Похідні 1,3,4-оксадіазолону та фармацевтична композиція на їх основі

1 Сполука за формулою О-А' B-D-R Де А означає простий зв'язок або -СН2О-, В означає простий зв'язок або кисень, D означає -(Cbbjn- або -СН2СНОНСН2-, п - ціле число від 1 до 4, R означає -NR1R2 або -NR1R2R3X, де X є протиюн, і R1, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень або Сі 4 алкіл, або и нетоксична фармацевтично прийнятна сіль або сольват 2 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що А означає простий зв'язок, В означає простий зв'язок і D означає -(СН2)П3 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка включає у себе 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З-іл]метил]феніл(диметиламшо)ацетат, 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]-метил]феніл-3(діетиламшо)пропюнат, 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл ]метил]феніл-4(диметиламшо)бутират, [[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]метил]фенокси]карбоніл]метил]триметиламоній метансульфонат, 2-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]метил]фенокси]карбоніл]етил]діетилметиламоні йметансульфонат, 3-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]метил]фенокси]карбоніл]пропіл]триметиламоній метансульфонат, 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-З-іл]метил]феніл(метиламшо)ацетат, і 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]-метил]феніл-3амшопропюнат, або и нетоксичні фармацевтично прийнятні сіль, протиюн або сольват 4 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що А означає простий зв'язок, В означає кисень і D означає -(Cbbjn5 Сполука за п 4, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка включає у себе 3-[[5-хлор-2-[[[[2(диметиламіно)етил]окси]карбоніл]окси]феніл]метил]-5-[4-(трифторметил)феніл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, і 2-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]метил]фенокси]карбоніл]окси]етил]триметиламо нійметансульфонат, або и нетоксичні фармацевтично прийнятні сіль, протиюн або сольват 6 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що А означає -СН2О-, В означає простий зв'язок і D означає -(Cbbjn7 Сполука за п 4, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка включає у себе [4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метил4-(диметиламшо)бутират, 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3 О ю 00 ю 58579 іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]пропіл]тримети ламонійметансульфонат, [[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]метил]тримети ламонійметансульфонат, і пдрохлорид [4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метил-3-(діетиламшо)пропюнат, або и нетоксичні фармацевтично прийнятні сіль, протиюн або сольват 8 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що вона являє собою 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-3іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]пропіл]тримети ламонійметансульфонат 9 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що А означає -СН2О-, В означає простий зв'язок і D означає -СН2СНОНСН210 Сполука за п 9, яка відрізняється тим, що вона являє собою 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-З-ілїметилІфеноксиіметоксиікарбоніл]2-пдроксипропіл]триметиламонійметансульфонат 11 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що А означає -СН2О-, В означає кисень і D означає (СН2)п 12 Сполука за п 11, яка відрізняється тим, що вона являє собою 2-[[[[[4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метокси] карбоніл]окси]етил]триметиламонійметансульфонат 13 Фармацевтична композиція для лікування розладів, викликаних відкривачами активованих кальцієм калієвих каналів із високою провідністю, яка містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем 14 Спосіб лікування розладів, викликаних відкриттям активованих кальцієм калієвих каналів із високою провідністю, у ссавця, що потребує такого лікування, який включає у себе введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що згаданий розлад являє собою ішемію, крововилив, конвульсії, епілепсію, астму, синдром подразненої кишки, мігрень, травматичне ушкодження мозку, ушкодження спинного мозку, статевий розлад і нетримання сечі 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що розлад являє собою крововилив Даний винахід стосується створення нових похідних 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону, який є модулятором активованих кальцієм калієвих (ВК) каналів великої провідності і, отже, придатний, для захисту нервових клітин і для лікування захворювань, викликаних дисфункцією поляризації і провідності клітинної мембрани Даним винаходом пропонуються також спосіб лікування за допомогою нових похідних заміщеного оксадіазолону і фармацевтичні композиції на їхній основі На сьогодняшній день крововилив вважається третьою за ступенем поширеності причиною непрацездатності і смертних випадків серед дорослих у Сполучених Штатах Америки й у Європі В останнє десятиліття було розроблено декілька ПІДХОДІВ до зменшення ступеня ушкодження мозку, пов'язаного з крововиливом, включаючи використання інгібіторів АМРА/кашату, ІЧ-метил-Dаспартату (NMDA) і інгібіторів повторного поглинання аденозину Предметом даного винаходу є створення нових сполук, здатних модулювати калієві канали, зокрема, активовані кальцієм калієві (ВК) канали великої провідності, що є корисним для зменшення нейронних ушкоджень під час ішемічної хвороби після крововиливу Калієві канали грають ключову роль у процесі регулювання потенціалу клітинної мембрани і модуляції збуджуваності клітин Калієві канали самі регулюються напругою, клітинним метаболізмом, іоном кальцію і процесами, опосередкованими рецепторами [Cook, N S , Trends in Pharmacol Sciences, 9, pp 21-28 (1988), і Quast, U and Cook, N S , Trends in Pharmacol Sciences, 10, pp 431-435 (1989)] Активовані кальцієм калієві (Кса) канали є різновидом іонних каналів, яким властива залежність активності від внутрішньоклітинних ІОНІВ кальцію Активність Kqa каналів регулюється внутрішньоклітинними [Са + ] потенціалом мембрани і фосфорилюванням На основі провідності одиничних каналів у симетричних К+ розчинах Кса канали підрозділяються на три підкласи висока провідність (ВК)>150пС, проміжна провідність 50-150пС, низька провідність 260°С Приклад 9 3-[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]карбоніл]пропіл]триметиламоніймета нсульфонат (Vlllc, п=3) Т пл >260°С, MS m/z 498 (МН+) ОбЧИСЛеНО ДЛЯ C23H24CIF3N3O4-CH3SO3 С, 48,53, Н, 4,58, N, 7,07 Знайдено С, 48,61, Н, 4,58, N, 7,03 Приклад 10 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]феніл(метиламшо)ацетат Т пл =186-188°С (розклад) Приклад 11 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]феніл 3-амшопропюнат Т пл =184-185°С (розклад) Приклад 12 4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метил-4(диметиламшо)бутират (XI с, п=3 Стадія А 3-[[5-хлор-2(метилтюметокси)феніл]метил]-5-[4(трифторметил)феніл]-1,3,4-оксадіазол -2(ЗН)он (IX) Розчин 3-[5-хлор-2-пдроксифеніл)метил]-5-[4(трифторметил)феніл]- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону (6,0г, 16,2мМ) у сухому НРМА (50мл) по краплях в атмосфері азоту добавили до перемішуваної суспензії гідриду натрію (0,77г 60% дисперсії в мінеральній олії, 19,4мМ) в НМРА (15мл) Отриманий жовтий розчин перемішали протягом ЗО хвилин, і потім до нього по краплях добавили чистий хлорметилметилсульфід (1,49мл, 17,8мМ) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і продукт, що утворився, екстрагували етилацетатом (500мл) Шар етилацетату промили насиченим розчином ІЧаНСОз, водою, соляним розчином і потім просушили (MgSO4) Етилацетат випарили в роторному випаровувачі, в результаті чого одержали жовту напівтверду речовину, яка після рекристалізації з суміші етилацетат/гексани дозволила одержати цільовий продукт у вигляді білих кристалів (4,4г, 70%) 1 Н Я М Р (CDCI3) 5 2,28 (s, ЗН), 5 00 (s, 2H), 5,22 (s, 2Н), 6,92 (d, J=8,5I~4, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4I~4, 2H), 7,96 (d, J=8,3I~4, 2H), IR (KBr, см 1 ) 1779, 1608, 1494, 1328, 1238, 1176, 1126 Обчислено для C18H14CIF3N3O3S С, 50,18, H, 3,28, N, 6,50 Знайдено С, 50,19, Н, 3,32, N, 6,52 Стадія В 3-[[5-хлор-2(хлорметокси)феніл]метил]-5-[4(трифторметил)феніл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)он (X) Чистий сульфурилхлорид (0,78мл, 9,75мМ) по краплях добавили до перемішуваного розчину сполуки, отриманої на Стадії А (3,5г, 8,12мМ), у метиленхлориді (40мл) в атмосфері азоту Реакційну суміш перемішали протягом 4 годин при кім 22 натній температурі ТСХ показав завершення реакції Після видалення надлишку реагенту і метиленхлориду в роторному випаровувачі продукт просушили під вакуумом, одержавши цільовий продукт у вигляді дуже світлої речовини (3,4г, 100%) MS m/z 419(MH+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 5,0 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,18 (d, J=9,2I~4, 1Н), 7,38 (m, 2Н), 7,74 (d, J=8,4I~4, 2H), 7,96 (d, J=8,3I~4, 2H) IR (KBr, см 1 ) 1773, 1611, 1572, 1487, 1325, 1163, 1128 Обчислено для C17H11CI2F3N2O3 - 0,25 H2O С, 48,19, Н, 2,76, N, 6,61 Знайдено С, 48,04, Н, 2,68, N, 6,53 Стадія С [4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метил-4(диметиламшо)бутират (XI с, п=3) Хлорметоксипохідну зі Стадії В (0,8г, 1,91мМ) добавили до перемішуваної суспензії CS2CO3 (1,306г, 4,01 мМ) і пдрохлориду 4(диметиламшо)масляноі кислоти (0,352г, 2,1 мМ) в ацетоні (20мл) Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі Завершення реакції показав ТСХ Ацетон випарили у роторному випаровувачі і добавили соляний розчин Шляхом фільтрації ВІДДІЛИЛИ жовтий осад, промили його водою і просушили повітрям Сирий твердий продукт рекристалізували із суміші етилацетат/гексани, і в результаті одержали цільову сполуку ХІс у вигляді білої твердої речовини (0,64г, 65%) Т пл =115-117°С, 1 H^MP(DMSO-d 6 )5 1,49 (m, 2H), 2 02 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,25 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,32 (s, 6H), 4,92 (s, 2Н), 5,79 (s, 2Н), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=2,6, 8,8 Гц, 1Н), 7 50 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7 90 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,98 (d, J=8,3 Гц, 2Н) IR (KBr, см 1 ) 1776, 1764, 1607, 1492, 1416, 1324, 1121 Обчислено для C23H23CIF3N3O5 0,5 Н2О С, 52,83, Н, 4,63, N, 8,04 Знайдено С, 53,00, Н, 4,70, N, 8,04 Приклад 13 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2 3дипдро-2-оксо-і 3 4-оксадіазол-З-іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]пропіл]триметилам оншметансульфонат (XII с, п=3) Сполуки, одержані згідно Прикладу 12 (XI с) (0,95г, 1,85мМ), розчинили в етилацетаті (10мл), і до розчину по краплях добавили чистий метилметансульфонат (0,32мл, 3,7мМ) Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі Білий осад, що утворився, зібрали і очистили тритурованням ефіром В результаті одержали цільову сполуку у вигляді білої речовини (0,95г, 82%), рекристалізація якої із суміші етанол/ефір дала білі кристали Т пл -156-158°С, MSm/z 528 (МН+) 1 Н ЯМР (DMSO4-d6) 5 1,91 (m, 2Н), 2,27 (s, ЗН), 2,43 (І, J=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (s, 9H), 3,22 (m, 2H), 4,91 (s, 2Н), 5,81 (s, 2Н), 7,24 ( d, и-8,9Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=2,7, 8,8Гц, 1Н), 7 49 (d, и=2,6Гц, 1Н), 7,90 (d, и=8,5Гц, 2Н), 7,98 (d, и=8,4Гц, 2Н) 23 ОбЧИСЛеНО ДЛЯ C24H26CIF3N3O5-CH3SO3 58579 С, 48,12, Н, 4,68, N, 6,73 Знайдено С, 48,15, Н, 4,74, N, 6,71 Приклад 14 [[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]метил]триметиламо нійметансульфонат (ХІІа, п=1) До суміші сполуки X із Прикладу 12, Стадія В (0,4г, 0,95мМ), Cs2CO3 (0,342г, 1,05мМ) і N,Nметилгліцину (0,108г, 1,05мМ) добавили ацетон (20мл) Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі Ацетон випарили у роторному випаровувачі і потім добавили соляний розчин Білий осад сполуки ХІа (п=1) зібрали, розчинили в ацетонітрилі і добавили чистий метилметансульфонат (0,053мл) Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 днів Розчинник випарили і добавили простий ефір Осад зібрали і очистили рекристалізацією із суміші ацетонітрил/ефір, одержавши цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,13г, 23% двостад) Т пл =100-104°С, MS m/z 500 (МН+) 1 Н ЯМР (DMSO-d6) 5 2,27 (s, ЗН), 3,33 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,9I~4, 1Н), 7,52 (dd, J=2,6I~4, 8,8Гц, 1Н), 7,60 (d, J=2,6I~4, 1Н), 7,90 (d, J=8,6I~4, 2Н), 7,97 (d, J=8,3I~4, 2Н) Обчислено для C22H22CIF3N3O5 CH3SO3-1,5 Н2О С, 44,34, Н, 4,53, N, 6,74 Знайдено С, 44,35, Н, 4,28, N, 6,46 Приклад 15 Гідрохлорид [4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-3-іл]-метил]фенокси]метил-3(діетиламшо)пропюнату (XI Ь, п-2) До суміші сполуки X зі Стадії В за Прикладом 12 (0,4г, 0,95мМ), Cs2CO3 (0,622г, 1,91мМ) і пдрохлориду 3-(діетиламшо)пропюновоі кислоти (0,108г, 1,05мМ) добавили ацетон (20мл) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 днів Ацетон випарили у роторному випаровувачі, і до залишку добавили соляний розчин Осад у вигляді твердої речовини білого кольору (0,38г, 75%) зібрали До перемішуваного розчину цього сирого продукту (0,16г, О.ЗОмМ) в етилацетаті добавили 1N НСІ в ефірі (0,36мл, О.ЗбмМ), і розчин витримали протягом 3 годин при кімнатній температурі Шляхом фільтрації ВІДДІЛИЛИ пдрохлоридну сіль цільової сполуки XI b (0,11 г, 64%) Т пл=165-167°С (розклад), MS m/z 528 (МН+) 1 Н ЯМР (DMSO-d6) 5 1,16 (t, J=7,2I~4, 6H), 2,93 (t, J=7,8I~4, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,27 (d, J=8,8I~4, 1H), 7,44 (dd, J=2,6I~4, 8,8Гц, 1H), 7 51 (d, J=2,6I~4, 1H), 7 91 ( d, J=8,5I~4, 2H), 8,00 (d, J=8,3I~4, 2H), 10,5(s, br, 1H) Обчислено для C24H25CIF3N3O5-CH3-HCI С, 51,08, H, 4,64, N, 7,45 Знайдено С, 46,94, Н, 4,42, N, 6,76 Приклад 16 3-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3 24 дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]-метил]фенокси]метокси]карбоніл]-2пдроксипропіл]-триметиламонійметансульфонат (XIII) До суспензії сполуки X зі Стадм-В Прикладу 12 (0,4г, 0,95мМ) і Cs2CO3(0,342r, 1,05мМ), що перемішувалась, в ацетоні (20мл) додали (L)норкамітин [Colucci, W J , Tumbull, Jr, S P , Candour, R D , Analytical Biochemistry, 162, pp 459-462 (1987)] (0,155г, 1,05мМ) Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин Ацетон випарили у роторному випаровувачі, добавили воду і потім здійснили екстрагування ефіром Одержаний екстракт промили водою, соляним розчином і просушили (MgSO4) Ефір випарили, одержавши жовтувату спінену тверду речовину, яку потім розчинили в ефірі, і до неї додали 0,1мл метилметансульфонату Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі Осаджений твердий продукт зібрали і тритурували сумішшю етилацетат/ефір, одержавши цільову сполуку у вигляді дуже світлої твердої речовини (0,2г, 33% двост) Т пл =98-101 °С, MS m/z 544 (МН+) 1 Н ЯМР (DMSO-d6) 5 2,30 (s, ЗН), 2,52-2,58 (m, 2Н), 3,10 (s, 9H), 3,34-3,41 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4 94 (s, 2Н), 5,73 (d, J=6,2I~4, 1Н), 5,81 (d, J=5,5I~4, 1H), 5,84 (d, J=6,6I~4, 1H), 7,27 (d, J=8,8I~4, 1H), 7,44 (dd, J=2,7I~4, 8,8Гц, 1H), 7,49 (d, J=2,6I~4, 1H), 7,91 (d, J=8,5I~4, 2H), 7 99 (d, J=8,3I~4, 2H), IR (KBr, см 1 ) 3307, 1784, 1751, 1490, 1417, 1324, 1194, 1123, 1065 Обчислено для C24H26CIF3N3O6 CH3SO4 0,75 H2O С, 45,95, H, 4,70, N, 6,43 Знайдено С, 45,88, Н, 4 69, N, 6,13 Приклад 17 2-[[[[4-хлор-2-[[5-[4-(трифторметил)феніл]-2,3дипдро-2-оксо-1,3,4-оксадіазол-3іл]-метил]фенокси]метокси]карбоніл]-окси]етил]гриметиламоншметансульфонат (XVII а, п=1) Стадія А 3-[[2[[[(бутилтю)карбон1л]окси]метокси]-5хлорфеніл]метил]-5-[4-(трифторметил)феніл]1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он (XIV) Гідрид натрію (60% у мінеральній олії, 144мг, 3,6мМ) добавили до перемішуваного холодного (0°С) розчину сполуки за формулою II (1,11г, ЗмМ) у сухому НМРА (6мл) в атмосфері азоту і потім залишили прогріватись до кімнатної температури Через ЗО хвилин отриманий жовтий розчин охолодили до 0°С, і до нього по краплях добавили чистий О-йодметил-8-бутилкарбонотюат [Folkman, M and Lund, F, Synthesis, pp 1159, (1990)] (1,0г, 3,6мМ) Отриманій суміші дали нагрітися до кімнатної температури, після чого и перемішували протягом ночі До реакційної суміші добавили насичений соляний розчин, осаджену білу тверду речовину відфільтрували і ретельно промили водою Вологу тверду речовину розчинили у суміші 1 1 1 етилацетат-метиленхлорид-ТГФ і потім просушили (MgSO4) Після фільтрування і випарювання розчинників одержали тверду речовину білого кольору (1,76г), а після рекристалізації и з ефіру чистий продукт XIV (693мг, 62%) Стадія В [4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4 25 Комп'ютерна верстка М Мацело 26 і потім просушили (MgSO4) Розчинник СН2СІ2 випарили, і в результаті одержали цільову сполуку у вигляді ясно-жовтої маслянистої речовини (0,21г) Стадія D 2-[[[[[4-хлор-2-[[5-[4(трифторметил)феніл]-2,3-дипдро-2-оксо-1,3,4оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метокси]карбоніл]окси]етил]триметил амонійметансульфонат (XVII а, п=1) Сирий продукт зі Стадії С (0,2г) розчинили в суміші 1 1 ефір-етилацетат (5мл) і обробили метилметансульфонатом (2екв) Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі, а осаджену речовину білого кольору відфільтрували, промили ефіром і просушили у вакуумі, одержавши цільову сполуку у вигляді білої речовини (94 м г), Т пл =145-150°С (розклад ) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 2,76 (s, ЗН), 3,45 (s, 9H), 4,16 (т, 2Н), 4,71 (т, 2Н), 4,96 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,4I~4, 1Н), 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,75 (d, J=8,4I~4, 2Н), 7,97 (d, J=8,2I~4, 2Н) MS m/z 530 (МН+) 58579 оксадіазол-3-іл]метил]фенокси]метилхлорформіат (XV) Чистий сульфурилхлорид (80мкл, 1мМ) добавили до перемішуваного розчину сполуки зі Стадії А (258мг, 0,5мМ) у безводному метиленхлориді (2мл) в атмосфері азоту Отриману суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин Реакційну суміш помістили у роторний випаровувач і піддали випарюванню при кімнатній температурі до сухого стану, після чого її витримали в умовах глибокого вакууму, одержавши в результаті потрібний хлорформіат за формулою XV у вигляді твердої речовини білого кольору (0,23г) Стадія С 3-[[5-хлор-2-[[[[2-(диметиламшо) етил]окси]карбоніл]окси]метокси]феніл]метил]-5[4-(трифторметил)феніл]-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)OH](XVIa, n=1) Чистий сухий 2-(диметиламшо)етанол (134мг) добавили до перемішуваного розчину сполуки за формулою XV зі Стадії В (0,23г) у безводному метиленхлориді (5мл), і суміш перемішували протягом ночі Реакційну суміш розбавили СН2СІ2, після чого реакцію перервали 5% ІЧаНСОз Органічний шар ВІДДІЛИЛИ, промили водою, соляним розчином Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна