Фталазинові похідні та фармацевтична композиція на їх основі

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 68383

Опубліковано: 16.08.2004

Автори: Пеллачіні Франко, Наполетано Мауро, Морадзоні Габріелє, Леалі Джан Марко, Гранчіні Джанкарло, Норчіні Габріелє

Є ще 23 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули

, (I)

яка відрізняється тим, що

----- являє собою простий або подвійний зв'язок;

Ζ являє собою NH, метилен, (С2-С6)алкіленовий ланцюг, необов'язково розгалужений і/або ненасичений, і/або розірваний (С5-С7)циклоалкільним залишком;

А являє собою феніл або гетероцикл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрані із оксо-, нітро-, карбоксигруп і атомів галогену, або СОR4-групу, в якій R4 являє собою гідрокси, (C1-C6)алкокси, аміно, необов'язково заміщений однією чи двома (C1-C6)алкільними групами або гідрокси;

R являє собою (C1-C6)алкіл чи поліфтор(C1-C6)алкільну групу;

R1 відсутній, якщо ----- являє собою подвійний зв'язок, чи якщо ----- - це простий зв'язок, то він являє собою

а) водень;

б) (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероциклом чи COR5-групою, в якій R5 являє собою гідрокси, (C1-C4)алкокси або гідроксіаміно;

в) –СОR6, де R6 - це водень, арил, арил-(C1-C6)алкіл, необов'язково алкілований або моногідроксильований аміно, гідрокси, (C1-C4)алкокси, карбокси, (C1-C4)алкоксикарбоніл, або (C1-C4)алкіл, необов'язково заміщений гетероциклом;

г) (C1-C4)алкілсульфоніл;

R2 - це два атоми водню або група -О, якщо ------ являє собою простий зв'язок, або, якщо ----- являє собою подвійний зв'язок, то R2 - це водень, ціано, (C1-C4)алкоксикарбоніл, амідо, необов'язково заміщений арил або гетероцикл, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл або (C2-C8)алкініл, необов'язково розгалужений і/або заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклілокси, арил-(C1-C4)алкокси, гетероцикліл-(C1-C4)алкокси, аміно, заміщений однією або двома (C1-C4)алкільними групами, ариламіно, гетероцикліламіно, арил-(C1-C4)алкіламіно, гетероцикліл-(C1-C4)алкіламіно;

R3 - це водень, або (C1-C8)алкільна, (C2-C8)алкенільна або (C2-C8)алкінільна група, необов'язково заміщена гідрокси, оксо, арилом або гетероциклом і необов'язково розірвана одним або більше гетероатомами або гетерогрупами;

і похідні зазначеної сполуки формули І, а також їх фармацевтично прийнятні солі,

за умови, що якщо R2 - це пирідил, R являє собою метил, R1 відсутній, а R3 - це водень, то Z відрізняється від NH.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; а Ζ являє собою метилен або (С2-С6)алкіленовий ланцюг.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; Ζ являє собою метилен або (С2-С6)алкіленовий ланцюг, а А являє собою гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшим числом замісників.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; Ζ являє собою метилен; а А - це піридин, заміщений двома замісниками.

5. Сполука за п. 4 формули

(I-A).

6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ------ являє собою простий зв'язок, a R2 являє собою два атоми водню.

7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ------- являє собою подвійний зв'язок, a R2 являє собою ціано, (C1-C4)алкоксикарбоніл, амідо, необов'язково заміщений гетероцикл, (C2-C8)алкеніл або (C2-C8)алкініл, необов'язково заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклілокси, ариламіно, гетероцикліламіно.

8. Сполука за п. 7 формули

, (I-B)

яка відрізняється тим, що R2 являє собою гетероцикл.

9. Сполука за п. 1, вибрана з:

1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-фенілфталазину;

метилового ефіру 4-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-7-метокси-1H-фталазин-2-карбонової кислоти;

бензил-{3-[1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метоксифталазин-5-іл]проп-2-ініл}метиламіну;

дигідрохлориду 1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-5-(5-морфолін-4-ілпент-1-иніл)фталазину;

3-[1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метоксифталазин-5-іл]проп-2-ін-1-олу;

1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-морфолін-4-ілфталазину;

1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-[1,2,4]триазол-1-ілфталазину.

10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 в суміші із прийнятним носієм.

11. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування алергічних і запалювальних захворювань.

12. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування респіраторних захворювань.

Текст

, , , 4. , ( -3'5' ). , , Excerpta Medica, 1973]. g2+ 4 , , . , , , , , . , , ( ), , . , . ,4 « ( 4), » ( : hnical Strvices Ltd., 1989). , « , » , , « » , , IBC , , , , . 4 . , . ( NF ), , , , , , , ( RDS) . NF , , , , . 722936 ( OR9 n=0-4, R1 , R9 - =, ) , , , ; , ; –NR7R8, R7 R8 , , , . , , cGMP-PDE, PDE5, , ). 634404 (P=Rhone Poulenc Agriculture) R , 6 ; m - 0-4. US 3,274,285 (Messengill) , , cGMP, , , ; R1 , , ; R2 . , , ; 1 , , US 3, 813,384 (Asta-Werke) , . ( , -CO , , , , ; . , , , R . R1 R2 ;m , n-1-3; , , ; X – 0 1, ( 3-C8) -, . , . . WO 97/40020 (Schering AG) –NR3 -N=, R1 , - CO, , R3 R2 - , , , , , , , , – CF3, R3 , , R4 , R5 . . WO 97/48967 (Rhone Poulenc Rorer) PDE4 , TNF , . , , . 848000 ( Seiyaku) , , R1 R2 , ; R33 PDE 4. . ; R5 R6 , , PDE 4 TNF . , ---- ; , ( 5 , ( 7) 2 7) , ; , , , RR1 , ( ( 1 6 1 , ---- 6 COR4 1 , R4 , ( ; 6 ; , ---- 1 6 , , , , a) b) ( ; 1 , 6 , , COR5 , R5 ,( 1 ; 4 c) –COR6, R6 , , , ( 1 , , 4 -( 1 , 6 , ( 1 , , HN= -NH2, 4 ( 1 , 4 ; d) ( R2 1 ; 4 ---- - , , R2 , , ( 1 , , 4 ---- , , , 1 , ( 8 2 ( 8 ; 2 , ( -( 1 R3 , 1 ,( 2 -( , 4 1 4) , , ( 1 , , 4 -( 1 , 4 ; 4 , , 8 , ( 1 4 ( 8 2 , 8 , , ; N 1 . , ; ( 2 ; ( ---- . 6 2 ---- 1, ; 6 , . ; ; ---- 1, , . 1- . , 3,5 -4, ). ---- R2 . ---- , ,( 1 4 5 , ,( , ; ; 2 ( , 8 2 R2 _ , , 8 . 1 ---- R2 , R3 ,R ), . : 1-( ,54-(3>5 -4-4 - {3-[1-(3,53-[1 ^3,51-(3,51 -(3,5 -4- 4-4 )-6)-7-4-2- -1)-6)-6 -4-1H)-6 ; -2 ; -5 ] -2 } ; ; -4-4-[1,2,4] -4 ; -1 . 1 . 1 , . 1 , , PDE 4 TNF , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , 2( 5 , 3, 7 6-10 , 10 , N , , , , , , , n, 30 , , , , , n, n -2 , s , teri , , , . , , . 1 , , , , n. -( 1 , , , , , , . , , 1 , . , , , , , -1,5 , , , , ( , , , , ) , , , 3,7- -teri, , , , . 1 , . , 11. , ( 1 8 R R3 , ( 2 8 , R2a ( 2 , , 8 , R . R3 R , R3 , , , , R2a , n , , III , , . II, , IV , R, R , R3, , , , , , R2a , -S , DMSO 3 II. IV III V R , III , II, III . R2a , , , , , , , . II, , R, R2a, R3 , R, R2a, VIII, , VII , , , , R2 , R1 , R3 , VI X , . , , , , , , , Li, Na, Mg , ---- , ,a . , , a R2 R1, ---- , , , Pd/C . tO2, , 1, R2 , R1 ( 1 -CO- R6, 4 R6 , , , . , VIII R R3 , , , l IX. R R3 , . , , , , 2,2' N, X R, R3 XI X R, R3 XA-Z'-CHO (XII) , , , , XII , a Z' ( ( , , , , 5 2 , 5 , 7 , , R, R3, ' , R2 R1 . ( ( , 5 2 , , R1 , 5 7 , , 2 , = ,aZ R1 , . , , . , , , 5 , , ( , , 7 , A, R, R3, , , X , . ( 3 2 XIV , , , R2 , ( r3, 3 , , , 7 . . , R3 ( 2 ( 8 , ( 1 ( 8 , 2 . 8 . , R R2 XV , R2 , , , , ,aW , , , Bz . , VI, , . XV R , XVI , , , XVII , a Bz , , , , R , , , 5 , R ---- , R3, 8 3 , , XIX , , , XVIII , , , 2 R, Bz , . , XX R Bz , , , , , , , , R Bz , , tert , s , , , , , a R2' , XXII R, Bz R2' XV. , XVI), , , l , R, R2', W, Z , , R2 , R2''R2, R2" R, Bz R2" , , , R R2" , . , , ( XXIII , . R2 , , , , , R2'' , , , XXIV XXIV , b , . b XXV R R2 , , XV. N, , , , m . . PDE 4, in vitro TNF ( -4-( -4)-2H)-2H-1( 2), 722936 (Eisai) , , , 147), : 6,7-4 -4-( . 148). -1 ( 1) 6,7 PDE 4. PDE 3 5( , 149). , , 1 , , (COPD), , (ARDS), , , PDE 4 , , TNF , , , , , . 0,1 COPD, 1,000 . 1 200 . , . , , , , , , , , , , , , , , . , . . 1H-NMR 200 1 2-(42-2 (500 ), )-4,4-130 ; -4,5(104,5 , 1,17 418° . ) 2 2° 5% . (123 , . NaOH 2 2. , 1,77 2 (400 ) N2 (100 , 0,59 . 3 ) 2 2 N2 10° . ), . 5% , . 95-98° (30 ) 106,43 ( : 87,6%). 1 H-NMR (CDCI3) : 7,87-6,84 (m,4H);4,04 (s, 2H); l,34(s, 6H). 2 2-(4,44,5-2- )-5. N2,2-(4)-4,4-4,5(20 , 0,097 ), 1, (200 ) -2° n(44 , 0,11 ), 5° . 4 DMF ( ) (15,4 , 16,3 , 0,21 ). , . . , NaCl, , 19 ( : 84%). 1 H-NMR (CDC 3) : 10,75(s,1H); 7,84-7.05 (m, 3 ); 4,10(s,2H); 3,86 (s,3H); 1,37 (s, 6H) 3 6-2 -12-(4,4-4,5-2- )-5(2 , 8,58 ), 2, 30 (5 ), (50 ) H2SO4 (4 ) 100 , 20 , ,, , , , . (14 ) , N2 (1,25 , 25,7 ), (6 ). 3,5 , 80° 4 , , , , NaHC 3, , . 2 2. ) 1,1 ( : 73,4%), 2 2 (10 : 200-205° . 1 H-NMR (DMSO) : 12,50(s,1 );8,26 (s,1H); 8,14-7,37 (m,3H); 3,91 (s, 3H) 4 1-66-2H-1(6,4 , 36,3 ), 3, (65 ) N2 , (6,8 , 73 ), . 3 , , NaHCO3 2 l2. , 6,94 ( : 98,3%). : 181-183° 1 H-NMR (CD l3) : 9,33(s-1 );8,21-7,20 (m,3H); 4,00 (s, 3H) 5 1-(3,5-4)-6( 1) 3,5-4(11,32 , 70 ) DMF (100 ) N2 , 60% NaH (2,8 , 70 ). 1 1, -6(6,8 , 35 ), 4, DMF (250 ). 20 , ( =8) , 2 2. , (100 ) . , 8,9 ( : 79,5%). %). : 173-175° 1 H-NMR (CD 3) : 9,32(s- 1 ); 8,50 (s,2H); 8,11 (d, 1HJ=9,0Hz); 7,56 (dd, 1H); 7,20 (d,1H, J=2>6Hz); 4,90(s, 2H); 4.00 (s, 3H). 6 1-(3,5-4)-6-3( 2) 1-(3,5-4)-6(1 , 3,13 ), 5, ), N2 , m2 2 (15 (0,81 , 4,7 ). 1 10% NaOH , . ( : 100%, 8:2) , 2 0,32 ( : 31%). > 230° 1 H-NMR (CD 3) : 8,41(s,1H); 8,18 (s,21H); 8,00 (d, 1H,J=9,2Hz); 7,32 (dd, 1H); 6,93 (d,1H, J = 2,5Hz); 4,72(s, 2H); 3.98 (s,3H). 8 1-[2-4,4-4,5-2- )-5]-1- . 2-(4)-4,4-4,5(4,% , 21,9 ), 1, (90 ), N2 0° , 2,5 n(9,6 , 24,1 ) . 4 . , 0° , ZnCl3 (4,48 , 33 ) (60 ). , 1,5 , 0° (0,25 , 1,09 ), (0,57 , 2,19 ), , 5 , (2,13 , 23,02 ). 20 , . , 6,6 ( : 75%). 1 H-NMR (CD 3) : 7,87 - 6,73(m,3H); 4,00 (s,2H); 3,80 (s, 3 ); 2,71 (q, 2H); 1,31 (s,6H; l,16(t,3H,J-7,4Hz). 9 4-6-2 -11-[2-(4,4-4,5-2- )-5]-1(6,4 , 15,9 ), 8, 110 (10 ), (100 ) H2SO4 (8 ) 200 , N2 20 , , . , , , 15° , (1,56 , 31, 2 ) (10 ). , 80° , 20 , , , N 3 , 3. ( : 9:1, 7:3). 1,34 ( : 44%). : 230-235° 1 H-NMR (CD 3) : 12,3(s , 1 ); 8,18-7,27 (m, 3H);3,92 (s, 3 ); 2,93 (q, 2H); 1,24 (t,3H,J = 7m5 Hz). 10 1-4-64-6-2 -1- (1,3 , 6, 76 ), 9, (20 ), N2 , (2,07 , 13, 52 ). 2 . , , , , Na2CO3 1,34 2 2. ( : 89;%). 1 H-NMR (CD 3) : 8,20-7,54(m,3H); 4,01(s,3H);3,30 (q, 2H); 1, 36 (t,3H,J = 7,4 Hz). 11 1-(3,5-4)-4-6( 4) 5, 3,5-4(1,75 , 10, 77 ), DMF (20 ), 60% NaH (0,26 , 10,77 ) 1-4-6(1,2 , 5,39 ), 10, DMF (25 ), 0,66 : 36%). : 136-138° 1 H-NMR (CD 3) : 8,48(s2H); 8,12 (d,lH,J - 9Hz); 7,52 (dd, 1H; 7, 33 (d, 1H, J - 2, 5Hz); 4,85 (s, 2H); 4,00 (S, 3h); 3,27 (q, 2H); 1,47(t/3H,J = 7,3 Hz). 12 33 2-(41, (9,6 , 24,1 ) 0° , 1 3 )-4,4(09 ) -4,5), , (60 (4,5 , 21.( ), N2 0° , 4 . 2,5b nZnCl3 (4,48 , ) , (3,24 , 23,02 , ). (280 ) , 3 , . , 3,5 ( : 52%). 1 H-NMR (CD 3) : 7,86-6,95(m8H); 3,84 (s,3H); 3,51 (s, 2H); 0,98 (s, 6H) 13 6-4-2 -1[2-[4,4-4,5-2- )-5](3,4 , 11 ), 12, 3N (45 ), 2 , 36% (10 ). 20 . 3. (0,96 , 19, 25 ) (7 ). 80° 20 , , , 2 N 3 3. 0,6 ( : 37%). : 230-235° 1 H-NMR (CD 3) : 12,71(s,1H); 8,29 -7,00( m, 8 ); 3,88 (s, 3 ). 14 1-6-44, 6-4-2 -1(0,6 , 2,2,38 ), 13, (10 ) (0,44 , 4, 76 ), 0,4 ( : 62,5%). 1 H-NMR (CD 3) : 8,33 - 7,26 (m,8H); 3,88 (s, 3 ). 15 1-(3,5-4)-6-4( 5). 5, 3,5 -4(0,45 , 2,81 DMF (10 ), 60% NaH (67 , 2,81 ) 1-6-4(0,38 , 1,4 ), 14, DMF (10 ), 0,26 ( : 47,3%) 206-208 1 H-NMR (CD 3) : 8,51 (s, 2H); 8?22- 7,39 (m,8H); 4?94 (s, 2H);3,88 (s, 3H). 16 [2-(4,44,5-2- )-5]( 2 , 4, 71 ) (8 ) N2 . (2 ) , , (0,52 , 4,92 ) (10 ) 1,"(2 ) . 1 . 2-(4,4-4,5-2- )-5(1 , 4,29 ), 2, , , . , 1,44 ( : 1 H-NMR (CD 3) : 8,23 (s, 1 ); 7,80-6,67 (m,8H); 5,86 (s, 1 );4,15-3,79 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 1,31 0,96 (2s, 6H). 17 1-[2-(4,4-4,5-2- )-5]-5-1- . 2-(4)4,4-4,5(1,85 , 9 ), 1, (37 ), 0° 2,5 n(4 , 9,9 ) , 5° . 0° 4 , 5(3,25 , 20 ) (10 ), 5° . 2 , . , . , , ( : 8:2, 7:3) 1,17 ( : 35 %). 1 H-NMR (CD 3) : ,7,83 - 6, 75 (m,8H); 4,65-4,58 (m, 1H); 4,12 - 4,02 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,63-2,55 (m, 2H); 2,00 - 1,21 (m,6H)11,36 (s, 6H). 18 1-[2-(4,4-4,5-2- )-5]-5-1- . 1-[2-(4,4-4,5-2- )-5]-5-1- . (0,62 , 1,7 ), 17, DMSO (10 ) (35 ) , 30 , (1,62 , 10,2 ). 6 10 . , , . ( : 7:3) 0,37 ( : 60%). 1 H-NMR (CD 3) : 7,79 - 6,73 (m,8H); 3,96 (s, 2H); 3,81 (s, 3 ); 2,78 - 2,58 (m, 4H); 1,82 - 1,59 (m,4H); 1,28 (s, 6H). 19 6-4-(4)-2 -1 1-[2-(4,4 -4,5 -2- )-518, (0,4 ) 10 (0,5 , (0,37 , 11 ), N2, (0,45 3 , 80° , , , ( 1 0,65 1,95 3) ,4 , /Na/Cl, 6:4) . ( : 29%). H-NMR (CD 3) : 10,03 (s(m,4H). 20 1-6-4-(4 ), H2SO4 20 , . , ), ), 1 H-NMR (CD 21 1-(3,5 (5 , , 5 -1 ), , , (10 ) (2 ). 80° ]-5 5 : ) NaOH, . 0,09 , 1 );8,40 - 7,06 (m,8H); 3,91 (s, 3 ); 2,93 - 2,63 (m, 4H); 1,88 - 1,71 )1-, 3,619, -4-(4 )-2 (10 -1) 3 (0,2 , (01,31 , 0,22 ( ). : 8,20 - 7,13 (m,8H); 3,93 (s, 3 ); 3,29 - 3,22 (m, 2H); 2,72 - 2,64 (m,2H); 1,98 - 1,72 (m,4H). -4 )-6 -4-(4 ) ) 55% NaH 3,5 ( -4-4-(4 6). (0,23 , 1,4 ) 1-6)(0,23 , 0,7 20, DMF (5 ), 0,082 ( : 21%). 1 H-NMR (CD 3) : 8,79 - 7,84 (m,3H); 8,72 (s, 2H); 7,27 - 7,10 (m, 5H); 5,70 ( , +); 5,12 (s, 2 ); 4.09 (s, 3 ); 3, 48 (t); 2.60 (t, 2 ); 1,88 - 1,61 (m, 4H). 22 4-(3,5-4)-7-1,2( 7). 1-(3,5-4)-6(23,5 , 73,4 ), 5, Pt 2 (0,5 , 2,2 ) THF (600 ) 2 . 22 23,8 ( ). : 181-183° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,45 (s, 2H); 7,37 - 6,63 (m, 3 ); 4,20 (s, 2H); 4.08 (s, 2H); 3, 83 (s, 3 ). 23 1-[4-(3,5-4)-7-1 -2- ]( 8). . 1-(3,5-4)-6(1 , 3,12 ), 5, (30 ) N2 10% Pd/C , 4 . 2 . ( : 3:7) 0,5 ( : 50%). : 186-188° . . , 4(3,5-4)-7-1,2(2, ., 6,2 , 22, TEF (60 ) N2 0° . (1,57 , 15,5 ), (0,44 , 6,2 ). 10 2,5 , 5% NaOH , 2 2. , , (70 ), 1,95 , . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 7,46 (d,1H,J = 8,6Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,70 (d,1H,J = 2,4 Hz); 4,85 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 1,84 (s, 3H). 24 4-(3,5-2)-7-1H-2( 9). 4-(3,5-4)-7-1,2(0,4 , 1,24 ), 22, (8 ), N2 , (0,2 , 2,48 ) 20 , 10% NaOH 2 l 2. , , ( : 3:7) 0 36 ( : 80%). >230° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,50 (s, 2H); 7,47 - 6,69 (m, 3 ); 5,01 ( , 2 ) 4,82 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 3, 85 (s, ). 25 1-[4-3,5-4)-7-1H-2- ]-1- ( 10). 4-(3,5-4)-7-1,2(1 , 3,1 ), 22, TNF (35 ), N2 , (1,08 , 7,76 ), , 0° , (0,323 , 3,72 ). 10 3 , a THF . 2 2, 5% NaOH , , DMF (10 ) 5, (0,061 , 1,4 ) (50 ). 1 ( : 86%). 195-197° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 7,48 - 6,70 (m, 3 ); 4,85 (s, 2H) 4.29 (s, 2H); 3,84 (s, ); 2,15 (q, 2 ); 0,87 (t,3H,J = 7,5Hz). 26 1-[4-(3,5-4)-7-1 -2- ]-2-1- ( 11). 25, 4-(3,5-4)-71,2(1 , 3,1 ), 22, TNF (35 ), (1,08 , 7,76 ) (0,39 , 3,72 ), 1 ( : 83%). : 210-212° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 7,46 (d,1H,J = 8,6Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H,J = 2,6Hz); 4,83 (s, 2H) 4.29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,80-2, 60 (m, 1H); 0,83 27 1-[4-(3,5-4)-7-1 -2- ]( 12). 25, 4-(3,5-4)-71,2(1 , 3,1 ), 22, THF (35 ), (1,08 , 7,76 ) (0,43 , 3,72 ), 1,1 ( : 85%). 109-192° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,24 (s, 1H); 77,50 – 6,77 (m, 8H) 5.03 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,87 (s, 3H). 28 1-[4-(3,5-4)-7-1 -2- ]( 12) 25, 4-(3,5-4)-71,2(1 , 3,1 ), 22, THF (35 ), (1,08 , 7,76 ) (0,49 , 3,72 ), 0,9 ( : 66,2%). 143-145° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 7,47 (d,1H,J = 8,6Hz); 7,2 - 6,85 (m, 6H); 6, 71 (d, 1H,J - 2,6Hz); 4,88 (s, 2H) 4.31 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H). 29 4-(3,5-4)-7-1 -2( 14). (0,132 , 3,255 ) THF (40 ), N2 , 1,1'(0,53 , 3,255 ), 1 . 4-(3,5-4)-7-1,2(1 , 3,1 ), 22. 6,5 / ( 1/3 ), 1 , . , THF , KHSO4, 2 2. NaHC 3 , . (40 ) ( : 92,6%). 165-167° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 8529 (s, 1 ); 7,47 (s,1H,J = 8,6Hz); 6, 89 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H,J = 2,6Hz); 4,82 (s, 2H) 4.29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H). 30 4-(3,5-4)-2-7-1,2( 15). 25, 4-(3,5-4)-71,2(1 , 3,1 ), 22, HF (30 ), (1,08 , 7,76 ) (0,"9 , 3,72 ), 0,9 : 75,6%). 171-173° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,48 (s, 2 ); 7,48 - 6, 73 (m, 3 ); 4,45 4,31 (2s,4H);3,85 (s, 3 ); 2,79 (s, 3 ). 31 4-(3,5-4)-7-1 -216). 4-(3,5-4)-2-7-1,2(1 , 3,1 ), 22, THF (35 ), N2 , 1,1'(0,55 , 3,41 ). 1 . (2 ), 2,5 3 . . 2 2. KHSO4, 5% NaOH , , , , N 3 3. 1,4 , , , 3 NaOH , , 2 2. . 0,6 ( : 52%). 3 184-186° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,46 (s, 2 ); 7,36 (d,1H,J= 8,6Hz); 6,83 (dd, 1H); 6,69 (d, 1 ,J = 2,6Hz); 4,77 (s, 2H) 4.32 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 3H). 32 4-(3,5-4)-7-1 -2( 17). 31, 4-(3,5-4)-7 1,21,1' (1 , 3,1 ), 22, THF (35 ), (0,55 , 3, 41 ) 8,03 (2 ), 1 : 86%). 203-205° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,50 (s, 2 ); 7,41 (d,1H,J = 8,6Hz); 6, 86 (dd, 1H); 6,7 (d, 1H,J = 2,6Hz); 5,63-5,55 (m, 2H) 4.80 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H), 2,69 (d,3H,J=5Hz). 33 4-(3,5-4)-7-1H-2( 18). 4-(3,5-4)-7-1,2(1 , 3,1 ), 22, THF (35 ), N2 , 1,1' (0,6 , 3,72 ), 3 , , 5,6 (5 ) . 44 , H2 I2. 5% NaOH, , . ( : 1:1), (30 ) 0,44 ( : 36,4%). 160-162° . 1 H-NMR (CD 3) : 8,45 (s, 2 ); 7,43 (d,1H,J = 8,5Hz); 6,88 (dd, 1 ); 6,71 (4 1H,J - 2,6Hz); 4,49 (s, 2H) 4.27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H), 2,64 (s, 6H). 34 6-3 -140% (1 .) (65 , 0,86 ) , 3(100 , 0,66 ), 100° , , 30 . , , , 5% NaOH. 2 2, , , , (120 , 1,15 ). 24 2 2 10% , 10% , 2 2. 10% NaOH, 2 2. , . 10% NaOH 2 2 30 . , , 65:35 50° P2O5, 3 2 6:4 35,28 ( : 32%). 3 2 115-117° . 1 H-NMR (CD 3) : 7,37 - 7,20 (m, 3 ); 5,21 (s); 3,85 (s, 3H). 35 3-6-3 -16-3 -1(35,28 , 0,215 ), 34, ) N2, N(40 , 0,225 ) 4 (35 , . 2,5 . , 3,5 . , CC 4 41 ( : 79%). 1 H-NMR (CD 3) : 7,50 - 7,25 (m, 4 ); 3,87 (s, 3 ). 36 (5-3-1,3-1- )3-6-3 -1(41 , 0,169 ), 35, (205 ) N2, (42 , 0,16 ). 3 , , . 74 . ( : 84%). 1 H-NMR (CD 3) : 9,63 (s, 1 ); 7,84 - 7,75 (m, 15H); 7,09 - 6, 91(m, 3H); 3,77 (s, 3H). 37 3-(3,5)-6-3 -1N2 (5-3-1,3-1- )(74 , 0,134 ), 36, 3,5-4(23,6 , 0,134 ) ) (18,5 , 0,134 ), 2 2 (500 , 5% , H2O/NaC , , 2 2, . 85,4 , . ( : 1:1). 1 H-NMR (CD 3) : 8,60 (s, 2 ); 7,77 - 6,68 (m, 4 ); 3,80 (s, 3 ). 38 4-(3,5-4)-7-2 -1- ( 19). 3-(3,5-4-)-6-3 -1(84,4 , 0,126 ), 37, (200 ) N2 3 (18,4 , 0,378 ). , . , 50° ; 33,3 ( : 3 80%). 259-262° . 1 H-NMR (CD 39 4-(3,5 3) : 12,54 (s, 1H); 8,64 (s, 2H); 8,19 - 7,54 (m, 3H); 4,58 (s, 2H); 3,95 (s, 3H). -4 -7-2 -1- ( 20). -4)-7-2 -1(0,52 , 1,55 ), 38, DMF (10 ), NaH (0,057 , 1,55 ), 1 (0,125 , 1,55 ). (10 ) . , ( : 3:7). 0,44 ( : 78%). : 150,2-151,2° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.50(s,2H); 7.86-7.36(m,3H); 4.51(s,2H); 4.01(q,2H,J=7.02Hz); 3.96(s,3H); 1.13(t,3H). 40 2-4-(3,5-4)-7-2 -1- ( 21) , 38, 4-(3,5-4)-7-2 -1(1 , 2,55 ), , 38, (10 ), NaH (0,1 , 2,55 ) (0,32 , 2,8 ) 0,6 : 55%). : 134-135° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.50(s,2H); 7.85-7.35(m,3H); 7.22-7.12(m,5H); 5.10(s,2H); 4.50(s,2H); 3.95(s,3H). 41 4-(3,5-4)-7-2-2 -1- ( 22) , 38, 4-(3,5-4)-7-2 -1(1 , 2,55 ), , 38, (10 ), NaH (0,1 , 2,55 ) 2(0,36 , 2,8 ) 0,7 , : 62%). : 147.5-148.5° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.52(s,2H); 7.84-7.37(m,3H); 7.21-7.06(m,5H); 4.51(s,2H); 4.26-4.19(m,2H); 3.96(s,3H); 2.92-2.84(m,2H). 42 4-(3,5-4)-7-2-2 -1- ( 22) , 38, 4-(3,5--4)-7-2 -1(1 , 2,55 ), , 38, (25 ), NaH (0,13 , 3,4 ) (5-1- ) 4(1,34 , 4,2 ), 1,1 ,( : 24%). : 107,9-109,9° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.49(s,2H); 7.86-7.37(m,3H); 7.27-7.07(mm,5H); 4.51(s,2H); 4.01-394(m,2H); 3.97(s,3H); 2.55-117(m,2H); 1.68-1.12(m,6H) 43 4-(3,5-4)-2-7-2 -1- ( 24) , 39, 4-(3,5-4)-7-2 -1(0,5 , 1,27 ), , 38, (10 ), NaH (0,05 , 1,27 ) (0,1 , 1,27 ), 0,18 : 35%). : 192,6-193,6° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.52(s,2H); 7.86(d,lHJ=2.5Hz); 7.845(d,lH,J=8.7Hz); 7.48(dd,lH); 4.55(s,2H); 3.98(s,3H); 3.32(s,3H). 44 [4-(3,5-4)-7-1-1 -2- ] 25) , 39, 4-(3,5-4)-7-2 -1(2 , 5,1 ), , 38, (20 ), NaH (0,2 , 5,1 ) (0,62 , 5,61 ), . 85:15 (40 ) 1,12 ,( : 52%). : 141-142° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.48(s,2H); 7.85-7.39(m,3H); 4.688(s,2H); 4.52(s92H); 4.14(q,2H); 3.96(s,3H); 1.20(t,3H,J=7,1Hz). 45 4-1-(3,5-4)-64-(3,5-4)-7-2 -1(10 , 25,5 ), , 38, (300 ), , 230 ) 3 (22,2 . 3 , 2 2, Na2 3 7-8. , , . 10 ( ), : 156-166° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.50(s,2H); 8.13-754(m,3H); 4.88(s,2H); 4.04(s,3H). 46 4-1-(3,5-4)-64-(3,5-4)-7-2 -1(10 , 25,5 ), , 38, (300 ), ) 3 (22 , 76,5 , . , , NaOH. 2 2, , . ( : 8:2, 6:4) 8,4 ( : 82%). 4-(3,5- )-2 1 H-NMR (CD 3) : 8.49(s,2H); 8.12-7.50(m,3H); 4.83(s,2H); 4.04(s,3H). 47 1-(3,5^( 5) ZnQz (2,04 , 15 ) N2 (100 ) (7,5 , 15 ; 2 7:3) 0-4 ° . 1 . 4-1-(3,5-4)-6( , 7,5 ), 46, (0,034 , 0,15 ) (0,08 , 0,3 ). 24 , NH4CI. , , , , ( : 6:4). , (80 ) , 1,44 ( : 55%). , , , , , 15. 48 1-(3,5-4)-4-2( 26) (0,18 , 2,76 ) 2:1 (15 ), N2 2(0,23 , 2,5 ). 2,5 4-1-3,5-4)-6(0,5 , 1,25 ), , 46, (14 , 0,0625 ) (32 , 0,125 ). 30 . 21 . 3 NH4CI, , , - 2 2. , , ( : 7:8), 0,26 ( : 51%). : 225-230° . 1 H-NMR (CD 3) : 934(d,lH,J=2.6Hz); 8.51(s,2H); 8.19-7.56(m,3H); 7.49(d,1H); 4.93(s,2H); 4.07(s,3H). 49 1-(3,5-4)-6-4( 27) 4-1-(3,5-4)-6(0,52 , 1,5 ), , 45, (10 ) N2 (1 , 10 ), (0,15 , 1,5 ), PdCl2 (0,013 , 0,075 ), (0,039 , 0,15 ) Cul (0,014 , 0,075 ). 20 , N 4Cl (10 ) CH2 2. 5% , , , ( : CH2 2 9:1). , 0,41 ( : 52%). : 213,4214,4° ( ). 1 H-NMR (CD 3) : 8.51(s,2H); 8.15-7.37(m,8 ); 4.91(s,2H); 4.05(s,3H). 50 1-[4-(3,5-4)-7-1 -1- )-2- ( 28) 2(0,14 , 1,83 ) (10 ) N2 NaH (0,068 , 1,7 ; 60% ). 40° 1 , 4-1(3,5-4)-6(0,5 , 1,41 ), 45. 80° , (10 ) . , , ( : 9:1). 0,306 ( : 53%). : 223-225° . 1 H-NMR (CD 3) : 8.50(s,2H); 8.14-7.23(m,3H); 4.87(s,2H); 4.22(t,2H,J=6.9Hz); 3.97(s,3H); 2.69(t,2H,J=7.9Hz); 2.37-2.22(m,2H). 51 1-(3,5-4)-6-4-[1,2,4] -1( 29) , 50, 1,2,4(0,19 , 2,8 ) (10 ), NaH (0,084 , 2,1 ; 60% ) 4-1-(3,5-4)-6(0,5 , 1,4 ), , 45, 0,42 ( : 77%). : 207-208° . 1 H-NMR (CD 3) : 9,21(s,1H); 8.53(s,2H); 8.46(4lH,J=2.6Hz); 8.25(s,1H); 8.22(d,ffl,J=9.1Hz); 7.66(dd,1H); 4.94(s,2H); 4.02(ss3H). 52 3-43-4(100 , 0,657 ), (300 ), 2 3 (108,9 , 0,788 ), (86,8 , 0,755 ) Nal (5 ) N2 2,5 , (900 ). , , 40° . 159 , . 53 3-4) (100 ) 4 (24,81 , 0,157 (50,61 , 0,157 ) (200 , ), (200 (300 3 0,157 ), , , CH2CI2. . 52, -4(150 1N HC , (382 , ). , , TONSIL® ). ). , 1N NaOH CH2CI2, . , , 35,869 ( : 88%). H-NMR (CD 3) : 7.78-6.69(m,8H); 5.18(s,2H); 3.39(s,3H). 54 3-43-4(35,86 , 0,139 ), , 53, (150 ) N2, (100 ), 35,01 ( : 98%). 1 -NMR (CDCI3) : 7.84-6.90(m,8H); 5.16(s,2H); 3.95(s,3H). 55 3-N,N-43-4(35,01 , 0,127 ), , 54, ) 5-10° (131 , 92,54 , 1,27 ) 2 2 (200 ). , , 2 2 (130 , 2% KHSO4, , , , - NaHCO5. Na2SO4 . (250 ) 37,65 ( : 95%) 1 H-NMR (CD 3) : 7.43-6.84(m,8H); 5.14(s52H); 3.88(s,3H); 3.31(m,4H); 1.07(m,6H). 56 3-N,N-2-43-N,N-4(39,54 , 126,2 ), , 55, (16,13 , 138,8 ) (4,250 ), N2 -78° , 1,21 (115,64 , 138,8 ). 2 (43 , 555 ) 4 -78° , . 0,4 7, , . , , . , ( : 1:1) 13,76 : 32%). 1 H-NMR (CD 3) : 10.22(s,1H); 7.36-7.29(m,5H); 7.13 and 6,94(2s,2H,J=8.3Hz); 5J7(s,2H); 3.94(s,3H); 3.52 and 2.93(2q,4H); 1.26 0.93(2t,H). 57 3,4-5'-3 -13-N,N-2-4(11,6 , 34 ), , 56, 10% (80 ) (80 ) 18 . , . 6,66 ), . 1 H-NMR (CD 3) : 9.64 7.82(2s. H); 7.28-7.16(m,2 ); 3.89(s,3H); 6.53(s, 1 ). 5 5-6-2 -13,4-5-3 -1(6,63 , 34 ), , 57, (60 ) 98% (8,5 ). , 5 , 1N HC . , , 4,65 ( : 72%). 1 H-NMR (CD 3) : 12.33(m,lH); 10.06(s,1H); 836(s,1H); 7.68 7.49(2d,2H,J=8.6Hz); 3.94(s,3H). 59 6-1-1,2-55-6-2 (4,9 , 25,5 ), , 58, ) (10,27 , 127,5 ) N2 -5-10° 2 2 (100 (4,72 , 28,05 ). 30 . -5° (0.94 ), 30 . ), 5% (200 ) , 2 2 (500 Na2SO4 . 4,14 . 2 2 ( : 1:1). , 1,9 , , 6,04 ( : 73 %). 1 H-NMR (CD 3) : 10.60(s,1 ); 8.44(d,1HJ=8Hz); 8.29(s,1H); 7.49(d,1H); 4.07(s,3H). 60 6-5-2H-1N2 6-1-1,2-5(1 , 3,08 ), 59, (0,507 , 4,62 ), ) l2 (108 , 0,154 ), (1,71 . 12,32 ) (20 ) 90° 1 3 , N , 2 , 680 1 H-NMR (CD 61 1-6660, 3) : 12.70(s 2. -53 -5(20 -2 -1 ) (0,67 , 2,42 ), 80° , , 715 1 H-NMR (CD 62 1-(3,5N2 2 . ( 80%). ,1 ); 8.53(s,1H); 8.25-7.45(m,7H); 4.03(s,3H). 4 2 (100 ), 2 . ( 3) : 10.17(s-43,5 , , ( : 3 Na2SO4 , ). . , 1 ); 8.51(d,1H,J=10Hz); 8.07(d,1H); 8.70-7.37(m,6H); 4.25(s,3H). )-6-460% NaH (189,6 1-6 61, , 30 . . -5(0,768 , 4,74 , 4,74 ) -5(20 ). 3 Na2 4 3:7). ( 30) ) (10 1 (700 , 2,37 ) , ), , . 30 600 ( : 2 2 60%). : 217-219° ). 1 H-NMR (CD 3) : 9.88(s,1H); 8,51(s,2H); 8,20-7.38(m,7H); 4.90(s,2H); 4,13(s,3H) 63 1-(3,5-4)-6-5( 31) 1-(3,5-4)-6-5(0,47 , 1,12 ), , 62, (50 ) 2 10% Pd/C (0,1 ). , ( : 1:1). , , 20 1:1. 40° 0,37 ( : 78%). : 180-182° . 1 H-NMR (CD 3) : 9.37(s,1H); 8.48(s,2H); 8.17(d,lH,J=9.2Hz); 7.62(d,1H); 707-6.65(m,7H); 4.89(s,2H); 3.92(s,3H). 64 6-5-(5-1 2 -1N2 6-1,2-5(2 , 6,16 ), , 59, -4(1,33 , 9,24 ), ) PdC 2 (216 , 0,308 ) (3,42 , 24.64 ) (40 ) 3 90° , (200 ), , . 1,28 ( : 65%). 1 H-NMR(DMSO) : 12.63(s,1H); 8.41(s,1H); 8.16(41H,J=8.8Hz); 7.6(d,H); 7.34-7.14(m,5B); 3.98(s,3H); 2.822.53(m,4H); 1.98-1.83(m) 65 1-6-5-(5-1)6-5-(5-1)-2 -1(1,26 , 3,96 ), , 64, (30 ) 80 ° . 30 . , 2 2, , . Na2SO4 2 3 , 1,33 ( ). . 1 H-NMR (CD 3) : 9.77(s,1H); 8.21(d,1H,J=9.2Hz); 7.59(d,1H); 7.34-7.14(m,5H); 4.08(s,3H); 2.89-2,58(m,4H); 2.10-1.96(m). 66 1-(3,5-4)--6-5-(5-1)( 32) N2 3,5-4(1,28 , 7,9 ) (15 ) 60% N (316 , 7,9 ). 1 , 1-6-5-(5-1)(1,33 , 3,95 ), , 65, (20 ). 3 , , , Na2SO4 . ( : 1:1). (10 ) . 40° , 940 ( : 51%). :130-132° . 1 H-NMR (CD 3) : 9.78( ,1 ); 8.50(s,2 ); 8.12 7.60(2d,2 ); 7.33-7.14(m,5 ); 4.88(s,2 ); 4.09( ,3 ); 2.892.81 (m,2 ); 2.62(1,2 ,J=7,OHz); 2.11-1.96(m,2 ). 67 1-(3,5-4)-6-5-(5-1)( 33) 1-(3,5-4)-6-5-(5-1)(280 , 0,6 ), , 66, (15 ) 1 10% (50 ). , ( : . 120 H2 I3 3 98:2). (5 ) 40° ( : 43%). :121-123° . H-NMR (CD 3) : 9.42(s,1H); 8.51(s,2H); 8.16 7.62(2d,2HJ=9.1Hz); 7.20-6.97(m,5H); 6.50(d-po , 1H,J=11,4Hz); 6.14(dt,1 ,J=7.1Hz); 4.90(s,2H); 3.99(s,3H); 2.51-2.43(m,2H); 1.94-1.63(m,4H). 68 1-(3,5-4)-6-5-(5)( 34) 1-(3,5-4)-6-5-(5-1)(780 , 1,665 ), , 66, (50 ) 24 10% d/ (100 ). 24 5 80° . ( : 1:1). , , 24 , , . , , , , . (2 ) (8 ) . 142 ( : 17%). : 170-173° . 1 H-NMR (CD 3) : 9.83(s,1H); 8.54(s,2H); 8.39 7.97(2d,2H,J=9,1Hz); 7.29-7.11(m,5H); 5.02(s?2H); 4.12(s,3H); 3.16-3.08 2.63-2.56(2m,4H); 1.72-1.38(m,6H). 69 5-6-2 -1(285 ) 10-20° (10,16 , 209 ) 3-N,N-2-4(14,27 , 41,8 ), , 56. 2 , , Na2SO4, , 2 2. 2:1 (150 ) 11,3 ( : 96%). 1 H-NMR (CD 3) : 10.61(s,1H); 8.30(s,1H); 8.18-7.31(m,7H); 5.17(s,2H); 4.03(s,3H). 70 S-1-65-6-2 -1(4 , 14,17 ), , 69, (40 ), , 70,8 ) 80° 3 6,5 . 30 , ), 2 2 (100 NaOH (20 ) (200 ). ( ) ), , 7. NaCl, 4,15 ( : 97%). 1 H-NMR (CD 3) : 9.49(s,1H); 7.95(d,1H,J=9,0Hz); 7.62(d,1H); 7.4i-7.28(m,5H); 5.24(s,2H); 4.86(s,2H); 4.06(s,3H). 71 5-1-(3,5' -4)-63,5-4(5,57 , 34,38 ) (30 ) N2 NaH (60% , 1,38 , 34,38 ) 40° . 1 5-1-6(4,15 , 13,75 ), , 70, (30 ) 2 . . 7 . , , . 2 2 , , . 3,866 , , 4,346 ( : 78%). 1 H-NMR (CD 3) : 9.60(s,1H); 8.49(s,2H); 7.93(d,1HJ=9,2Hz); 7.66(d,1H); 7.49-7.31(m,5H); 5.26(s,2H); 4.86(s,2H); 4.08(s,2H). 72 1-(3,5-4)-6-55-1-(3,5-4)-6(4,3 , 10,08 ), , 71, 37% , 1/2 , 60° 1 . , . , , 4,04 ( : 98%). 1 H-NMR (CD 3) : 10.14(s,1H); 8.72(s,2H); 8.35-8.25(m,2H); 5.10(s,2H); 4.12(s,3H). 73 1-(3,5-4)-6-5N2 1-(3,5-4)-6-5(0,469 , 1,4 ), , 72, (5 ) 40° ), 2 3 (0,77 , 5,58 Na2S2O5 (1 , 2,8 ). , . , 5% . , 2 2 , , 1 ( : 56%), 1 H-NMR (CD 3) : 9.52(s,1H); 8.41(s,2H); 8.27(d,1H,J=9,0Hz); 7.79(d,1H); 5.26(s,2H); 4.87(s,2H); 4.08(s,3H). 74 1 -{3-[1-(3,5( -4 N2 (150,2 )-6 -5 -2 } 35) -5(5 , 10,68 ), (2,16 , 12,82 ) , 0,214 ) ul (40,75 , 0,214 6 , ( : ) 1-(3,5, (100 ) ). -473, )-6-22 , , 1:1 (50 ), 2 2 3 . ), 2 2(100 , (150 ), 40° . 5,22 ( : 83%). 1 H-NMR (DMSO) : 11.70(s,1 ); 9.91 (s,1 ); 8.72 8.13(2d,2H,J=9.3Hz); 8.69(s,2H); 7.697.45(m,5H); 5.05(s,2H); 4.54-4.37(m,4H); 4.15(s,3H); 2.48(s,3H). 75 1-(3,5-4)-6-5-(5-4-1)36) N2 : 1-(3,5-4)-6-5(0,935 , 2 ), , 73,4-4(0,37 , 2,4 ), (9 ) (6 ), 2 (0,014 , 0,02 ) (0,004 , 0,02 ). , , . , , . ( : CH2CI2/CH3OH/NH3 95:5:0.5), , , l . 0,09 , : 129-131° ( ). 1 H-NMR (DMSO) : 9.71(s,1H); 8.67(s,2H); 859 8.02 (2d,2HJ=9.2Hz); 5.00(s,2H); 4.08(s,3H); 4.02-3.63(m,4H); 3.49~2.70(m,8H); 2.14-1.99(m,2H). 76 3-[1-(3,54)-6-5- ]-2- -137) N2 -2- -1(0,151 , 2,55 ), (0,95 , 6,8 ), 1-(3,5-4)-6-5(0,795 , 1,7 ), , 73, ) ) 2 (0,06 , 0,08 (10 ) 5 85° . , . , , . . ( : CH2CI2/CH3OH/NH3 95:5:0.5) 0,164 ( : 26%). 1 H-NMR (DMSO) : 9.69(s,1H); 8.68(s,2H); 8.57(d,1H,J=9,3Hz); 7.79(d,1H); 5.50(t,1H); 4.98(s,H); 4.47(d,2H,J=5,9Hz); 4.08(s,3H). 77 1-(3,5-4-6-4-4( 38) N2 4-1-(3,5-4)-6(1 , 2,82 ), , 45, (25 ), (0,73 , 8,46 ). 100° , 14 . , 2 2. , , , 6:4, 3:7) 0,9 ( : 79%). : 179-180° 1 H-NMR (CDC 3) : 8.48(s,2H); 8.10-7.34(m,3H); 4.78(s,2H); 3.98(ss3H); 3.96-3.91 (m,4H); 3.41-3.36(m,4H). 78 [4-(3,5-4)-7-1- |( 39) 4-1 -(3,5-4)-6(3,9 , 11 ), , 45, (40 ) 2 . 120° ( 100° , 4 ). , 5% 2 2 . 2 3 2 2. (110 ), 3,26 ( : 82%). : 222-223° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.42(s,2H); 7.99(d,1H,J=9,0Hz); 7.44(dd,1H); 7.03(d,1H,J=2,5Hz); 4.89(t,1H,J=5,3Hz); 4.68(s,2H); 3.95(s,3H); 3.63-3.53(m,2H); 1.79-1.60(m,2H); 0.96(t,3H,J=7,3Hz). 79 4-(3.5-4)-7-1 -2( 40) N2 4-(3,5-4)-7(1 , 3,1 ), , 22, (35 ), 1(0,55 , 3,41 ) , . (0,26 , 3,72 ) . 10 . , 2 2. , . ( 98:2, 3:7) 0,3 2 2 3 ( : 25%). : 155-158 ° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.50(s,2H); 7.72(d,1H,J=3,5Hz); 7.45(d,1H,J=8,7Hz); 7.22(d,1H); 6.88(dd,1H); 6.69(d,1H,J=2,5Hz); 4.79(s,2H); 4,27(s,2H); 3.84(s,3H). 80 [4-(3,5(2 , 6,2 , 15,5 ) , 7,44 ). (2,16 (0,83 -4N2 ), )-7-1 4-(3,522, , -2-4(70 ), 41) )-7 0° . 30 . , 5 . , , 2 1,87 140-142° . 1 -NMR (CDC 3) 1.15(t,3H,J=7,lHz). 81 2-1-[4-(3,5 : 8.46(s,2H); ( 7.52-6.70(m,3H); -4 )-7 4.87(s,2H); -1 -24-(3,5 N2 (1,9 , 5,9 (2,05 , 14,7 , 7,07 ), , 20 (0,56 ]( ), , : : 73%). 4,28(s,2H); 3.86(s,3H); 3.79(q,2H); ]-4 , ) 2. 22, (70 )-7), 0° . . 50% . , 2 , 2. , 2,6 ( ). 82 1-[4-3,5 -4 )-7 -1 -2 ]-2 N2 )-73 20 , -1 (15 -2) ] (1,3 , 3,26 (0,85 , 9,78 . 2, ), -4-1-[4-(3,5 , 42) -4 81, ) , . ( , , (45 ) 0,77 ( : 53%), : 180-182° . H-NMR (CDC 3) : 8.50(s,2H); 7.46(d,1H,J=8,5Hz); 6.89(dd,1H); 6.71(d,1H,J=2,6Hz); 4.85(s,2H); 4,29(s,2H); 3.85(s,3H); 3.70-3.65(m,4H); 3.01(s,2H); 2.39-2.35(m,4H). 83 1-[4-3,5 -4)-7-1 -2- ]-2-1( 43) N2 2-1-[4-(33,5 -4- )-7-1 -2- ](1,3 , 3,26 ), , , 81, ) (1,3 , 3,26 ) . 3 (15 20 . , , , . , (40 ) 0,79 ( : 58%). : 148-150° . 1 H-NMR (CDC ) 5: 8.49(s,2H); 7.45(d,1H,J=8,6Hz); 6.88(dd,1H,J); 6.70(d,1HJ=2,6Hz); 4.85(s,2H); 4,28(s,2H); 3,84(s,3H); 3,14(s,2H); 2.48-2.41(m,4H); 1.77.1.68(m,4H). 84 1-[4-3,5-4)-7-1- ]( 44).^ [4-(3,5 -4)-7-1- ](3,5 , 5,64 ), , 78, (35 ) N2, ) (0,35 , 5,64 ). 2 3 (0,78 , 5,64 50° 20 . , 2 2. , , ( : 4:6), 1 ( : 50%). : 170-173° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.46(s,2H); 8.05-7.39(m,3H); 4.75(s,2H); 3.98(s,3H); 3.07(s,6H). 85 1-(3,5 -4)-4-- -6( 45) (0,814 , 11,21 ) (30 ) N2 NaH (8,46 ). 30 4-1-(-(3,5 -4- )-6(2 , 5,64 ), , 45, (30 ). 80° 3,5 ., , , , 2 2. , ( : ) 0,9 ( : 50%). >250° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.53(s,2H); 8.27-7.31(m,6H); 4.94(s,2H); 3.95(s,3H). 86 [4-(3,5-4)-7-1- ]-2( 46) 4-1-3,5-4)-6(0,5 , 1,41 ), , 45,2(0,424 , 4,23 ), (0,59 , 4,23 ), (16 , 0,07 ) (56 , 0,21 ) N2 100° . 20 . 2 2. , , , ( : 7:3) 0,24 ( : 50%). : 218-220° . 1 H-NMR (CDC 3) : 14.41(s,1H); 8.51(s,2H); 8.09(d,1H,J-2,7Hz); 7.81(d,1H,J=8,8Hz); 7.42-7.36(m,2H); 6.82(d,lH,J=3,8Hz); 4.55(s,2H); 4.03(s,3H). 1 87 1-(3,5 -4 )-6(15 N2. 6100° . 20 , (0,5 , 1,41 . , -4), 15 ( (0,53 . 5,64 . ), 4, ) -4 , . : (15 ) 2. 2 , ( , 47) NaH (4,23 -1-(3,545, ) ) 7:3), 0,25 , ( : 49%). : 130-132° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.43(s,2H); 8.10-7.54(m,3H); 7.43-7.15(m,5H); 4.78(s,2H); 4.03(s,3H). 88 1-(3,5-4)-6-4-1( 48) 4-1-(3,5-4)-6(1 , 2,82 ), , 45, (25 ) N2, 1(0,848 , 8,46 ). 20 . 100° , 2 2. , , , ( : CH2CI2/CH3OH/NH3 95:5:0.5). (35 ), 0,4 ( : 34%). : 160-162° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.47(s,2H); 8.05(d,1H,J-9slHz); 7.42(dd,1H); 7.36(d,1H,J=2.5Hz); 4.77(s,2H); 3.98(s,3H); 3,49-3.44(m,4H); 2.69-2.63(m,4H); 2.37(s,3H). 89 11-(3,5-4)-6 -4-1( 49) 4-1-(3,5-4)-6 (1 , 2,82 ), , 45, (25 ) N2, . 20 . 100° , , , 2 2. , (25 ) 0,77 ( : 71%). : 170-172° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.45(s,2H); 7.98(d,1H,J=9,1Hz); 7.55(d,1H,J=2,6Hz); 7.44(dd,1H); 4.69(s,2H); 3.95(s,3H); 3.85-3.78(m,4H); 2.00-1.94(m,4H). 90 [4-(3,5-4)-7-1-1 -2- ] ( 50) [4-(3,5-4)-7-1-1 -2- ] (0,65 , 1,54 ), , 44, (30 ) NaOH (3 ). , , . 2 2. P2 5 60° . (25 ), 3 45° 0,36 ( : 60%). : 221,4-222,4° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.63(s,2H); 8.2Q(d,1H,J=8,8Hz); 7.68(d,1H,J=2,8Hz); 7.60(dd,1H); 4.61 4.50(2s,4H); 3.96(s,3H). 91 2-[4-(3,5-4)-7-1-1 -2- ]-N( 51) [4-(3,5-4)-7-1-1 -2- ](0,61 , 1,55 ), , 90, (25 ), N2 1,1'(0,38 , 2,32 ). 4 . , , (0,18 , 2,55 ) . , 10% NaOH. 2 ., , . 5% 1 ., , . 50° , (60 ) 40° , 0,3 ( ; 40%). : 256,4-258° . 1 H-NMR (CDC 3) : 10.51 ( , 1 ); 8.82( ,1 ); 8.63(s,2H); 8.21-7.57(m,3H); 4.60&2 ); 4,35(ss2H); 3.96(s,3H). 92 31-(3,5-4)-6-4-[1,2,4| -1( 52). 1-(3,5-4)-6-4-[1,2,4| -1(5,1 , 13,2 ), , 51, (25 ) N2 0° , 13,5 ). 48 . 2 2 (1,35 NaOH. 24 . 2 2. , , , ( : 6:4, 8:2) 2,2 ( : 41%). :218-220° ( ). 1 H-NMR (CDC 3) : 9.12 8.26(2s,2H); 8.42(s,2H); 8.48-7.49(m,3H); 4.90(s,2H); 3.98(s,3H). 93 6-3 -16-3 -1(50 , 0,3 ), , 34, 2 2 (250 ) N2 -5° r3 (360 , 0,36 ). , (60 , 60 3 ). (250 4 . BBr3 . , ), , , 40° . , . , . 33,51 ( : 73%). 1 H-NMR (DMSO) : 10.05(s,1H); 7.50-7.08(m,3H); 5.29(s,2H). 94 6-3 -16-3 -1(34,06 , 0,227 ), , 93, (340 ) ) 2 3 (34,5 , 0,25 . 110° 2 3. , , . . , , 3. ( : 7:3), 24,1 ( : 53%). 1 H-NMR (CDC 3) : 7.61-7.40(m,3H); 6.56(e,1H,J=72Hz); 5,29(s,2H). 95 3-6-3 -16-3 -1(1 , 5 ), , 94, ), N2 N(0,91 , 5,1 ) 76° . 4 (10 '(0,01 ) ). 3 (1 1,5 ., , 4. 1,41 ( ). 1 H-NMR (CDC 3) : 7.65-7.49(m,3H); 7.37(s,1H); 6.60(t,1H,J=72Hz). 96 (5-3-1,3-1- )N2, 3-6-3 -1(6,2 , 22,2 ), , 95, (30 ) (6,4 , 24,4 ). 4 . , . , , 11,4 ( : 95%). 1 H-NMR (CDC 3) : 9.96(s,1H); 7.89-7.16(m,18H); 6.58(t,1H,JHHF=72Hz). 97 3-(3,5-4)-6-3 -1(5-3-1,3-1- )(11,4 , 21 ), , 96, ), N2 3,52 2 (110 (4,06 , 23,1 ). 4° (3,8 , 27,3 ), 10° . 3 . , 5% . NaCl, , . 14,4 ( ; 1 ). 1 H-NMR (CDC 3) : 8.62(s,2H); 8,29-7.78(m,4H); 6.59(t,1H,JHF=72Hz). 98 4-(3,5-4)-7-2 -1- ( 53) 3-(3,5-4)-6-3 -1(14.4 , 21 ), , 97, (100 ), N2 3 (3,6 , 63 ) (3,15 , 63 ). , 2 . , . 3 50° 6,64 [ : 85% (5-3-1,3-1- )]. 1 H-NMR (CDC 3) : 12.54(s,1H); 8.65(s,2H); 8,36-7.80(m,3H); 7.58(t,1H,JHF=74Hz); 4.62(s,2H). 99 4-1-(3,5-4)-64-(3,5-4)-7-2 -1(6,64 , 17,8 ), , 98, (70 ), N2, , 89 ). 3 (8,3 4,5 . , . Na2 3, 2 2 , , 6,8 ( : 97%). 1 H-NMR (CDC 3) : 8,50(s,2H); 8.29-7.78(m,3H); 6.77(t,1 ,JHF=72 ); 4.89(s,2H). 100 1-(3,5-4)-6-4-[1,2,4] -1( 54) N2 1,2,4(2,4 , 34,8 ) (100 ) NaH (1,05 , 26,1 ). , 4-1-(3,5-4)-6(6,8 , 17,4 ), , 99. 5 . 100° , 2 2. , 7:3, 100% ) , 4,14 ( ( ; : 28%). : 220-224° . H-NMR (CDC 3) : 9.26 8,27(2s,2H); 8.97(d.1H,J=2,4Hz); 8.55(s,2H); 8.36(d,1H,J=7.2Hz); 7.86(dd,1 ); 6,79(t.1H,J=72Hz); 4.97(s,2H). 101 1-(3,5-4)-6-4-4( 55) N2 4-1-(3,5-4)-6(5,5 , 14,1 ), , 99, (11 ) 1 . 100° , (150 ). , 15 ., , 50° . 2 5 6 ( : 96%). : 128,6-130,6° . 1 H-NMR (CDC 3) : 8.49(s,2H); 8.20-7.65(m,3H); 6.70(t,1H,J=71,9Hz); 4.81(s,2H); 3.95-3.91(m,4H); 3.473.42(m,4H). 102 4-(3,5-4)-7-1. 4-1-(3,5-4)-6(9,7 , 27 ), , 45, DMSO/ 3 (80/40 ) ), 2 3 (7,4 , 54 (0,31 , 1,4 ) 1,3(0,75 , 1,82 ). CO (8 ) 50° . 4 . (10 ) 4 . NaCl, , . , ( : :1) 5 ( : 49%). 1 H-NMR (CDC 3) : 8.48(s,2H); 8,22-7.55(m,3H); 4.91(s,2H); 4.02 4.01(2s,6H). 103 [4-(3,5-4)-7-34-(3,5-4)-7-1(3,9 , 103 ), , 102, (30/50 ) 3 N2 1,5 . NaBH4 (1,17 , 30,9 ) 2,5 .

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions

Назва патенту російською

Фталазиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе

МПК / Мітки

МПК: C07D 237/34, C07D 401/06, C07D 237/30, C07D 237/32, C07D 401/14, A61K 31/502, C07D 405/06

Мітки: основі, фармацевтична, похідні, композиція, фталазинові

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/31-68383-ftalazinovi-pokhidni-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фталазинові похідні та фармацевтична композиція на їх основі</a>

Подібні патенти