46. Сполука за п.42, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 11,8° 2θ та приблизно 13,0° 2θ. 47. Сполука (-)-галофенату в аморфній формі. 48. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, чистій аморфній формі, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає широкий пік, суттєво, між приблизно 15 та приблизно 30° 2θ. 49. Сполука (-)-галофенату у, суттєво, чистій аморфній формі, яка характеризується рентгенівською 96571 6 порошковою дифрактограмою, суттєво, відповідно до Фіг.35. 50. Сполука за будь-яким з пп.1-12, яка відрізняється тим, що має тверду кристалічну форму А, отриману принаймні одним зі способів: (і) нагрівання (-)-галофенату в принаймні одному розчиннику, вибраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші; кристалізація за температури від приблизно 50°С до -10°С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; (іі) висушування кристалів твердої форми В (-)галофенату; (ііі)висушування кристалів твердої форми С (-)галофенату; (iv) нагрівання (-)-галофенату в принаймні одному розчиннику, вибраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші; кристалізація в присутності кристала твердої форми (-)галофенату за температури приблизно від 50°С до -10°С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; і (v) кристалізація (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, третбутилметилового ефіру, метанолу, метилетилкетону, толуолу, тетрагідрофурану та їхньої суміші, та висушування. 51. Сполука за будь-яким з пп.13-20, яка відрізняється тим, що має тверду кристалічну форму В, отримана кристалізацією (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші, за температури приблизно від 20°С до -10°С та висушуванням доти, допоки кристали не будуть містити від приблизно 2 до приблизно 3% розчинника. 52. Сполука за будь-яким з пп.21-24, яка відрізняється тим, що має тверду кристалічну форму С і отримана кристалізацією (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші, за температури приблизно від 20°С до -10°С та висушуванням доти, допоки кристали не будуть містити від приблизно 0,05% до приблизно 0,3% розчинника. 53. Сполука за будь-яким з пп.25-36, яка відрізняється тим, що має тверду кристалічну форму D і отримана кристалізацією (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з ацетону, етанолу, дихлорметану та їхньої суміші, і висушуванням. 54. Сполука за будь-яким з пп.37-46, яка відрізняється тим, що має тверду кристалічну форму Е і отримана кристалізацією (-)-галофенату з гексану та принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається із трет-бутилметилового ефіру та пропанолу-2, і висушуванням. 55. Сполука за будь-яким з пп.47-49 яка відрізняється тим, що знаходиться в аморфній формі і отримана нагріванням (-)-галофенату за умов високої вологості. 56. Сполука за п.55, яка відрізняється тим, що знаходиться в аморфній формі і отримана нагріванням (-)-галофенату за температури, більшої ніж 7 приблизно 60 °С, протягом принаймні приблизно 3 тижнів за умов принаймні приблизно 70% вологості. 57. Сполука (-)-галофенату у формі, вибраній із групи, яка складається із твердих кристалічних форм А, В, С, D, Е та аморфної форми, яка є окремою формою. 58. Сполука за п.57, яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій формі А. 59. Сполука за п.57, яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій формі В. 60. Сполука за п.57, яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій формі С. 61. Сполука за п.57, яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій формі D. 62. Сполука за п.57 яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій формі Е. 63. Сполука за п.57 яка відрізняється тим, що знаходиться у, суттєво, чистій аморфній формі. 64. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що складається з більше ніж 91% (-)-галофенату та містить менше ніж 9% хімічних домішок, відмінних від (-)-галофенату, відносно загальної маси (-)-галофенату. 65. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 92% мас. з (-)галофенату. 66. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 93% мас. з (-)галофенату. 67. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 94% мас. з (-)галофенату. 68. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 95% мас. з (-)галофенату. 69. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 96% мас. з (-)галофенату. 70. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 97% мас. з (-)галофенату. 71. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 98 % мас. з (-)галофенату. 72. Сполука за п.64, яка відрізняється тим, що складається більше ніж на 99% мас. з (-)галофенату. 73. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 91% (-)галофенату знаходиться у вигляді твердої кристалічної форми А та менше ніж 9% знаходиться у вигляді форми, вибраної із групи, яка складається з В, С, D, Е та аморфної форми, від загальної ваги (-)-галофенату. 74. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 92% мас. становить тверда кристалічна форма А. 75. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 93% мас. становить тверда кристалічна форма А. 76. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 94% мас. становить тверда кристалічна форма А. 96571 8 77. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 95% мас. становить тверда кристалічна форма А. 78. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 96% мас. становить тверда кристалічна форма А. 79. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 97% мас. становить тверда кристалічна форма А. 80. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 98% мас. становить тверда кристалічна форма А. 81. Сполука за п.73, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 99 % мас. становить тверда кристалічна форма А. 82. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 91 % є (-)ізомером та менше ніж 9 % є (+)-ізомером, від загальної ваги галофенату. 83. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 92% мас. є (-)-ізомером. 84. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 93% мас. є (-)-ізомером. 85. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 94% мас. є (-)-ізомером. 86. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 95% мас. є (-)-ізомером. 87. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 96% мас. є (-)-ізомером. 88. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 97% мас. є (-)-ізомером. 89. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 98% мас. є (-)-ізомером. 90. Сполука за п.82, яка відрізняється тим, що у ній принаймні 99% мас. є (-)-ізомером. 91. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з попередніх пунктів та фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій. 92. Фармацевтична композиція за п.91, яка відрізняється тим, що композиція є пероральною композицією. 93. Фармацевтична композиція за п.91, яка відрізняється тим, що композиція є таблеткою або капсулою. 94. Фармацевтична композиція за п.91, яка відрізняється тим, що композиція є аерозолем або сухим порошком для інгаляції. 95. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп.1-90 та додатковий терапевтичний агент. 96. Фармацевтична композиція за п.95, яка відрізняється тим, що додатковий терапевтичний агент вибирається із групи, яка складається із сульфонілсечовини або інших регуляторів секреції інсуліну, тіазолідиндіону або інших інсулінових сенсибілізаторів, фібрату, інгібітору редуктази НМG-СоА, бігуаніду, іонообмінних смол, які зв'язують жовчні кислоти, нікотинової кислоти, інгібітору αглюкозидази та інсуліну. 97. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.112, яка має кристалічну тверду форму А, який включає: 9 нагрівання (-)-галофенату в принаймні одному розчиннику, вибраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші; (і) в разі необхідності контактування цієї суміші з кристалом твердої форми (-)-галофенату; кристалізацію за температури приблизно від 50°С до 10°С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05% розчинника. 98. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.13-20, яка має тверду кристалічну форму В, який включає кристалізацію (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші, за температури приблизно від 20°С до -10°С і висушування доти, допоки кристали не будуть містити від приблизно 2 до приблизно 3% розчинника. 99. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.21-24, яка має тверду кристалічну форму С, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші, за температури приблизно від 20°С до 10°С і висушування доти, допоки кристали не будуть містити від приблизно 0,0 % до приблизно 0,3% розчинника. 100. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.25-36, яка має тверду кристалічну форму D, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, вибраного із групи, яка складається з ацетону, етанолу, дихлорметану і їхньої суміші, та висушування. 101. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.37-46, яка має тверду кристалічну форму Е, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату із трет-бутилметилового ефіру та гептану і висушування. 102. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.47-49 в аморфній формі, який передбачає нагрівання (-)-галофенату за умов високої вологості. 103. Спосіб одержання сполуки в аморфній формі за п.102, який відрізняється тим, що передбачає нагрівання (-)-галофенату до більше ніж приблизно 60 °С протягом принаймні приблизно 3 тижнів за умов принаймні приблизно 74 % вологості. 104. Спосіб енантіомерного збагачення сполуки за будь-яким з пп.1-90, який передбачає нагрівання ()-галофенату в розчиннику; кристалізацію за температури від приблизно 50 °С до -10 °С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05 % розчинника. 105. Спосіб за п.104, який відрізняється тим, що забезпечує (-)-галофенат у розчиннику, який має надлишок енантіомера принаймні приблизно 95%. 106. Спосіб попередження та лікування захворювання, пов'язаного з осадженням ліпідів крові у ссавців, який передбачає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості сполуки за будьяким з пп.1-90. 107. Спосіб за п.106, який відрізняється тим, що згаданий ссавець є людиною. 108. Спосіб за п.106, який відрізняється тим, що принаймні одним зі згаданих захворювань є захворювання, вибране із групи, яка складається з діабетів II типу та гіперліпідемії. 96571 10 109. Спосіб за п.106, який відрізняється тим, що сполука вводиться перорально, парентерально або місцево. 110. Спосіб за п.106, який відрізняється тим, що сполука вводиться у поєднанні із другим терапевтичним агентом. 111. Спосіб за п.110, який відрізняється тим, що другий терапевтичний агент вибирається із групи, яка складається із сульфонілсечовини або інших регуляторів секреції інсуліну, тіазолідиндіону або інших інсулінових сенсибілізаторів, фібрату, інгібітору редуктази HMG-CoA, бігуаніду, іонообмінних смол, які зв'язують жовчні кислоти, нікотинової кислоти, інгібітору α-глюкозидази та інсуліну. 112. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який передбачає змішування терапевтично ефективної кількості за будь-яким з пп.1-90 з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. 113. Композиція яка включає принаймні одну тверду форму (-)-галофенату, у якій згадана тверда форма вибирається із групи, яка складається з форми А, форми В, форми С, форми D, форми Е та аморфної форми. 114. Композиція яка включає принаймні дві тверді форми (-)-галофенату, у якій кожна тверда форма незалежно вибирається із групи, яка складається з форми А, форми В, форми С, форми D, форми Е та аморфної форми. 115. Фармацевтична композиція (-)-галофенату, яка включає форму А (-)-галофенату, тверду форму (-)-галофенату, вибрану із групи, яка складається з форми А, форми В, форми С, форми D, форми Е і аморфної форми та їхньої комбінації; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 116. Фармацевтична композиція за п.115, яка відрізняється тим, що форма А представлена в терапевтично ефективній кількості. 117. Фармацевтична композиція за п.115, яка відрізняється тим, що форма А і принаймні одна з форм В, форма С, форма D, форма Е та аморфна форма представлені в терапевтично ефективній кількості. 118. Фармацевтична композиція за пп.113-117, яка відрізняється тим, що представлена твердою пероральною композицією: таблеткою, капсулою та сухим порошком для інгаляції. 119. Сполука за п.5 або 11, яка відрізняється тим, що характеризується також інфрачервоним -1 спектром, який включає піки при приблизно 3322см -1 та приблизно 2886см . 120. Сполука за пп.5 або 11, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, який включає піки при приблизно -1 -1 3087см та приблизно 1663см . 121. Сполука за п.119, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, -1 який включає піки при приблизно 3087 см і приб-1 лизно 1663см . 122. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі A, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 10,8° 2θ, приблиз 11 но 22,0° 2θ, приблизно 29,3° 2θ, та раманівським спектром, який включає принаймні один пік, виб-1 раний з-поміж приблизно 3087 см та приблизно -1 1663см ; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 123. Сполука за пп.15 або 19, яка відрізняється тим, що характеризується також принаймні одним піком рентгенівської порошкової дифрактограми, вибраним з-поміж приблизно 18,8° 2θ, приблизно 20,1° 2θ та приблизно 14,0° 2θ. 124. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі B, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 6,2° 2θ та приблизно 12,4° 2θ, і принаймні один пік вибраний з-поміж приблизно 18,8° 2θ, приблизно 20,1° 2θ та приблизно 14,0° 2θ; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 125. Сполука за пп.22 або 24, яка відрізняється тим, що характеризується також принаймні одним піком рентгенівської порошкової дифрактограми, вибраним з-поміж приблизно 15,5° 2θ, приблизно 23,1° 2θ, приблизно 14,7° 2θ та приблизно 25,9° 2θ. 126. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі C, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,9° 2θ та приблизно 13,3° 2θ, і принаймні один пік вибраний з-поміж приблизно 15,5° 2θ, приблизно 23,1° 2θ, приблизно 14,7° 2θ та приблизно 25,9° 2θ; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 127. Сполука за пп.29 або 35, яка відрізняється тим, що характеризується також інфрачервоним спектром, який включає принаймні один пік, виб-1 раний з-поміж приблизно 3469 см та приблизно -1 2870 см . 128. Сполука за пп.29 або 35, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, який включає піки при приблизно -1 -1 3077см та приблизно 1329см . 129. Сполука за п.127, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, -1 який включає піки при приблизно 3077 см та при-1 близно 1329 см . 130. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі D, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 9,6° 2θ та приблизно 17,4° 2θ, і раманівським спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-поміж прибли-1 -1 зно 3077см та приблизно 1329см ; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 131. Сполука за пп.41 або 46, яка відрізняється тим, що характеризується також інфрачервоним спектром, який включає принаймні один пік, виб-1 раний з-поміж приблизно 3092см , приблизно -1 -1 2871см та приблизно 1563см . 96571 12 132. Сполука за пп.41 або 46, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, який включає принаймні один пік, виб-1 раний з-поміж приблизно 2969 см , приблизно -1 -1 1746 см та приблизно 1657 см . 133. Сполука за п.132, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-1 -1 поміж приблизно 2969см , приблизно 1746см та -1 приблизно 1657см . 134. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі Е, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає піки при приблизно 11,8° 2θ і приблизно 13,0° 2θ, та раманівським спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-поміж -1 -1 приблизно 2969 см , приблизно 1746 см і приб-1 лизно 1657 см ; та принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 135. Фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату в аморфній формі, яка характеризується розмитим піком між приблизно 15° 2θ та приблизно 30° 2θ; і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 136. Фармацевтична композиція за п.118 для перорального введення, яка відрізняється тим, що представлена таблеткою або капсулою. 137. Сполука (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає пік при приблизно 10,8° 2θ, та інфрачервоним спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-1 -1 поміж приблизно 3322см та приблизно 2886см . 138. Сполука (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає пік при приблизно 10,8° 2θ, та раманівським спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-1 -1 поміж приблизно 3087 см та приблизно 1663см . 139. Сполука за п.137, яка відрізняється тим, що характеризується також раманівським спектром, який включає принаймні один пік, вибраний з-1 -1 поміж приблизно 3087см та приблизно 1663см . 140. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп.1-12, що має тверду кристалічну форму А, який включає висушування твердої кристалічної форми В (-)-галофенату. 141. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з п.112, що має тверду кристалічну форму А, який включає висушування твердої кристалічної форми С (-)-галофенату. 142. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з п.112, що має тверду кристалічну форму А, який включає кристалізацію (-)-галофенату з принаймні одного розчинника, що вибирається з групи, що складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, т-бутилметилового ефіру, метанолу, метилетилкетону, толуолу, тетрагідрофурану та їх суміші, та висушування. 13 Дана заявка претендує на всі переваги заявки на патент US 60/673 655, зареєстрованої 20 квітня 2005, вміст якої, включено до даного опису як посилання. Даний винахід відноситься до твердої кристалічної та аморфної форм сполуки, наведеної в заголовку, яка має хімічну структуру, наведену нижче: 2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл-(3трифторметилфенокси)-ацетат, 2ацетиламіноетиловий складний ефір (3трифторметилфенокси)-(4-хлорфеніл)оцтової кислоти або галофенат є хіральною сполукою, яка може бути використана для лікування діабетів II типу та гіперліпідемії (див., наприклад, US 6 262 118 та заявки на патент US 10/656 567, які наведені тут як посилання у всій своїй повноті). Галофенат містить єдиний хіральний центр при асиметрично заміщеному альфа-атомі вуглецю в одному з карбонільних атомів вуглецю (*) і, отже, існують дві енантіомерні форми. Відзначено помітні побічні ефекти при використанні рацемічного галофенату, включаючи шлункові кровотечі та виразкову хворобу (див., наприклад, Friedberg, S. J. et al., Clin. Res. (1986) Vol. 34, №. 2: 682A). Крім того, виявили взаємодію «лікиліки» рацемічного галофенату з речовинами, такими як сульфат варфарину (на який також посилаються як на 3-(альфа-ацетонілбензил)-4гідроксикумарин або COUMADIN™ (Dupont Pharmaceuticals, E.I. Dupont de Nemours та Co., Inc., Wilmington, Del. U.S.A.)) (див., наприклад, Vesell, Ε. S. та Passantanti, G. Т., Fed. Proc. (1972) 31(2): 538). Вважається, що COUMADIN™ стереоспецифічно метаболізується цитохромом Р4 50 2С9, який є головною формою Р4 50 у печінці людини і який модулює in vivo метаболізм лікарських препаратів (див., наприклад, Miners, J. 0. et al, BrL J. Clin. Pharmacol (1998) 45: 525-538). Цитохром Р450 2C9 інгібується рацемічною α(фенокси)фенілоцтовою кислотою, наприклад, галофеновою кислотою. Таким чином, введення рацемічного галофенату може призвести до ряду проблем, пов'язаних із взаємодією одного лікарського препарату з іншими лікарськими препаратами, включаючи антикоагулянти, протизапальні засоби та інші лікарські препарати, які метаболізуються цитохромом Р4 50 2С9. Було знайдено, що (-)-енантіомер галофенової кислоти є, приблизно, у двадцять разів менш активним щодо здатності інгібувати цитохром Р450 2С9 у порівнянні з (+)-енантіомером (див., наприклад, US 6262118). Таким чином, представляється 96571 14 бажаним введення (-)-енантіомера галофенової кислоти та її похідних, які, суттєво, очищені від (+)енантіомера для зменшення ймовірності взаємодії лікарських препаратів. У той час як біологічна активність є неодмінною умовою ефективності лікарського препарату, сполука повинна також допускати можливість багатосерійного виробництва, а фізичні властивості сполуки можуть впливати на ефективність і вартість активного інгредієнта, який входить до складу лікарського препарату. Аморфні та різні кристалічні тверді форми сполук часто зустрічаються серед фармацевтично корисних сполук. Фізичні властивості, включаючи розчинність, температуру плавлення/ендотермічний максимум, щільність, твердість, кристалічну будову та стабільність, можуть, певною мірою, відрізнятися в різних форм однакових хімічних сполук. Тверді кристалічні та аморфні форми можуть бути охарактеризовані методами розсіювання, наприклад, рентгенівської порошкової дифрактограмою, спектроскопічними методами, наприклад, 13 19 інфрачервоною спектроскопією, С та F ядерним магнітним резонансом твердої речовини, а також методами термічного аналізу, наприклад, диференціальною скануючою калориметрією або диференціальним термічним аналізом. Хоча інтенсивності піків на рентгенівських порошкових дифрактограмах різних серій сполуки можуть практично не відрізнятися, піки та положення піків є характеристиками для конкретних кристалічних і аморфних форм твердої речовини. Зокрема, інфрачервоні, комбінаційного розсіювання та термічні методи застосовуються для аналізу та характеристики кристалічних і аморфних форм твердої речовини. Тверді та аморфні форми можуть характеризуватися даними рентгенівської порошкової дифрактограми, визначеними відповідно до методик, які відомі в даній галузі техніки (див. J. Haleblian, J. Pharm. Sd. 1975 64:1269-1288, і J. Haleblain та W. McCrone, J. Pharm. Sd. 1969 58:911-929). Існує проблема ідентифікації придатної форми, яка (і) має необхідну хімічну стабільність протягом виробничого процесу, (іі) ефективно отримується, очищається та регенерується, (іі) забезпечує необхідну розчинність у фармацевтично придатних розчинниках, (ііі) піддається обробці (наприклад, має необхідну здатність до плинності та розмір часток) і одержанню лікарського препарату з незначним розкладанням або зміною фізичних і хімічних характеристик сполуки, (iv) демонструє прийнятну хімічну стабільність при виготовленні лікарського препарату. Крім того, форми, які містять високу мольну частку активного інгредієнта, є найбільш бажаними, оскільки вони мінімізують кількість речовини, яка повинна бути приготовлена та уведена для одержання терапевтично ефективної дози. Ці часто протилежні одна одній вимоги роблять ідентифікацію придатних форм складною та важливою проблемою, яка повинна бути вирішена фахівцем-фармацевтом до 15 того, як можна всерйоз приступити до розробки лікарського препарату. Отже, існує потреба в кристалічних твердих і аморфних формах (-)-галофенату та ефективному способі одержання кристалічних твердих форм (-)галофенату. Необхідні рішення вищезгаданих ускладнень та недоліків до того, як галофенат стане ефективним при звичайному лікуванні резистентності до інсуліну, діабетів II типу та гіперліпідемії. Біфенільні сполуки в основному є кристалічними, погано розчинними у воді та гідрофобними, що викликає труднощі при виготовленні фармацевтичних композицій і призводить до проблем, пов'язаним із біологічною доступністю. Тому були зроблені спроби відкрити аморфні та кристалічні тверді форми (-)-галофенату та досліджувати їхні властивості. Було відкрито 5 кристалічних твердих і аморфних форм. Даний винахід задовольняє вищезгадані вимоги, пропонуючи аморфні та кристалічні тверді форми (-)-галофенату та способи для зменшення резистентності до інсуліну, діабетів II типу та гіперліпідемії, у той же час, представляючи поліпшення профілю негативного впливу препарату. Винахід пропонує сполуку формули (І): яка є, суттєво, чистою кристалічною або аморфною формою твердої речовини. В одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до "(-)-2-ацетамідоетил-4-хлорфеніл(3-трифторметилфенокси)-ацетату", "2ацетамідоетилового складного ефіру (3трифторметилфенокси)-(4-хлорфеніл) оцтової кислоти " або "(-)-галофенату" у кристалічній формі твердої речовини, який для цілей даного винаходу представлений у вигляді форм А, В, С, D та Е. Форми від А до Ε є безводними. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до (-)галофенату, суттєво, у чистій аморфній формі. У кожному представленому вище варіанті здійснення даний винахід пропонує кожну із кристалічної та аморфної форм, суттєво, у чистому вигляді. В іншому аспекті, даний винахід пропонує спосіб одержання (-)-галофенату в кристалічній формі А, включаючи, суттєво, чисті форми, який передбачає, принаймні, одну із процедур: (і) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2 та їхньої суміші; кристалізація за температури від, приблизно, 50°С до - 10°С і висушування доти, допоки кристали будуть містити менше 0,05% розчинника; 96571 16 (іі) висушування кристала кристалічної твердої форми В (-)-галофенату; (ііі) висушування кристала твердої кристалічної форми С (-)-галофенату; (iv) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші; кристалізація в присутності кристала твердої форми ()-галофенату за температури від, приблизно, 50°С до -10°С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менш 0,05% розчинника; і (ν) кристалізація (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, трет-бутилметилового ефіру та їхніх сумішей, і висушування. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату у твердій формі В, включаючи, суттєво, чисту тверду кристалічну форму В, який передбачає кристалізацію (-)галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші та за температури, приблизно, 20°С-(-10°С) і висушування доти, допоки кристали не будуть містити, приблизно, 2-3% розчинника. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі С, включаючи, суттєво, чисту тверду кристалічну форму С, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші та за температури, приблизно, 20°С-(-10°С) і висушування доти, допоки кристали не будуть містити, приблизно, 0,050,3% розчинника. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі D, включаючи, суттєво, чисту тверду кристалічну форму D, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, третбутилметилового ефіру, метанолу, води та їхньої суміші, і висушування. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі Е, включаючи, суттєво, чисту тверду кристалічну форму Е, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату із трет-бутилметилового ефіру та гептану та висушування. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту аморфну форму, який передбачає нагрівання (-)-галофенату за високої вологості. Даний винахід також пропонує фармацевтичні композиції, які включають фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість (-)галофенату, у, суттєво, чистій формі, обраній із групи, яка складається із кристалічних твердих форм А, В, С, D, Ε і аморфних форм. В іншому аспекті винахід забезпечує способи запобігання або лікування/модулювання діабетів II типу у ссавців, які передбачають терапевтично 17 ефективну кількість (-)-галофенату у, суттєво, чистій формі, обраній із групи, яка складається із твердих кристалічних форм А, В, С, D, Ε і аморфних форм, та фармацевтично прийнятного носія. Даний винахід додатково забезпечує способи модулювання резистентності до інсуліну та пом'якшення гіперліпідемії в ссавців, включаючи введення ссавцям терапевтично ефективної кількості (-)галофенату у, суттєво, чистій формі, обраній із групи, яка складається із твердих кристалічних форм А, В, С, D, Ε і аморфних форм. Фіг.1: Рентгенівська порошкова дифрактограма (XRPD) кристалічної твердої форми А(-)галофенату. Фіг.2: XRPD піки твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.3: Інфрачервоний спектр (Фур'є) (FT-infra red) твердої кристалічної форми А(-)-галофенату. Фіг.4: Інфрачервоний спектр (Фур'є) (FT-infra red) з міченими піками твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.5: Раманівський спектр комбінаційного розсіювання Фур'є (FT-Raman) твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.6: FT-Raman спектр із міченими піками твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.7: Циклічний ДСК (DSC) аналіз твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.8: Високотемпературна мікроскопія твердої кристалічної форми А (-)-галофенату. Фіг.9: Світлова мікроскопія твердої кристалічної форми А (-)-галофенату після проведення циклічної ДСК. Фіг.10: Термічний аналіз твердої кристалічної форми A (-)-галофенату. Фіг.11: Автоматично записані дані сорбції/десорбції вологи на твердій кристалічній формі А (-)-галофенату. Фіг.12:1Н ЯМР спектр твердих кристалічних форм A, D і Ε (-)-галофенату. Фіг.13: XRPD твердої кристалічної форми В (-)галофенату. Фіг.14: XRPD піки твердої кристалічної форми В (-)- галофенату. Фіг.15: DSC аналіз твердої кристалічної форми В (-)-галофенату. Фіг.16: XRPD твердої кристалічної форми С (-)галофенату. Фіг.17: DSC аналіз твердої кристалічної форми С (-)-галофенату. Фіг.18: XRPD твердої кристалічної форми D (-)галофенату. Фіг.19: XRPD піки твердої кристалічної форми D (-)-галофенату . Фіг.20: FT-інфрачервоний спектр твердої кристалічної форми D (-)-галофенату. Фіг.21: FT-інфрачервоний спектр із міченими піками твердої кристалічної форми D (-)галофенату. Фіг.22: FT-Raman спектр твердої кристалічної форми D (-)-галофенату. Фіг.23: FT-Raman спектр із міченими піками твердої кристалічної форми D (-)-галофенату. Фіг.24: Термічний аналіз твердої кристалічної форми D (-)-галофенату. 96571 18 Фіг.25: Автоматично записані дані сорбції/десорбції вологи на твердій кристалічній формі D (-)-галофенату. Фіг.26: XRPD твердої кристалічної форми Ε (-)галофенату. Фіг.27: XRPD піки твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату . Фіг.28: FT-інфрачервоний спектр твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.29: FT-інфрачервоний спектр піків твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.30: FT-Raman спектр твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.31: FT-Raman спектр піків твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.32: Термічний аналіз твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.33: Високотемпературна мікроскопія твердої кристалічної форми Ε (-)-галофенату. Фіг.34: Автоматично записані дані сорбції/десорбції вологи на твердій кристалічній формі Ε (-)-галофенату. Фіг.35: XRPD аморфної форми (-)-галофенату. Фіг.36: Приблизна розчинність (-)-галофенату в розчинниках за кімнатної температури та при 50°С. Фіг.37: Підсумкова таблиця досліджень взаємоперетворень. Фіг.38: Список XRPD піків твердої кристалічної форми С (-)-галофенату. І. Визначення Термін "приблизно" означає відхилення, які могли б бути побачені при вимірюваннях, зроблених різними інструментами, на різних зразках та за різного приготування зразків. Такі відхилення можуть включати, наприклад, колігативні властивості для термічних вимірювань. Типові відхилення в різних рентгенівських дифрактометрів і зразків, підготовлених до досліджень, твердих кристалічних форм становлять величину порядку 0,2° 2θ. Типові відхилення для раманівського та ІЧ спектрометрів становлять величину порядку подвоєної роздільної здатності спектрометра. Роздільна здатність застосованого спектрометра, мала значен-1 ня, приблизно, 2 см . Термін "сольват" означає сполуку винаходу або її сіль, яка додатково включає стехіометричну та нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами в кількості, більшій ніж, приблизно, 0,3% при одержанні відповідно до винаходу. Термін "гідрат" означає сполуку винаходу або іі сіль, які додатково включають стехіометричну та нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними взаємодіями. Гідрати утворюються при з'єднанні однієї або більше молекул води з однією речовиною, у якій вода залишається в молекулярному стані у вигляді Н2О, така взаємодія може утворити один або більше гідрат. Термін "зневоднений" означає сполуку винаходу або її сіль, яка містить менше ніж, приблизно, 3% мас. води або розчинника, при одержанні відповідно до винаходу. 19 Термін "висушування" означає спосіб видалення розчинниками/або води зі сполуки винаходу, який, якщо не зазначено інакше, може бути виконаний за атмосферного тиску або за зниженого тиску, і з нагріванням або без нього доти, допоки рівень наявного розчинника та/або води не досягне прийнятного рівня. Термін "поліморфні" означає кристалічні структури, у яких сполука може кристалізуватися в різні кристалічні побудови, кожне з яких має однаковий елементний склад. Різні кристалічні форми звичайно мають різні дифрактограми, інфрачервоні спектри, температури плавлення/ендотермічні максимуми, щільність та твердість, форму кристала, оптичні та електричні властивості, стабільність та розчинність. Перекристалізаційний розчинник, швидкість кристалізації, температура зберігання, та інші фактори можуть бути причиною домінування однієї кристалічної форми над іншою. Термін "тверда форма" означає кристалічні структури, у яких сполука може кристалізуватися в різних кристалічних побудовах (утвореннях). Тверді форми включають поліморфи, гідрати та сольвати в тих термінах, які застосовуються в даному винаході. Різні тверді форми, включаючи різні поліморфи, тієї самої сполуки показані різними рентгенівськими порошковими дифрактограмами та різними спектрами, включаючи інфрачервоний спектр, раманівський спектр, та ЯМР-спектр твердої речовини. Можуть також відрізнятися оптичні, електричні властивості, стабільність і здатність до розчинення. Термін "характеризувати" означає вибір даних аналітичних вимірювань, таких як рентгенівська порошкова дифрактометрія, інфрачервона спектроскопія, спектроскопія комбінаційного (раманівського) розсіювання, та/або ЯМР твердої речовини, для того щоб відрізнити одну тверду форму сполуки від інших твердих форм сполуки. Термін "ссавець" включає, без обмежень, людей, свійських тварин (наприклад, собак або кішок), сільськогосподарських тварин (корови, коні або свині), мавп, кроликів, мишей, лабораторних тварин. Термін "резистентність до інсуліну" може бути визначений в основному як порушення метаболізму глюкози. Конкретніше, резистентність до інсуліну може бути визначена як знижена здатність інсуліну проявляти свою біологічну дію в широкому діапазоні концентрацій, коли його біологічний ефект є меншим очікуваного (див., наприклад, Reaven, G. Μ., J. Basic &. CHn. Phys, & Pharm. (1998) 9: 387-406 та Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34:145-60). Люди резистентні до інсуліну мають знижену здатність до належного метаболізму глюкози та слабку реакцію, або її відсутність, на інсулінову терапію. Прояви резистентності до інсуліну включають незначну активацію інсуліном засвоєння, окислювання та зберігання глюкози в м'язах і неадекватне пригнічення інсуліном ліполізу в жировій тканині, продукції та секретування глюкози в печінку. Резистентність до інсуліну може бути причиною або сприяти появі синдрому полікістозних яєчників, порушення толерантності до глюкози (IGT), гестаційних діабетів, гіпертонії, ожиріння, 96571 20 атеросклерозу та різних інших захворювань. Резистентність до інсуліну може прогресувати до моменту, при якому досягається стан діабету. На зв'язок резистентності до інсуліну зі зниженням толерантності до глюкози вказують збільшення в плазмі тригліцеридів і зниження концентрацій холестерину ліпопротеїнів високої щільності, високий кров'яний тиск, гіперурекимія, зменшення щільності часток ліпопротеїнів низької щільності, і більш високі рівні циркуляції інгібітору активатора плазміногену 1 типу, що визначають як "синдром X" (див., наприклад, Reaven, G. Μ., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486). Термін "цукровий діабет" або "діабети" означає захворювання або патологічний стан, який, в основному, характеризується метаболічними дефектами в продукції та утилізації глюкози, які призводять до недостатньої підтримки відповідних рівнів цукру в організмі. У результаті, ці дефекти підвищують рівень глюкози в крові, що називається "гіперглікемія." Дві головних форми діабету представляють діабет 1 типу та діабет 2 типу. Як описано вище, діабет 1 типу в основному є результатом абсолютного дефіциту інсуліну, гормону, який регулює утилізацію глюкози. Діабет II типу часто спостерігається в осіб із нормальним або навіть підвищеними рівнями інсуліну та може бути результатом нездатності тканин реагувати відповідним чином на інсулін. Більшість пацієнтів із діабетом II типу є резистентними до інсуліну та мають порівняну нестачу інсуліну, за якої секреція інсуліну може не компенсувати резистентність периферійних тканин на інсулін. Крім того, багато діабетиків II типу страждають ожирінням. Інші типи порушення гомеостазу глюкози включають порушення толерантності до глюкози, яке є проміжною метаболічною стадією між нормальним гомеостазом глюкози та діабетами та гестаційний цукровий діабет, який є наслідком зниження толерантності до глюкози у вагітних жінок без передісторії діабету І типу або діабету II типу. Термін "вторинні діабети" позначає діабети, які є наслідком інших ідентифікованих етіологій, які включають: генетичні дефекти функціонування βклітини (наприклад, цукровий діабет дорослого типу в молоді, який називають "MODY," який є юнацьким діабетом у формі діабету II типу з аутосоматичною спадковістю; див., наприклад, Fajans S. et al., Diabet. Med. (1996) (9 Suppl 6): S90-5 та Bell, G. et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86;) генетичними дефектами в дії інсуліну, екзокринною недостатністю підшлункової залози (наприклад, гемохроматоз, панкреатит та кістозний фіброз); певні ендокринні хвороби, при яких надлишок гормонів перешкоджає дії інсуліну (наприклад, гормону росту в акромегалії та гідрокортизону в синдромі Кушинга); певні лікарські препарати, які пригнічують секрецію інсуліну (наприклад, фенітон) або інгібують дію інсуліну (наприклад, естрогени глюкокортикоіди); і діабети, викликані інфекцією (наприклад, рубела, Коксакі-вірус, та ЦМВ (цитомегаловірус)); а також інші генетичні синдроми. Стандарти для діагностики діабетів II типу, порушення толерантності до глюкози, і гестаційних діабетів визначені American Diabetes Association 21 (див., наприклад, The Expert Committee on the Diagnosis та Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suppl 1): S5-19). Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони здатні обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки, префікси R та S застосовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули біля її хірального центра(-ів). Префікси "d" та "1 " або (+) та (-) застосовуються для позначення символу обертання плоскополяризованого світла сполукою, з (-) або 1 означає, що сполука є "лівообертальною" і з (+) або d означає, що сполука є "правообертальною". Не існує зв'язку між номенклатурою для абсолютної стереохімії та для обертання енантіомера. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називають "стереоізомери," є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Конкретний стереоізомер може також розглядатися як "енантіомер," і суміш таких ізомерів часто називається "енантіомерною" або "рацемічною" сумішшю. Див., наприклад, Streitwiesser, А. & Heathcock, С. nd Η., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2 Edition, Chapter 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A. 1981). Оптичне обертання [α]D (-)-галофенату вимірювалося в метиловому спирті. "Хіральний" або "хіральний центр" стосується атома вуглецю, який має чотири різних замісники. Однак основним критерієм хіральності є несумісність дзеркальних відображень. Терміни "СРТА" та "галофенова кислота" відносяться до кислотної форми 4-хлорфеніл-(3трифторметилфенокси)оцтової кислоти. "Енантіомерна суміш" означає хіральну сполуку, яка складається із суміші енантіомерів, включаючи рацемічну суміш. Переважно, енантіомерна суміш відноситься до хіральної сполуки, яка має, суттєво, рівні кількості кожного з енантіомерів. Ще краще, коли енантіомерна суміш відноситься до рацемічної суміші, у якій енатіомери присутні в однакових кількостях. "Збагачені енантіомерами" стосується композиції, у якій один енантіомер є присутнім у більш високій кількості, ніж перед проведенням процесу поділу. "Надлишок енантіомера" або "%НЕ" відноситься до різниці між першим енантіомером та другим енантіомером. Надлишок енантіомера визначається рівнянням:%НЕ = (% першого енантіомера) - (% другого енантіомера). Таким чином, якщо композиція включає 98% першого енантіомера та 2% другого енантіомера, надлишок першого енантіомера становить 98%-2% або 96%. "Оптична чистота" стосується кількості часток енантіомера, присутніх у композиції. Наприклад, якщо композиція включає 98% першого енантіомера та 2% другого енантіомера, оптична чистота першого енантіомера становить 98%. "Похідне" стосується сполук, наприклад, розкритих в US 3517050. Термін "швидкість", якщо він відноситься до утворення солі, стосується кінетичної та/або термодинамічної швидкості. 96571 22 Терміни "обробка", "контактування" або "взаємодія" стосуються додавання або змішування двох або більше реагентів за відповідних умов для одержання зазначених і/або бажаних продуктів. Слід уточнити, що реакція, яка призводить до одержання зазначених і/або бажаних продуктів необов'язково може відбуватися безпосередньо від взаємодії двох реагентів, які були спочатку додані, тобто може існувати одна або більше проміжних речовин, які виходять у суміші, які неодмінно призводять до утворення зазначеного та/або бажаного продукту. Термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиції містять, суттєво, більшу кількість (-) ізомера галофенату відносно (+) ізомера. Термін "(-)-галофенат", який застосовується у даному винаході, означає, що сполука, суттєво, вільна від його (+) ізомера. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 90% мас. (-) ізомера та 10% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера" означає, що композиція містить, принаймні, 91% мас. (-) ізомера та 9% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін " суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 92% мас. (-) ізомера та 8% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 93% мас. (-) ізомера та 7% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 94% мас. (-) ізомера та 6% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 95% мас. (-) ізомера та 5% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 96% мас. (-) ізомера та 4% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 97% мас. (-) ізомера та 3% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить, принаймні, 98% мас. (-) ізомера та 2% мас. або менше (+) ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, вільна від його (+) стереоізомера," означає, що композиція містить більше ніж 99% мас. (-) ізомера. Дані відсотки взяті від загальної кількості галофенату в композиції. Термін "суттєво, чиста," безвідносно до (+) ізомера, означає, що композиції містять істотно більшу частку (-)-галофенату відносно до сумарного значення інших хімічних сполук, а не розчинника, включаючи (+) ізомер галофенату, інші тверді кристалічні форми (-)-галофенату, аморфну форму та хімічні домішки, сукупно "сполуки, які не відносяться до розчинника". В одному варіанті здійс 23 нення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 90% мас. (-)-галофенату та 10% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 91% мас. (-)-галофенату та 9% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 92% мас. (-)-галофенату та 8% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 93% мас. ()-галофенату та 7% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 94% мас. (-)-галофенату та 6% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 95% мас. (-)-галофенату та 5% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 96% мас. (-)-галофенату та 4% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 97% мас. ()-галофенату та 3% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 98% мас. (-)-галофенату та 2% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 99% мас. (-)-галофенату та 1% мас. або менше інших сполук, за винятком розчинника. В одному варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 99,5% мас. (-)-галофенату та 0,5% мас. або менше інших сполук, а винятком розчинника. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 90% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 10% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, щонайменше, 90% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)ізомера та 10% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 91% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 9% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 92% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 8% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, при 96571 24 наймні, 93% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 7% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 94% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 6% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 95% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 5% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 96% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 4% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 97% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 3% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 98% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 2% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 9 9% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 1% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми речовини або аморфної форми (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення, термін "суттєво, чиста" означає, що композиція містить, принаймні, 99,5% мас. конкретної твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера та 0,5% мас. або менше іншої твердої кристалічної форми або аморфної форми (-)-ізомера. Дані відсотки взяті від загальної кількості галофенату в композиції. Термін "в ізольованій формі" означає незмішаний або такий, що не входить до складу лікарського препарату з фармацевтично придатними інертними наповнювачами або носіями. Термін "гіперінсулемія" стосується присутності надмірно підвищеного рівня інсуліну в крові. Термін "стимулятор секреції" означає речовину або сполуку, яка стимулює секрецію, наприклад, стимулятор секреції інсуліну є речовиною або сполукою, яка стимулює секрецію інсуліну. Термін "гемоглобін" або "Нb"стосується дихального пігменту, який присутній в еритроцитах, і який значною мірою відповідає за транспорт кисню. Молекула гемоглобіну включає чотири поліпептидних субодиниці (два α-поліпептидні ланцюги та два β-поліпептидні ланцюги, відповідно). Кожна субодиниця утворюється зв'язуванням одного глобінового протеїну та однієї молекули гема, яка є залізо-протопорфіриновим комплексом. Основний клас гемоглобіну, який міститься в гемолізаті нормального дорослого є дорослий гемоглобін (який 25 ще називають "НbА"; або також називають НbА0 для щоб відрізняти його від глікозильованого гемоглобіну, який називається "НbА1," і який описаний нижче), який має α2β2-субодиниці. Сліди компонентів, таких як НbА2 {α2δ2) можуть також бути знайдені в нормальному гемолізаті дорослого. Серед класів гемоглобіну дорослого НbА, існує глікозильований гемоглобін (який називають "НbА1, " або "глікозильований гемоглобін"), який може додатково фракціонуватися на НbА1а1, НbА1а2, НbА1b, та НbА1с при фракціонуванні на іонообмінній смолі. Кожний із цих підкласів має однакову первинну структуру, яка стабілізується утворенням альдиміну (основи Шиффа) за допомогою аміногрупи N-термінального валіну в βланцюзі нормального гемоглобіну НbА і глюкози (або глюкози-6-фосфат або фруктози) з наступним утворенням кетоаміну за допомогою перетворення Амадори. Термін "глікозильований гемоглобін" (який також називають "HbA1c", "GHb", "гемоглобін - глікозильований", "діабетичний контрольний індекс" та "глікогемоглобін"; іменований надалі "гемоглобін А1с") стосується стабільного продукту неферментативного глікозилювання β-ланцюга гемоглобіну глюкозою плазми. Гемоглобін А1с включає основну частину глікозильованих гемоглобінів крові. Ступінь глікозилювання гемоглобіну є пропорційною рівню глюкози в крові. Отже, швидкість утворення гемоглобіну А1c негайно збільшується при збільшенні рівнів глюкози плазми. Оскільки глікозилювання відбувається при постійній швидкості протягом 120-днів часу життя еритроцита, вимірювання рівнів глікозильованого гемоглобіну відображає середній рівень глюкози в крові для індивідуума протягом попередніх двох-трьох місяців. Отже, визначення кількості глікозильованого гемоглобіну НbА1с може бути хорошим індексом для контролю метаболізму вуглеводів. Відповідно, можна оцінити рівні глюкози в крові за останні два місяці відношенням НbА1c до загального гемоглобіну Нb. Аналіз гемоглобіну А1c у крові застосовується як вимірювання, яке дає можливість тривалого контролю рівня глюкози в крові (див., наприклад, Jain, S., et al, Diabetes (1989) 38: 1539-1543; Peters Α., et al., JAMA (1996) 276: 1246-1252). Термін "симптоми" діабетів включає, але не обмежується, поліурію, полідипсію та поліфагію, включаючи його традиційне вживання. Наприклад, "поліурія" означає проходження великого об'єму сечі протягом даного періоду; "полідипсія" означає хронічну надлишкову спрагу; і "поліфагія" означає надлишкове споживання їжі. Інші симптоми діабетів включають, наприклад, збільшення сприйнятливості до певних інфекцій (особливо грибкової та стафілококової інфекції), морської хвороби, та кетоацидозу (підвищене виробництво кетонових тіл у крові). Термін "ускладнення" діабету включає, але не обмежується, мікросудинні ускладнення та макросудинні ускладнення. Мікросудинні ускладнення є такими ускладненнями, які в цілому призводять до ушкодження дрібних кровоносних судин. Ці ускладнення включають, наприклад, ретинопатію (ослаблення або 96571 26 втрата зору пов'язані з ушкодженням кровоносних судин в очах); нейропатію (ушкодження нервів та проблеми зі стопою, пов'язані з ушкодженням кровоносних судин нервової системи); і нефропатію (хвороби нирок, пов'язані з ушкодженням кровоносних судин у нирках). Макросудинні ускладнення є такими ускладненнями, які в цілому призводять до ушкодження великих кровоносних судин. Ці ускладнення включають, наприклад, серцево-судинні захворювання та хвороби периферійних судин. Серцево-судинні захворювання стосуються захворювань кровоносних судин серця. Див., наприклад, Kaplan, R. Μ., et al., "Cardiovascular diseases" в HEALTH та HUMAN BEHAVIOR, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993). Серцево-судинні захворювання є однією з декількох форм, включаючи, наприклад, гіпертонію (яку також називають високий кров'яний тиск), коронарну серцеву недостатність, приступи та ревматичний порок серця. Хвороба периферійної судини стосується захворювання будь-якої кровоносної судини за межами серця. Вона часто є звуженням кровоносних судин, які несуть кров до м'язів ніг і рук. Термін "атеросклероз" охоплює судинні захворювання та патологічні стани, які розпізнаються та витлумачуються лікарем, який практикує у відповідній галузі медицини. Атеросклеротичні серцевосудинні захворювання, коронарна серцева недостатність (також відома як хвороба коронарних артерій або ішемічна хвороба серця), цереброваскулярна хвороба та захворювання периферійних судин є клінічними проявами атеросклерозу та, отже, охоплюються термінами "атеросклероз" і "атеросклеротичне захворювання". Термін "антигіперліпідемічний" стосується зниження надлишкової концентрації ліпідів крові до необхідних рівнів. Термін "гіперліпідемія" стосується присутності надмірно підвищеного рівня ліпідів крові. Гіперліпідемія може виявитися в, принаймні, трьох формах: (1) гіперхолестеринемія, т.б., підвищений рівень холестерину; (2) гіпертригліцеридемія, т.б. підвищений рівень тригліцеридів; та (3) змішана гіперліпідемія, тобто сполучення гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії. Термін "модулювати" стосується лікування, попередження, пригнічення, посилення або індукування функції або патологічного стану. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть модулювати гіперліпідемію зниженням холестерину в людини, таким чином, пригнічуючи гіперліпідемію. Термін "лікування" також означає догляд і турботу про людського суб'єкта для протидії хвороби, патологічному стану або порушенню та включає введення сполуки даного винаходу для запобігання раптових симптомів або ускладнень, пом'якшення симптомів або ускладнень, або усунення хвороби, патологічного стану або порушення. Термін "холестерин" стосується стероїдного спирту, який є істотним компонентом клітинних мембран та мієлінової оболонки і включає його загальновживане значення. Холестерин також служить попередником для стероїдних гормонів і жовчних кислот. 27 Термін "тригліцерид(-и)" ("ТГ") включає його загальновживане значення. ТГ складаються із трьох молекул жирної кислоти етирифікованих із молекулою гліцерину та службовців для зберігання жирних кислот, які застосовуються клітками м'язів для одержання енергії або поглинаються та зберігаються в жировій тканині. Оскільки холестерин і ТГ є водонерозчинними, вони повинні упаковуватися в спеціальні молекулярні комплекси, відомі як "ліпопротеїни" для того щоб транспортуватися в плазмі. Ліпопротеїни можуть накопичуватися в плазмі через надвиробництво та/або недостатнє видалення. Існують, принаймні, п'ять різних ліпопротеїнів, які відрізняються за розміром, складом, щільністю та функціями. У клітинах тонкого кишечника, надходячи з їжею, ліпіди упаковуються у величезні ліпопротеїнові комплекси, які називаються «хіломікрони», які мають високий вміст ТГ та низький вміст холестерину. У печінці складні ефіри ТГ і холестерину упаковуються та вивільняються в плазму у вигляді ТГ - збагачених ліпопротеїном, який називають ліпопротеїном із дуже низькою щільністю ("ЛПДНЩ"), первинна функція якого полягає в ендогенному транспорті ТГ, отриманих у печінці або вивільнених жировою тканиною. За рахунок дії ферментів, ЛПДНЩ можуть або зменшитися та захоплюватися печінкою або перетворюватися в ліпопротеїни проміжної щільності ("ЛПЩ"). ЛПЩ, у свою чергу, або захоплюються печінкою або додатково модифікуються з утворенням ліпопротеїнів низької щільності ("ЛНЩ"). ЛНЩ або захоплюються печінкою та розщеплюються в печінці або захоплюються екстрапечінковою тканиною. Ліпопротеїн високої щільності ("ЛВЩ") допомагає видалити холестерин із периферійних тканин у процесі, який називається зворотним транспортом холестерину. Термін "дисліпідемія" стосується надмірного рівня ліпопротеїнів у плазмі крові, включаючи знижені та/або підвищені рівні ліпопротеїнів (наприклад, підвищені рівні ЛНЩ, ЛПДНЩ та знижені рівні ЛВЩ). Типова первинна гіперліпідемія включає, але не обмежуються названим, наступне: (1) Спадкову гіперхіломікронемію, рідкісні генетичні порушення, які викликаються нестачею ферментів, ЛП ліпази, яка руйнує молекули жирів. Нестача ЛП ліпази може призвести до нагромадження величезних кількостей жирів або ліпопротеїнів крові. (2) Спадкову гіперхіломікронемію, яка спричинена загальним генетичним порушенням, де основним дефектом є серія мутацій у гені ЛНЩ рецептора, який призводить до неправильної роботи ЛНЩ рецепторів та/або відсутності ЛНЩ рецепторів. Дане порушення призводить до неефективного очищення від ЛНЩ за допомогою ЛНЩ рецепторів, і до перевищення рівнів ЛНЩ та загального холестерину в плазмі. (3) Спадкову комбіновану гіперліпідемію, також відому як гіперліпідемія з ліпопротеїнемією множинного типу; спадкова хвороба, при якій пацієнти та їхні уражені хворобою найближчі родичі можуть у ряді випадків показувати високий рівень 96571 28 холестерину і високі значення тригліцеридів. Рівні ЛВЩ холестерину часто незначно зменшуються. (4) Спадковий дефектний аполіпопротеїн В100 представляє собою відносно звичайну аутосоматичну домінантну генетичну аномалію. Дефект викликається єдиною мутацією нуклеотида, яка призводить до заміщення глутаміном аргініну, що може викликати зменшення спорідненості часток ЛНЩ до ЛНЩ рецептора. Отже, це може призвести до високих рівнів ЛНЩ у плазмі та загального холестерину. (5) Спадкову дисбеталіпопротеїнемію, яку також називають III типом гіперліпопротеїнемії, яка є незвичайною спадковою хворобою, що призводить до незначного серйозного підвищення рівнів ТГ сироватки та холестерину, з аномальною функцією аполіпопротеїна Е. Рівні ЛВЩ звичайно є нормальними. (6) Спадкову гіпертригліцеридемію, яка є звичайною спадковою хворобою, при якій концентрація ЛПДНЩ підвищується. Це може викликати м'яке помірне підвищення рівнів тригліцеридів (рівні холестерину звичайно не підвищуються) і часто може бути пов'язано з низькими рівнями ЛВЩ у плазмі. Фактори ризику в типовій вторинній гіперліпідемії включають, але не обмежуються вказаними, наступне: (1) фактори ризику, викликані хворобою, такою як історія діабетів І типу, діабетів II типу, синдрому Кушинга, гіпотіреоз та певні типи ниркової недостатності; (2) фактори ризику, викликані лікарськими препаратами, які включають, протизаплідні таблетки; гормони, такі як естроген та кортикостероїди; певні діуретики; і різні βблокатори; (З) фактори ризику, викликані надходженням їжі, яка включає жири, які входять до раціону при споживанні в кількості більше 40% від загальної кількості калорій; насичені жири при споживанні в кількості більше 10% від загальної кількості калорій; холестерин при споживанні більше ніж 300 мг на день; звичайне та надмірне вживання алкоголю; і ожиріння. Згідно the World Health Organization терміни "пацієнт, який страждає на ожиріння" та "ожиріння" відносяться до індексу маси тіла (ІМТ) більше ніж 2 2 27,8 кг/м для чоловіків та 27,3 кг/м для жінок (ІМТ 2 дорівнює вага (кг)/зріст (м )). Ожиріння пов'язують із рядом медичних патологій, включаючи діабети та гіперліпідемії. Ожиріння також відоме, як фактор ризику при розвитку діабетів II типу (див., наприклад, Barrett-Conner, Ε., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; та Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551). II. Тверді та аморфні варіанти здійснення винаходу та їх отримання Даний винахід відноситься до (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі, способів його одержання та до фармацевтичної композиції, яка включає ці форми в ізольованому вигляді; (-)-галофенат має наступну загальну формулу: 29 Хімічний синтез рацемічної суміші галофенату може бути виконаний за допомогою способів, описаних в US 3517050, який включений тут як посилання. Індивідуальні енантіомери можуть бути отримані поділом рацемічної суміші енантіомерів за допомогою способів, описаних в US 6262118 та US 60/608 927, а також за допомогою відомих традиційних способів, які застосовуються фахівцями даної галузі техніки (див., наприклад, Jaques, J., et al, ENANTIOMERS, RACEMATES, and RESOLUTIONS, John Wiley та Sons, New York (1981), які включені сюди як посилання. Також можуть застосовуватися інші стандартні способи поділу, відомі фахівцям у даній галузі техніки, перелік яких включає, але не обмежується названими, просту кристалізацію та хроматографічний поділ, (див., наприклад, STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS (1962) Ε. L. Eliel, McGraw Hill; LochmuUer, J. Chromatography (1975) 113, 283302). Крім того, оптично чисті ізомери можуть бути отримані з рацемічної суміші ферментативним біокаталітичним поділом. Ферментативний біокаталітичний поділ описаний раніше (див., наприклад, US 5057427 та 5077217, розкриття яких включене сюди як посилання). Інші способи одержання енантіомерів включають стереоспецифічний синтез (див., наприклад, Li, A. J. et al., Pharm. Scl (1997) 86:1073-1077). При вдосконаленні способу одержання (-)галофенату як активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), велике значення мають два фактори: профіль розподілу домішок та морфологія кристала (-)-галофенату. Результати, отримані при початковому ізолюванні та утворенні кристалів, показали, що профіль розподілу домішок (-)галофенату, в основному, складається з СРТА, відносний вміст якого перебуває в межах від 1,07 до 3,9%. Бажано, щоб АФІ мав рівні домішок нижчі 0,2% і був найбільш термодинамічно стабільною твердою кристалічною формою. Ускладнення, які виникають при контролюванні рівня домішок і твердої речовини кристалічної природи АФІ вимагали вдосконалення способу одержання (-)-галофенату, для того щоб забезпечити необхідну чистоту та правильну кристалічну форму. Наступне ізолювання та утворення кристалів показали, що існує, принаймні, п'ять кристалічних твердих форм, позначених як форми А, В, С, D та Е, і аморфна форма АФІ. В одному варіанті здійснення, даний винахід пропонує (-)-галофенат у новій кристалічній формі, позначеній як форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е, а також аморфна форма. Тверді форми речовини даного винаходу можуть бути описані за допомогою однієї або більше 96571 30 методик, включаючи рентгенівську порошкову дифрактометрію, раманівську спектроскопію (спектроскопію комбінаційного розсіювання), 14 спектроскопію, та термічні способи. Додатково, для опису винаходу може застосовуватися комбінація таких методів, наприклад, одного або більше піків порошкових дифрактограм у поєднанні з одним або більше раманівськими піками, які можуть застосовуватися для опису однієї або більше твердих форм даного винаходу та до певної міри відрізняти їх від інших твердих форм. Хоча це й дозволяє охарактеризувати форму, нема необхідності при характеристиці твердої форми виходити виключно з дифрактограми або спектра. Фахівці у галузі фармацевтичної техніки можуть застосовувати ряд параметрів дифрактограми або спектра для характеристики твердої форми, за умови, що цей ряд параметрів дозволяє відрізнити одну характеризовану тверду форму від інших твердих форм. Таким чином, для характеристики твердої форми сам по собі може застосовуватися один або більше піків дифрактограми. Аналогічно, для характеристики твердої форми сам по собі може застосовуватися один або більше 14 піків або піків комбінаційного розсіювання. Такі характеристики даються при порівнянні даних рентгенівського аналізу, спектроскопії комбінаційного розсіювання та 14 спектроскопії серед форм із певними характеристичними піками. Також можна комбінувати дані інших методів для таких характеристик. Таким чином, для характеристики форми, можна виходити з даних одного або більше піків рентгенівської порошкової дифрактограми й, наприклад, даних спектроскопії комбінаційного розсіювання та 14 спектроскопії. Наприклад, якщо один або більше піків дифрактограми характеризують форму, то для характеристики форми можна також розглянути дані спектроскопії комбінаційного розсіювання та 14 спектроскопії. Наприклад, при виготовленні лікарських препаратів, іноді корисним є розгляд даних спектроскопії комбінаційного розсіювання. Первинне дослідження D морфології (-)галофенату виявило перші три кристалічні форми, відмінні одна від одної: форми А, В та С. Поліморфи були ідентифіковані на трьох стадіях процесу кристалізації з 6/1 (об./об.) гептану/пропанолу-2. (1) Кристалічна форма В була виділена після кристалізації неопрацьованої вологої грудки з 25% водного розчину ізопропілового спирту, (2) кристалічна форма С сформувалася після висушування неочищеної вологої грудки в процесі видалення розчинника, і (3) тверда кристалічна форма А сформувалася після повного видалення розчинника. Застосовуючи протоколи, описані в прикладах, ці три поліморфи можуть бути отримані та можуть взаємно перетворюватися один в одного, демонструючи взаємну сумісність між уведеним розчинником та поліморфним взаємоперетворенням. Таким чином, фільтрування суспензії (-)галофенату в 6/1 гептан/пропанол-2 (ІРА), з наступним висушуванням виділеної білої кристалічної твердої речовини за кімнатної температури та за зниженого тиску, дає морфологічно відмінну крис 31 96571 талічну тверду речовину (-)-галофенату /форму В. Фіг.15 та 13 відповідно показують криву DSC і рентгенівської порошкової дифрактограми кристалічної твердої речовини. Особливо заслуговує на увагу гострий ендотермічний пік на кривій DSC при, приблизно, 71°С і на порошковій дифрактограмі піки при, приблизно, 6,2° 2θ та, приблизно, 12,4° 2θ є характеристичними піками дифрактограми (обговорення теорії порошкових дифрактограм див. "X-ray diffraction procedures" by Η. Ρ. Klug і L. Ε. Alexander, J. Wiley, New York (1974)). Піки при, приблизно, 6,2° 2θ i, приблизно, 12,4° 2θ характеризують форму В відносно форм А, С, D, та Е, оскільки жодна із цих форм не має піків з точністю до 0,4°θ, при подвійній точності апроксимації піків рентгенівської порошкової дифрактометрії, двох піків форми В. Оскільки типове розходження значень для будь-якого даного піка рентгенівської порошкової дифрактометрії становить близько 0,2° 2θ, то коли обрані піки характеризують поліморфи, обираються піки, які за величиною відстоять, принаймні, на вдвічі більшу величину (тобто 0,4°θ) від піка іншого поліморфа. Таким чином, на дифрактограмі поліморфа, пік, який відстоїть, принаймні, на 0,4°θ від піка іншого поліморфа є придатним для того, щоб розглядати його як пік, який може або сам по собі або разом з іншим піком застосовуватися для характеристики даного поліморфа. У випадку форми В, набір піків при, приблизно, 6,2° 2θ та, приблизно, 12,4° 2θ має значення, які відрізняються, принаймні, на 0,4° θ від піків кожної з форми А, С, D, або Е, що показано в таблиці 1. Таблиці 1 і 2 описують основні піки форм А, В, С, D та Е. Дані в цих таблицях отримані з Фіг.2, 14, 19, 27 і 32, які представляють кути два-тета з точністю до чотирьох десятичних знаків. Оскільки відхилення даних рентгенівського аналізу має місце в першому десятичному знакові, винахід описується до одного десятичного знака. Наприклад, пік, представлений у таблиці 2 при 22,05 має первинне значення у Фіг.2 як 22,0479° 2θ. З одним десятичним знаком ця величина має значення 22,0° 2θ, а 32 не 22,1° 2θ. Таким чином, величина "приблизно, 22,0° 2θ" застосовується, для того щоб допомогти описати винахід, у тому випадку, коли недоцільним є застосовування виразу "приблизно 22,1° 2θ." Аналогічно, величина 17,45° 2θ у таблиці 2, узята з Ο Фіг.19 як 17,4451 2θ і, отже, округлена до 17,4° 2θ а не до 17,5° 2θ. Із цього переліку, видно, що пік при, приблизно, 6,2° 2θ (у таблиці представлений як 6,16° 2θ), коли він береться до одного десятичного знака має значення більше, ніж 0,4° 2θ від будь-якого піка форм А, С або D. Таким чином, пік при, приблизно, 6,2° 2θ може застосовуватися, для того щоб відрізнити форму В від форм А, С і D. Він не може сам по собі застосовуватися для відмінності від форми Е, оскільки ця форма містить пік при, приблизно, 6,4° 2θ (6,43° 2θ у таблицях 1 і 2). Таким чином, потрібно більше даних для того, щоб відрізняти форму В від форми Е. Пік при, приблизно, 12,4° 2θ (12,42° 2θ у таблицях 1 і 2) відстоїть на більш ніж 0,4° 2θ від будь-якого піка форми Е. Хоча пік, наведений для форми Ε на Фіг.27, зареєстрований у вигляді піка при, приблизно, 12,4° 2θ, інтенсивність у цій позиції в реальному зразку на Фіг.26 є такою, що її неможливо відрізнити від рівня фону та у дійсності інтенсивність наведеного піка на Фіг.27 становить тільки 4% від максимального піка. Виходячи із цього, те, що на Фіг.27 називається піком при, приблизно, 12,4° 2θ не є піком і не включається в список піків таблиці 1. Для порівняння, легко побачити, що рентгенівська порошкова дифрактограма форми В на Фіг.13 має пік, який неможливо відрізнити при, приблизно, 12,4° 2θ. Таким чином, пік при, приблизно, 12,4° 2θ може застосовуватися для того, щоб відрізняти форму В від форми Е. Таким чином, піки форми В при, приблизно, 6,2° 2θ та 12,4° 2θ характеризують форму В відносно форм А, С, D, і Е. Форма твердої речовини, ізольованої на цій стадії процесу, містить від, приблизно, 2% мас. до, приблизно, 3% мас. від маси розчинника та може перетворюватися в інші форми твердої речовини при висушуванні або суспендуванні. Таблиця 1 Список XRPD піків (° 2θ) (-)-галофенату та їхня відносна інтенсивність (І/l1) Форма А Форма В Форма С Форма D ° 2θ І/І1 °2θ І/І1 ° 2θ І/І1 ° 2θ 7,26 7,75 8,96 10,79 13,08 13,50 14,72 15,40 17,91 18,96 20,09 21,08 21,64 13 9 6 18 36 17 53 19 49 41 29 38 26 6,16 6,96 10,24 11,75 12,42 14,01 15,74 17,45 18,22 18,78 19,47 20,06 20,50 81 9 5 6 21 12 4 8 12 100 13 51 33 9,86 13,30 14,04 14,67 15,53 15,94 16,42 20,38 21,34 21,86 23,12 24,88 25,85 19 88 4 33 43 7 5 86 25 6 58 16 100 4,59 9,62 15,86 16,28 17,45 18,34 18,74 19,30 20,00 20,40 21,36 24,26 24,52 Форма Е І/І1 ° 2θ І/І1 34 5,87 17 31 6,43 14 8 8,94 (широкий) 12 18 10,85 (широкий) 6 10,0 11,79 70 12 12,97 17 14 13,64 17 23 14,70 10 7 15,41 (широкий) 8 27 17,73 43 76 18,12 12 29 18,59 100 51 18,97 29 Аморфна форма Широкий пік між° 2θ): 15 і 30 33 96571 34 Продовження таблиці 1 22,05 22,40 23,47 24,41 25,59 26,92 (широкий) 27,91 (широкий) 29,33 (широкий) 30,66 (широкий) 31,26 (широкий) 100 19 57 18 33 20 9 16 13 9 21,26 22,54 23,52 23,82 25,28 25,95 26,80 27,24 27,71 28,24 29,6 (широкий) 31,67 15 26,81 21 27,34 12 28,69 23 30,18 13 30,71 14 31,23 9 31,94 10 32,77 10 36,14 7 37,35 (широкий) 6 38,17 7 38 25,17 34 19,72 21 26,26 (широкий) 6 20,08 9 21,28 21 22,38 18 23,62 13 24,39 (широкий) 33 26,80 18 6 3 16 65 24 85 50 59 17 44 Таблиця 2 Однозначно визначені XRPD піки (-)-галофенату (а не інші піки з точністю до +0,4° 2θ зібрані в єдиний список для кожної кристалічної форми) із двома значущими цифрами після десятичної коми Форма А° 2θ 10,79 22,05 29,33 Форма В° 2θ 6,16 12,42 Форма С° 2θ 9,86 13,30 Переважна орієнтація може впливати на інтенсивності піків, але не на положення піків рентгенівських порошкових дифрактограм. У випадку (-)галофенату, переважна орієнтація має найбільший ефект у діапазоні 22-30° 2θ. Переважна орієнтація призводить до того, що кілька піків у цьому діапазоні зменшуються (або збільшуються) і мають між собою менше розрізнення. Властивості кристала не відрізняються явно у цих форм твердої речовини; ряд властивостей спостерігали для кожної з форм, включаючи голки, видовжені кристали мінералу, пластини та частки неправильної форми. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні: (і) рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.13; і (іі) DSC-скан, суттєво, відповідно до Фіг.15; яка називається тут формою В. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні: (і) рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 6,2° 2θ та, приблизно, 12,4° 2θ; і (іі) ендотермічний максимум на DSC при, приблизно, 71 С; яка називається тут формою В. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 6,2° 2θ та, приблизно, 12,4° 2θ, яка називається тут формою В. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактогра Форма D° 2θ 9, 62 17,45 Форма Ε° 2θ 11,79 12,97 му, яка включає піки при, приблизно, 6,2° 2θ та, приблизно, 12,4° 2θ, і, принаймні, один пік, обраний з поміж, приблизно, 18,8° 2θ, приблизно, 20,1° 2θ, та, приблизно, 14,0° 2θ; яка називається тут формою В. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує ендотермічний максимум на DSC при, приблизно, 71 С; яка називається тут формою В. Коли отриману вологу грудку додатково просушили за зниженого тиску та при 50°С, було виділено білу кристалічну тверду речовину, поліморф С. Фіг.17 та 16 відповідно показують криву DSC і рентгенівської порошкової дифрактограми даної кристалічної твердої речовини. Ці результати спостерігали, коли вміст гептану понизили до, приблизно, 0,3% мас. Ці дані показують, що необхідно 0,3% мас. або більше гептану, щоб одержати поліморфне взаємоперетворення з форми С у форму А. На кривій DSC, помітним є слабкий перехід при, приблизно, 75°С, однак, піки при, приблизно, 9,9° 2θ та, приблизно, 13,3° 2θ у рентгенівській порошковій дифрактограмі характеризують форму С відносно форм А, В, D, і Е. Оскільки жодна із цих форм не має піків із точністю до 0,4 2θ, приблизна точність піків рентгенівської порошкової дифрактограми, із двох характеристичних піків форми С (див. таблиці 1 і 2). З них видно, що піки при, приблизно, 9,9° 2θ та 13,3° 2θ (у таблицях 1 і 2 представлені як 9,86° 2θ і 13,30° 2θ, відповідно), з точністю до десятичного знака, мають значення більші ніж на 0,4° 2θ від будь-якого піка у формах А, В, D або Е. Таким чином, піки при, приблизно, 9,9° 2θ та 13,3° 2θ можуть застосовуватися, для того щоб відрізнити форму В від форм А, В, D і Е. Форму С можна перетворити в інші форми за допомогою висушування або суспендування. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій 35 кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, у якій сполука забезпечує, принаймні: (і) рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.17; і (іі) DSC-скан, суттєво, відповідно до Фіг.16; яка називається тут формою С. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, у якій сполука демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,9° 2θ та, приблизно, 13,3° 2θ; яка називається тут формою С. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,9° 2θ, приблизно, 13,3° 2θ, і, принаймні, один пік обраний з поміж, приблизно, 15,5° 2θ, приблизно, 23,1° 2θ, приблизно, 14,7° 2θ, та, приблизно, 25,9° 2θ; яка називається тут формою С. Перетворення форми С у форму А здійснюється додатковим висушуванням білої кристалічної твердої речовини при 50°С за зниженого тиску. Фіг.3, 7 і 1, відповідно, показують 14 спектр, криву DSC, і рентгенівську порошкову дифрактограму даної кристалічної твердої речовини. Ці результати спостерігали при видаленні розчинника, який залишився. Порівняння цих даних із даними для інших форм кристалічного твердого (-)-галофенату ясно показує, що дана форма кристалічної твердої речовини має індивідуальну тверду кристалічну форму. Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) форми А (-)-галофенату визначила ендотермічний ефект початку плавлення при 78°С з ендотермічним максимумом при, приблизно, 80°С (див. Фіг.10). Високотемпературна мікроскопія показала початок плавлення при, приблизно, 73°С із повним розплавленням при, приблизно, 76°С. (Див. Фіг.8). Сильний фазовий перехід при 80°С на кривій DSC контрастує з піками при 71 та 75°С, показаними на Фіг.15 і 17. Руйнування відбувалося, починаючи з температури, приблизно, 200°С. Розплавлена тверда речовина не рекристалізується при охолодженні, про що свідчить відсутність екзотермічного процесу протягом експериментів із циклічною DSC, але матеріал, очевидно, кристалізується з розплаву в закритій системі, як досліджено за допомогою світлової мікроскопії (див. Фіг.9). Рентгенівська порошкова дифрактограма остаточно доводить, що кристалічна тверда речовина є індивідуальною, коли порівнюється з поліморфом В. Дифрактограма характеризується піками при, приблизно, 10,8,° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, та, приблизно, 29,3° 2θ, які явно відрізняються від піків, отриманих для форми В (див. таблиці 1 і 2). Піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, та при, приблизно, 29,3° 2θ характеризують форму А, оскільки жодна з форм В, D, або Ε не містить три піки, які з точністю до 0,4° 2θ мають значення, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, та, приблизно, 29,3° 2θ, відповідно. Форма А є ендотермічним максимумом при, приблизно, 80°С за допомогою DSC, а форма С плавиться при, 96571 36 приблизно, 75°С за допомогою DSC. Таким чином, можна застосовувати DSC, при вимірюваннях, виконаних відповідно до параметрів режиму роботи винаходу, для того щоб відрізнити форму А від форми С. Відповідно, піки на рентгенівських порошкових дифрактограмах форми А при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, та, приблизно, 29,3° 2θ разом з ендотермічним максимумом DSC при, приблизно, 8 0°С характеризують форму А відносно форм В, С, D, і Е. Вона є безводним матеріалом, як показано 0,16% мас. втрат маси при зміні температури від 25 до 100°С у ТГА. Так само показано, що матеріал є негігроскопічним із відсутністю приросту маси при 65% відносній вологості (ВВ) і тільки 1,6% мас. приросту маси при 65-95% ВВ, яка, суттєво, не змінилася після проведення аналізу з поглинання вологи. Весь приріст маси був втрачений при дослідженні десорбції при 5% ВВ Х (див. Фіг.11). Н ЯМР спектри рідкої фази показали форму А, яка містить менше 0,05% розчинників (див. Фіг.12). Кристалічна тверда речовина, виділена на цій стадії, забезпечила найбільшу термодинамічну стабільність кристалічної білої твердої речовини та може зберігатися протягом тривалого періоду (місяці) без руйнування. Одержання кристалічної форми А також відбувається за допомогою кристалізації з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, третбутилметилового ефіру, метанолу, метилетилкетону, толуолу, тетрагідрофурану та їхньої суміші. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні: (і) інфрачервоний спектр, суттєво, відповідно до Фіг.3; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.5; (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.1; і (iv) DSC-скан, суттєво, відповідно до Фіг.7; яка називається тут формою А. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує 14 спектр, суттєво, відповідно до Фіг.3; яка називається тут формою А. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує спектр комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.5; яка називається тут формою А. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні, один зі спектрів: (і) інфрачервоний спектр, який включає піки поглинання, при, приблизно, 3479, 3322, 3082, 2886, 2842, 1918, 1850, 1753, 1709, 1651, 1596, 1548, 1494, 1461, 1430, 1371, 1340, 1272, 1231, 1127, 1070, 1017, 926, 903 та 884, представлені у -1 хвильових числах см ; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який включає піки поглинання, при, приблизно, 3087, 37 3071, 2959, 2933, 2857, 1747, 1663, 1647, 1622, 1598, 1451, 1433, 1333, 1290, 1274, 1231, 1208, 1177, 1095, 1015, 1001, 964, 948, 926, 905, 882, 872, 833, 767, 757, 723 та 631 представлені в хви-1 льових числах см ; (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, та, приблизно, 29,3° 2θ і (iv) DSC ендотермічний максимум при, приблизно, 80°С, яка називається тут формою А. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ та, приблизно, 29,3° 2θ, яка називається тут формою А. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, приблизно, 29,3° 2θ, та інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один -1 пік, обраний при, приблизно, 3322 см і, приблиз1 но, 2886 см" ; яка називається тут формою А. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, приблизно, 29,3° 2θ, та спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік обраний з поміж, приблизно, 3087 1 -1 см' і, приблизно, 1663 см ; яка називається тут формою А. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, приблизно, 29,3° 2θ, інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один пік -1 обраний з поміж, приблизно, 3322 см і, приблиз-1 но, 2886 см , та спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік обраний з -1 поміж, приблизно, 3087 см і, приблизно, 1663 см 1 , яка називається тут формою А. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує ендотермічний максимум DSC при, приблизно, 80°С; яка називається тут формою А. Взаємоперетворення форм В і С в А може бути також здійснене кристалізацією відповідних розплавів. Таким чином, В може перетворитися в А або безпосередньо, або В може перетворитися в А через С за допомогою цих недавно відкритих способів. Обидва способи дозволяють одержати один термодинамічно найбільш стабільний поліморф А (-)-галофенату з хімічною чистотою більше 99%. Більш пізній аналіз зразка кристалічної форми С також показує, що із плином часу відбувається перетворення в кристалічну форму Ε (нижче). 96571 38 Була досліджена залежність способу від системи розчинника та були ідентифіковані дві додаткові тверді форми D і Е. Були проведені дослідження розчинності форми А у воді та ряді органічних розчинників. Дані представлені на Фіг.36. У цілому, (-)-галофенат певною мірою розчиняється (більше ніж 300 мг/мл) у більшості досліджених розчинників, за винятком води та сильно неполярних розчинників (тобто циклогексану, гексану, гептану та 2,2,4-триметилпентану). Для цих розчинників, розчинність за кімнатної температури становила менше ніж 1 мг/мл. Так само була визначена розчинність у цих розчинниках при, приблизно, 50°С (див. Фіг.36). У цілому, підвищення температури збільшує розчинність (-)-галофенату, за винятком води, для якої не спостерігали помітного збільшення розчинності. Оскільки форма А є кращою для приготування лікарського препарату, вона показує більш низьку розчинність і, отже, вимагає більш високих температур і більшого часу для розчинення в деяких розчинниках для наступної кристалізації. Одержання кристала форми D відбувалося за допомогою кристалізації з ацетону або етанолу. Фіг.20, 24 і 18 відповідно показують 14 спектр, криву DSC та рентгенівської порошкової дифрактограми для цієї кристалічної твердої речовини. Всі характеристики були отримані при використанні зразків, отриманих із дихлорметану. Порівняння цих даних із даними представленими вище ясно показують, що цей кристалічний твердий стан має індивідуальну тверду форму. Порівняння рентгенівської порошкової дифрактограми форми D з іншими формами та (-)-галофенату показано в таблиці 2. Рентгенівська порошкова дифрактограма остаточно доводить, що це кристалічне тверде тіло є специфічним порівняно з поліморфними А, В, С і Е. Дифрактограма, яка характеризується піками при, приблизно, 9,6° 2θ та, приблизно, 17,4° 2θ явно відрізняється від отриманих форм А, В С і Е. Піки при, приблизно, 9,6° 2θ та при, приблизно, 17,4° 2θ характеризують форму D відносно форм А, В, С і Е, оскільки жодна із цих інших форм не містить двох піків, які знаходяться із точністю до 0,4° 2θ при 9,6° 2θ та 17,4° 2θ відповідно. DSC форми D (-)-галофенату визначила ендотермічний початок плавлення при, приблизно, 72 С з ендотермічним максимумом при, приблизно, приблизно 74°С (див. Фіг.24). Високотемпературна мікроскопія показала початок плавлення при, приблизно, 73°С із повним розплавленням при, приблизно, 74°С. Руйнування відбувається за початкової температури, приблизно, 225°С. Фазовий перехід при 74°С на кривій DSC відрізняється від фазових переходів при 80°С, 71°С, 75°С і 75°С показаних для форм А-С і Е. Форма D показала, приблизно, 0,15% мас. втрат маси в інтервалі температур, приблизно, 25 - 100°С (Фіг.25). Втрати маси при проведенні ТГА ймовірно зв'язані зі слідами води 1 на поверхні, що видно на Н ЯМР спектрі (Фіг.12). Інші розчинники не були виявлені за допомогою ЯМР, що підтверджує безводний стан форми D. Негігроскопічність форми D була встановлена дослідженням сорбції /десорбції вологи. Зразок форми D показав незначний приріст маси (менш ніж 39 96571 0,1% при 95% ВВ (див. Фіг.25). Отримана кристалічна тверда речовина після проведення сорбції /десорбції вологи залишилася у вигляді форми D. Інші спектральні дані, отримані для форми D: 14 із Фур'є-перетворенням (див. фігури 21-22) і комбінаційного розсіювання з Фур'є-перетворенням (див. фігури 23-24) показали, що форма D відрізняється від інших форм, отриманих цими способами (див. таблиці 3 і 4). Форма D може бути перетворена у форму А за допомогою суспендування. Таблиця 3 ІЧ піки (-)-галофенату (піки > 400 см-1) Положення піків у хвильових числах (см-1) Форма А Форма D Форма Ε 3479 3469 3475 3322 3297 3301 3082 3086 3092 2886 2968 2969 2842 2930 2933 1918 2870 2871 1850 1747 1750 1753 1740 1706 1709 1703 1660 1651 1647 1597 1596 1597 1563 1548 1554 1493 1494 1492 1460 1461 1460 1429 1430 1429 1370 1371 1369 1338 1340 1345 1232 1272 1295 1178 1231 1232 1126 1127 1209 1070 1070 1193 1015 1017 1124 906 926 1069 886 903 1015 820 884 906 880 838 819 Таблиця 4 Піки комбінаційного розсіювання раманівські піки) (-)-галофенату (піки > 400 см-1) Положення піків у хвильових числах (см-1) Форма А Форма D Форма Ε 3087 3077 3071 3071 3063 2969 2959 2970 2933 2933 2932 1746 2857 1743 1657 1747 1649 1621 1663 1621 1598 1647 1598 1448 1622 1430 1432 1598 1329 1334 1451 1208 1291 1433 1192 1232 1333 1182 1179 1290 1093 1094 1274 1000 1001 40 1231 1208 1177 1095 1015 1001 964 948 926 905 882 872 833 767 757 723 631 936 906 881 756 723 632 907 881 767 756 722 632 Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, яка включає, суттєво, чисту форму, що забезпечує, принаймні, один із результатів аналізу: (і) інфрачервоний спектр, суттєво, відповідно до Фіг.20; (іі) спектр комбінаційного розсіювання (раманівський спектр), суттєво, відповідно до Фіг.22; і (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.18; і (iv) DSC-скан, суттєво, відповідно до Фіг.24; яка називається тут формою D. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує інфрачервоний спектр, суттєво, відповідно до Фіг.20; яка називається тут формою D. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує спектр комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.22; яка називається тут формою D. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні, один із результатів аналізу: (і) інфрачервоний спектр, який включає піки поглинання при, приблизно, 3469, 3297, 3086, 2968, 2930, 2870, 1747, 1740, 1703, 1647, 1597, 1554, 1492, 1460, 1429, 1369, 1345, 1295, 1232, 1209, 1193, 1124, 1069, 1015, 906, 880, 838 та 819 -1 см ; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який включає піки поглинання при, приблизно, 3077, 3063, 2970, 2932, 1743, 1649, 1621, 1598, 1430, 1329, 1208, 1192, 1182, 1093, 1000, 936, 906, 881, -1 756, 723 та 632 см ; (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,6° 2θ та, приблизно, 17,4° 2θ; і (iv) ендотермічний максимум на DSC при, приблизно, 74°С; яка називається тут формою D. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній 41 формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,6° 2θ та, приблизно, 17,4° 2θ; яка називається тут формою D. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує ендотермічний максимум на DSC при, приблизно, 74°С; яка називається тут формою D. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,6° 2θ, приблизно, 17,4° 2θ, та інфрачервоний спектр, який включає піки, принаймні, один пік, обраний з по-1 -1 між, приблизно, 3469 см та, приблизно, 2870 см ; яка називається тут формою D. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,6° 2θ, приблизно, 17,4° 2θ, та спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік -1 обраний з поміж, приблизно, 3077 см і, приблиз-1 но, 1329 см ; яка називається тут формою D. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 9,6° 2θ, приблизно, 17,4° 2θ, інфрачервоний спектр, який включає піки, принаймні, один пік обраний з поміж, -1 -1 приблизно, 3469 см та, приблизно, 2870 см , і спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік, обраний з поміж, приблизно, -1 -1 3077 см і, приблизно, 1329 см ; яка називається тут формою D. Одержання кристала форми Ε відбувалося за допомогою кристалізації з гептану або третбутилметилового ефіру. Фіг.28, 32 і 26 відповідно, показують 14 спектр, криву DSC та рентгенівської порошкової дифрактограми для цієї кристалічної твердої речовини. Порівняння рентгенівської порошкової дифрактограми форми D з іншими формами та (-)-галофенату, представлені в таблицях 1 і 2, ясно показує, що цей кристалічний твердий стан має специфічну тверду форму. Дифрактограма, яка характеризується піками при, приблизно, 11,8° 2θ і, приблизно, 13,0° 2θ явно відрізняється від отриманих форм A-D. Піки при, приблизно, 11,8° 2θ і при, приблизно, 13,0° 2θ характеризують форму Е, оскільки жодна з форм А, В, С і D не містить піків, які знаходяться із точністю до 0,4° 2θ при 11,8° 2θ та 13,0° 2θ. DSC показала головні ендотерми при 75 і 80°С. Високотемпературна мікроскопія показала перший ендотермічний фазовий перехід при 75°С, що є початком фазового переходу кристал-розплав (Фіг.33) і, отже, після першого розплавлення, може відбуватися взаємоперетворення форм. Другий ендотерм можливо відповідає формі А, яка плавиться, при 80°С. Руйнування відбувається за початкової температури, 96571 42 приблизно, 225°С. Форма Ε показала, приблизно, 0,42% мас. втрат маси в інтервалі температур, приблизно, 25 - 100°С (Фіг.25). Втрати маси при проведенні ТГА ймовірно пов'язані зі слідами води 1 на поверхні, що видно на Н ЯМР спектрі (Фіг.12). Інші розчинники не були виявлені за допомогою ЯМР, що підтверджує безводний стан форми Е. Негігроскопічність форми Ε була встановлена дослідженням сорбції /десорбції вологи. Зразок форми Ε показав незначний приріст маси (менш ніж 0,2% при 95% ВВ (див. Фіг.34). Отримана кристалічна тверда речовина після проведення сорбції/десорбції вологи залишилася у вигляді форми Е. Інші спектральні дані, отримані для форми Ε (14 із Фур'є-перетворенням, Фіг.28-29 і комбінаційного розсіювання з Фур'є-перетворенням, Фіг.34) показали, що форма Ε відрізняється від інших форм, отриманих за допомогою цих способів (див. таблиці 3 і 4). Форма Ε може бути перетворена у форму А шляхом суспендування. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні, один із результатів аналізу: (і) інфрачервоний спектр, суттєво, відповідно до Фіг.28; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.30; і (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.26; яка називається тут формою Е. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує інфрачервоний спектр, суттєво, відповідно до Фіг.28; яка називається тут формою Ε. Таким чином, в одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує спектр комбінаційного розсіювання, суттєво, відповідно до Фіг.30; яка називається тут формою Е. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка забезпечує, принаймні, один із результатів аналізу: (і) інфрачервоний спектр, який включає піки поглинання при, приблизно, 3475, 3301, 3092, 2969, 2933, 2871, 1750, 1706, 1660, 1597, 1563, 1493, 1460, 1429, 1370, 1338, 1232, 1178, 1126, 1 1070, 1015, 906, 886 та 820 см" ; (іі) спектр комбінаційного розсіювання, який включає, піки поглинання при, приблизно, 3071, 2969, 2933, 1746, 1657, 1621, 1598, 1448, 1432, 1334, 1291, 1232, 1179, 1094, 1001, 907, 881, 767, -1 756, 722 та 632 см ; (ііі) рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 11,8° 2θ, та, приблизно, 13,0° 2θ; та яка називається тут формою Е. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка де 43 монструє рентгенівську порошкову дифрактограму, що включає піки при, приблизно, 11,8° 2θ та, приблизно, 13,0° 2θ; та яка називається тут формою Е. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошковудифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 11,8° 2θ, приблизно, 13,0° 2θ та інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один пік обраний з поміж, -1 -1 приблизно, 3092 см , приблизно, 2871 см , та, -1 приблизно, 1563 см ; яка називається тут формою Ε. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 11,8° 2θ і, приблизно, 13,0° 2θ, та спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік обра-1 ний з поміж, приблизно, 2969 см , приблизно, -1 -1 1746 см , та, приблизно, 1657 см ; та яка називається тут формою Е. У додатковому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає піки при, приблизно, 11,8° 2θ, приблизно, 13,0° 2θ та інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один пік обраний з поміж, -1 -1 приблизно, 3092 см , приблизно, 2871 см , і, при-1 близно, 1563 см , і спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік обраний -1 з поміж, приблизно, 2969 см , приблизно, 1746 см 1 -1 , та, приблизно, 1657 см ; яка називається тут формою Е. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають сполуку (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає пік при, приблизно, 10,8° 2θ та інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один пік, обраний з по-1 -1 між, приблизно, 3322 см і, приблизно, 2886 см ; сполуку (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає пік при, приблизно, 10,8° 2θ, і спектром комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік, -1 обраний з поміж, приблизно, 3087 см і, приблиз-1 но, 1663см ; і сполуку (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, яка включає пік при, приблизно, 10,8° 2θ, інфрачервоний спектр, який включає, принаймні, один пік, -1 обраний з поміж, приблизно, 3322см і, приблизно, -1 2886см , та спектр комбінаційного розсіювання, який включає, принаймні, один пік, обраний з по-1 -1 між, приблизно, 3087 см і, приблизно, 1663см . Форма А може бути отримана з більш високим ступенем чистоти, ніж форми В і С, і форма А є найбільш стабільною твердою кристалічною формою. Беручи до уваги ці фактори, був розроблений спосіб оптимальної кристалізації, у якому (1) (-)галофенат розчиняли в 6/1 гептан/ізопропіловому 96571 44 спирті (2) у розчин вносили затравку у вигляді кристалів (-)-галофенату (нерозчинних при 30°С) , і (3) розчин охолоджували та/або концентрували та АФІ виділяли у вигляді твердої кристалічної форми А. Здійснення цього способу відтворено забезпечує поліморф А із рівнем будь-якої одиничної домішки < 0,2%. Після численних випробувань, несподівано було виявлено, що коли в суспензію необробленого продукту вносили затравку у вигляді форми А, вміст домішок зменшувався до 0,04 та 0,11%, відповідно. Результати представлені нижче в прикладах. Оптимізований спосіб використовує контрольований вплив твердої кристалічної та аморфної форми (-)-галофенату для забезпечення АФІ з < 0,2% будь-якої одиничної домішки та у найбільш термодинамічно стабільній кристалічній формі А. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, забезпечується (-)-галофенат у твердій кристалічній формі А, включаючи, суттєво, чисту форму А, яка виходить за допомогою, принаймні, однієї із процедур: (і) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та комбінації з них; кристалізацію за температури, приблизно, 50°С-(10°С) і висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; (іі) висушування кристала твердої форми В (-)галофенату; (ііі) висушування кристала твердої форми С ()-галофенату;: (iv) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші; кристалізація в присутності кристала твердої форми ()-галофенату за температури, приблизно, 50°С-(10°С) та висушування доти, допоки кристали не будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; і (ν) кристалізація (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, трет-бутилметилового ефіру та їхньої суміші та висушування. Крім того, даний винахід спрямований на способи одержання твердих форм А, В, С, D і Ε та аморфних форм. Таким чином, в іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до способу одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, включаючи, суттєво, чисту форму А, який передбачає, принаймні, одну із процедур: (і) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та комбінації з них; кристалізація за температури, приблизно, 50°С-(10°С) і висушування доти, допоки кристали будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; (іі) висушування кристала твердої форми В (-)галофенату; (ііі) висушування кристала твердої форми С ()-галофенату; (iv) нагрівання (-)-галофенату в, принаймні, одному розчиннику, обраному із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та комбінації з них; 45 кристалізацію в присутності кристала твердої форми (-)-галофенату за температури, приблизно, 50°С-(-10°С) і висушування доти, допоки кристали будуть містити менше ніж 0,05% розчинника; і (ν) кристалізація (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з ацетонітрилу, бензолу, циклогексанолу, трет-бутилметилового ефіру та їхньої суміші та висушування. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, забезпечується (-)-галофенат у твердій кристалічній формі В, включаючи, суттєво, чисту форму В, яка отримана кристалізацією (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші та за температури, приблизно, 20°С-(-10°С) і висушування доти, допоки кристали будуть містити від, приблизно, 2 до, приблизно, 3% розчинника. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до способу одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі B, включаючи, суттєво, чисту форму В, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші, за температури, приблизно, 20°С-(-10°С) і висушування доти, допоки кристали не будуть містити від, приблизно, 2% до, приблизно, 3% розчинника. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у твердій кристалічній формі С, включаючи, суттєво, чисту форму С, яка отримана кристалізацією (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші, за температури, приблизно, 50°С-0°С та висушування доти, допоки кристали не будуть містити від, приблизно, 0,05% до, приблизно, 0,3% розчинника. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до способу одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі C, включаючи, суттєво, чисту форму С, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з гептану, пропанолу-2, та їхньої суміші та за температури, приблизно, 50°С-0°С і висушування доти допоки кристали не будуть містити від, приблизно, 0,05% до, приблизно, 0,3% розчинника. В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується (-)-галофенат у твердій кристалічній формі D, включаючи, суттєво, чисту форму D, яка отримана кристалізацією (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка складається з ацетону, етанолу, дихлорметану та їхньої суміші та висушуванням. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до способу одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі D, включаючи, суттєво, чисту форму D, який передбачає кристалізацію (-)-галофенату з, принаймні, одного розчинника, обраного із групи, яка 96571 46 складається з ацетону, етанолу, дихлорметану і їхні суміші та висушування. В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонує (-)-галофенат у твердій кристалічній формі Е, включаючи, суттєво, чисту форму Е, яка отримана кристалізацією (-)-галофенату із третбутилметилового ефіру та гептану та висушуванням. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до способу одержання (-)-галофенату у твердій кристалічній формі E, включаючи, суттєво, чисту форму Е, яка включає кристалізацію (-)-галофенату із третбутилметилового ефіру та гептану та висушування. В одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту форму. В одному варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, суттєво, відповідно до Фіг.35. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, яка демонструє рентгенівську порошкову дифрактограму, яка включає розмитий пік, суттєво, між, приблизно, 15 і, приблизно, 30° 2θ. В іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує (-)-галофенат в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, отриману нагріванням (-)-галофенату за умов високої вологості. В іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує (-)-галофенат в аморфній формі, включаючи, суттєво, чисту форму, отриману нагріванням (-)-галофенату за більш ніж, приблизно, 60°С протягом, принаймні, приблизно, 3 тижнів за, принаймні, приблизно, 74% вологості. Відповідно до інших кращих варіантів здійснення, забезпечується (-)-галофенат в ізольованій формі, обраній із групи, яка складається із твердих кристалічних форм А, В, С, D, Ε і аморфних форм. У межах кожного з вищезгаданих кращих варіантів здійснення винаходу, кожна окрема сполука є, суттєво, чистою формою А, суттєво, чистою формою В, суттєво, чистою формою С, суттєво, чистою формою D, суттєво, чистою формою Ε або аморфною формою. В інших кращих варіантах здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій формі, який складається більш ніж на 91% з (-)-галофенату та менш ніж 9% хімічних домішок, відмінних від (-)-галофенату (від загальної ваги (-)галофенату). У межах кожного з вищезгаданих кращих варіантів здійснення винаходу, сполука в окремих варіантах здійснення містить більше 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% та 99% мас. (-)галофенату. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій формі, який складається більше ніж на 91% з (-)галофенату форми А і містить менше 9% інших форм (-)-галофенату (від загальної ваги (-)галофенату). У межах кожного з вищезгаданих 47 варіантів здійснення винаходу, сполука в окремих варіантах здійснення містить більше ніж 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% та 99% твердої кристалічної форми А від ваги (-)-галофенату. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій формі, який також, суттєво, вільний від (+) ізомера. В одному варіанті здійснення сполука складається більше ніж на 91%, від загальної ваги галофенату, із (-)-ізомера та менше ніж на 9% із (+) ізомера. У межах кожного з вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, сполука в окремих варіантах здійснення складається більше ніж на 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% та 99% від загальної ваги галофенату із (-)-ізомера. В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб енантіомерного збагачення (-)галофенату, який передбачає нагрівання (-)галофенату в розчиннику; кристалізацію за температури, приблизно, 50°С-(-10°С) та висушування доти допоки кристали будуть містити менш ніж 0,05% розчинника. В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб одержання (-)-галофенату в розчиннику, який містить надлишок енантіомера, а саме, принаймні, приблизно, 95%. Головна перевага цих твердих кристалічних форм полягає в тому, що вони є менш гігроскопічними, ніж аморфна форма. Отже, кристалічні форми можуть краще оброблятися і є більш стабільними за нормальної вологості навколишнього середовища. Через негігроскопічну природу, безводна кристалічна форма А підтримує кращі фізичні властивості та здатність до обробки протягом тривалого періоду часу. Поліпшення фізичних властивостей дозованої форми лікарського препарату збільшує позитивне сприйняття як лікарем, так і пацієнтом, а отже і збільшує передумови успіху лікування. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають суміші різних твердих кристалічних форм та аморфної форми (-)-галофенату. Такі суміші є композиціями, які включають, принаймні, одну тверду форму або, принаймні, дві тверді форми, обрані з поміж форми A, форми В, форми С, форми D, форми Е, та аморфної форми. Кожна з аналітичних методик, описаних тут може застосовуватися для визначення присутності твердої форми в такій композиції. Можна провести якісне, кількісне або напівкількісне визначення тими способами, які можуть застосовуватися та є зрозумілими фахівцям у галузі аналітичної хімії твердого стану речовини. Для цих аналізів застосовуються стандартні аналітичні методики, які передбачають використання стандартних зразків. Крім того, такі способи можуть включати застосування методик, таких як метод найменших квадратів у поєднанні з дифракційними або спектроскопічними аналітичними методами. Ці методики можуть також застосовуватися у фармацевтичних композиціях винаходу. Оскільки енантіомери мають однакові властивості в кристалічному твердому стані, наприклад, рентгенограми та раманівські спектри (див. наприклад Z. Jane Li et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, pages 96571 48 337-346) вищезгаданий винахід також відноситься до відповідного (+) енантіомера. Для цілей даного винаходу, кращими є вищенаведені кристалічні поліморфи та аморфна форма (-)-енантіомера. (-)-Галофенат у твердій кристалічній або аморфній формі може бути отриманий різними способами, як далі описано в прикладах. Приклади ілюструють, але не обмежують масштаб даного винаходу. (-)-Галофенат у твердій кристалічній або аморфній формі може бути ізольований за допомогою застосування звичайних методик виділення та очищення, відомих у даній галузі техніки, включаючи, наприклад, хроматографію, перекристалізацію та інші способи кристалізації, а також форми способів, викладених вище. III. Фармацевтичні сполуки (рецептури) та способи введення Як описано в даному винаході, крім одержання різних твердих форм (-)-галофенату, який включає таку форму в ізольованій формі, в інших варіантах здійснення винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату за кожним із вищенаведених варіантів здійснення в суміші з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм або інертним наповнювачем. (-)-Галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може застосовуватися як єдиний компонент або у вигляді сумішей. Наприклад, у фармацевтичній композиції будь-яке сполучення форми А, форми В, форми С, форми D, форми Е, і аморфної форми може комбінуватися з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм або інертним наповнювачем. Що стосується фармацевтичної композиції (-)галофенату, бажано, щоб вона містила 25-100% мас, краще, 50-100% мас, суттєво, чистої форми ()-галофенату з будь-яких вищенаведених кращих варіантів здійснення або їх комбінації, від загальної кількості (-)-галофенату. Бажано, щоб така кількість (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі становила 75100% мас, краще, 90-100% мас. Найкращою є кількість 95-100% мас. Винахід додатково включає фармацевтичні композиції, які включають суміші терапевтичної кількості твердих форм (-)-галофенату, які є, суттєво, вільними від його (+) стереоізомера. Наприклад, терапевтично ефективні кількості форми А разом із терапевтично ефективними кількостями, принаймні, однієї з форми В, форми С, форми D, форми Е, і аморфної форми, кожна з яких, суттєво, є вільною від відповідного їй (+) стереоізомера могли бути з'єднані у фармацевтичні композиції, які додатково включають, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективні кількості, принаймні, однієї твердої форми (-)-галофенату, суттєво, вільної від його (+) стереоізомера разом з, принаймні, однією іншою формою (-)-галофенату, суттєво, вільною від його відповідного стереоізомера, у субтерапевтичній дозі. Така субтерапевтична доза може включати, наприклад, слідові домішки однієї з інших твердих форм (-)-галофенату. 49 Такі фармацевтичні композиції могли б додатково включати, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Додаткові кращі варіанти здійснення винаходу включають наступне. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі А, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка демонструє піки, при, приблизно, 10,8° 2θ, приблизно, 22,0° 2θ, приблизно, 29,3° 2θ, та спектром комбінаційного розсіювання, який демонструє, принаймні, один 1 пік, обраний з поміж, приблизно, 3087 см" і, приб1 лизно, 1663 см" ; та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі В, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка демонструє піки, при, приблизно, 6,2° 2θ, приблизно, 12,4° 2θ, і, принаймні, один пік, обраний з поміж, приблизно, 18,8° 2θ, приблизно, 20,1° 2θ, і, приблизно, 14,0° 2θ та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі С, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка демонструє піки, при, приблизно, 9,9° 2θ, приблизно, 13,3° 2θ, і, принаймні, одним піком, обраним з, приблизно, 15,5° 2θ, приблизно, 23,1° 2θ, приблизно, 14,7° 2θ, і, приблизно, 25,9° 2θ; та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі D, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка демонструє піки, при, приблизно, 9,6° 2θ і, приблизно, 17,4° 2θ, та спектр комбінаційного розсіювання, який демонструє, принаймні, один пік обраний з поміж, -1 -1 приблизно, 3077 см і, приблизно, 1329 см ; та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату у твердій кристалічній формі Е, яка характеризується порошковою дифрактограмою, яка демонструє піки, при, приблизно, 11,8° 2θ і, приблизно, 13,0° 2θ та спектр комбінаційного розсіювання, який демонструє, принаймні, один пік, обраний з поміж, -1 -1 приблизно, 2969 см , приблизно, 1746 см , і, при-1 близно, 1657 см ; та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість (-)-галофенату в аморфній формі, яка характеризується розмитим піком між, приблизно, 15° 2θ і, приблизно, 30° 2θ; та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. У способах даного винаходу, (-)-галофенат у, суттєво, чистій кристалічній та/або аморфній формі може доставлятися або вводитися ссавцям, наприклад, хворій людині або суб'єктові, сам по собі, у вигляді фармацевтично прийнятної солі або 96571 50 його гідролізованого попередника, або у вигляді фармацевтичної композиції, у якій сполука змішується із прийнятним носієм або інертним наповнювачем (ами) у терапевтично ефективній кількості. Терміни "терапевтично ефективна доза", "терапевтично ефективна кількість", або, взаємозамінно, "фармацевтично придатна доза" або "фармацевтично ефективна кількість", якими позначають істотну кількість сполуки даного винаходу. З іншого боку, сполучення, наприклад, сполуки даного винаходу, яка, суттєво, є вільною від її (+) стереоізомера, і фармацевтично прийнятного носія, буде представлено для досягнення бажаного результату, наприклад, пом'якшення симптомів або ускладнень діабету II типу. В іншому прикладі, більш ніж одна тверда форма (-)-галофенату, яка, суттєво, є вільною від його (+) стереоізомера може бути отримана в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм у кількості достатній, щоб досягти бажаного результату, наприклад, пом'якшення симптомів або ускладнень діабету II типу. (-)-Галофенат в, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі, яка застосовується в способах даного винаходу може вводитися до різних лікарських препаратів для терапевтичного призначення. Конкретніше, (-)галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі вводиться до складу фармацевтичних композицій у комбінації з відповідними, фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, і може бути отриманий у вигляді лікарського препарату у твердій, напівтвердій або газоподібній формах, наприклад, у вигляді таблеток, капсул, пігулок, порошків, гранул, драже, гелів, суспензій, мазей, розчинів, супозиторіїв, ін'єкцій, інгаляцій і аерозолів. Суттєво, введення (-)галофенату в, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути досягнуто різними способами, включаючи пероральне, букальне, ректальне, парентеральне, інтраперитоніальне, інтрадермальне, трансдермальне, інтратрахеальне введення. Більше того, (-)галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі може бути введений місцевим, а не системним способом, у вигляді депонованого лікарського препарату або сполуки з уповільненим вивільненням. Крім того, сполука може бути введена в ліпосомі. Крім того, (-)-галофенат в, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути отриманий зі звичайними інертними наповнювачами, розріджувачами або носіями, і спресований у таблетки, або приготовлений у вигляді еліксирів або розчинів для традиційного перорального введення, або уведений внутрішньом'язово або внутрішньовенно. (-)Галофенат в, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути уведений трансдермально. Додаткові кращі варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції (-)галофенату, включаючи терапевтично ефективні кількості форми А, та, принаймні, однієї з форми В, форми С, форми D, форми Е, і аморфної форми. Згадані кількості, принаймні, однієї з поміж форми 51 В, форми С, форми D, форми Е, та аморфної форми можуть бути або можуть не бути в терапевтично ефективних кількостях. Такі фармацевтичні композиції можуть бути у формі твердої пероральної композиції, наприклад, у вигляді таблеток або капсул або у вигляді сухого порошку для інгаляції. (-)-Галофенат у, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути уведений сам по собі, у комбінації з кожною іншою, або вони можуть застосовуватися в комбінації з іншими відомими сполуками, включаючи інші терапевтичні агенти (описані раніше). У фармацевтичній дозованій формі, (-)-галофенат у, принаймні, одній, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути уведений у вигляді фармацевтично прийнятних солей цих сполук. Вони можуть містити частини, які гідролізуються. Вони можуть також застосовуватися самі по собі або у відповідному комплексі, а також у комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками. Придатні рецептури для використання в даному винаході можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, Pa., 17th ed.), які включено тут як посилання. Крім того, короткий огляд способів доставки лікарських засобів, представлений в Langer, Science (1990) 24 9:1527-1533, який включено тут як посилання. Описані тут фармацевтичні композиції можуть бути отримані способом, що є відомим усім, хто спеціалізується в даній галузі техніки, тобто, за допомогою традиційного змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання на порошок, емульгації, інкапсулювання, включення лікарського препарату в гель або полімер, процесів ліофілізації. Наступні способи та інертні наповнювачі є тільки прикладами та жодним чином не обмежуються ними. Для ін'єкції, (-)-галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути отриманий при розчиненні, суспендуванні або емульгації цих форм у водних і неводних розчинниках, таких як рослинні та інші придатні олії, гліцериди синтетичних аліфатичних кислот, складні ефіри вищих аліфатичних кислот і пропіленгліколю; і якщо необхідно із традиційними добавками, такими як солюбілізатори, речовини для створення ізотонічних розчинів, суспендуючі агенти, емульгатори, стабілізатори та консерванти. Бажано, щоб, (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі даного винаходу був отриманий у водних розчинах, краще, у фізіологічно сумісних буферних розчинах, таких як розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. Для введення крізь слизову оболонку, у лікарських препаратах застосовуються пенетранти, призначені для проникнення крізь цей бар'єр. Такі пенетранти є загалом відомими в даній галузі техніки. Для перорального введення, (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі легко може бути отриманий змішуванням із фармацевтично прийнятними носіями, які добре відомі в даній галузі техніки. Такі носії сприяють одержанню (-)-галофенату, суттєво, у чистій 96571 52 твердій кристалічній і/або аморфній формі, у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, емульсій, ліофільних і гідрофільних суспензій, рідин, гелів, сиропів, паст, суспензій і подібного, для перорального прийому пацієнтом, який проходить лікування. Фармацевтичні препарати для перорального використання можуть бути отримані змішуванням (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі із твердим інертним наповнювачем, необов'язковим подрібненням отриманої суміші, виготовленням суміші гранул, після додавання придатних допоміжних речовин, якщо необхідно, для одержання таблеток і внутрішньої частини драже. Придатні інертні наповнювачі є, зокрема, наповнювачами, такими як цукри, включаючи лактозу, сахарозу, манітол або сорбітол; целюлозні препарати, такі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон (ПВП). Якщо це необхідно, можуть бути додані дезінтегратори, такі як зшитий поперечними зв'язками полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота, або її солі, такі як альгінат натрію. Внутрішню частину драже покривають придатними оболонками. Із цією метою можуть бути використані концентровані розчини цукру, які необов'язково можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, розчини глазурі, та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. До таблеток або оболонок драже можуть побут додані речовини, що забарвлюють, або пігменти для ідентифікації або для характеристики різних комбінацій доз (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі. Фармацевтичні препарати, які можуть бути застосовані перорально, включають щільні (push-fit) капсули, зроблені з желатину, а також м'які герметичні капсули, зроблені з желатину та пластифікатора, наприклад гліцерину або сорбіту. Щільні капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язуючими, такими як крохмалі, і/або лубриканти, такими як тальк або стеарат магнію й, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах, активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в придатні рідини, такі як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Всі лікарські препарати для перорального введення варто вводити в дозах, які підходять для такого введення. Для букального введення, композиції можуть застосовуватися у вигляді таблетки або пастилки, які виготовлені традиційним способом. Для введення за допомогою інгаляції, сполуки запропоновані даним винаходом традиційно доставляються у вигляді аерозольного спрею, який подається з ємності, яка перебуває під тиском або з розпилювача, із застосуванням придатного пропелента, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторметану, діоксиду вуглецю 53 та інших придатних газів або інгаляторів сухого порошку, таких, які не містять пропелентів. У випадку аерозолю, який знаходиться під тиском, дозована форма може визначатися за допомогою клапана для вивільнення дозованої кількості. Капсули та картриджі з, наприклад, желатину для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути виконані таким чином, щоб вони містили порошкову суміш сполуки та придатну порошкову основу, таку як лактозу або крохмаль. (-)-Галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути приготовлений для парентерального введення за допомогою ін'єкції, наприклад, за допомогою болюсної ін'єкції або безперервної інфузії. Лікарські препарати для ін'єкції можуть бути представлені в стандартній лікарській формі, наприклад, в ампулах або в упакуваннях лікарських засобів для багаторазового використання, з доданим консервантом. Композиції можуть перебувати у вигляді суспензій, розчинів або емульсій у олійному або водному середовищах і можуть містити, наприклад, суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Фармацевтичні рецептури для парентерального введення включають рідкі розчини (-)галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі у водорозчинній формі. Крім того, суспензії (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі можуть бути приготовлені у вигляді олійних суспензій для ін'єкцій. Придатні ліофільні розчинники або середовища включають жирні олії, такі як кунжутна олія, або синтезовані складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди або ліпосоми. Рідкі суспензії у вигляді ін'єкцій можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбітол або декстран. Необов'язково, суспензії можуть також включати стабілізатори або речовини, які збільшують розчинність (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі, щоб забезпечити можливість приготування висококонцентрованих розчинів. З іншого боку, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування перед застосуванням у придатному середовищі, наприклад, стерильній апірогенній воді. (-)-Галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі також може бути приготовлений у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії або клізми, які містять препарат, наприклад, супозиторії, які містять традиційні основи, наприклад, масло какао, карбовакси, поліетиленгліколі або інші гліцериди, кожна з яких плавиться за температури тіла, і залишається твердою за кімнатної температури. Крім описаних раніше рецептур, (-)-галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі також може бути приготовлений у вигляді депонованого лікарського препарату. Такі лікарські препарати довготривалої дії можуть бути уведені за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, можуть бути отримані, наприклад, сполуки із придатними полі 96571 54 мерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в придатній олії) або іонообмінними смолами, або сполуки у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, у вигляді помірно розчинної солі. З іншого боку, можуть застосовуватися інші системи доставки гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми та емульсії є добре відомими прикладами засобів доставки або носіїв гідрофобних лікарських препаратів. В особливо кращому варіанті здійснення, можуть застосовуватися довготривало циркулюючі, тобто малопомітні ліпосоми. Такі ліпосоми в основному описані в Woodle, et al., US 5013556 - цей документ включений тут як посилання. (-)-Галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі даного винаходу також може бути уведений за допомогою засобів і/або пристроїв доставки для контрольованого вивільнення, наприклад, такими, які описані в US 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; і 4008719, розкриття яких включено тут як посилання. Також можуть застосовуватися певні органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид (ДМСО), хоча звичайно застосування таких розчинників пов'язане з їх більш високою токсичністю. Крім того, (-)-галофенат у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може доставлятися, із застосуванням системи уповільненого вивільнення, такої як напівпроникний матрикс із твердих гідрофобних полімерів, який містить лікарський засіб. Різні види матеріалів, які повільно, вивільняються, можуть бути виявлені (названі), серед добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. Капсули з уповільненим вивільненням можуть, залежно від їхньої хімічної природи, вивільняти сполуки протягом від декількох годин аж до 100 днів. Фармацевтичні композиції також можуть включати придатні твердофазні або гелієві носії або інертні наповнювачі. Приклади таких носіїв або інертних наповнювачів включають, але не обмежуються названими, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. Фармацевтичні композиції придатні для використання в даному винаході включають композиції, які містять активні інгредієнти в терапевтично ефективній кількості. Кількість композиції, що вводиться, звичайно залежить від суб'єкта, який потребує лікування, від маси суб'єкта, тяжкості перебігу захворювання, способу введення та від процедур, запропонованих лікарем. Визначення ефективної кількості добре відоме практикуючим фахівцям у даній галузі техніки, особливо з урахуванням наведеного тут докладного розкриття винаходу. Для кожного з (-)-галофенатів, які знаходяться, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі, що застосовуються в способі даного винаходу, терапевтично ефективна доза може бути спочатку визначена при випробуванні на клітинній культурі або на експериментальній моделі на тваринах. 55 Більше того, токсичність і терапевтична ефективність описаного тут (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі може визначатися стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних моделях на тваринах, наприклад, визначенням Jlflso, (доза, яка призводить до летального результату 50% популяції) і ЕД50 (терапевтично ефективна доза для 50% популяції). Відношення токсичної дози до терапевтичної дози є терапевтичним індексом і може визначатися як відношення ЛД50 ЕД50. Кращим є (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі, який демонструє високий терапевтичний індекс. Дані, отримані із цих випробувань клітинних культур і досліджень моделей тварин, можуть застосовуватися для визначення діапазону доз, які є не токсичним при використанні їх людиною. Бажано, щоб доза такого (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі перебувала в інтервалі циркулюючих концентрацій, які включають ЕД50 із невеликою токсичністю або з відсутністю токсичності. Дозування може змінюватися в межах цього інтервалу залежно від застосованої дозованої форми та способу введення. Точна технологія приготування лікарського препарату, спосіб введення та дозування можуть бути обрані лікарем, залежно від стану хворого (див., наприклад, Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1). Кількість (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі, який може комбінуватися з матеріалом носія для одержання монолітної лікарської форми, може змінюватися залежно від захворювання, яке лікують, від виду ссавця й, особливо від способу введення. Однак, як загальна рекомендація, бажано, щоб придатні одноразові дози (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі даного винаходу могли, наприклад, містити від 100 мг до, приблизно, 3000 мг активної сполуки. Краща одноразова доза становить від 500 мг до, приблизно, 1500 мг. Ще краще, коли одноразова доза становить від 500 до, приблизно, 1000 мг. Така одноразова доза може призначатися більше одного разу на день, наприклад, 2, 3, 4, 5 або б разів на день, але переважно, 1 або 2 рази на день, так щоб загальна денна доза для дорослого масою 70 кг перебувала в діапазоні від 0,1 до, приблизно, 250 мг на кг ваги суб'єкта при одноразовому введенні. Краща доза становить від 5 до, приблизно, 250 мг на кг ваги суб'єкта при одноразовому введенні, і така терапія могла тривати протягом декількох тижнів або місяців, а в деяких випадках років. Однак, зрозуміло, що конкретний рівень дозування для будь-якого окремо взятого пацієнта буде залежати від ряду факторів, включаючи активність конкретної форми застосованого (-)галофенату; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієта індивідуума, який потребує лікування; час і спосіб введення, швидкість екскреції, раніше уведені інші лікарські препарати; і тяжкість перебігу захворювання, яке підлягає лікування, а також очевидно від кваліфікації фахівця в даній галузі. 96571 56 Типова доза може бути одноразовою від 10 до, приблизно, 1500 мг у вигляді таблетки, прийнятої раз на день, або кілька разів на день, або у вигляді одноразової капсули або таблетки поступової дії, прийнятої раз на день і такої, що має вміст активного інгредієнта, який пропорційно є більш високим. Ефект поступової дії може бути отриманий за допомогою матеріалів для капсул, які розчиняються при різних значеннях рН, за допомогою капсул, які повільно вивільняються під дією осмотичного тиску або за допомогою будьяких інших відомих способів контрольованого вивільнення. У деяких випадках може бути необхідним застосування дозувань, які виходять за межі запропонованих інтервалів, якщо це очевидно фахівцеві в даній галузі техніки. Зокрема, це означає, що лікар-консультант або лікар буде знати як і коли перервати, відрегулювати або завершити лікування у зв'язку з індивідуальною реакцією пацієнта. IV. Способи лікування А. Модулювання резистентності до інсуліну, діабету II типу та гіперліпідемії В іншому варіанті здійснення, даний винахід охоплює спосіб модулювання резистентності до інсуліну у ссавців, спосіб, який передбачає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості (-)-галофенату у, по суті, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі. Спосіб дозволяє усунути негативні ефекти препарату, пов'язані із введенням рацемічної суміші галофенату, оскільки передбачає підвищену кількість (-)-стереоізомера галофенату у твердій кристалічній або аморфній формі, така суміш не може викликати негативні ефекти, пов'язані з інгібуванням цитохрома Р450 2С9. Даний винахід також охоплює спосіб модулювання діабетів II типу в ссавців, спосіб, який передбачає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі. Спосіб дозволяє усунути негативні ефекти, пов'язані із введенням рацемічної суміші галофенату, оскільки передбачає підвищену кількість (-)-стереоізомера галофенату у твердій кристалічній або аморфній формі, а така суміш не може викликати негативні ефекти, пов'язані з інгібуванням цитохрома Р450 2С9. Крім того, даний винахід охоплює спосіб модулювання гіперліпідемії у ссавців, спосіб, який передбачає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості (-)-галофенату у, суттєво, чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі. Спосіб дозволяє усунути негативні ефекти, пов'язані із введенням рацемічної суміші галофенату, оскільки передбачає підвищену кількість (-)-стереоізомера галофенату у твердій кристалічній або аморфній формі, а така суміш не може викликати негативні ефекти, пов'язані з інгібуванням цитохрома Р450 2С9. Рацемічна суміш галофенату (тобто 1:1 рацемічна суміш двох енантіомерів) проявляє антигіперліпідемічну активність та забезпечує лікувальну дію і знижує гіперглікемію пов'язану з діабетами, коли застосовується у поєднанні з іншими ліками, 57 які широко використовуються для лікування цього захворювання. Однак, така рацемічна суміш, незважаючи на очікувану ефективність, викликає негативні ефекти. Термін "негативні ефекти" включає, але не обмежується названими, нудоту, шлунково-кишкові виразки та шлунково-кишкові кровотечі. Інші відзначені побічні ефекти рацемічного галофенату включають потенційні ускладнення, небажані взаємодії лікарських речовин, особливо включаючи труднощі контролю коагулопатії в присутності препарату COUMADIN™. Застосування, суттєво, чистих сполук із даного винаходу призводить до більш чіткого виявлення зв'язку дози з ефективністю, ослаблення негативних ефектів, і, відповідно, до поліпшеного терапевтичного індексу. Суттєво, виявлено, що більш бажаним і кращим виявляється введення (-)-енантіомера галофенату замість рацемічного галофенату. В. Комбінаторна терапія з додатковими активними агентами Композиції можуть бути складені та введені таким чином, як це докладно описано нижче. "Рецептура" визначається як фармацевтичний препарат, який містить суміш різних інертних наповнювачів і ключових інгредієнтів, які забезпечують відносно стабільну, придатну та корисну форму сполуки або лікарського препарату. Для даного винаходу, "рецептура, склад" включається в значення терміна "композиція". (-)-Галофенат даного винаходу, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може ефективно застосовуватися самостійно або в поєднанні з одним або більше додатковими активними агентами залежно від об'єкта (мішені) лікування (див., наприклад, Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21 : 160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). У ряді досліджень вивчали переваги комбінаторної терапії з пероральними агентами (see, e.g., Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, С W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND th METABOLISM, 6 Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121 : 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12А): 3U-17U) . Ці дослідження показують, що модуляція діабетів та гіперліпідемії може бути додатково вдосконалена додаванням другого агента до програми лікування. Комбінаторна терапія включає введення одноразової дози фармацевтичного препарату, який містить (-)галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі та один або кілька додаткових активних агентів, а також введення (-)галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі та кожного з додаткових активних агентів в окремій фармацевтичній рецептурі. Наприклад, (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі та інгібітор HMG-CoA редуктаза можуть бути введені 96571 58 людині разом, у вигляді єдиної пероральної композиції, такої як таблетка або капсула, або кожні ліки можуть бути введені у вигляді окремої дозованої рецептури. Там де застосовуються окремі дозовані рецептури, (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі та один або кілька додаткових активних агентів можуть бути уведені суттєво в один час (тобто одночасно), або зі зсувом у часі (тобто послідовно). Зрозуміло, що комбінаторна терапія включають всі ці програми лікування. Приклад комбінаторної терапії, яка модулює (запобігає появі пов'язаних симптомів або ускладнень) атеросклероз, у якій (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі вводиться в комбінації з одним або декількома з наступних активних агентів: антигіперліпідемічний агент; агент, який підвищує вміст ліпопротеїнів високої щільності в плазмі; антигіперхолестеринний агент, такий як інгібітор біосинтезу холестерину, наприклад, інгібітори гідроксиметилглутарилкофермент А-редуктази (які також називають статинами, такі як ловастатини, симвастатини, правастатини, флувастатини та аторвастатини), інгібітор HMG-СоА синтази, інгібітор скваленепоксидази або інгібітор скваленсинтетази (також відомий як інгібітор скваленсинтази); інгібітор ацил-коензим А холестеринацилтрансферази (АСАТ), такий як мелинамід; пробукол; нікотинова кислота і її солі та нікотинамід; інгібітор абсорбції холестерину, такий як β-ситостерин; аніонообмінні смоли на основі секвестрантів жовчних кислот, таких як холестирамін, колестипол або диалкіламінозаміщений перехреснозшитий декстран; індукуючий фактор рецептора ЛНЩ (ліпопротеїна низької щільності); фібрати, такі як клофібрат, безафібрат, фенофібрат та геміфібризол; вітамін В6 (також відомий як піридоксин) і його фармацевтично прийнятні солі, такі як сіль із НСI; вітамін B12 (також відомий як ціанокобаламін); вітамін В3 (також відомий як нікотинова кислота та нікотинамід раніше); вітаміни антиоксиданти, такі як вітамін С і Ε та бета каротин; бета-блокатор; антагоніст ангіотензину II; інгібітор ангіотензин-конвертуючого ферменту; та інгібітор агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецептора фібриногену (тобто глікопротеїн Ilb/ІІІа антагоністи рецептора фібриногену) і аспірин. Як показано вище, (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути уведений у комбінації з більш ніж одним додатковим активним агентом, наприклад, комбінування (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі з інгібітором HMG-СоА редуктази (наприклад, ловастатини, симвастатини та правастатини) і аспірину, або (-)-галофенатом, по суті, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі з інгібітором HMGCoA редуктази та β-блокатором. Інший приклад сполучення терапії можна побачити при лікуванні ожиріння або ожиріння, яке викликане порушенням обміну речовин, при якому (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може ефективно застосовуватися у поєднанні, наприклад, з фенілпропа 59 ноламіном, фентераміном, діетилпропіоном, мазиндолом; фенфлураміном, дексфенфлураміном, фентираміном, β3-адреноміметичними агентами; сибутраміном, шлунково-кишковими інгібіторами ліпази (такими як орлістат), та лептинами. Інші агенти, які застосовуються при лікуванні ожиріння або ожиріння, викликаного порушенням обміну речовин, у яких (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може ефективно застосовуватися в комбінації з, наприклад, неропептидом Y, ентеростатином, холецитокиніном, бомбезином, аміліном, гістаміном Н3 рецепторів, допаміном D2 рецепторів, меланоцитостимулюючим гормоном, рилізингфактор кортикотропіном, галаніном та гаммааміномасляною кислотою (ГАМК) . Ще один приклад поєднання терапії можна побачити в модулюванні діабетів (або лікуванні діабетів та викликаних ними симптомів, ускладнень і розладів), у яких (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі може ефективно застосовуватися у поєднанні, наприклад, із сульфонілсечовиною (наприклад, хлорпропамідом, толбутамідом, ацетогексамідом, толазамідом, глібенкламідом, гліклазидом, глінезом, глімепіридом та гліпізидом), бігуанідом (таким як метфомін), тіазолідинедіоном (таким як циглітазон, піоглітазон, троглітазон та розиглітазон) і іншими активаторами інсуліну (такими як мураглітазар, AM - 131/Т-131, тезаглітазар, DRF-10945, AZD-4619, ЕЗОЗО, GSK-677954, GW-501516, GW- 590735, R483, KRP-101, GSK-641597, LY-674, LY-929, навеглітазар, нетоглітазон, МВХ-2044, NS-220, LBM642, №-5129, PLX-204 та М-24); дегідроепіандростероном (який також називають ДГЕА або його складним ефіром із сульфатом ДГEA-SO4) ; антиглюкокортикоїдами; TNFα інгібіторами; інгібіторами а-глюкозидази (такими як акарбоза, міглітол та воглібоза), прамлінтидом (синтетичним аналогом людського гормону аміліну), іншими інсуліновими секретогогами (такими як репаглінід, гліквідон та натеглінід), інсуліном, а також активними агентами, при лікуванні атеросклерозу, які обговорювалися вище. Додатковий приклад комбінованої терапії можна побачити в модулюванні гіперліпідемії (лікування гіперліпідемії та викликаних нею ускладнень), при якій (-)-галофенат, суттєво, у чистій твердій кристалічній і/або аморфній формі може ефективно застосовуватися у поєднанні, наприклад, зі статинами (такими як флувастатини, ловастатини, правастатини або симвастатини), іонообмінними смолами, які зв'язують жовчні кислоти (такими як колестипол або холестирамін), нікотиновою кислотою, пробуколом, бетакаротином, вітаміном Е, або вітаміном С. Відповідно до даного винаходу, терапевтично ефективна кількість (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може застосовуватися для одержання фармацевтичної композиції корисної для лікування діабетів, лікування гіперліпідемії, лікування ожиріння, знижених рівнів тригліцеридів, знижених рівнів холестерину, підвищеного рівня ліпопротеїнів високої 96571 60 щільності в плазмі та для лікування, запобігання або зменшення ризику розвитку атеросклерозу. Крім того, ефективна кількість (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі та терапевтично ефективна кількість одного або більше активних агентів, обраних із групи яка складається з: антигіперліпідемічного агента; агента, який підвищує вміст ліпопротеїнів високої щільності в плазмі; антигіперхолестеринемічного агента, такого як інгібітор біосинтезу холестерину, наприклад, інгібітор NMG-CoA редуктази, інгібітор NMG-СоА синтази, інгібітор сквален епоксидази, або інгібітор сквален синтетази (також відомий як інгібітор сквален синтази); інгібітор ацил-коензим А холестерин ацилтрансферази; пробукола; нікотинової кислоти і її солі; ніацинаміду; інгібітора абсорбції холестерину; аніонообмінної смоли на основі секвестрантів жовчних кислот; індукуючого фактора рецептора ліпопротеїнів низької щільності; клофібрату, фенофібрату, і гемфіброзилу; вітаміну В6 та його фармацевтично прийнятних солей; вітаміну В12; антиоксидантного вітаміну; β-блокатора; антагоніста ангіотензину II; інгібітора ангіотензин-конвертуючого ферменту; інгібітора агрегації тромбоцитів, антагоніста рецептора фібриногену; аспірину; фентирамінів, агоністів β3 адренергічних рецепторів; сульфонілсечовини, бігуаніду, інгібіторів α-глюкозидази, інших інсулінових секретогогів, інсуліну, можуть бути використані разом при одержанні фармацевтичної композиції корисної для вищеописаних способів лікування. Крім того, даний винахід забезпечує одноразову дозу (-)-галофенату, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі або у вигляді пероральної дози або у вигляді ін'єкції. Крім того контейнери, які містять одноразові дози будуть містити інформативну листівку-вкладиш, яка описує застосування та супроводжується корисною інформацією про ліки, для зняття симптомів і/або ускладнень, пов'язаних із діабетами II типу, а також для пом'якшення гіперліпідемії. Кращими сполуками та одноразовими дозами є ті, які описані вище. Варто розуміти, що вищенаведене обговорення, кращі варіанти здійснення та приклади є усього лише докладним описом певних кращих варіантів здійснення та ніяким чином не обмежують винахід. Фахівцям у даній галузі техніки повинно бути очевидним, що різні форми та рівноцінні заміни можуть бути зроблені без відхилення від суті та обсягу винаходу. Всі патенти, журнальні статті та інші документи, які обговорюються та цитуються вище, включені сюди як посилання. V. Приклади (-)-Галофенат даного винаходу, суттєво, у чистій твердій кристалічній та/або аморфній формі може бути легко отриманий, за допомогою способів, викладених у наступних прикладах, які є ілюстративними. А. Прилади 1. Рентгенівська порошкова дифрактометрія Аналізи за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії (XRPD) виконували, застосовуючи або рентгенівський порошковий дифрак