Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производное дистамицина формулы (І) О где п равен 2, 3 или 4, Ro представляет Сі-С4-алкил или C-i-Сзгал о ге нал кил, Ri и F?2, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают, каждый, из водорода, d С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и СгС4-алкокси, X представляет атом галогена, В выбирают из групп следующих формул 1 ю ю (СН 2 ) в —NH ы-н З • ' \ о где R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg, которые могут быть 45457 одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород или СгС4-алкил и, m равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль 2 Соединение по п 1, где п равен 3, X представляет хлор или бром, Ro представляет этил, пропил, 2-хлорэтил, когда X представляет хлор, или 2-бромэтил, когда X представляет бром, Ri и F?2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород, СНз, -ОСНз или -CF3, В выбирают из групп следующих формул N—R, 2 f N-OH NH, ' \ СНj —\« хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М,М'-диметиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидоксим, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионцианамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионитрил, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамид, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, ІЧ-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]-М,М-диметилпропиламин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанадин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-Ы, Nбис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил-4N,N-6HC(2 NH. хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[11-метил-4-[1 -метил-4-[1 - мети л-4-[3-мето кс и-4 N-CN N,N-6HC(2 (CH 2 ) -N \ О ~C~NR e R e где R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород или метил и m равен 0 или 1 3 Соединение по п 1, выбранное из группы, включающей 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, ІЧ-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Ы-бис(2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, ІЧ-бис(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-М,Ыбис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбрксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-г\І,І\Ібис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[-3,5-диметил4-N,N-6HC(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-(1 -метил-4-[3-метокси-4N,N-6HC(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил-4N,N-6HC(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 - мети л-4-[3-мето кс и-4N,N-6HC(2 45457 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-1\1-метиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-(1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-1\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидоксим, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамид, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]-г\І,І\І-диметилпропиламин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-М-метил-М(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-І\І-метил-І\І(2-хлор-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-М-метил-М(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-(1 -метил-4-[4-М-пропил-М(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-І\І-пропил-І\І(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-М-пропил-М(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-Мэтил-1Ч-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-Мэтил-Ы-(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метил-4-ІЧэтил-Ы-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метокси-4-Мэтил-Ы-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метокси-4-Мэтил-Ы-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-метокси-4-Мэтил-1Ч-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил-4N-3THn-N-(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил-4N-3THn-N-(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5-диметил-4N-3THn-N-(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ы, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 3-(1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[3-М,М-бис(2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, и 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-1\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин и их фармацевтически приемлемые соли 4 Соединение по п 1 для использования в способе терапевтического лечения человека или животного 5 Соединение по п 4 для использования в качестве противоопухолевого агента 6 Соединение по п 5 для использования в качестве противовирусного агента 7 Соединение по п 1 для применения в производстве лекарственного средства, используемого в способе лечения рака 8 Соединение по п 1 для применения в произ 45457 водстве лекарственного средства, используемого в способе лечения вирусной инфекции 9 Фармацевтическая композиция, включающая в Настоящее изобретение относится к новым алкилирующим противоопухолевым и противовирусным агентам, относящимся к новому антибиотику дистамицину А Y' который принадлежит к семейству пирроламидиновых антибиотиков и, как описывается, взаимодействует обратимо и селективно с АТДНК-последовательностями, препятствуя как репликации, так и транскрипции [Nature, 203, 1064 (1964), FEBS Letters, 7 (1970) 90, Prog Nucleic Acids Res Мої Biol , 15, 285 (1975)] В патенте Германии А-1795539 описывается получение производных дистамицина, у которых формильная группа дистамицина заменена на водород или кислотный остаток органической CIСд-алифатической кислоты или циклопентилпропионовой кислоты В Европейском патенте В-246868 описываются аналоги дистамицина, у которых формильная группа дистамицина замещена ароматическими, эпициклическими или гетероциклическими фрагментами, содержащими алкилирующие группы Установлено, что новый класс производных дистамицина, где формильная группа дистамицина необязательно замещена алкил-и/или алкоксизамещенным циннамоильным фрагментом, имеющим в качестве алкилирующей группы N(галоген) алкил-^галоген-этиламиногруппу, проявляют ценные биологические свойства В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к новым производным дистамицина формулы (I), способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию в терапии, в частности, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств Следовательно, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) где п равно 2, 3 или 4, Ro представляет Сі - С4-алкил или Сі - Сз 8 качестве действующего начала соединение по п 1 в сочетании с одним или несколькими приемлемыми носителями и/или разбавителями гал о ген ал кил, Ri и R2 выбирают, каждый независимо, из водорода, Сі - С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и Сі - С4-алкокси, X представляет атом галогена, В выбирают из с ни, нн, где R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg представляют, каждый независимо, водород или Сі - С4-алкил и m равно 0, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли Настоящее изобретение включает также все возможные изомеры, охватываемые формулой (I), как в отдельности, так и в смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе известные как пролекарства) соединений формулы (I) Алкил- и алкоксигруппы могут иметь разветвленные или неразветвленные цепи Сі - С4Алкильная группа представляет, предпочтительно, метил или этил, Сі - С4-алкоксигруппа представляет, предпочтительно, метокси или этокси, тогда как Сі - Сз-галогеналкильная группа представляет, предпочтительно, 2-хлорэтил Когда Сі С4-алкильная группа замещена одним или несколькими атомами Фтора, она предпочтительно представляет Сі - С4-перфторалкильную группу, например, -CF3 В фенильном кольце циннамоильный фрагмент и N-(ranoreH)anKnn-Nгалогенэтиламиногруппа находится, предпочтительно, в мета- или пара-положении относительно друг к другу Что касается групп Ri и R2, они могут быть в любом из свободных положений фенил ьного кольца В первом предпочтительном примере осуществления изобретения Ri представляет водород и R2 представляет водород, Сі - С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или Сі - С4-алкокси, во втором предпочтительном осуществлении оба Ri и R2, каждый независимо, представляют Сі - С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или Сі - С4-алкокси Особенно предпочтительная величина п равна 3, X представляет, предпочтительно, хлор или бром R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg представляют, каждый независимо, предпочтительно, водород, метил или этил, тогда как Ro представляет, предпочтительно, метил, этил, пропил, 2-хлорэтил или 2б ром этил 45457 10 Фармацевтически приемлемые соли соединебис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2ний формулы (I) представляют их соли с фармакарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2цевтически приемлемыми либо неорганическими, карбоксамидо]пропионамид, либо органическими кислотами Примерами неор9) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1, Nганических кислот являются хлористоводородная, бис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2бромистоводородная, серная и азотная кислота, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2примерами органических кислот являются уксускарбоксамидо]-Ы, N-диметилпропиламин, ная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимон10) 2-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-Ы, Nная, винная, м ета н сул ьфо новая и пбис(2-хлор-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2толуолсульфоновая кислота карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанадин, Предпочтительным классом соединений по настоящему изобретению является класс соеди11) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3нений формулы (I), где метил-4-N, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2п равно 3, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2X представляет хлор или бром, карбоксамидо]пропионамидин, Ro представляет этил, пропил, 2-хлорэтил, когда X представляет хлор, или 2-бромэтил, когда X 12) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5представляет бром, диметил-4-N, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Ri и R2 представляют, каждый независимо, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2водород, -СНз, -ОСНз или -CF3, карбоксамидо]пропионамидин, В выбирают из 13) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-лЗметокси-4-N, Ы-бис(2W W хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2N-OK Iv-CM к-н карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 14) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3(CH^-N -C-NR.R. метил-4-N, Ы-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2где R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg представляют, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2каждый независимо, водород или метил и m равно карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых 15) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3солей метил-4-N, Ы-бис(2Примерами конкретных заявленных соединехлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2ний, особенно в форме солей, предпочтительно с карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2хлористоводородной кислотой, являются следуюкарбоксамидо]этилгуанидин, щие соединения 16) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,51) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1, Nдиметил-4-N, Ы-бис(2бис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, карбоксамидо]этилгуанидин, 2) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1, N17) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3бис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2метокси-4-N, Ы-бис(2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-23) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-Ы, Nкарбоксамидо]этилгуанидин, бис(2-бромэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-218) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5карбоксамидо]риррол-2-карбоксамидо]пиррол-2диметил-4-N, Ы-бис(2карбоксамидо]пропионамидин, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-24) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1, Nкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2бис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-219) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3карбоксамидо]пропион-Ы,Ы'-диметиламидин, метокси-4-N, Ы-бис(25) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1, Nхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2бис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пропионамидоксим, 20) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы6) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-Ы, Nэтил-Ы-(2-хлорбис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионцианамидин, карбоксамидо]пропионамидин, 7) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-Ы, N21) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыбис(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2этил-Ы-(2-хлоркарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионитрил, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-28) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-Ы, Nкарбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 11 45457 12 22) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧметил-4-М-этил-М-(2-хлорэтил) аминоциннамоиэтил-1\1-(2-бромламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-Мэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 36) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3метил-4-М-этил-Ы-(223) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-, [4-Nэтил-1Ч-(2-хлорхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидин, 37) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3метокси-4-М-этил-Ы-(224) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2этил-1Ч-(2-хлоркарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидоксим, 38) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[325) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧметокси-4-М-этил-Ы-(2этил-1Ч-(2-хлорхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамид, 39) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3метокси-4-М-этил-Ы-(226) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2этил-1Ч-(2-хлоркарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]-г\І,І\І-диметилпропиламин, 40)3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,5диметил-4-М-этил-М-(2хлорэ27) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧэтил-1Ч-(2-хлортил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, карбоксамидо]этилгуанидин, 41) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[3,5диметил-4-М-этил-М-(228) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2метил-Ы-(2-хлоркарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, 42) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3,529) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыдиметил-4-М-этил-М-(2метил-Ы-(2-хлорхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, 43) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ы,Nбис(2-хлор-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-230) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-ІЧкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2метил-Ы-(2-хлоркарбоксамидо]пропионамидин, этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-244) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ы,Nкарбоксамидо]этилгуанидин, бис(2-хлор-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-231) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыкарбоксамидо]пропион-М-метиламидин, пропил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-245) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ы,Nкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2бис(2-бром-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, и 32) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыпропил-Ы-(2-хлор46) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3-Ыэтил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидин, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин 33) 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-, [4-Nпропил-Ы-(2-хлорСоединения формулы (I) и их соли можно получить по одному из следующих способов (а) и (Ь), этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2которые предусматривают карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидин, (а) когда В не является группой формулы 34) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3метил-4-М-этил-Ы-(2-'СП. хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин, взаимодействие соединения формулы 35) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[3 13 45457 14 (iv) H2N-OH, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы, NH. NH N-OH где п равно 2, 3 или 4, с соединением форму ' (v) H2N-NH2, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы N-NH 2 (III) где Ro представляет Сі - С4-алкил или Сі - С3гал о ге нал кил, Ri и R2 выбирают, каждый независимо, из водорода, Сі - С4--алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и Сі - С4-алкокси, X представляет атом галогена, и Y представляет гидрокси или уходящую группу, получая соединение формулы х (vi) NHR4R5, получая соединение формулы (I), имеющее В формули N-R, NH и затем необязательно с H2NR3, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы, где F?3, R4 и Rs представляют, каждый независимо, водород или Сі - С4-алкил, с условием, что по меньшей мере один из R3, R4 и Rs представляет Сі - С4-ЭЛКИЛ, и затем, когда В отличается от ' ' ' взаимодействие соединения (IV) с (i) bbN-fCbhJp-Nbb, где р равно 2 или 3, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -о NH н Н или но, (VII) янтарным ангидридом, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -С = N, (VIM) ВОДОЙ В щелочной среде, получая соединение формулы (I), имеющее В формули -СОNRsRg, где Rs и Rg оба представляют водород, (їх) HNRsRg, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы соответствен и затем с водой в щелочной среде, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -СОNRsRg, где Rs и Rg представляют, каждый независимо, водород или Сі - С4-алкил, или кн. (м) Kb N-CH2-CHO, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы н I N N I-NH2/ (b) когда В не является группой формулы взаимодействие соединения формулы H.N (ш) H2N-CN, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы где п равно 2, 3 или 4, В выбирают из N—ЄН 45457 15 4D ы-он о -С HKBR, где F?3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg представляют, каждый независимо, водород или Сі - С4-алкил и m равно 0, 1 или 2, с соединением формулы X где Ro представляет Сі - С4-алкил или Сі - С3гал о ге нал кил, Ri и R2 выбирают, каждый независимо, из водорода, Сі - С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и Сі - С4-алкокси, X представляет атом галогена, и Y представляет гидрокси или уходящую группу, получая соответствующее соединение формулы (I) В формуле (III) Y представляет гидрокси или уходящую группу, выбранную, например, из хлора, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-Ы-окси, ими'дазолильной группы и тому подобного Взаимодействие соединения формулы (II) (способ (а)) или формулы (V) (способ (Ь) с соединением формулы (III) можно проводить по известным способам, например, способам, описанным в Европейском патенте В-246868 Взаимодействие между соединением формулы (II) или формулы (V) и соединением формулы (III), где Y представляет гидрокси, проводят, предпочтительно, при молярном отношении (II) (III) или (V) (III) от 1 1 до 1 2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, диметилацетамид, диметилформамид, этанол, бензол или пиридин, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин или карбонат или бикарбонат натрия или калия, и конденсирующего агента, такого как, например, М-этил-N'(З-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'дициклогексилкарбодиимид или гидрат 1гидроксибензо-триазола Температура реакции может варьировать от около -10°С до около 100°С и время реакции может быть от около 1 до около 24 часов Взаимодействие между соединением формулы (II) или формулы (V) и соединением формулы (III), где Y представляет уходящую группу, как определено выше, можно проводить при молярном отношении (II (III) или (V) (III) от 1 1 до 1 2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид, диоксан, пиридин, тетрагидрофуран или их смеси с водой, необязательно, в присутствии органического основания, например, г\|,г\Г-диизопропилэтиламина, триэтиламина, или неорганического основания, например, бикарбо 16 ната натрия или калия, при температуре от около 0°С до около 100°С и в течение времени, изменяемого от около 2 часов до около 48 часов Взаимодействие между соединением формулы (IV) и одним из реагентов, как описано в пунктах (і), (м), (ш), (iv), (v), (vi) или (їх), можно проводить по известным способам, например, способам, описанным в патенте США 4766142, Chem Revs 1961, 155, J Med Chem 1984, 27, 849 - 857, Chem Revs 1970, 151, and "The Chemistry of Amidmes and Imidates", edited by S Patai, John Wiley & Sons, NY (1975) Взаимодействие соединения формулы (iv) с янтарным ангидридом (см приведенный выше пункт (VII)) предпочтительно проводят при молярном отношении (IV) янтарный ангидрид от 1 1 до 1 3 в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или калия и тому подобное Температуру реакции можно варьировать от около 25°С до около 100°С и время реакции может быть от около 1 часа до около 12 часов Взаимодействие с водой в щелочной среде (см указанные выше пункты (VIM) и (їх)) можно проводить по известным способам, обычно используемым для щелочного гидролиза, например, обработкой субстрата избытком гидроксида натрия или калия, растворенного в воде или в смеси воды с органическим растворителем, например, диоксаном, тетрагидрофураном или ацетонитрилом, при температуре от около 50°С до около 100°С, в течение времени, изменяемого от около 2 часов до около 48 часов Соединения формулы (II) являются новыми соединениями, или их можно получить известными способами из известных соединений см , например, Arcamone et al Gazzetta Chim Ital 97, 1097 (1967) Соединения формулы (III) также являются новыми соединениями, или их можно получить, исходя из известных соединений посредством реакций, хорошо известных в органической химии см , например, J Med Chem 9, 882 (1966), J Med Chem 25, 178 (1982), J Org Chem 26, 4996(1961), J Heterocychc Chem 32,1063(1995), Synth Commun 24,3129-3134(1994) Соединения формулы (V) являются новыми соединениями, или их можно получить известными способами (см , например, Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)), например (і) гидролитическим деформилированием в основной или кислотной среде соединений формулы или восстановлением по известным способам 45457 17 нитрогруппы соединений формулы 18 / V / ШЇ (XI) ся. где В выбирают из и-он К СН К-Н *Ч Соединения формулы ем,когда В представляет (VI), за исключени NH, -(СН •NH 2 ' та \\ N-H , группу формулы можно, в свою очередь, получить, исходя из аналогов дистамицина формулы н, .NH NH, с использованием таких же реагентов, как описано во второй стадии способа (а) Соединения формулы (VII) можно получить (і) из соединения формулы где п и Y такие, как определено выше, взаимодействием с соединением формулы где В выбирают из а н н N-R 5 H-CN ИН-. Я-R, «-ОН 9 !СН / , -_с=Н -{СН,)„-Н (м) за исключением случаев, когда В является о НН, пи \ —ММ—/ R, (PW і —N М | ИЛИ N-H реакцией Пиннера соединения формулы -C-NKgRg с подходящим соединением амина, как определено в указанном выше пункте (I), (II), (III) или (vl) Соединения формул (VIII), (IX) (X) и (XI) являются новыми соединениями, или их можно получить известными способами (см , например, Tetrahedron, 34, 2389 - 2391, J Org Chem , 46, 3492-3497, 1981) Образование соли соединения формулы (I), a также получение свободного соединения, исходя из соли, можно проводить известными, стандартными способами , Хорошо известные методики, такие как, например, фракционная кристаллизация или хроматография, можно также применять для разделения смеси изомеров формулы (I) на отдельные (индивидуальные) изомеры Соединения формулы (I) можно очищать общепринятыми методиками, такими как, например, колоночная хроматография на силикагеле или оксиде алюминия и/или перекристаллизация из органического растворителя, такого как, например, низший алифатический спирт, например, метиловый, этиловый или изопропиловый спирт, или диметилформамид Фармакология Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в качестве противоопухолевых и противовирусных средств В частности, они проявляют цитостатические свойства по отношению к опухолевым клеткам, так что их можно использовать для ингибирования роста различных опухолей у млекопитающих, включая людей, таких как, например, карциномы, например, карцинома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома ободочной кишки, опухоли яичников и внутриматочные опухоли Другими неоплазиями, в которых соединения настоящего изобретения могут найти применение, являются, например, саркомы, например, саркомы мягких тканей и костей, и гематологические злокачественные заболевания, такие как, например, лейкемии Противоопухолевую активность in vitro оценивали путем изучения цитотоксичности, проводимого на мышиных клетках лейкемии І_і2ю Клетки получали из опухолей in vivo и адаптировали в клеточной культуре Клетки использовали до десятого пересева Цитотоксичность определяли путем подсчета выживших клеток после 48 часов обработки Процент роста клеток в обработанных культурах сравнивали с процентом роста клеток контролей Величины IC50 (концентрация, ингибирующая 50% клеточного роста относительно контролей) вычисляли, исходя из зависимости доза-реакция Соединения изобретения испытывали также in vivo на мышиной лейкемии І_і2ю и на мышиной ретикулосаркоме М 5076, обнаруживая очень хорошую противоопухолевую активность по еле 19 45457 20 дующей методике' шетах для культуры тканей на 96 лунок Клеточные суспензии (2 х 105 клеток/мл), инфициМышиную лейкемию 11 1 поддерживали in _2о рованные вирусами около 5 х 1 0 3 TCIDso виvivo путем внутривенной серийной транспланта5 рус/клетка, немедленно добавляли в количестве ции Для экспериментов 10 клеток инъецировали 0,1 мл/лунку внутрибрюшинно самкам мышей CD2F1, полученным от Charles River Italy В начале экспериментов После инкубации в течение 3 - 5 дней при животные имели возраст от 8 до 10 недель Со37°С в атмосфере с 5% СОг клеточные культуры единения вводили внутривенно через сутки после наблюдали под микроскопом и определяли миниинъекций опухолевых клеток мальную ингибирующую концентрацию (MIC), которая представляет собой минимальную конценРетикулосаркому М5076 поддерживали in vivo трацию, определяющую снижение путем внутримышечной серийной трансплантации цитопатического эффекта по сравнению с инфиДля экспериментов 5 х 105 клеток инъецировали цированными контрольными животными внутримышечно самкам мышей С57В16, полученным от Charles River Italy В начале экспериментов Соединения изобретения можно вводить млеживотные имели возраст от 8 до 10 недель Сокопитающим, включая людей, обычными методаединения вводили внутривенно на 3, 7 и 11 день ми, например, парентерально, например, внутрипосле инъекций опухоли венной инъекцией или инфузией, внутримышечно, подкожно, местно или перорально ДозировказаВычисляли время выживания мышей и рост висит от возраста, массы и состояния пациента и опухоли и активность выражали в виде параметпути введения Например, подходящая доза для ров Т/С% и Т 1 % введения взрослым людям может простираться от среднее время выживания около 0,1 до около 150 - 200мг, вводимая 1 - 4 обработанной группы раза в день Т/С = Другим предметом настоящего изобретения хЮО являются фармацевтические композиции, содерсреднее время выживания жащие соединение формулы (1) в качестве дейстнеобработанной группы вующего начала в сочетании с одним или неТ І = % ингибирования роста опухоли относисколькими фармацевтически приемлемыми тельно контроля носителями и/или разбавителями Тох число мышей, которые погибали из-за токсичности Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно получают общепринятыми Определение Тох проводили, когда мыши поспособами и вводят в фармацевтически подходягибали до того, как наблюдали значительную пощей форме Например, растворы для внутривентерю массы тела и/или уменьшение размера сеной инъекции или инфузии могут содержать в калезенки и/или печени у контрольных и/или честве носителя, например, стерильную воду или, обработанных мышей что предпочтительно, они могут быть в форме По методикам, описанным выше, представистерильных водных изотонических солевых растельное соединение, а именно, 3-[1 -метил-4-[1 творов метил-4-[1-метил-4-[4-Г\1,Г\1-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Суспензии или растворы для внутримышечкарбоксамидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-2ных инъекций могут содержать вместе с активным карбоксамидо]пропионамидин (внутренний код соединением фармацевтически приемлемый ноFCE 29381), проявляло in vitro величину ICso ситель, например, стерильную воду, оливковое 7,3нг/мл, тогда как іл vivo при оптимальной дозе масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленг(ОД) 6,25мг/кг активность, выраженная в виде ликоль, и, при желании, подходящее количество Т/С%, составила 267 (Тох = 0/10) на мышиной гидрохлорида лидокаина В формах для местного применения, например, кремах, лосьонах или пастах для использоСоединения изобретения обнаруживают также вания при дерматологическом лечении, активный заметную эффективность в препятствии репроингредиент можно смешать с общепринятыми дуктивной активности патогенных вирусов и в замаслянистыми или эмульгирующими наполнитещите клеток ткани от вирусных инфекций Они, лями например, обнаруживают активность против ДНКвирусов, таких как, например, вирусы герпесов, Твердые пероральные формы, например, например, вирусы простого герпеса и опоясытаблетки и капсулы, могут содержать вместе с вающего лишая, коровьей оспы, РНК-вирусов, активным соединением разбавители, например, таких как, например, риновирусы и аденовирусы, и лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузйротив ретровирусов, таких как, например, вирусы ный крахмал и картофельный крахмал, смазысаркомы, например, вирус мышиной саркомы, и вающие вещества, например, диоксид кремния, вирусы лейкемии, например, вирус лейкемии тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или Friend кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, Например, эффективность против вируса гержелатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюпеса, вируса Коксаки и респираторного синцитилозу, поливинил пиррол идон, дезагрегирующие ального вируса оценивали в жидкой среде слеагенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, дующим образом Серийные двукратные альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала, разведения соединений от 200 до 1,5мкг/мл расвспенивающие смеси, красители, подслащиваюпределяли для проведения 2-х параллельных изщие средства, смачивающие агенты, например, мерений в количестве 0,1 мл/лунку в микроплан 22 21 45457 лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, в обжелтого твердого вещества + щем, нетоксичные и фармакологически неактивFAB-MS m/z 220, (60, [М+Н] ) ные вещества, используемые в фармацевтичеPMR (CDCI3) 5 ской готовой препаративной форме Такой 7,61 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,55 (m, фармацевтический препарат можно изготовить 2H), 6,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, известными методиками, например, при помощи 2H), 3,9 ( b s , 1H), 3,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,25 (t, J способов смешивания, гранулирования, таблети= 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) рования, покрытия сахаром или покрытия пленкой Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно полуЕще одним предметом настоящего изобретечить следующие промежуточные продукты ния являются соединения формулы (I) для использования в способе терапевтического лечения этил 3-метил-І\І-метил-4-аминоциннамат, человека или животного этил 3,5-диметил-І\І-метил-4-аминоциннамат, Кроме того, настоящее изобретение предлаэтил 3-метокси-І\І-метил-4-аминоциннамат, гает способ лечения опухолей и вирусных инфекэтил 3-метил-1\1-этил-4-аминоциннамат, ций у пациента, который предусматривает введеэтил 3,5-диметил-1\1-этил-4-аминоциннамат, ние этому пациенту композиции изобретения этил 3-метокси-1\1-этил-4-аминоциннамат, Еще одним предметом настоящего изобретеэтил 3-метил-І\І-пропил-4-аминоциннамат, ния является комбинированный способ лечения этил 3,5-диметил-І\І-пропил-4-аминоциннамат, рака или облегчения состояния млекопитающих, этил 3-метокси-І\І-пропил-4-аминоциннамат, включая людей, страдающих раком, причем этот этил І\І-пропил-4-аминоциннамат, способ предусматривает введение соединения этил І\І-метил-4-аминоциннамат, и формулы (I) или его фармацевтически приемлеэтил N-этил-З-аминоциннамат мой соли и дополнительного противоопухолевого Стадия II Промежуточная г\1-этил-1\1-(2средства в достаточно близкое время и в количехлорэтил)-4-аминокоричная кислота ствах, достаточных для возникновения терапевтиК раствору 2г промежуточного продукта, получески полезного эффекта ченного из стадии 1, в 40мл метанола добавляли 2,65мл хлорацетальдегида (40% в воде), 430мг Настоящее изобретение предлагает также цианборгидрида натрия и 1мл 23%-ной хлористокомпозиции, содержащие соединение формулы (I) водородной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное противоопухолевое средство, в Раствор перемешивали при комнатной темпекачестве комбинированного препарата для одноратуре в течение четырех часов, затем растворивременного, раздельного или последовательного тель выпаривали в вакууме и сырой остаток очииспользования в противораковой терапии щали флэш-хроматографией (нгексан/эти л ацетат, 9/1), получая 2г этил 1Ч-этил-4Подразумевается, что термин "противоопухоаминоциннамата в виде желтого масла, которое левое средство" включает как одно противоопухорастворяли в 20мл 37%-ной хлористоводородной левое лекарственное средство, так и "коктейли", кислоты и кипятили с обратным холодильником в т е смесь таких лекарственных средств в соответтечение двух часов Смесь экстрагировали этилствии с клинической практикой Противоопухолеацетатом (3 х 100мл), объединенные органичевые средства, которые могут быть приготовлены в ские экстракты промывали водой (20 мл), сушили виде препаративной формы с соединением форна сульфате натрия и концентрировали в вакууме, мулы (I) или вводиться в комбинированном спосополучая 1,г промежуточного продукта в виде желбе лечения, включают доксорубицин, дауномицин, того твердого вещества FAB-MS m/z 282, (50, эпирубицин, идарубицин, этопозид, фторурацил, [М+Н]+) мелфалан, циклофосфамид, 4деметоксидаунорубицин, блеомицин, винбластин и митомицин или их смеси Следующие примеры приводятся для иллюстрации изобретения, не ограничивая при этом его объем Пример 1 Гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4[4-N-3Tnn-N-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина Стадия I Промежуточный этил 1Ч-этил-4аминоциннамат К раствору 5 г этил 4-аминоциннамата в 100мл метанола добавляли 0,1мл ацетальдегида, 1,256г цианборгидрида натрия и 2,15мл 23%-ной хлористоводородной кислоты Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, затем растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (н-гексан/эти л ацетат, 9/1), получая 2,1 г промежуточного продукта в виде PMR (CDCI3) 5 7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H), 6, 65 (m, 2H), 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 2H) Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты 3-метил-1\1-метил-М-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3,5-диметил-г\1-метил-1\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3-метокси-г\1-метил-г\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3-метил-г\1-этил-1\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3,5-диметил-г\1-этил-1\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3-метокси-г\1-этил-1\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3-метил-М-пропил-1\1-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту, 3,5-диметил-г\1-пропил-1\1-(2-хлорэтил)-4 23 45457 24 аминокоричную кислоту, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-23-метокси-г\1-пропил-г\1-(2-хлорэтил)-4карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2аминокоричную кислоту, карбоксамидо]пропионамидина, |\|-пропил-М-(2-хлорэтил)-4-аминокоричную кигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилслоту, 4-[3-метокси-4-г\І,г\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2|\|-метил-1\1-(2-хлорэтил)-4-аминокоричную кикарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2слоту, и карбоксамидо]пропионамидина, г\|-этил-г\1-(2-хлорэтил)-3-аминокоричную кислоту гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[4-г\І-пропил-І\І-(2Стадия III Целевое соединение Раствор 200г промежуточного продукта, полухлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2ченного из стадии II, 162мг дициклогексилкарбокарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2диимида и 106мг гидрата 1карбоксамидо]пропионамидина, гидроксибензотриазола в 10мл ДМФ перемешивагидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилли при 70°С в течение четырех часов, охлаждали 4-[3-метил-4-1\1-этил-г\1-(2до комнатной температуры и затем добавляли хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2310мг дигидрохлорида 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, карбоксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-, [1 карбоксамидо]пропионамидина (получен, как опиметил-4-[3-метокси-4-г\1-этил-г\1-(2сано в J Med Chem 32, 774 - 778, 1989) и 118мг хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2бикарбоната калия карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, растворитель выпаригидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилвали в вакууме и сырой остаток очищали флэш4-[3,5-диметил-4-г\1-этил-г\1-(2хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2получая 180мг целевого соединения в виде желтокарбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2го твердого продукта карбоксамидо]пропионамидина, FAB-MS m/z 689, (20, [М+Н]*) 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Nбис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2U V (ЕЮН 95%) Хтаж = 366, є = 41867 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пир-рол-2PMR (DMSO-d6) 5 карбоксамидо]пропионамид, 10 00 (s, 1H), 9 94 (s, 1H), 9 91 (s, 1H), 8 95 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-1\1-этил(b s , 2H), 8 55 (b s , 2H), 8 21 (t, J = 5 8 Hz, 1H), г\|-(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-27 41 (m, 2H), 7 37 (d, J = 15 6 Hz, 1H), 7 27 (d, J = карбоксамидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-21 7 Hz, 1H), 7 23 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 17 (d, J = 1 7 карбоксамидо]пропионамид, Hz, 1H) 7 05 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 95 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 93 (d, J = 1 7 Hz, 1H) ,6 73 (m, 2H), 6 50 (d, гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 J=15 6 Hz, 1H), 3 85 (s, 3H),, 3 84 (s, 3H), 3 80 (s, метил-4-[4-1\1-этил-г\1-(23H), 3 80-3 30 (m, 8H), 2 60 (m, 2H), 1 10 (t, J=7 0 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Hz, 3H) карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, и Аналогичной методикой и с использованием гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 'метилподходящих исходных материалов можно полу4-[3-N-3Tnn-N-(2чить следующие продукты хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-24-[4-N,N-6HC(2карбоксамидо]пропионамидина хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Пример 2 карбоксамидо]пиррол-2Гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 карбоксамидо]пиррол-2метил-4-[4-г\І,г\І-бис(2карбоксамидо]пропионамидина хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2FAB-MS m/z 723, (100, [М+Н]*) карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2PMR (DMSO-d6) 5 карбоксамидо]пропион-М-метиламидина 10 01 (s, 1H), 9 97 (s, 1H), 9 94 (s, 1H), 8 95 Стадия 1 Промежуточный дигидрохлорид 3-[1(b s , 2Н), 8 57 (b s , 2H), 8 24 (t, J = 5 6 Hz, 1H) , метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-аминопиррол-27 44 (m, 2H), 7 39 (d, J = 15 6 Hz, 1H), 7 29 (d, J = карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-21 7 Hz, 1H), 7 24 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 18(d, J = 1 7 карбоксамидо]пропил-М-метил-амидина Hz, 1H) 7 06 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 95 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 94 (d, J = 1 7 Hz, 1H) ,6 80 (m, 2H), 6 55 (d, J Раствор 2г дистамицина А в 50мл ДМФ обра= 15 6 Hz, 1H), 3 90-3 60 (m, 8H), 3 86 (s, 3H), 3 85 батывали 0,38мл 80%-ного гидрохлорида метила(s, 3H), 3 81 (s, 3H), 3 50 (m, 2H), 2 60 (m, 2H) мина Через 8 часов добавляли дополнительные 0,25 эквивалента 80%-ного гидрохлорида метилагидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилмина Раствор выпаривали досуха и сырой оста4-[3-метил-4-М,І\І-бис(2ток очищали флэш-хроматографией (метиленхлохлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2рид/метанол, 8/2), получая 1,5г гидрохлорида 3-[1карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-формамидопирролкарбоксамидо]пропионамидина, 2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксами-до]пропил-М-метиламидина, который 4-[3,5-диметил-4-г\І,г\І-бис(2 25 45457 26 растворяли в 40мл метанола, и добавляли 5 мл 2 4-[4-N-Me™>N-(2N хлористоводородной кислоты Реакционную хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2смесь перемешивали при комнатной температуре карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2в течение двух дней, растворитель выпаривали в карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, вакууме и твердый остаток суспендировали в гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил200мл этилацетата, получая после фильтрования 4-[3-метил-4-1\1-этил-г\1-(21,4г промежуточного продукта хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2FAB-MS m/z 468, (40, [М+Н]*) карбоксамидо]пропион-І\І-метил-амидина, PMR (DMSO-d6) 5 10 20 (s, ЗН), 10 18 (s, 1H) , 9 98 (s, 1H), 9 65 гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 (m, 1H), 9 20 (s, 1H), 8 63(s, 1H), 8 25 (t, J=5 8 Hz, метил-4-[3-метокси-4-г\1-этил-1\1-(21H), 7 25 (d, J=1 7 Hz, 1H), 7 19 (d, J=1 7 Hz, 1H), хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-27 11 (d, J=1 7 Hz, 1H) 7 08 (d, J=1 7 Hz, 1H), 7 05 (d, карбоксамидо]пропион-І\І-метил-амидина, J=1 7 Hz, 1H), 6 91 (d, J = 1 7 Hz,- 1H), 3 90 (s, 3H), 3 85 (s, 3H), 3 79 (s, 3H), 3 60-3 40 (m, 2H), 2 80 (d, гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилJ=6 Hz, 3H), 2 61 (m, 2H) 4-[3,5-диметил-4-г\1-этил-г\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Стадия II Целевое соединение карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Раствор 213мг 4-N,N-6HC(2карбоксамидо]пропион-І\І-метил-амидина, хлорэтил)аминокоричной кислоты, 152мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг гидрата 1гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 гидроксибензотриазола в 15мл ДМФ перемешиваметил-4-[4-г\І-пропил-І\І-(2ли при 70°С в течение четырех часов, охлаждали хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2до комнатной температуры и затем добавляли карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2200мг промежуточного продукта, полученного со карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, и стадии I, и 148мг бикарбоната калия гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 Смесь перемешивали при комнатной темпеметил-4-[4-1\1-этил-г\1-(2ратуре в течение 3 часов, растворитель выпарихлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2вали в вакууме и сырой остаток очищали флэшкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), карбоксамидо]-г\І,І\І-диметилпропиламина получая 100мг целевого соединения в виде желтоПример 3 го твердого продукта Гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 FAB-MS m/z 737, (20, [М+Н]*) метил-4-[4-г\І,г\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2PMR (DMSO-d6) 5 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-210 05 (s, 1H), 9 96 (s, 1H), 9 93 (s, 1H), 9 30 карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидина 8 40 (b s , ЗН), 8 22 (t, J = 5 8 Hz, 1H), 7 45 (m, 2H), 7 41 (d, J = 15 7 Hz, 1H), 7 28 (d, J = 1 8 Hz, 1H), Стадия I Промежуточный дигидрохлорид 3-[17 25 (d, J = 1 8 Hz, 1H), 7 18 (d, J = 1 8 Hz, 1H) 7 08 метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-аминопиррол-2(d, J = 1 8 Hz, 1H), 6 95 (d, J = 1 8 Hz, 1H), 6 93 (d, J карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2= 1 8 Hz, 1H), 6 80(m, 2H), 6 55 (d, J = 15 7 Hz, 1H), карбоксамидо]пропил-г\І,г\Г-диметиламидина 3 90-3 70 (m, 8H), 3 85 (s, ЗН), З 80 (s, ЗН), З 76 (s, Раствор 1,5г дистамицина А в 40мл ДМФ на3H), 3 50 (m, 2H), 2 78 (s, 3H),2 61 (t, J = 6 7 Hz, гревали при 80°С и обрабатывали 4мл 80%-ного 2H) гидрохлорида метиламина Через 4 часа добавляли дополнительные 5 эквивалентов (4мл) 80%Аналогичной методикой и с использованием ного гидрохлорида метиламина Раствор выпариподходящих исходных материалов можно полували досуха и сырой остаток очищали флэшчить следующие продукты хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилполучая 1,2г гидрохлорида 3-[1-метил-4-[1-метил4-[3-метил-4-М,І\І-бис(24-[1 -метил-4-формамидопиррол-2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксами-до]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропил-г\І,г\Г-диметиламидина, котокарбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, рый растворяли в 40мл метанола и добавляли 5 гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилмл 2 N раствора хлористоводородной кислоты 4-[3,5-диметил-4-г\І,г\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Реакционную смесь перемешивали при комкарбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2натной температуре в течение двух дней, раствокарбоксамидо]пропион-І\І-метил-амидина, ритель выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в 200мл этилацетата, получая гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилпосле фильтрования 1,4г промежуточного про4-[3-метокси-4-г\І,г\І-бис(2дукта хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2FAB-MS m/z 482, (45, [М+Н]*) карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, PMR (DMSO-d6) 5 гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 10 21 (s, ЗН) , 10 18 (s, 1H), 9 98 (s, 1H), 9 61 (m, 1Н), 8 85 (s, 1Н), 8 39 (t, J = 5 8 Hz, 1H), 8 00 метил-4-[4-1\1-этил-г\1-(27 70 (b s , 1H), 7 28 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 22 (d, J = хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-21 7 Hz, 1H), 7 12 (d, J = 1 7 Hz, 1H) 7 08 (d, J = 1 7 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Hz, 1H), 7 03 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 92 (d, J = 1 7 Hz, карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, 1H), 3 92 (s, ЗН), З 89 (s, ЗН), З 86 (s, ЗН), З 60-3 40 гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил 27 45457 28 (m, 2H), 3 02 (d, J = 6 Hz, 3H), 2 80 (d, J = 6 Hz, 3H), дукта 2 72 (m, 2H) FAB-MS m/z 479, (65, [М+Н]1*) Стадия II Целевое соединение PMR (DMSO-d6) 5 Раствор 140мг 4-N,N-6HC(210 11 (s, ЗН), 9 97 (s, 1Н), 9 8 0 - 9 6 0 (b s , 2Н), хлорэтил)аминокоричной кислоты, 100мг дицикло8 50-8 00 (b s , ЗН), 7 40 (t, J = 5 8 Hz, 1Н), 7 25 (d, гексилкарбодиимида и 65мг гидрата гидроксибенJ = 1 7 Hz, 1H), 7 19 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 08 (d, J = зотриазола в 15мл ДМФ перемешивали при 80°С в 1 7 Hz, 1H), 7 06 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 94 (d, J = 1 7 течение четырех часов, охлаждали до комнатной Hz, 1H), 6 88 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 3 81 (s, ЗН), З 79 температуры и затем добавляли 180мг промежу(s, 3H), 3 75 (s, 3H), 3 41 (m, 2H), 2 70 (m, 2H) точного продукта, полученного со стадии I, и 128мг Стадия II Целевое соединение бикарбоната калия Раствор 95 мг 4-N,N-6HC(2Смесь перемешивали при комнатной темпехлорэтил)аминокоричной кислоты, 65мг дициклоратуре в течение 3 часов, растворитель выпаригексилкарбодиимида и 45мг гидрата 1-гидроксивали в вакууме и сырой остаток очищали флэшбензотриазола в 15мл ДМФ перемешивали при хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), 80°С в течение четырех часов, охлаждали до комполучая 100мг целевого соединения в виде желтонатной температуры и затем добавляли 110мг го твердого продукта промежуточного продукта, полученного со стадии I, и 40мг бикарбоната калия FAB-MS m/z751, (25, [М+Н]*) Смесь перемешивали при комнатной темпеPMR (DMSO-d6) 5 ратуре в течение 3 часов, растворитель выпари10 03 (s, 1H), 9 95 (s, 1H), 9 93 (s, 1H), 9 40 (b s , 1Н), 8 55 (b s , 1H), 8 29 ( , J = 5 8Hz, 1H), 7 44 вали в вакууме и сырой остаток очищали флэшt (m, 2H), 7 39 (d, J = 15 7 Hz, 1H), 7 28 (d, J = 1 8Hz, хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), 1H), 7 23 (d, J = 1 8Hz, 1H), 7 19 (d, J = 1 8Hz, 1H) получая 9 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта 7 06 (d, J = 1 8Hz, 1H), 6 94 (d, J = 1 8Hz, 1H), 6 93 (d, J = 1 8Hz, 1H) ,6 80(171, 2H), 6 54(d, J = 15 7 Hz, FAB-MS m/z 748, (15, [М+Н]*), 272, (100) 1H), 3 90-3 60 (m, 8H), 3 85 (s, 3H), 3 84 (s, 3H), PMR (DMSO-d6 45°C) 5 3 80 (s, 3H), 3 45 (m, 2H), 3 01 (s, 3H), 2 78 (s, 3H), 9 87 {s, 1H), 9 83 (s, 1H), 9 80 (s, 1H), 8 60 2 72 ( , J = 6 7 Hz, 2H) t 7 90 (b s , ЗН), 7 44 (m, 2H), 7 40 (d, J = 15 8 Hz, 1Н), 7 25 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 22 (d, J = 1 7 Hz, 1H), Аналогичной методикой и с использованием 7 17 (d, J = 1 7 Hz, 1H) 7 03 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 92 подходящего исходного материала можно полу(d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 87 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 81 (m, чить следующий продукт 2H), 6 53 (d, J = 15 8 Hz, 1H), 3 90-3 70 (m, 8H), гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил3 86 (s, ЗН), З 85 (s, ЗН), З 81 (s, ЗН), З 45 (b s , 4-[4-N-3THn-N-(22H), 2 60 (b s , 2H) хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Пример 5 карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидина 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-М,г\Ібис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2Пример 4 карбокса-мидо]пиррол-2-карбоксамидо]пир-рол-23-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Nкарбоксамидо]пропионамидоксим бис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пир-рол-2Раствор 180мг гидрохлорида 3-[1-метил-4-[1карбоксамидо]пропионцианамидин метил-4-[1-метил-4-[4-Н,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карб-оксамидо]пирролСтадия I Промежуточный гидрохлорид 3-[12-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионметил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-аминопиррол-2амиди-на (получен, как описано в примере 1) в 20 карбоксамидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-2мл ДМФ нагревали до 80°С и обрабатывали карбоксамидо]пропионцианамидина 0,48мл 1 М гидроксиламина в ДМФ Через ЗОмин К раствору 324мг цианамида в 20мл ДМФ додобавляли дополнительный 1 эквивалент 1 М гидбавляли 186мг гидрида натрия Смесь перемешироксиламина в ДМФ Раствор выпаривали досуха вали при комнатной температуре в течение ЗОмин и сырой остаток очищали флэш-хроматографией и затем добавляли к раствору 1г дистамицина А в (метиленхлорид/метанол, 9/1), получая 90мг це10мл ДМФ Раствор перемешивали при комнатной левого соединения в виде белого твердого протемпературе в течение двух часов, затем добавдукта ляли уксусную кислоту до достижения Рн = 7 Растворитель удаляли при пониженном давлении и FAB-MS m/z 739, (20, [М+Н]*1,-272, (100) сырой остаток очищали флэш-хроматографией PMR (DMSO-d6) 5 (метилен-хлорид/метанол 9/1), получая 900мг 312 30 ( b s , 1H), 10,02 (s, 1H), 9 96 (s, 1H), 9 91 [1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4(s, 1Н), 9 7 (b s , 2Н), 8 05 (t, J = 5 6 Hz, 1Н), 7 45 формамидопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2(m, 2Н), 7 39(d, J = 15 6 Hz, 1H), 7 29 (d, J = 1 7 Hz, карбоксами-до]пиррол-21H), 7 24(d, J = 1 7 Hz, 1H), 718(d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 05 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 93 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 89 карбоксамидо]пропионцианамидина, который (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 80(m, 2H), 6 53 (d, J = 15 6 Hz, растворяли в 50 мл метанола и добавляли 5 мл 2 1H), 3 90-3 70 (m, 8H), 3 87 (s, 3H), 3 84 (s, 3H), N хлористоводородной кислоты 3 81 (s, 3H), 3 40 (m, 2H), 2 36 (m, 2H) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, раствоАналогичной методикой и с использованием ритель выпаривали в вакууме и твердый остаток подходящих исходных материалов можно полусуспендировали в 200мл этилацетата, получая чить следующий продукт после фильтрования 600мг промежуточного про3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-1\1-этил 29 45457 30 г\1-(2-хлор-этил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2подходящих исходных материалов можно полукарбоксамидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-2чить следующие продукты карбоксамидо]пропионамидоксим гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилПример 6 4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропиметил-4-[4-Г\І,Г\І-бис(2онцианамидина, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропи-ОНN-метиламидина, Стадия I Промежуточный дигидрохлорид 2аминоэтилгуанидина дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 Раствор коммерческого N-BOCметил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропи-ЭНэтилендиамина (1г) в сухом этаноле (100мл) и N.N'-диметиламидина, гидроиодид 2-метил-тиопсевдомочевины (1,5г) кипятили с обратным холодильником в течение 8 3-Й -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Г\І, Nчасов Растворитель удаляли при пониженном бис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2давлении и сырой остаток очищали флэшкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пир-рол-2хроматографией (метиленхлорид/метанол, 9/1), карбоксамидо]пропионитрил и получая 1,5г гидроиодида N-BOC-2дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 аминоэтилгуанидина в виде желтого масла, котометил-4-[4-Г\І,Г\І-бис(2рое растворяли в 5 N растворе хлористоводородхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2ной кислоты в метаноле (20мл) и перемешивали карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2при комнатной температуре в течение 3 часов карбоксамидо]-г\І,І\І-диметилпропиламина Белый осадок собирали, промывали сухим этаноСтадия III Целевое соединение лом, получая 700мг промежуточного продукта Раствор 95мг 4-N,N-6HC(2FAB-MS m/z 103, (20, [М+Н]*) хлорэтил)аминокоричной кислоты, 65мг дициклогексилкарбодиимида и 45мг гидрата 1PMR (DMSO-d6) 5 гидроксибензо-триазола в 15мл ДМФ перемеши8 38 (b s , ЗН), 7 97 (t, J = 6 Hz, 1H), 7 51 (b s , вали при 80°С в течение четырех часов, охлажда4H), 3 45 (m, 2H), 2 92 (m, 2H) ли до комнатной температуры и затем добавляли Стадия II Промежуточный дигидрохлорид 2-[1168мг промежуточного продукта, полученного со метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-аминопиррол-2стадии II, и 40мг бикарбоната калия карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина Раствор 1-метил-4Смесь перемешивали при комнатной темпе[1 -метил-4-[1 -метил-4-нитропиррол-2ратуре в течение 3 часов, растворитель выпарикарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2вали в вакууме и сырой остаток очищали флэшкарбоновой кислоты (590мг) (получена, как описахроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), но в Tetrahedron 34, 2389 - 2391, 1978) в 20мл получая 100мг целевого соединения в виде желДМФ, дигидрохлорид 2-аминоэтилгуанидина того твердого продукта (500мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (350мг), FAB-MS m/z 738, (20, [М+Н*) дициклогексилкарбодиимид (880мг) и бикарбонат PMR (DMSO-d6) 5 натрия (385мг) перемешивали при 70°С в течение 10 04 (s, 1H), 9 96 (s, 1H), 9 94(s, 1H), 814 (і, J 4 часов Раствор, полученный после фильтрова= 5 7Hz, 1H), 7 76 ( b s , 1H), 7 42 (m, 2H) , 7 40-7 10 ния, выпаривали в вакууме и остаток очищали ( b s , 4H) , 7 39 (d, J = 15 7 Hz, 1H), 7 28 (d, J = 1 7 флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, Hz, 1H), 7 24(d, J = 1 7 Hz, 1H) , 7 19 (d, J = 1 7 Hz, 8/2), получая 800мг гидрохлорида 2-[1-метил-4-[11H), 7 06 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 91 (d, J = 1 7 Hz, 1H), метил-4-[1-метил-4-нитропиррол-26 87 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 80 (m, 2H), 6 55 (d, J = карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-215 7 Hz, 1H), 3 85 (s, 3H), 3 84 (s, ЗН), З 81 (s, 3H), карбоксамидо]этилгуанидина, который растворяли 3 80 - 3 60 (m, 8H), 3 40 (m, 2H), 3 30 (m, 2H) в метаноле (100мл), добавляли 1 N раствор хлоАналогичной методикой и с использованием ристоводородной кислоты (2мл) и восстанавливаподходящих исходных материалов можно полули над Pd катализатором (10% на утле) в атмочить следующие продукты сфере водорода (3,515атм, 50пси) в аппарате гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилПарра Раствор, полученный после отделения катализатора фильтрованием, выпаривали в вакууме и твердый остаток промывали сухим этанолом, получая 750мг промежуточного продукта в виде коричневого порошка FAB-MS m/z 469, (15, [М+Н]*) PMR (DMSO-d6) 5 10 38-10 11 ( b s , 4H), 9 98 (s, 1H), 8 28 (b s , 1Н) , 8 19 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 73, (b s , 1H) , 7 63 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 60-7 00 (b s , 4H), 7 28 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 20 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 1 (d, J = 1 7 Hz, 1H) , 6 92 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 3 93 (s, ЗН), З 90 (s, 3H), 3 82 (s, 3H), 3 28 (m, 4H) Аналогичной методикой и с использованием 4-[3-N,N-6HC(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, FAB-MS m/z 723, (100, [М+Н]*) PMR (DMSO-d6) 5 10 20 (s, 1H), 9 96 (s, 1H), 9 91 (s, 1H), 8 9 ( b s , 2Н), 8 6 (b s , 2Н), 8 21 (t, J = 5 8 Hz, 1H), 6 7-7 3 (m, 10H), 7 47 (d, J = 15 4 Hz, 1H), 6 74 (d, J = 15 4 Hz, 1H), 3 85 (s, ЗН), З 83 (s, ЗН), З 80 (s, ЗН), З 75 (s, 8H), 3 49 (m, 2H), 2 60 (t, J=6 5 Hz, 2H) гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[4-N-3THn-N-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2 31 4-[4-N,N-6HC(2 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]-М,М-диметилпропиламина, и 32 гидробромид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 MeTHn-4-[3-N,N-6nc(2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина Пример 7 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-М,Мбис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пир-рол-2карбоксамидо]пропионамидоксим Стадия I Промежуточный гидрохлорид 3-[1метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-аминопиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидоксима 1,2г 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4нитропиррол-2-карбоксамидо1пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионитрила (получен, как описано в J Med Chem 22, 1296-1301, 1979) суспендировали в сухом этаноле и раствор насыщали сухим хлоридом водорода Через 24 часа растворитель выпаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток обрабатывали двумя эквивалентами раствора гидроксиламина в сухом этаноле Через 24 часа растворитель выпаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией, получая 500мг 3-[1-метил-4-[1метил-4-[1-метил-4-нитропиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]про-пионамидоксима, который растворяли в смеси метанол-диоксан-10% хлористоводородная кислота (4 1 1) и восстанавливали над Pd катализатором (10% на угле) в атмосфере водорода (3,515атм, 50пси) в аппарате Парра 45457 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[3-метил-4-М,І\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[3,5-диметил-4-г\І,г\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[3-метокси-4-г\І,г\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 метил-4-[4-І\І-метил-г\І-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[4-N-nponHn-N-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[3-метил-4-1\1-этил-г\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-, [1 метил-4-[3-метокси-4-г\1-этил-1\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидрохлорид 2-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[3,5-диметил-4-г\1-этил-г\1-(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]этилгуанидина, гидробромид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 метил-4-[4-г\І,г\І-бис(2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, гидробромид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 метил-4-[4-г\1-этил-1\1-2бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-г\І, Nбис(2-хлорэтил)амино-цинамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионитрил, гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[4-N-3THn-N-2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]-г\І,г\І-диметилпропиламина, гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил Раствор, полученный после отделения катализатора фильтрованием, выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в сухом этаноле и фильтровали, получая 500мг промежуточного продукта FAB-MS m/z480 PMR (DMSO - de) 5 10 18 ( b s , 6H), 9 98 (s, 1H), 8 32 (t, J = 5 7 Hz, 1 H),7 25 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 20 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 16 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 12 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 7 10 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 93 id, J = 1 7 Hz, 1H), 3 89 (s, 3H), 3 86 (s, 3H), 3 82 (b s , 7H), 3 50 (m, 2H), 2 72 (m, 2H) Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидина, дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропи-ОНN-метиламидина, и дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропи-ОНN.N'-диметиламидина, Стадия II Целевое соединение Раствор 200мг 4-N,N-6HC(2хлорэтил)аминокоричной кислоты, 162 мг дициклогексилкарбодиимида и 106мг гидрата 1 33 45457 34 гидроксибензотриазола в 10мл ДМФ перемешивакарбоксамидо]пиррол-2-карбоксами-до]пиррол-2ли при 70°С в течение четырех часов, охлаждали карбоксамидо]пропион-І\І-метил-амидина, до комнатной температуры и затем добавляли гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил310мг промежуточного продукта, полученного со 4-[3-метокси-4-г\І,І\І-бис(2стадии I, и 118мг бикарбоната калия хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Смесь перемешивали при комнатной темпекарбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, ратуре в течение 3 часов, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшгидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), 4-[4-N-3THn-N-(2получая 180мг целевого соединения в виде желтохлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2го твердого продукта карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, FAB-MS m/z 739, (20, [М+Н]*), 272, (100) PMR(DMSO-d 6 )5 гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил4-[4-N-3THn-N-(212 30 ( b s , 1H), 10 02 (s, 1H), 9 96 (s, 1H), 9 91 (s, 1Н), 9 7 (b s , 2Н), 8 05 (t, J = 5 6 Hz, 1H), 7 45 хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2(m, 2H), 7 39(d, J = 15 6 Hz, 1H), 7 29 (d, J = 1 7 Hz, карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-21H), 7 24 (d, J = 1 7Hz, 1H), 7 18 (d, J = 1 7 Hz, 1H), карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидина, 7 05 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 93 (d, J = 1 7 Hz, 1H), 6 89 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-1\1-этил(d, J = 1 7 Hz, 1H) , 6 80 (m, 2H), 6 53 (d, J = 15 6 |\|-(2-хлорэтил)ами-ноциннамоиламидо]пиррол-2Hz, 1H), 3 90-3 70 (m, 8H), 3 87 (s, 3H), 3 84 (s, 3H), карбоксамидо]пиррол-2-карбоксами-до]пиррол-23 81 (s, 3H), 3 40 (m, 2H), 2 36 (m, 2H) карбоксамидо]пропионамидоксим, Аналогичной методикой и с использованием гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилподходящих исходных материалов можно полу4-[4-І\І-метил-І\І-(2чить следующие продукты хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-кар'боксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пропион-М-метиламидина, 4-[4-N,N-6HC(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-24-[3-метил-4М-этил-Ы-(2карбоксамидо]пропионамидина, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пропионамидина, 4-[4-N,N-6HC(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-24-[3-метокси-4-М-этил-Ы-(2карбоксамидо]пропион-КГ-метиламидина, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пропионамидина, 4-[4-N,N-6HC(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-24-[3,5-диметил-4-М-этил-Ы-(2карбоксамидо]пропион-г\І,г\Г-диметиламидина, хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-23-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ы, Nкарбоксамидо]пропионамидина, и бис(2-хлорэтил)амино-циннамоиламидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилкарбоксамидо]пропионцианамидин, 4-[3-N,N-6HC(2гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метилхлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-24-[3-метил-4-М,І\І-бис(2карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-М-метиламидина лорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2Пример 8 карбоксамидо]пропион-І\І-метиламидина, Таблетки, каждая из которых весит 0,250г и содержит 50мг активного вещества, получают гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 следующим образом метил-4-[3,5-диметил-4-г\І,І\І-бис(2хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2Композиция для 10000 таблеток Гидрохлорид 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1,1\1-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пропионамидина Лактоза Кукурузный крахмал Тальк порошкообразный Стеарат магния Смешивали гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 метил-4-[1-метил-4-[4-Н,Н-бис(2хлорэтил)аминоциннамоила-мидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина, лактозу и полови 500г 1400г 500г 80г 20г ну количества кукурузного крахмала, смесь затем принудительно пропускали через сито с размером ячеек 0,5мм Кукурузный крахмал (Юг) суспендировали в теплой воде (90мл) и получаемую пасту использо 35 45457 36 вали для грануляции порошка Гранулят сушили, Пример 9 измельчали на сите с размером ячеек 1,4мм, заКапсулы, каждая из которых была рассчитана тем добавляли остальное количество крахмала, на дозу в 0,200г и содержала 20мг активного ветальк и стеарат магния, осторожно смешивали и щества, получают следующим образом обрабатывали для превращения в таблетки Композиция для 500 капсул Гидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-І\І,М -бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбокс-амидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина Лактоза Кукурузный крахмал Стеарат магния Готовую препаративную форму капсулируют в виде твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, и дозируют по 0,200 г на каждую капсулу Пример 10 Внутримышечная инъекция 25 мг/мл Инъецируемую фармацевтическую компози Юг 80г 5г 5г цию получают путем растворения 25г гидрохлорида 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4-г\1,1\1бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2карбоксами-до]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина в стерильном пропиленгликоле (1000мл) и запаивания ампул на 1 5мл ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71