Похідні іміноазаантрациклінону та фармацевтична композиція на їх основі

1 ПОХІДНІ іміноазаантрациклінону формули (І) (І) R2 Де Ri вибраний з водню, гідроксилу, Сі іє-алкілу, Сі іб-алкоксилу, Сз s-циклоалкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може бути незаміщеною або моночи дизаміщеною ацилом, трифторацилом, аралкілом, арилом, OSO2(R4), де R4 означає алкіл або арил, R2 вибраний з водню, RB-CH2-, де RB означає арильну групу, гетероциклільну групу або групу формули RcСН=СН-, де Re означає водень, С-і-іє-алкіл, C-z sалкеніл або Сз s-циклоалкіл, Сі іб-алкілу, Сз 8-Циклоалкілу, арил-Сі іє-алкілу, арилоксі-Сі іб-алкілу, ацилу формули -C(Rs)=O, де Rs вибраний з Цей винахід стосується похідних іміноазаантрациклінону, їх застосування для лікування амілоїдозу, способів їх одержання і фармацевтичних композицій, що їх містять водню, Сі іб-алкілу, Сг іє-алкенілу, Сз 8циклоалкілу, арилу, гетероциклілу, ацильного залишку амінокислоти, R3 вибраний з групи формули OR6, де R6 означає водень, Сі іб-алкіл, C-z 16-алкеніл, Сз-8-Циклоалкіл, арил-Сі 6-алкіл, арил, групи формули NR7R8, де R7 і Rs, які можуть бути однаковими або різними, означають водень, Сі іє-алкіл, аралкіл, C-z іб-алкеніл, Сз 8-Циклоалкіл, гетероцикліл, ацил формули -C(Rs)=O, де Rs має зазначене вище значения, або R7 та Rs разом з атомом N, до якого вони приєднані, означають гетероцикліл, за умови, що, коли Ri означає метоксильну групу і R3 означає гідроксильну групу, R2 не є 4-піридинметилом, або и фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, в якій Ri вибраний з водню, гідрокси, метокси, R2 вибраний з водню, метилу, алілу, бензилу, 3бромбензилу, 4-трифторметилбензилу, 4метоксибензилу, (4-бензилокси)бензилу, 3,4диметоксибензилу, 3,5-ди-трет-бутил-4пдроксибензилу, піридинметилу, гліцилу, аланілу, цистеїлу, нікотиноілу, R3 вибраний з гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, піридинметилокси, метиламшо, диметиламшо, бензиламіно, 4-морфолшілу, 4-метилпіперазинілу, або и фармацевтично прийнятна сіль 3 Сполука за п 1, що вибрана з оксиму 8-N-(3,4диметоксибензил)антразалону, оксиму 8-Nалілантразалону, О-метилоксиму 8-Nалілантразалону та О-етилоксиму антразалону, або и фармацевтично прийнятна сіль 4 Фармацевтична композиция, що містить активний інгредієнт в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить сполуку формули (І), визначену в будь-якому з пунктів 13, або и фармацевтично прийнятну сіль Взаємозв'язок між амілоїдозом, некрозом клітин і втратою функції тканини має, по-видимому, відношення до розладів різного типу, у тому числі деяких нейродегенеративних розладів Таким чи О со (О о ю 57063 ном, запобігання утворенню амілоїду і/або індукція деградації амілоїду може бути важливою терапевтичною стратегією для всіх патологічних порушень, пов'язаних з амілоїдозом і нейродегенеративними розладами типу Альцгеймера Даний винахід стосується іміноазаантрациклінонів та їх застосування при лікуванні амілоїдозу Цей новий клас молекул є похідною сполуки, що називається антразалоном, яка характеризується наявністю антрахінонової системи, конденсованої з гетероциклічним кільцем, що містить місток, структуру якої подано нижче о но сн, Антразалон Антразалон може розглядатися як член нового класу молекул, що належать до 8азаантрациклінонів і які можуть називатись антразалінонами Сполуки, що охоплюються даним винаходом, характеризуються присутністю іміногрупи на гетероциклічному КІЛЬЦІ, ЩО МІСТИТЬ МІСТОК Більш конкретно, даний винахід стосується похідної антразалінону формули 1 о но Де Ri вибраний з водню, гідроксилу, Сі іб-алкілу, Сі іб-алкоксилу, Сз 8-Циклоалкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може бути незаміщеною або МОНО- ЧИ OSO2(R4), ДЄ F?4 означає алкіл або арил, F?2 вибраний з водню, RB-CH2- де RB означає арильну групу, гетероциклільну групу або групу формули Rc-CH=CH-, де Re означає водень, Сі іє-алкіл, Сг-Св-алкеніл або Сз 8-Циклоалкіл, Сі іб-алкілу, Сз 8-Циклоалкілу, арил-Сі іб-алкілу, арилокси-Сі іб-алкілу, ацилу формули -C(Rs)=0, де Rs вибраний з водню, Сі іб-алкілу, Сг ієалкенілу, Сз 8-Циклоалкілу, арилу, гетероциклілу, ацильного залишку амінокислоти, R3 вибраний з групи формули OR6, де R6 означає водень, Сі іб-алкіл, Сг іб-алкеніл, Сз 8-Диклоалкіл, арил- Сі 6-алкіл, арил, групи формули NR7R8, де R7 і Rs, які можуть бути однаковими або різними, означають водень, Сі іб-алкіл, а рал кіл, Сг іб-алкеніл, Сз 8-Циклоалкіл, гетероцикліл, ацил формули -C(Rs)=0, де Rs має зазначене вище значення, або R7 та Rs разом з атомом N, до якого вони приєднані, означають гетероцикліл, за умови, що, коли Ri означає метоксильну групу і R3 означає гідроксильну групу, R2 не є 4-піридин-метилом, або и фармацевтичне прийнятну сіль Більш прийнятними сполуками формули 1 є сполуки, в яких Ri вибраний з водню, гідрокси, метокси, R2 вибраний з водню, метилу, алілу, бензилу, 3-бромбензилу, 4-трифторметилбензилу, 4-метоксибензилу, (4-бензилокси)бензилу, 3,4-диметоксибензилу, 3,5-ди-трет-бутил-4-пдроксибензилу, піридинметилу, гліцилу, аланілу, цистеїлу, нікотиноілу, R3 вибраний з гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, піридинметилокси, метиламшо, диметиламшо, бензиламшо, 4-морфолшілу, 4-метилпіперазинілу "Алкільна" група або фрагмент являє собою зазвичай Сі іє-алкільну групу чи фрагмент Сі ієалкільна група або фрагмент включає в себе алкільні групи або фрагмент, як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом Більш прийнятно, Сі ієалкільна група або фрагмент являє собою Сі •]-/алкільну групу чи фрагмент, такий як гептил, октил, ноніл, децил, ундецил чи додецил або їх ізомер з розгалуженим ланцюгом Більш прийнятно, Сі 12-алкільна група або фрагмент являє собою Сі є-алкільну групу або фрагмент, такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил або 57063 ізогексил чи їх ізомер з розгалуженим ланцюгом приклад, діастереоізомерні суміші і рацемічні суАЛКІЛЬНІ групи і фрагменти, обговорені вище, міші Так, стереоцентри в положенні 7 і положенні можуть бути заміщені одним чи кількома замісни9 можуть бути в R- або S-конфігурацм (або обох, ками, вибраними з циклоалкілу, гетероциклілу, тобто наявна суміш стереоізомерів) У подібний галогену, CF3, гідрокси, алкокси, арилокси, аміно, спосіб, оксими і пдразони можуть бути в формі моно- або діалкіламшо, карбокси, алкілоксикарбосин- або анти-ізомерів або суміші син- і антиізоменілу рів Термін "алкеніл" у застосуванні тут включає в Даний винахід стосується також солі сполук себе радикали, як з прямим, так і з розгалуженим формули 1, які мають солеутворюючі групи, зокланцюгом до 16 атомів вуглецю, такі як ноненіл, рема, солі сполук, що мають карбоксильну групу деценіл й додеценіл Більш прийнятні алкенільні або основну групу (наприклад, аміногрупу) групи мають до 8 атомів вуглецю Приклади вклюСолі Є ЯК правило фізіологічне стерпними або чають в себе аліл, бутеніл, гексеніл, октеніл фармацевтично прийнятними солями, наприклад, солями лужних металів або лужноземельних меТермін "циклоалкіл" у застосуванні тут означає талів (наприклад, солями натрію, калію, ЛІТІЮ, циклоалкільну групу, що має 3 - 8 атомів вуглецю, кальцію та магнію), солями амонію і солями з підбільш прийнятне від 3 до 5 атомів вуглецю Прихожими органічним аміном чи амінокислотою (наклади включають циклопропіл, циклопентил, цикприклад, солями аргініну, прокажу), і, адитивними логексил, циклогептил і циклооктил солями, утвореними з підхожими органічними або "Арильна" група або фрагмент включає в себе неорганічними кислотами, наприклад, соляною як моноциклічні, так і біциклічні ароматичні групи кислотою, сірчаною кислотою, моно- і дикарбоночи фрагменти, які зазвичай містять від 6 до 10 вими кислотами та сульфоновими кислотами (наатомів вуглецю в кільцевій частині, такі як феніл приклад, оцтовою, трифтороцтовою, винною, меабо нафтил, необов'язково заміщені одним чи кітансульфоновою, п-толуол сул ьфон о вою лькома замісниками, більш прийнятно одним, двома або трьома замісниками, вибраними з Сі єкислотою) Сполуки формули 1, в яких R-i, R2 і R3 алкілу, Сі 6-алкокси, трифторметилу, галогену, мають зазначені вище значення, можуть бути одегідрокси або арилокси ржані Термін "гетероцикліл" у застосуванні тут озна(а) взаємодією сполуки формули 2 чає 3-, 4-, 5- або 6-членне, насичене або ненасиО НО чене гетероциклічне кільце, що містить принаймні сн. один гетеро-атом, вибраний з О, S і N, яке необов'язково конденсоване з другою 5- або 6-членною, (2) насиченою або ненасиченою гетероциклільною групою або з зазначеною вище циклоалкільною R 2 групою чи арильною групою R1 О НО Прикладами гетероциклільних груп є групи піде Ri та R2 мають зазначені вище значення, з роліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, сполукою формули оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіаR3-NH2 золіл, ТІЄНІЛ, фураніл, піраніл, піридиніл, дипдропіде R3 має вищезазначене значення, і ридиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразиніл, піри(b) якщо бажано, перетворенням одержаної МІДИНІЛ, піридазиніл, піролідиніл, морфолініл, сполуки формули 1 на іншу сполуку формули 1 бензимідазоліл, бензотіазоліл або бензоксазоліл підхожою ХІМІЧНОЮ реакцією, і/або Термін '"галоген" у застосуванні тут означає (c) перетворенням сполуки формули 1 на її фтор, хлор, бром або йод фармацевтичне прийнятну сіль Термін "аралкіл" у застосуванні тут стосується Сполука формули 2 як правило взаємодіє з алкільних груп, розглянутих вище, заміщених засполукою формули R3-NH2 або R3-NH2 НА, де R3 значеною вище арильною групою, наприклад, бенмає наведене вище значення і НА означає неоргазилу, фенетилу, дифенілметилу і трифенілметилу нічну кислоту, як правило соляну або сірчану кисТермін "алкокси", "арилокси" або "циклоалкоклоту, в органічному розчиннику, який звичайно сил" у застосуванні тут включає в себе будь-яку з вибирають з метанолу, етанолу, діоксану або тозазначених вище алкільної, аралкільної або циклуолу Сполука R3-NH2 або R3-NH2 НА зазвичай лоалкільної груп, зв'язаних з атомом кисню присутня в 2 - 5 - кратному надлишку При застосуванні сполуки формули R3-NH2 НА реакцію проТермін "арилоксіалкіл" у застосуванні тут водять в присутності еквімолярної КІЛЬКОСТІ органіозначає будь-який алкіл, обговорений вище, зв'ячної або неорганічного основи заний з арилом, обговореним вище, атомом кисню, наприклад, феноксіетил або феноксипропіл Основу як правило вибирають з ацетату наТермін "амінокислота" в застосуванні тут ознатрію та гідрокарбонату натрію чи калію Реакцію як чає амінокислоту, що трапляється у природі, направило проводять протягом періоду 1 - 24 годин приклад, гліцин, аланін, цистеїн, фенілаланін, типри температурі від кімнатної температури до розин тощо приблизно 100°С Розчинником як правило є етаАцильна група являє собою зазвичай Сі юнол, і реакцію зазвичай проводять при 80°С протяацильну групу, наприклад, Сі є-ацильну групу, таку гом двох-чотирьох годин як метаноїл, етаноїл, пропаноїл, бутаноїл, третСполуки формули R3-NH2 або R3-NH2 НА як бутаноїл, втор-бутаноїл або гексаноїл правило комерційно доступні або вони можуть Даний винахід включає в себе також всі можбути одержані аналогічно до відомих процедур, ливі ізомери сполук формули (І) та їх суміші, напро які повідомлялось в літературі (див,, напри 57063 клад, Houben-Weyl, Methoden der Orgamschen Chemie, vol E 16a, Georg Thieme Ver-lag, Stuttgart 1990) Сполуки формули 1, в яких Ri і F 2 мають на? ведені вище значення і R3 являє собою OR6, де R6 означає водень, можуть бути перетворені на сполуки формули 1, де R-і і F 2 мають наведені вище ? значення і R3 являє собою OR6, де R6 не є воднем або арилом, згідно з відомими методами, описаними в літературі (див , наприклад, J Chem Soc 1949, 71, 3021 або Farmaco, Ed Sci 1990, 45, 1013) Сполуки формули 1, в якій Ri та R2 мають наведені вище значення і R3 являє собою OR6, де R6 не є воднем, можуть бути перетворені на сполуки формули 1, в якій Ri має наведені вище значення, R2 є ацильною групою формули -C(Rs)=0, де Rs має наведені вище значення, і R3 являє собою OR6, де R6 не є воднем, згідно з відомими процедурами ацилування Це перетворення більш прийнятно здійснюють взаємодією сполуки формули 1, в якій Ri має наведені вище значення, R2 є воднем і R3 являє собою OR6, де R6 не є воднем, з кислотою формули R5-COOH в присутності конденсувального агента, такого як дмзопропілкарбодммід, дициклогексилкарбодимід або 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дипдрохшон (EEDQ) Більш прийнятні умови реакції включають використання безводного розчинника, такого як дихлорметан або диметилформамід, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 годин Сполука формули 1, де Ri, R2 і R3 мають наведені вище значення, може бути перетворена на фармацевтичне прийнятну сіль розчиненням вільної основи в підхожому органічному розчиннику, такому як дихлорметан, метанол, етанол чи діоксан, і доданням розчину фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної кислоти в метанолі, етанолі або діоксані Сіль сполуки 1, що утворюється, одержують випарюванням або концентруванням розчину або сіль осаджують доданням діетилового ефіру до розчину солі У разі необхідності, на будь-якій стадії цього процесу всі можливі діастереоізомерні суміші і рацемічні суміші, що утворюються, можуть бути поділені у звичайні способи Оксими і пдразони можуть бути одержані у вигляді сумішей син- і анти-ізомерів або у вигляді індивідуального ізомеру, ці суміші можуть бути поділені на окремі син- та анти-ізомери у ВІДОМІ способи, наприклад, хроматографією Сполуки формули 2, в якій Ri має наведені вище значення і R2 означають залишок RBCH2, визначений вище, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули З о но о (3) о но v v де Ri має наведені вище значення і W означає групу, що відходить (яка відщепляється), з аміном формули RBCH2-NH2 8 де RB має наведені вище значення ПІДХОЖІ групи W включають в себе Осахариди, такі як ПОХІДНІ О-дауносамінілу, О-ацил, такий як О-трифторацетил або О-(п-нітробензоіл) чи О-етоксикарбоніл, і О-ацеталь, такий як Отетрапдропіраніл (О-ТНР), Більш прийнятні аміни формули RBCH2-NH2 включають в себе аліламш та алкілариламіни, наприклад, безиламш, 3,4диметоксибензиламш або піридинметиламш Сполука формули 3 як правило реагує з 1 - 10 - кратним надлишком аміну формули RBCH2-NH2, визначеної вище Реакція може мати місце в підхожому органічному розчиннику, такому як дихлорметан або піридин Може бути присутня органічна основа, така як піридин Реакція може мати місце протягом періоду 6-48 годин, як правило при температурі від -10°С до кімнатної температури Більш прийнятно використовують чотирикратний надлишок аміну формули RBCH2-NH2 Найбільш типовим розчинником є піридин Більш прийнятними умовами реакції є кімнатна температура протягом 12-24 годин Сполуки формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 означає водень, можуть бути одержані, наприклад, вилученням захисту у сполуки формули 2, де Ri має подані вище значення і R2 є 3,4-диметоксибензилом, за допомогою 2,3-дихлор5,6-диціано-1,4-бензохшону (DDQ) Більш прийнятні умови включають в себе застосування еквівалентної КІЛЬКОСТІ DDQ в суміші дихлорметану та води (як правило в співвідношенні 20 1 за об'ємом) Реакцію як правило проводять при кімнатній температурі протягом 1 - 6 годин Сполуки формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 означає Сі іє-алкіл, Сз 8-Циклоалкіл, зазначену вище аралкільну або зазначену вище арилоксіалкільну групу, можуть бути одержані з сполук формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 означає водень, за допомогою стандартних процедур алкілування Наприклад, 8-І\І-алкіл-, -алкеніл-, -циклоалкіл-, -аралкіл- або арилоксіалкілантразалінони формули 2 більш прийнятно одержують взаємодією сполуки формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 є воднем, з групою R2-X, де R2 означає Сі іє-алкіл, Сз-8-Циклоалкіл, зазначений вище аралкіл або зазначений вище арилоксіалкіл і X означає групу, що вилучається, таку як галоген, O-SO2CF3, O-SO2-CH3 або O-SO2С6Н4-СН3 Більш прийнятно, X є галогеном, ще більш прийнятно, йодом або бромом Звичайно взаємодія має місце в присутності підхожої органічної або неорганічної основи Більш прийнятні умови включають використання 2 - 10 - кратного надлишку R2-X в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або диметилформамід, в присутності триетиламшу, етилдмзопропіламіну або гідрокарбонату натрію/ при температурі від 40 до 80°С протягом 4 - 24 годин Сполуки формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 є ацильною групою формули C(Rs)=0, де Rs має наведені вище значення, більш прийнятно одержують взаємодією сполуки формули 2, де R2 є воднем, з ацилпохідною формули RsCO-Hal або (RsCO^O, де Rs має наведені вище значення і Hal означає галоген, більш прийнятно, хлор Більш прийнятні умови включають викорис 57063 10 Сполука може бути виділена осадженням неочищеного матеріалу в аполярному розчиннику, такому як гексан Деякі з вихідних продуктів для одержання сполук формули 2 є відомими, ІНШІ можуть бути одержані з відомих антрациклінів і антрациклінонів в якості вихідних продуктів за допомогою відомих процедур Наприклад, названі далі антрацикліни є відомими і можуть бути представлені тією ж самою формулою З даунорубіцин (За Ri=OCH3, W=Oдауносамініл), 4-деметоксидаунорубіцин (ЗЬ Ri=H, \Л/=О-дауносамшіл), 4-амшодаунорубіцин (Зс Ri=H, \Л/=О-дауносамшіл) Також ВІДОМІ деякі 7-О-ПОХІДНІ формули 3, наприклад, 7-0етоксикарбонілдауноміцинон (3d Ri=OCH3, М=ОСООС2Н5), 7-О-ТНР-дауноміцинон (Зе Ri=OCH3, W=O-THP), 7-О-ацетилдауноміцинон (3f Ri=OCH3, W=O-COCH3) Сполуки даного винаходу характеризуються високою інпбувальною активністю відносно до Сполуки формули 3 доступні з природних утворення відкладень амілоїду амілоідогенними джерел або можуть бути одержані за допомогою білками та здатні індукувати руйнування існуючих таких відомих способів синтезу з відомими антравідкладень амілоїду циклінами або антрациклінонами в якості початкових продуктів Термін амілоїдоз означає групу захворювань, загальною характеристикою яких є схильність певНаприклад, 7-О-сахарид, в якому цукром є даних білків агрегувати і осаджуватися в формі агреуносамініл, може бути одержаний з природного гатів нерозчинних фібрил у позаклітинному просджерела, такого як даунорубіцин, або може бути торі Агрегований білок може, таким чином, одержаний шляхом синтетичної модифікації викликати структурне і функціональне пошкодженІнші аглікони, функцюналізовані в положенні ня органів і тканин Класифікація амілоїду та аміС-7, можуть бути одержані за допомогою добре лоїдозу нещодавно була переглянута у Bulletin of відомих процедур the World Health Organisation 1993, 71 (1), 105 Наприклад, ПОХІДНІ 7-О-ТНР формули З (W = ОТНР) можуть бути одержані взаємодією аглікону Усі різні тили амілоїду мають загальну ультраформули 4 структурну організацію у вигляді антипаралельних) р-складчастих листів, незважаючи на той факт, що О ОН О вони містять різноманітні субодиниці білків, які широко відрізняються [див Glenner G G , New (4) England J Med 1980, 302, 1283] Амілоїдоз AL викликається своєрідними моноклональними легкими ланцюгами імуноглобуліну, які утворюють О ОН ОН амілоідні фібрили Ці моноклональні легкі ланцюги з 3,4-дипдро-2Н-піраном в органічному розпродукуються моноклональними плазматичними чиннику і в присутності кислотного каталізатора клітинами з низьким мітотичним індексом, що відпри кімнатній температурі протягом 1 - 4 годин повідальний за їх добре відому нечутливість до Більш прийнятні умови включають розчинення хіміотерапії ЗЛОЯКІСНІСТЬ ЦИХ КЛІТИН полягає в їх аглікону формули 4 в дихлорметані та взаємодію білоксинтезуючої активності його з 4 еквівалентами 3,4-дипдро-2Н-пірану в КЛІНІЧНИЙ розвиток цього захворювання залеприсутності каталітичної КІЛЬКОСТІ камфорсульфожить від селективності участі органу, прогноз може нової або п-толуолсульфонової кислоти при кімнабути вкрай несприятливим у випадку інфільтрації тній температурі протягом 4 годин Похідну 7-Осерця (середнє виживання < 12 МІСЯЦІВ) або більш ТНР виділяють промиванням реакційної суміші доброякісним у випадку участі нирок (середнє виводним гідрокарбонатом натрію, водою і потім живання приблизно 5 років) вилученням розчинника за пониженого тиску Молекули, які можуть блокувати або уповіль7-О-ацилпохідні формули 3 можуть бути оденювати утворення амілоїду та збільшувати розржані взаємодією аглікону формули 4 з підхожою чинність існуючих відкладень амілоїду, представкарбоновою кислотою, ангідридом карбонової кисляються єдиною розумною надією для пацієнтів з лоти або ацилхлоридом в органічному розчиннику амілоїдозом AL Крім того, оскільки надмолекуляв присутності основи при температурі від -10°С до рна організація фібрил амілоїду є однаковою для кімнатної температури протягом 1 - 6 годин всіх типів амілоїду, доступність лікарського засобу, Наприклад, 7-О-ацетил похід на формули З що перешкоджає утворенню амілоїду і збільшує (\Л/=О-СОСНз) може бути одержана взаємодією розчинність існуючих відкладень, роблячи можлиаглікону формули (4) з оцтовим ангідридом в оргавим виведення з організму за допомогою норманічному розчиннику, такому як дихлорметан і в льних механізмів, могла б використовуватись при присутності органічної основи, такої як піридин всіх типах амілоїдозу, у тому числі амілоїдозу тання 2 - 10 - кратного надлишку ацилпохідної в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або диметилформамід, при температурі від -10 до 40°С протягом 1 - 24 годин В наступному прикладі сполуки формули 2, де Ri має наведені вище значення і R2 є ацильною групою формули - C(Rs)=0, де R5 має наведені вище значення, або ацильним залишком амінокислоти, можуть бути одержані взаємодією антразалінону формули 2, де F?2 є воднем, з похідною кислоти формули R5-COOH або з підхожим чином захищеною амінокислотою в присутності конденсувального агента, такого як дициклогексилкарбодммід або 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2дипдрохшон (EEDQ) в безводному органічному розчиннику Більш прийнятні умови включають використання 1 - 4 - кратного надлишку кислоти або захищеної амінокислоти в сухому органічному розчиннику, такому як диметилформамід Еквівалентну КІЛЬКІСТЬ EEDQ як правило використовують при кімнатній температурі протягом 15 годин, 12 11 57063 центральної нервової системи, такого як хвороба ням амілоїду, який у цьому випадку відбувається з Альцгеймерата ІНШІ патології білка Прюну (РгР) По аналогії з спостереженням, що р-амілоїд є нейротоксичним, досліджували дії Дійсно, ОДНИМ З ОСНОВНИХ патологічних ознак синтетичних пептидів, гомологічних різним сегменхвороби Альцгеймера (ХА), синдрому Дауна, Deтам РгР, на життєздатність первинних щурячих mentia pugihstica і амілоідної церебральної анпонейронів ппокампу Тривале нанесення пептиду, патм є відкладення пептиду з 39 - 43 амінокислот, що відповідає фрагменту РгР 106-126, індукувало що називається амілоїд ним р-пептидом (Ар), у некроз нейронів за механізмомо апоптозу, тоді як формі нерозчинних стійких до протеаз амілоідних за тих самих умов неупорядковано зібрана ПОСЛІвідкладень в паренхімі та на стінках судин мозку ДОВНІСТЬ РгР 106-126 не знижувала життєздатності Цей маркер пов'язаний з втратою нервових клітин клітин [Forlorn et al , Nature 1993, 362, 543] Було в корі головного мозку, лімбічних ділянках, і підкопоказано, що РгР 106-126 є високофібрилогенним ркових ядрах Деякі дослідження показали, що in vitro і при забарвленні Конго червоним агрегати селективне пошкодження різних нейронних систем пептиду виявляють зелене подвійне променезаі втрата синапсу в лобній корі переднього мозку ломлення, яке свідчить про р-листову конформакорелюють із зниженням пізнавальної функції цію, характерну для амілоїду Патогенез і молекулярна основа цих нейродегенеративних процесів в ХА не цілком зрозумілі, але Здатність сполук формули 1 інгібувати утвоосадження Ар-пептидів у формі відкладень амілорення амілоідних фібрил оцінювали за допомогою їду в мозку, можливо, відіграє центральну роль у тестів з світлорозсіянням і зтюфлавіном Т генезі цього захворювання Насправді, нейротокТест світлорозсіяння виконували, як описано сичні ефекти in vitro Ар-пептидів на різних клітиннижче них системах, утому числі первинних культивоваАр25-35 (GSNKGAIIGLH) і РгР 106-126 них нейронах, повідомлялися багатьма (KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG) синтезували за дослідниками [Yankner et al , Science 1989, 245, допомогою твердофазної хімії з використанням 417, Roher et al , Biochem Biohhys Res Commun приладів 430А Applied Biosystems Instruments і 1991, 174, 572, Koh et al , Brain Res 1990, 533, 315, очищали обернено-фазовою ВРХ (Beckman Inst Copam et al , NeuroReport 1991, 2, 763, Mattson et mod 243) згідно з Forlorn et al , Nature 1993, 362, al , J Neurosci 1992 12, 376, Mattson et al , Brain 543 Res 1993, 621, 35, Pike etal , J Neurosci 1993,13, Світлорозсіяння розчинів пептидів оцінювали 1676] за допомогою спектрофлуориметрм (Perkm Elmer LS 50В), збудження і емісію спостерігали при Крім того, сегрегація родинної ХА з мутаціями бООнм в гені білка-попередника амілоїду (АРР) припускає потенційну патогенетичну функцію відкладення рПри розчиненні Ар-фрагменту 25-35 і РгР 106амілоіду вХА [Mullan M Et al, TINS 1993 16,392] 126 в концентрації 0,5 - 1мг/мл (0,4 - 0,8мМ і 0,2 Дійсно, розчинна форма Ар-пептидів продукується 0,4мМ, ВІДПОВІДНО) В розчині ЮмМ фосфатного in vivo та in vitro як результат нормального клітинбуферу рН 5, вони спонтанно агрегують в межах ного метаболізму [Haass et al Nature 1993, 359, години 322] При доданні сполук формули 1 до розчинів пептидів в еквімолярній концентрації спостерігали Нейротоксичність Ар-пептидів пов'язували з їх запобігання агрегації фібрилогенними властивостями Дослідження з синтетичними пептидами свідчать про те, що нейТест з тюфлавіном Т вимірює здатність тестрони ппокампу ніяк не реагували при витримуванні сполуки інгібувати агрегацію пептиду в амілоідні із свіжим розчином Ар-40 або Ар-42 протягом 24 фібрили Утворення амілоїду визначали КІЛЬКІСНО годин, тоді як їх життєздатність зменшувалася при за флуоресценцією тюфлавшу Т Тюфлавін Т зв'явитримуванні їх з Ар-40 або Ар-42, які попередньо зується специфічно з фібрилами амілоїду і це звязберігались в сольових розчинах протягом 2 - 4 зування спричинює зміщення в його спектрах поднів при 37°С для агрегації пептидів [Lorenzo and глинання і емісії інтенсивність сигналу Yankner PNAS 1994, 91, 12243] флуоресценції прямо пропорційна масі утвореного амілоїду З іншого боку, не-конгофільні "преамілоідні" утворення, що містять неагреговані Ар-пептиди, не Цей тест проводили, як описано нижче були зв'язані з зміною нейронів [Tagliavim et al , ВИХІДНІ розчини пептиду Ар 25-36 готували Neurosci Lett 1988, 93, 191] розчиненням люфілізованого пептиду в диметилсульфоксиді (ДМСО) при концентрації 7,07мг/мл Нейротоксичні і фібрилогенні властивості повнорозмірних Ар-пептидів були також виявлені в Аліквоти ЦЬОГО розчину розчиняли в 50мМ фобільш короткому фрагменті, який включає в себе сфатному буфері, рН 5, так щоб одержати кінцеву 25 - 35 залишків (Ар25-35) ПОСЛІДОВНОСТІ Ар Триконцентрацію пептиду ЮОмкМ, та шкубували провале, але не різке експонування нейронів ппокамтягом 24 годин при 25°С з ЗОмкМ тест-с пол укою, пу з мікромолярною концентрацією Ар25-35 індуабо без неї, в кінцевому об'ємі 113мкл Сполуки кувало некроз нервових клітин активацією попередньо розчиняли в ДМСО при концентрації механізму запрограмованої смерті клітин, відомої 3,39мМ і потім розбавляли водою таким чином, як апоптоз [Forlorn et al , NeuroReport 1993, 4, 523] щоб мати менше 3% ДМСО (об/об) в інкубаційних В цьому випадку нейротоксичність також була посумішах в'язана з самоагрегувальною властивістю Ар25-35 Вимірювання флуоресценції проводили, як Інші нейродегенеративні розлади, такі як губописано Naiki et al , Anal Biochem 1989, 177, 244 і часта енцефалопатія (ГЕ), характеризуються некH Levin III, Pntem Sci 1993, 2, 404 Коротко, інкурозом нервових клітин і позаклітинним відкладенбовані проби розбавляли при концентрації пептиду 14 13 57063 8мг/мл в 50мМ натрій-цитратному буфері, рН 5, захворювань АМІЛОІДОЗНІ захворювання включащо містить 47мМ тюфлавін Т в кінцевому об'ємі ють в себе периферійні амілоїдози, подібні до амі1,5мл Флуоресценцію вимірювали з збудженням лоїдозу AL, амілоїдози центральної нервової сиспри 420нм і емісією при 490нм в спектрофотометрі теми, подібні до хвороби Альцгеймера, синдрому Kontron fluorescence spectrophotometer і одержуДауна, губчастим енцефалопатіям тощо вали середні величини після віднімання фонової Даний винахід стосується фармацевтичної флуоресценції 47мМ ThT композиції, що містить сполуку формули (1) або и фармацевтично прийнятну сіль в якості активного Результати виражали у вигляді відносної флуінгредієнта, разом з фармацевтично прийнятним оресценції, тобто у вигляді відсотка флуоресценції носієм, наповнювачем або іншою домішкою, якщо пептиду Ар 25-35, шкубованого окремо (контролю) необхідно Сполуки 1 зменшували флуоресценцію тюфлавіну Т до 90% при спільному інкубуванні з розТакож запропоновано сполуку формули (1), чином пептиду, і було виявлено, що їх токсичність визначену вище, або и фармацевтично прийнятну була дуже незначною Активність сполук, описаних сіль для застосування в лікуванні організму людив даному патенті, показана також їх протидією ни чи тварини Крім того, даний винахід стосується агрегації пептиду Ар1-40 в мономерній формі, що застосування сполуки формули (1) або и фармазапускається затравкою Активність описаних споцевтично прийнятної солі при одержанні лікарськолук оцінювали згідно з процедурою, яку описано го засобу для лікування захворювання, пов'язанонижче го з амілоїдозом Початковий розчин мономера пептиду Ар1-40 Фармацевтичні композиції, що містять сполуку готують розчиненням цього пептиду в диметилсуформули 1 або и солі, можуть бути приготовані у льфоксиді при концентрації 33,33мг/мл Цей вихідзвичайні способи з використанням узвичаєних нений розчин додатково розбавляють 1 11,5 диметоксичних фармацевтичних носив або розріджуватилсульфоксидом Потім цей розчин розбавляють чів у різноманітних дозованих формах і для різних ЮмМ фосфатним буфером, рН 7,4, що містить шляхів введення 150мМ хлорид натрію, з одержанням тест-розчину Зокрема, сполуки формули 1 можуть вводитися В пробірку Епендорфа, що містить 47мкл розчину мономера пептиду Арі -40, додають Змкл А) перорально, наприклад, у вигляді таблеток, 830мкМ водного розчину тест-сполуки, що містить пастилок, лепішок, водної або олійної суспензії, 66,4мкМ, в розрахунку на вміст мономера Ар1-40, диспергованих порошків або гранул, емульсій, попередньо утворених оброблених ультразвуком твердих або м'яких капсул чи сиропів або еліксифібрил Ар1-40 одержаний розчин є 20мкМ відносрів Композиції, призначені для перорального зано до мономера Ар1-40, 50мкМ відносно до тестстосування, можуть бути приготовані згідно з будьсполуки і містить 4мкМ, в розрахунку на вміст мояким способом, відомим у даній області, для приномера Ар1-40, передутворених оброблених ультготування фармацевтичних композицій, і такі комразвуком фібрил Агрегації дають відбуватися позиції можуть містити один або кілька агентів, протягом двох годин при 37°С Потім суспензію вибраних з групи, що складається з підсолоджувацентрифугують при 15000об/хвил протягом 15 льних агентів, агентів, що покращують смак і захвилин при +4°С, супернатант збирають і мономер пах, забарвлюючих агентів і консервантів для заАрі -40 вимірюють КІЛЬКІСНО за допомогою ВРХ безпечення фармацевтично добірних та смачних препаратів Активність деяких репрезентативних сполук подано в таблиці Активність виражено у вигляді Таблетки містять активний інгредієнт в суміші відсотка інгібування агрегації 20мкМ розчину моз нетоксичними фармацевтично прийнятними наномера Ар1-40, що стимулювалася 4мкМ, в розраповнювачами, що придатні для приготування табхунку на вміст мономера Арі -40, попередньо леток Цими наповнювачами можуть бути, наприутвореними обробленими ультразвуком фібрилаклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат ми кальцію, карбонат натрію, лактозу, фосфат кальцію або фосфат натрію, гранулюючі та дезштегруючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або Таблиця альпнова кислота, зв'язувальні агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль, желатин або аравійська Сполука % інгібування камедь, і змочувальні агенти, наприклад, стеарат 1а 22,9 магнію або стеаринова кислота чи тальк Таблетки 1с 36,0 можуть не мати покриття або вони можуть бути 1е 26,2 покриті відомими способами для уповільнення 31,7 1р руйнування їх і усмоктування в шлунково24,2 1q кишковому тракті та забезпечення завдяки цьому 1ас-І 54,2 тривкої дії протягом більш тривалого періоду Наприклад, може використовуватись такий матеріал Сполуки даного винаходу можуть використодля уповільнення дії, як гліцерилмоностеарат або вуватись для приготування лікарських засобів для гліцерилдистеарат попередження, для припинення або для уповільПрепарат для перорального застосування монення утворення чи для індукування деградації же бути також представлений у вигляді твердих відкладень амілоїду, що утворюються різними аміжелатинових капсул, в яких активний інгредієнт лоїдогенними білками Таким чином, сполуки дазмішаний з інертним твердим розріджувачем, наного винаходу можуть використовуватись при приклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію профілактиці і лікуванні різних типів амілоідозних 16 15 57063 чи каоліном, або у вигляді м'яких желатинових ти конденсації вищезазначених неповних ефірів з капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з воетиленоксидом, наприклад, моноолеат полюксіедою або олійним середовищем, наприклад, арахітиленсорбітану Емульсія може також містити підсовою олією, рідким парафіном або оливковою солоджувальні агенти та агенти, що покращують олією Водні суспензії містять активні речовини в смак і запах Можуть бути приготовані сиропи й суміші з наповнювачами, підхожими для виготовеліксири з підсолоджувальними агентами, наприлення водних суспензій клад, гліцерином, сорбітом або сахарозою Такі препарати можуть також містити засіб, що зменТакими наповнювачами є суспендувальні агешує подразнення, консервант та агенти, що понти, наприклад, натрій-карбоксиметил целюлоза, кращують смак і запах метилцелюлоза, гідрокси-, пропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівшілпіролідон, трагакантова В) Парентерально, або підшкірно чи внутрішкамедь і аравійська камедь, диспергувальними ньовенне або внутрішньом'язово чи внутрішньоабо змочувальними агентами можуть бути наявні в груднинно, або в інфузійні способи, у формі степрироді фосфатиди, наприклад, лецитин, або прорильної ін'єкційної водної чи маслянистої дукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислосуспензії Ці фармацевтичні композиції можуть тами, наприклад, стеарат полюксіетилену, або бути в формі стерильних ІН'ЄКЦІЙНИХ ВОДНИХ або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюмаслянистих суспензій жковими аліфатичними спиртами, наприклад, гепТака суспензія може бути приготована згідно з тадекаетиленоксицетанол, або продукти конденвідомими в даній області способами з використансації етиленоксиду з неповними ефірами, ням придатних диспергувальних або змочувальних одержаними з жирних кислот і гекситу, такі як моагентів та суспендувальних агентів, що були зганоолеат полюксіетиленсорбіту, або продукти кондані вище Стерильний ІН'ЄКЦІЙНИЙ препарат може денсації етиленоксиду з неповними ефірами, вибути також стерильним ін'єкованим розчином або робленими з жирних кислот і ангідридів гекситу, суспензією в нетоксичному парентерально прийннаприклад, моноолеат поліетиленсорбітану ятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандюлі Серед прийнятЗазначені вище водні суспензії можуть також них носив і розчинників, що можуть застосовувамістити один чи кілька консервантів, наприклад, тись, - вода, розчин Рингера й ІЗОТОНІЧНИЙ розчин етил- або н-пропіл-п-пдроксибензоат, один чи кіхлориду натрію Крім того, стерильні нелеткі масла лька забарвлюючих агентів, один чи кілька агентів, як правило використовують в якості розчинника що покращують смак і запах, або один чи кілька або суспендувального середовища підсолоджувальних агентів, таких як сахароза або сахарин Олійна суспензія може готуватись суЗ цією метою узвичаєним є застосування спендуванням активного інгредієнта в рослинній будь-яких м'яких нелетких масел, утому числі синолії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кутетичних моно- або дигліцеридів Крім того, у принжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному готуванні ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів використовують жимаслі, такому як рідкий парафін ОЛІЙНІ суспензії рні кислоти, такі як олеїнова кислота можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний Даний винахід стосується далі способу лікувіск, твердий парафін або цетиловий спирт Мовання людини або тварини, наприклад, ссавця, жуть додаватись підсолоджувальні агенти, такі як який страждає на захворювання амілоїдозу або названі вище, та і агенти, що покращують смак і схильного до цього захворювання, який передбазапах, для забезпечення смачної пероральної чає введення йому нетоксично! і терапевтичне композиції ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули 1 або її фармацевтичне прийнятної солі Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть зберігатися шляхом додання аутооксиданту, такого як аскорбінова кислоЗвичайною денною дозою є доза від ~ 0,1 до ~ та Дисперговані порошки і гранули, придатні для 50мг на кг ваги тіла, ВІДПОВІДНО ДО активності конкодержання водної суспензії шляхом додання води, ретної сполуки, віку, ваги і стану суб'єкту, який містять активний інгредієнт в суміші з диспергупроходить лікування, типу і тяжкості захворювання валь-ним або змочувальним агентом, суспендуваі частоти та шляху введення, більш прийнятні денльним агентом і одним чи кількома консервантами ні рівні дози знаходяться в межах 5мг - 2г КІЛЬПриклади підхожих диспергувальних або змочуваКІСТЬ активного інгредієнта, що може комбінувальних агентів вже наведені вище Можуть також тись з речовинами-носіями для одержання бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, дозованої форми для одного прийому, буде зміпідсолоджувальні агенти, агенти, які покращують нюватись залежно від хазяїна, який проходить смак та запах лікування, та конкретного способу введення Наприклад, композиція, призначена для пероральноФармацевтичні композиції ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО го введення, може містити від 5мг до 2г активного винаходу можуть бути також у формі емульсій тиагента, компаундованого з підхожою і зручною пу масло-у-воді, Масляною фазою може бути росКІЛЬКІСТЮ речовини-носія, яка може бути в КІЛЬКОСлинна олія, наприклад, оливкова олія чи арахісова ТІ, що варіює від ~5 до -95 ВІДСОТКІВ ВСІЄЇ КОМПОЗИолія, або мінеральне масло, наприклад, рідкий ЦІЇ Дозовані стандартні форми як правило містять парафін, чи їх суміші від ~ 5мг до ~ 500мг активного інгредієнта Придатними емульгувальними агентами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська Наведені далі приклади ілюструють винахід камедь або трагакантова камедь, природні фосбез його обмеження фатиди, наприклад, соя, лецитин і ефіри чи непоПриклад 1 Оксим 8-N-(3,4вні ефіри, продуковані з жирних кислот і ангідридів диметоксибензил)антразалону (1а) гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продук 17 О НО О о-сн, Н.С-0 НО (1b) (1а) О НО о-сн, Стадія 1 Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) розчиняли в сухому піридині (20мл), додавали 3,4диметоксибензиламш (2г, 12ммоль) і витримували при кімнатній температурі протягом 16 годин Потім до реакційної суміші додавали водну 1н НС1 (400мл) і екстрагували дихлорметаном (200мл) Органічну фазу промивали водою (2 х 200мл), сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували до невеликого об'єму за пониженого тиску і флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші толуол-ацетон (9 1 за об'ємом) в якості системи елюції з одержанням 1г 8-N-(3,4диметоксибензил)антразалону 2а (Ri=OCH3, R2 3,4-диметоксибензил) ТШХ на пластинці силікагелю F254 (Merck), система елюції дихлорметанацетон (95 5 за об'ємом) Rf=0,56FAB-MS(+) m/z 530 [МН]+380 [М-СН2(С6Нз) (ОСН3)2 + 2Н]+, 321 1 18 57063 Н-ЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 1,43 (с, ЗН, СНз), 2,34 (д, J=17,5I~4, 1Н, СН(Н)12), 2,66, 2,77 (два дублети, J=19,4I~4, 2H, СН2-10) , 2,81 (дд, J=7,3, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,24, 3,79 (два дублети, J=12,8I~4, 2H, N-CH2-Ph), 3,85, 3,86 (2хс, 6Н, 2хОСН3) , 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,77 (д, и=7,ЗГц, 1Н, Н-7), 6,6-6,8 (м, ЗН, ароматичні водні), 7,38 (д, J=7,6I~4, 1Н, Н-3), 7,77 (дд, J=7,6, 7,8Гц, 1Н, Н-2), 8,03 (д, и=7,8Гц, 1Н, Н-1), 13,22 (с, 1Н, ОН-11), 13,50 (с, 1Н, ОН-6) Стадія 2 Розчин 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)антразалону 2а (1г, 1,89ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом пдроксиламіну (0,2г, 2,83ммоль) і ацетатом натрію (0,38г, 2,83ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом трьох годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ І сушили над безводним сульфатом натрію Розчин концентрували до невеликого об'єму, додавали діетиловий ефір і осаджений оксим (1а) збирали 0,55г (вихід 54%) FAB-MS m/z 545 [М+Н]+, 151 [С 9 Нц0 2 ] + 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,55 (с, ЗН, СНз), 2,68 (д, и=16,9Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,77, 2,87 (два дублети, и=19,ЗГц, 2Н, СН2-10) , 2,81 (дд, J=5,7, 16,9Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,15, 3,78 (два дублети, и=12,7Гц, 2Н, N-CH2-Ar), 3,83, 3,85 (два синглети, 6Н, два ОСН3) , 4,07 (с, ЗН, 4ОСНз), 4,60 (д, и=5,7Гц, 1Н, Н-7) , 6,6-6,8 (м, ЗН, ароматичні водні), 7,04 (с, 1Н, C=NOH), 7,37 (дд, J=1,1, 8,6Гц, 1Н, Н-3), 7,76 (дд, J=7,7, 8,6Гц, 1Н, Н2), 8,02 (дд, J=1,1, 7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,26, 13,51 (два синглети, 2Н, фенольний ОН) Приклад 2 Оксим 8-І\І-алілантразалону (1Ь) и3с-о о но Стадія 1 Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) реагував з аліламіном (0,9г, 12ммоль), як описано для одержання 2а в прикладі 1 Неочищений матеріал флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметану й ацетону (98 2 за об'ємом) в якості системи елюції з одержанням 0,85г S-N-алілантразалону 2b (Ri=OCH3, R2=anin) ТШХ на пластинці силікагелю F254 (Merck), система елюції дихлорметан-ацетон (95 5 за об'ємом) Rf =0,1 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,37 (с, ЗН, СНз), 2,41 (д, и=17,6Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,64 (м, 2Н, СН2-10), 2,88 (дд, J=7,2, 17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,8-3,4 (м, 2Н, СН2СН=СН2), 4,04 (с, ЗН, 4-ОСНз), 5,0-5,2 (м, 2Н, СН2СН=СН2), 5,90 (м, 1Н, СН2СН=СН2), 7,37 (д, и=8,4Гц, 1Н, Н-3), 7,75 (дд, J=7,6, 8,4Гц, 1Н, Н-2), 8,00 (д, и=7,6Гц, 1Н, Н1), 13,0, 13,5 (2хс, 2Н, ОН-6 +ОН-11) Стадія 2 Розчин 8-І\І-алілантразалону 2Ь (1,5г, 3,58ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом пдроксиламіну (0,41г, 5,8ммоль) і ацетатом натрію (0,47г, 5,8ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом трьох годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ Й сушили над безводним сульфатом натрію Розчин концентрували до невеликого об'єму, додавали н-гексан і осаджений оксим (1Ь) Збирали 1,2г (вихід 77%) FAB-MS m/z 435 [М+Н]+ 1 Н-НМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,48 (с, ЗН, СНз), 2,6-3,0 (м, 5Н, СН2-12 + СН210 + CH(H)N), 3,30 (м, 1Н, CH(H)N), 4,06 (с, ЗН, 4ОСНз), 4,83 (д, и=6,4Гц, 1Н, Н-7), 5,02 (д, J=17,1 Гц, 1Н, СН=СН(Н-транс)), 5,09 (д, J=10,1 Гц, 1Н, СН=СН(Н-цис)), 5,90 (м, 1Н, NCH2CH=CH2), 7,08 (с, 1Н, C=N-OH), 7,35 (д, и=8,4Гц, 1Н, Н-3), 7,74 (дд, J=7,7, 8,4Гц, 1Н, Н-2), 7,99 (д, и=7,7Гц, 1Н, Н1), 13,20, 13,55 (два синглети, 2Н, фенольний ОН) Приклад 3 О-метилоксим 8-М-алілантразалону (1с) О НО (1с) НО Розчин 8-І\І-алілантразалону 2Ь, одержаного, як описано в прикладі 2, (0,5г, 1,19ммоль) в 15мл етанолу обробляли пдрохлоридом Ометилпдроксиламшу (0,2г, 2,38ммоль) і ацетатом натрію (0,2г, 2,38ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом чотирьох годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ І сушили над безводним сульфатом натрію Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі 19 57063 20 з використанням суміші циклогексан-етилацетат 2а (0,5г, 0,94ммоль), одержаного, як описано в (80 20 за об'ємом) з одержанням 0,15г (вихід прикладі 1, в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлори28%) сполуки 1с ТШХ на пластинці силікагелю дом О-бензилпдроксиламіну (0,30г, 1,88ммоль) і F254 (Merck), система елюції циклогексанацетатом натрію (0,26г, 1,88ммоль) та нагрівали етилацетат (50 50 за об'ємом) Rf = 0,37 при температурі дефлегмації протягом 12 годин + Розчинник випарювали Залишок приміщували в ESI-MS m/z 449 [М+Н] , 1 дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, суН-ЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 шили над безводним сульфатом натрію і концент1,50 (с, ЗН, СНз), 2,64 (д, J=17,5I~4, 1Н, СН(Н)рували до невеликого об'єму Реакційну суміш 12), 2,72, 2,82 (два дублети, J=19,2I~4, 2H, СН2-10), флеш-хроматографували на силікагелі з викорис2,84 (дд, J=6,8, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,55, 3,30 танням суміші дихлорметан-ацетон (95 5 за об'(два мультиплети, 2Н, N-CH2CH=CH2), 3,79 (с, ЗН, ємом) з одержанням 0,30г (вихід 50%) сполуки 1f N-ОСНз), 4,07 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,80 (д, J=6,8I~4, 1H, + Н-7), 5,05 (м, 2Н, СН2СН=СН2), 5,89 (м, 1Н, ESI-MS m/z 635 [М+Н] , 1 СН2СН=СН2), 7,36 (дд, J=0,8, 8,5Гц, 1Н, Н-3), 7,75 Н-ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 (дд, J=7,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (дд, J=0,8, 7,7Гц, 1,54 (с, ЗН, СНз), 2,64 (д, J=17,6 Гц, 1Н, СН(Н)1Н, Н-1) 4 13,23, 13,56 (два с, 2Н, ОН-6 + ОН-11) 12), 2,76, 2,88 (два дублети, и=19,ЗГц, 2Н, СН2-10), 2,82 (дд, J=5,9, 17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,16, 3,77 Діючи, ЯК описано в попередніх прикладах, (два дублети, и=12,7Гц, 2Н, N-CH2-Ar), 3,84, 3,86 можна також одержати такі сполуки (два синглети, 6Н, два ОСН3), 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), Приклад 4 4,57 (д, и=5,9Гц, 1Н, Н-7), 5,03 (м, 2Н, ОСН2Рп), О-бензилоксим 8-І\І-алілантразалону, 1d (Ri = 6,74 (м, ЗН, С6Нз-(ОСНз)2), 7,26 (м, 5Н, Ph), 7,36 ОСНз, R2 = аліл, R3 = OCH2Ph), (м, 1Н, Н-3), 7,78 (дд, и=9,0Гц, 1Н, Н-2), 8,04 (д, Приклад 5 О-метилоксим 8-N-(3,4и=9,0Гц, 1Н, Н-1), 13,29, 13,50 (два синглети, 2Н, диметоксибензил)антразалону (1е) ОН-6 + ОН-11) о но Приклад 7 О-метилоксим 8-І\І-бензилантразалону, 1g (Ri = ОСНз, R2 = бензил, R3 = ОСНз), о-сн, Приклад 8 нх-о о О-бензилоксим 8-І\І-бензилантразалону, 1h (Ri о-сн, = ОСНз, R2 = бензил, R3 = OCH2Ph), Розчин 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)антразалону Приклад 9 2а (1г, 1,88ммоль), одержаного, як описано в приО-метилоксим 8-М-(4кладі 1, в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом трифторметилбензил)антразалону, 1і (Ri = ОСНз, О-метилпдроксиламіна (0,62г, 7,42ммоль) і ацетаR2 = 4-трифторметилбензил, R3 = ОСНз), том натрію (1,01г, 7,42ммоль) і нагрівали при темПриклад 10 пературі дефлегмації протягом 24 годин РозчинО-бензилоксим 8-N-(4ник випарювали Залишок приміщували в трифторметилбензил)антразалону, 11 (Ri = ОСНз, дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, суR2 = 4-трифторметилбензил, R3 = OCH2Ph), шили над безводним сульфатом натрію і випарюПриклад 11 вали Залишок розтирали з діетиловим ефіром і Оксим 8-г\І-(3,5-ди-трет-бутил-4фільтрували з одержанням 0,69г (вихід 65%) спопдроксибензил)антразалону, 1м (Ri = ОСНз, R2 = луки 1е Сполуку 1е перетворювали на пдрохло3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил, R3 = ОН), ридну сіль доданням розчину хлористоводневої Приклад 12 кислоти в метанолі до розчину цієї сполуки в дихО-метилоксим 8-г\І-(3,5-ди-трет-бутил-4лорметані і осаджували пдрохлоридну сіль діетипдроксибензил)антразалону, 1m (Ri = ОСНз, R2 = ловим ефіром 3,5-ди-трет-бутил-4-пдроксибензил, R3 = ОСНз), ESI-MS m/z 559 [М+Н]+, Приклад 13 1 Н-ЯМР (400МГц, DMSO-d6, T = 55°С) 5 О-бензилоксим 8-г\І-(3,5-ди-трет-бутил-41,52 (с, ЗН, СНз), 2,2-3,8 (м, 6Н, СН2-12 + СН2пдроксибензил)антразалону, 1о (Ri = ОСНз, R2 = 10 + NCH2-Ar), 3,65, 3,70, 3,71 (три синглети, 9Н, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил, R3 = три ОСНз), 3,95 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,47 (с, 1Н, Н-7), OCH2Ph), 6,7-6,9 (м, ЗН, С6Нз-(ОСНз)2), 7,60 (м, 1Н, Н-3), 7,88 Приклад 14 (м, 1Н, Н-1 + Н-2), 13,00, 13,41 (два синглети, 2Н, О-метялоксим 8-N-(4ОН-6 +ОН-11) піридилметил)антразалону Приклад 6 О НО О-бензилоксим 8-N-(3,4диметоксибензил)антразалону (1f) О H O f~\ о-сн. Н.С - О О НО о-сн. Розчин 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)антразалону Стадія 1 Даунорубіцин (За, 1,58г, Зммоль) розчиняли в сухому піридині (20мл), додавали 4амінометилпіридин (1,2г, 12ммоль) і витримували при кімнатній температурі протягом 16 годин По 21 57063 22 тім до реакційної суміші додавали водну 1н НСІ приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу (400мл) і екстрагували дихлорметаном (200мл) ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом наОрганічну фазу промивали водою (2 х 200мл), сутрію і концентрували до невеликого об'єму Залишили над безводним сульфатом натрію, концентшок флеш-хроматографували на силікагелі з вирували до невеликого об'єму за пониженого тиску і користанням суміші дихлорметанацетон (80 20 за флеш-хроматографували на силікагелі з викорисоб'ємом) з одержанням 0,19г (вихід 31%) сполуки танням суміші толуол-ацетон (9 1 за об'ємом) в якості системи елюції з одержанням 0,95г (вихід ESI-MS m/z 576 [М+Н] , 1 67%) 8-І\І-(4-піридилметил)антразалону 2с (Ri = Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 ОСНз, R2 - 4-піридилметил) 1,40 (с, ЗН, СНз), 2,47 (д, и=17,0Гц, 1Н, СН(Н)+ 12), 2,50, 2,89 (два дублети, и=18,8Гц, 2Н, СН2-10), FAB-M5(+) m/z 471 [МН] , 380 [М-СН2 (C5H4N) + 2,85 (дд, J=6,8, 17,0Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,20, 3,90 + 2Н] , (два дублети, и=15,0Гц, 2Н, N-CH2-Py), 3,93 (с, ЗН, он "І +* 4-ОСНз), 4,39 (д, и=6,8Гц, 1Н, Н-7), 4,96 (с, 2Н, OCH3Ph), 7,23 (м, 7Н, Ph + C5H5N), 7,60 (м, 1Н, Н321 3), 7,87 (м, Н-1 + Н-2), 8,43 (дд, J=1,7, 4,3Гц, 2Н, C5H5N), 13,00, 13,40 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6 + 1 ОН-11) Н-ЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 Приклад 16 1,39 (с, ЗН, СНз), 2,50 (д, и=17,9Гц, 1Н, СН(Н)N.N-диметилпдразон 8-І\І-алілантразалону, 1г 12), 2,78 (с, 2Н, СН2-10), 2,96 (дд, J=7,3, 17,9Гц, (Ri = ОСНз, R2 = аліл, R3 = N(CH3)2), 1Н, СН(Н)-12), 3,70, 4,07 (два дублети, J=16,7I~4, Приклад 17 2Н, N+-CH2-Py) , 4,07 (с, ЗН, ОСН3), 4,76 (д, 4-метилпіперазинілпдразон 8-N-(4J=7,3I~4, 1Н, Н-7), 7,40 (д, J=7,3I~4, 1Н, Н-3), 7,79 піридинметил)антразалону, 1s (Ri = ОСНз, R2 = 4(дд, J=7,3I~4, 1Н, Н-2), 7,89 (д, и=6,0Гц, 2Н, C6H5N), піридинметил, R3 = 4-метилпіперазиніл), 8,02 (д, J=7,7I~4, 1Н, Н-1), 8,70 (д, и=6,0Гц, 2Н, C6H5N), 13,14 (с, 1Н, ОН-11), 13,45 (с, 1Н, ОН-6) Приклад 18 4-морфолінілпдразон 8-N-(4Стадія 2 піридинметил)антразалону, 1t (R1 = ОСНз, R2 = 4Розчин 8-І\І-(4-піридилметил)антразалону 2с піридинметил, R3 = 4-морфолшіл), (0,5г, 1,06ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдроПриклад 19 хлоридом О-метилпдроксиламіну (0,18г, О-метилоксим 4-деметокси-8-ІЧ-(42,15ммоль) і ацетатом натрію (0,29г, 2,15ммоль) піридинметил)антразалону, 1u (Ri = Н, R2 = 4та нагрівали при температурі дефлегмації протяпіридинметил, R3 = ОСНз), гом 12 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу Приклад 20 ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом наО-метилоксим 8-N-(3трію і концентрували до невеликого об'єму Залибромбензил)антразалону, 1v (R1 = ОСНз, R2 = 3шок флеш-хроматографували на силікагелі з вибромбензил, R3 = ОСНз) користанням суміші дихлорметан-ацетон (80 20 Приклад 21 за об'ємом) з одержанням 0,18г (вихід 34%) сполуО-етилоксим 8-І\І-алілантразалону (1w) ки 1р О НО ESI-MS m/z 500 [М+Н]+, 1 Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 N^O-CHrCH, 1,41 (с, ЗН, СНз), 2,48 (д, и=19,0Гц, 1Н, СН(Н)10), 2,54 (д, J=17,1 Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,90 (м, 2Н, СН(Н)-12 + СН(Н)-10), 3,51, 4,08 (два дублети, J=17,5f4, 2H, N-CH2-Py), 3,72 (с, ЗН, N-OCH3), 3,94 Розчин 8-І\І-алілантразалону 2b (0,6г, (с, ЗН, 4-ОСНз), 4,48 (д, и=6,ЗГц, 1Н, Н-7), 7,60 (м, 1,43ммоль), одержаного, як описано в прикладі 2, 2Н, C5H5N), 7,84 (м, 2Н, Н-1 + Н-2), 8,67 (м, 2Н, в 15мл етанолу обробляли пдрохлоридом ОC5H5N), 13,03, 13,48 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОНетилпдроксиламіну (0,27г, 2,77ммоль) і ацетатом натрію (0,36г, 2,77ммоль) і нагрівали при темпераПриклад 15 турі дефлегмації протягом чотирьох годин РозО-бензилоксим 8-N-(4чинник випарювали Залишок приміщували в дихпіридилметил)антразалону лорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму Реакційну суміш флешхроматографували на силікагелі з використанням суміші циклогексан-етилацетат (90 10 за об'ємом) з одержанням 0,43г (вихід 65%) сполуки 1w ESI-MS m/z 463 [М+Н]+, н 3 с-о о но 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 Розчин 8-І\І-(4-піридилметил)антразалону 2с 1,18 (т, и=7,0Гц, ЗН, ОСН2СН3), 1,50 (с, ЗН, (0,5г, 1,06ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдроСНз), 2,64 (д, и=16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,70, 2,80 хлоридом О-бензилпдроксиламіну (0,4г, (два дублети, и=18,0Гц, 2Н, СН2-10), 2,75, 3,30 2,51ммоль) і ацетатом натрію (0,34г, 2,51ммоль) (два мультиплети, 2Н, N-CH2CH=CH2), 2,84 (дд, та нагрівали при температурі дефлегмації протяJ=6,4, 16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 4,04 (м, 2Н, Nгом 6 годин Розчинник випарювали Залишок 23 ОСН2СН3), 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,82 (д, J=6,8I~4, 1Н, Н-7), 5,10 (м, 2Н, СН2СН=СН2), 5,90 (м, 1Н, СН2СН=СН2) , 7,37 (дд, J=1,1, 6,8Гц, 1Н, Н-3), 7,75 (дд, J=7,9, 8,6Гц, 1Н, Н-2) , 8,02 (дд, J=1,1, 7,9Гц, 1Н, Н-1), 13,24, 13,56 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 22 N-метилпдразон 8-І\І-алілантразалону (1у) О НО 57063 24 (м, 2Н, СН3СН2О), 4,48 (д, J=6,4I~4, 1H, Н-7), 7,63 (м, 1Н, Н-3), 7,86 (м, 4Н, Н-1 + Н-2 + C5H5N, 8,78 (д, J=6,6rq, 2H, C5H5N), 13,04, 13,49 (два синглети, 2Н, ОН-6 +ОН-11) Приклад 24 О-(4-піридилметил)оксим 8-N-(4піридилметил)антразалону (1z) о но н 3 с-о н3с-о о Розчин 8-І\І-алілантразалону 2Ь (0,5г, 1,19ммоль), одержаного, як описано в прикладі 2, в 15мл етанолу обробляли N-метилгідразином (0,45г, 9,52ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму Реакційну суміш флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-метанол (95 5 за об'ємом) з одержанням 0,31г (вихід 58%) сполуки 1у ESI-MS m/z 448 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5, 1,45 (с, ЗН, СНз), 2,35 (д, J=16,2I~4, 1Н, СН(Н)12), 2,68 (дд, J=6,4, 16,2Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,72 (м, 2Н, СН2-10), 2,70, 3,30 (два мультиплети, 2Н, NСН2СН=СН2), 2,88 (с, ЗН, NHCH3), 4,08 (с, ЗН, 4ОСНз), 4,88 (д, J=6,4I~4, 1Н, Н-7), 5,10 (м, 2Н, СН2СН=СН2), 5,90 (м, 1Н, СН2СН=СН2), 7,36 (дд, J=0,9, 8,5Гц, 1Н, Н-3), 7,75 (дд, J=7,7, 8,5Гц, 1Н, Н2), 8,01 (дд, J=0,9, 7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,21, 13,59 (двас, 2Н, ОН-6 +ОН-11) Приклад 23 О-етилоксим 8-N-(4піридилметил)антразалону (1х) О НО Розчин 8-І\І-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,06ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом О-(4-піридилметил)пдроксиламшу (0,42г, 2,61ммоль) і ацетатом натрію (0,36г, 2,61ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 4 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму Залишок флеш-хроматографували на силікагелі з використанням суміші хлороформ-метанол (20 1 за об'ємом) з одержанням 0,23г (вихід 38%) сполуки 1z Сполуку перетворювали на пдрохлоридну сіль, як описано у прикладі 5 ESI-MS m/z 577 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 1,38 (с, ЗН, СНз), 2,57, 3,00 (два дублети, и=19,0Гц, 2Н, СН2-10), 2,76 (д, и=17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,05 (дд, J=6,3, 17,6Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,61, 4,16 (два дублети, и=16,6Гц, 2Н, N-CH2-Py), 3,96 (с, ЗН, 4-ОСНз), 4,56 (д, и=6,ЗГц, 1Н, Н-7), 5,24 (с, 2Н, ОСН2Ру), 7,60 (м, ЗН, Н-3 + C5H5N), 7,89 (м, 4Н, Н-1 + Н-2 + C5H5N), 8,67, 8,75 (два дублети, и=6,ЗГц, 4Н, C5H5N), 13,05, 13,52 (два синглети, 2Н, ОН-6 +ОН-11) Приклад 25 Оксим антразалону (1аа) о но (1аа) н3с - о н а с-о о но Розчин 8-І\І-(4-піридилметил)антразалону 2с (0,5г, 1,06ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом О-етилпдроксиламшу (0,4г, 4,1ммоль) і ацетатом натрію (0,56г, 4,1ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації протягом 16 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали Залишок розтирали з сумішшю етанолу і діетилового ефіру, фільтрували і промивали тією ж самою сумішшю з одержанням 0,5г (вихід 92%) зазначеної в заголовку сполуки 1х ESI-MS m/z 448 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 1,12 (т, и=7,0Гц, ЗН, СН3СН2О), 1,41 (с, ЗН, СНз), 2,55, 2,98 (два дублети, и=19,0Гц, СН2-10), 2,55 (д, и=17,1Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,94 (дд, J=6,4, 17,1 Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,62, 4,21 (два дублети, J=17,3f4, 2H, N-CH2-Py), 3,95 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,00 о но Стадія 1 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)антразалон (2а, 1,0г, 1,89ммоль) розчиняли в суміші метиленхлориду (40мл) і води (2мл) та обробляли 2,3-дихлор5,6-диціано-1,4-бензохшоном (DDQ, 0,5г, 1,89ммоль) при кімнатній температурі Після 4 годин реакційну суміш промивали 5% водним гідрокарбонатом натрію (3 х 200мл), потім водою Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучали за пониженого тиску з одержанням 0,61г (85%) антразалону 2 d (R-i = ОСНз, R2 = Н) FD-MS 380 [МН]+, 362 [M-NH3]+ 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 1,45 (с, ЗН, СНз), 2,43 (д, и=17,5Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,76, 2,84 (два дублети, и=19,2Гц, 2Н, СН2-10), 2,86 (дд, J=7,3, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 4,08 (с, ЗН, ОСНз), 5,14 (д, и=7,ЗГц, 1Н, Н-7), 7,37 (д, и=8,5Гц, 1Н, Н-3), 7,76 (дд, J=7,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (д, и=7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,14 (с, 1Н, ОН-11), 13,60 (с, 26 57063 30мл етанолу обробляли пдрохлоридом О1H, OH-6) етилпдроксиламіну (0,51 г, 5,2ммоль) і ацетатом Стадія 2 натрію (0,71г, 5,2ммоль) та нагрівали при темпеРозчин антразалону 2с1 (0,5г, 1,32ммоль) в ратурі дефлегмації протягом 24 годин Розчинник 30мл етанолу обробляли пдрохлоридом пдроксивипарювали Залишок приміщували в дихлормеламшу (0,14г, 2ммоль) і ацетатом натрію (0,27г, тан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над 2ммоль) та нагрівали при температурі дефлегмації безводним сульфатом натрію і концентрували до протягом трьох годин Розчинник випарювали невеликого об'єму Залишок флешЗалишок приміщували в дихлорметан і воду, оргахроматографуовали на силікагелі з використанням нічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сусуміші гексан-етил ацетат-метанол (50 20 5 за льфатом натрію і концентрували до невеликого об'ємом) з одержанням 0,085г (вихід 15%) менш об'єму Залишок флеш-хроматографували на силіполярного ізомерусполуки 1ас-І, т пл 258 - 261 °С кагелі з використанням суміші хлороформ-метанол (розкл) і 0,095г (вихід 17%) більш полярного ізо(48 2 за об'ємом) з одержанням 0,06г (вихід 12%) меру сполуки 1ас-ІІ, т пл 147-149°С сполуки 1аа у вигляді суміші 1 1 Е-та Z-оксимів 25 + ESI-MS m/z 395 [М+Н] , 1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-de) 5 1,43, 1,59 (два синглети, 6Н, СНз), 2,28, 2,51 (два дублети, J=14,7n_(, 2Н, СН(Н)-12 двох оксимів), 2,60, 2,72 (два дублети, и=18,6Гц, 2Н, Chb-10 одного ізомеру), 2,58, 3,13 (два дублети, J=18,6FL|, 2Н, СН2-10 іншого ізомеру), 2,68, 2,90 (два дублети, J=7,6, 14,7Гц, 1Н, СН(Н)-12 двох оксимів), 3,96 (с, ЗН, ОСНз), 4,65, 4,68 (два дублети, J=7,6I~4, 2H, Н-7 двох оксимів), 7,64 (м, 1Н, Н-3) , 7,85 (м, 2Н, Н1 + Н-2) , 10,45, 10,52 (два синглети, 2Н, NOH двох оксимів), 13,00, 13,60 (широкі сигнали, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 26 О-метилоксим антразалону (1ab) О НО N-*O-CH, (1ab) Н,С-0 Розчин антразалону 2d (0,5г, 1,32ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом Ометилпдроксиламшу (0,33г, 3,9ммоль) і ацетатом натрію (0,53г, 3,9ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 12 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували до невеликого об'єму Залишок флешхроматографували на силікагелі з використанням суміші дихлорметан-ацетон (90 10 за об'ємом) з одержанням 0,12г (вихід 23%) сполуки 1ab ESI-MS m/z 409 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-de) 5 1,71 (два синглети, 6Н, СН3), 2,60 (д, и=15,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,74, 3,32 (два дублети, и=18,5Гц, 2Н, СН2-10), 3,02 (дд, J=6,2, 15,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,80 (с, ЗН, NOCH3), 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,94 (д, и=6,2Гц, 1Н, Н-7), 7,37 (дд, J=1,3, 8,6Гц, 1Н, Н-3), 7,75 (дд, J=7,7, 8,6Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (дд, J=1,3, 7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,22, 13,64 fc,2H, OH-2 +ОН-11) Приклад 27 О-етилоксим антразалону (1ас)І та II О НО (1ас) Н3С - О О НО Розчин антразалону 2d (0,5г, 1,32ммоль) в + ESI-MS m/z 423 [М+Н] , 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5, менш полярний ізомер 1,19 (т, и=6,8Гц, ЗН, СНзСН2О), 1,60 (с, ЗН, СНз), 2,82 (м, 2Н, СН2-12), 2,91 (м, 2Н, СН2-10), 4,05 (м, 2Н, СНзСН2О), 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,97 (м, 1Н, Н-7), 7,37 (дд, J=1,3, 8,6Гц, 1Н, Н-3), 7,76 (дд, J=7,7, 8,6Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (дд, J=1,3, 7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,19, 13,62 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОН-11) 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5, більш полярний ізомер 1,23 (т, и=7,ЗГц, ЗН, СНзСН2О), 1,72 (с, ЗН, СНз), 2,60 (д, J=15,8f4, 1H, СН(Н)-12), 2,74, 3,34 (два дублети, J=18,4fL|, 2H, СН2-10), 3,02 (дд, J=6,4, 15,8Гц, 1Н, СН(Н)-12), 4,03 (м, 2Н, СНзСН2О), 4,08 (с, ЗН, 4-ОСН3), 4,95 (д, и=6,4Гц, 1Н, Н-7), 7,37 (д, и=8,5Гц, 1Н, Н-3), 7,76 (дд, J=7,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (д, и=7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,23, 13,65 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 28 О-бензилоксим антразалону (1ad) о но (1ad) н3с~о Розчин антразалону 2d (0,43г, 1,13ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом Обензилпдроксиламшу (0,36г, 2,26ммоль) і ацетатом натрію (0,31г, 2,26ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 16 годин Розчинник випарювали Залишок приміщували в дихлорметан і воду, органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали Залишок розтирали з діетиловим ефіром з одержанням 0,28г (вихід 51%) сполуки 1ad ESI-MS m/z 485 [М+Н]+, 1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-de) 5 1,43 (с, ЗН, СНз), 2,56 (д, и=16,5Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,62, 2,76 (два дублети, и=18,0Гц, 2Н, СН2-10), 2,78 (дд, J=6,1, 16,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,97 (с, ЗН, 4-ОСНз), 4,68 (д, J=6,1I~4, 1Н, Н-7), 4,97 (с, 2Н, CH2Ph), 7,25 (м, 5Н, Ph), 7,62 (м, 1Н, Н-3), 7,87 (м, 2Н, Н-1 = Н-2), 13,03, 13,62 (с, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 29 О-метилоксим 8-N-[2-(4піридил)ацетил]антразалону (1ае) 57063 27 о но 28 диметоксибензил)антразалону (1 ад) О НО (1ае) (lag) О-СН, До розчину О-метилоксиму антразалону 1ab (0,117г, 0,29 ммоль) в 5мл безводного дихлорметану додавали 2-(4-піридил)-оцтову кислоту (0,05г, 0,29ммоль), триетиламш (0,04мл, 0,29ммоль) і 4диметиламшопіридин (0,017г, 0,145ммоль) Реакційну суміш охолоджували при 0°С і додавали г\І,г\Г-діізопропілкарбодіімід (0,051 мл, О.ЗЗммоль) при перемішуванні Реакцію перемішували протягом п'яти годин при кімнатній температурі, виливали в буферний розчин з рН 3 та екстрагували ДВІЧІ дихлорметаном Органічну фазу промивали буферним розчином з рН 7 і сушили над безводним сульфатом натрію Розчинник вилучали за пониженого тиску і залишок розтирали з діетиловим ефіром Тверду речовину збирали і промивали ретельно діетиловим ефіром з одержанням 0,08г (вихід 52%) зазначеної в заголовку сполуки (1ае) ESI-MS m/z 528 [М+Н]+, 1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-de) 5, 1,92 (с, ЗН, СНз), 2,66 (д, J=17,1 Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,97 (дд, J=6,4, 17,1Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,67,3,35 (два дублети, и=18,2Гц, 2Н, СН2-10), 3,74 (с, ЗН, NOCH3), 3,80 (с, 2Н, СОСН2Ру), 3,98 (с, ЗН, 4ОСНз), 5,69 (д, и=6,4Гц, 1Н, Н-7), 7,07 (д, и=5,9Гц, 2Н, C5H5N), 7,66 (м, 1Н, Н-3), 7,87 (м, 2Н, Н-1 + Н2), 8,20 (д, и=5,9Гц, 2Н, C5H5N), 12,87, 13,40 (с, 2Н, ОН-6 +ОН-11) Приклад ЗО О-етилоксим 8-N-[2-(4піридил)ацетил]антразалону (1af) О НО Oaf) О НО о-сн. Стадія 1 4-деметоксидаунорубіцин (ЗЬ, 1,38г, Зммоль) і 3,4-диметоксибензиламш (2г, 12 ммоль) реагували, як описано в прикладі 1, з утворенням 1 г (вихід 66%) 4-деметокси-8-Н-(3,4-диметоксибензил) антразалону 2е (Ri = Н, R2 = 3,4-диметоксибензил) т пл FAB-MS(+) mz 500 / [М-СН 2 (С 6 Н 3 ) Приклад 32 О-метилоксим 4-деметокси-8-І\І-(3,4диметоксибензил)антразалону (1 ah) о но н Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 28, з використанням Оетилоксима антразалону 1ас (0,15г, О.Збммоль), 2(4-піридил)оцтовоі кислоти (0,06г, О.Збммоль), триетиламшу (0,05мл, О.Збммоль), 4диметиламшопіридину (0,02г, 0,178ммоль) і N,N'дмзопропілкарбодмміду (0,063мл, 0,41 ммоль) в якості вихідних продуктів одержували 0,11г (57%) сполуки 1 af ESI-MS m/z 542 [М+Н]+, 1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-de) 5 1,11 (т, и=7,0Гц, ЗН, СНзСН2О), 1,93 (с, ЗН, СНз), 2,68 (д, J=16,9f4, 1H, СН(Н)-12), 2,71, 3,35 (два дублети, J=18,2fL|, 2H, СН2-10), 2,98 (дд, J=6,6, 16,9Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,79 (с, 2Н, СОСН2Ру), 3,98 (с, ЗН, 4-ОСН3), 3,99 (м, 2Н, СН3СН2О), 5,68 (д, и=6,6Гц, 1Н, Н-7), 7,07 (д, и=6,1Гц, 2Н, C5H5N), 7,67 (м, 1Н, Н-3), 7,87 (м, 2Н, Н-1 + Н-2), 8,21 (д, J=6,1f4, 2H, C5H5N), 13,5 (широкий сигнал, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 31 Оксим 4-деметокси-8-І\І-(3,4 350 (ОСНз) 2 + 2Н] + , Стадія 2 Розчин 4-деметокси-8-І\І-(3,4диметоксибензил)антразалону 2е (0,5г, 1 ммоль) в ЗОмл етанолу обробляли пдрохлоридом пдроксиламіну (0,15г, 2,16ммоль) і ацетатом натрію (0,29г, 2,16ммоль) і нагрівали при температурі дефлегмації протягом 8 годин Осад фільтрували, промивали сумішшю етанол-вода, потім етанолом і сушили з одержанням 0,4г (вихід 77%) зазначеної в заголовку сполуки l a g ES1-MS m / z 5 1 5 [ M + H ] + , 1 Н-ЯМР (200МГц, C D C I 3 ) 5 1,55 (с, ЗН, СНз), 2,72 (д, и=17,0Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,80, 2,92 (два дублети, и=18,4Гц, 2Н, СН 2 -10), 2,86 (м, 1Н, СН(Н)-12), 3,19, 3,80 (два дублети, J=12,7f4, 2Н, N-CH2-Ar), 3,84, 3,86 (два синглети, 6Н, ОСНз), 4,61 (д, и=5,7Гц, 1Н, Н-7), 6,70 (м, ЗН, С 6 Нз-(ОСНз) 2 ), 6,90 (с, 1Н, NOH), 7,85 (м, 2Н, Н-2 + Н-3), 8,35 (м, 2Н, Н-1 + Н-4), 13,16, 13,30 (два синглети, 2Н, ОН-6 +ОН-11) о-сн, о но (1ah) о-сн, Діючи, ЯК описано в прикладі ЗО, одержували 0,37г (вихід 70%) зазначеної в заголовку сполуки 1ап з використанням 4-деметокси-8-І\І-(3,4диметоксибензил)антразалону 2е (0,5г, 1 ммоль), пдрохлориду О-метилпдроксиламіну (0,18г, 2,15ммоль) та ацетату натрію (0,29г, 2,15ммоль) в якості вихідних продуктів ESI-MS m/z 529 [М+Н] + , 1 Н-ЯМР (200МГц, C D C I 3 ) 5 1,58 (с, ЗН, СНз), 2,62 (д, и=17,5Гц, 1Н, СН(Н)12), 2,80 (дд, J=6,1, 17,5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,80, 2,92 (два дублети, и=18,5Гц, 2Н, СН 2 -10), 3,18, 3,80 (два дублети, и=12,7Гц, 2Н, N-CH2-Ar), 3,81, 3,84, 3,86 (три синглети, 9Н, ОСН 3 ), 4,58 (д, и=6,1Гц, 1Н, Н-7), 6,80 (м, ЗН, С 6 Нз-(ОСНз) 2 ), 7,85 (м, 2Н, Н-2 + Н-3), 8,36 (м, 2Н, Н-1 + Н-4), 13,15, 13,30 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Приклад 33 Таблетки, що містять названі далі інгредієнти, 29 57063 ЗО можуть бути приготовані у звичайний спосіб Капсули, що містять названі далі інгредієнти, можуть бути приготовані у звичайний спосіб Інгредієнт На таблетку Інгредієнт На капсулу Сполука 1 25,0мг Сполука 1 50,0мг Лактоза 125,0мг Лактоза 165,0мг Кукурудзяний крохмаль 75,0мг Кукурудзяний крохмаль 20,0мг Тальк 4,0мг Тальк 5,0мг Стеарат магнію 1,0мг Вага капсули 240,0мг Загальна вага 230,0мг Приклад 34 Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна