Пристрій для дезінтеграції сухого порошку в інгаляторах та інгалятор

1. Пристрій для дезінтеграції сухого порошку в інгаляторах, який відрізняється тим, що має в основному циліндричну повітряну циркуляційну камеру (3), висота якої є меншою за її діаметр, і принаймні два канали (2, 9) подачі повітря, які розташовані вхідними у циркуляційну камеру (3) з протилежних сторін її циліндричної стінки (5) і по дотичній до неї з можливістю створення всередині циркуляційної камери (3) кругового потоку повітря, при цьому канали (2, 9) подачі повітря мають різні впускні отвори або спільний впускний отвір і утворюють два проходи, один з яких розташований перетинаючим зону відмірювання дози або зону подачі дози інгалятора, з можливістю забезпечення всмоктування порошку в кількості одної дози в циркуляційну камеру (3) за допомогою потоку повітря в цьому проході (2), а другий прохід виконаний у вигляді обвідного повітряного каналу (9) подачі повітря в циркуляційну камеру (3) з можливістю прискорення частинок порошку і створення більш симетричної конфігурації потоку всередині камери (3). 2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що має трубчастий випускний канал (19), повздовжня вісь якого в основному співпадає з віссю циркуляційної камери (3), а діаметр менший від діаметра циркуляційної камери (3), причому випускний канал (19) має подовження (19А), розташоване всередині камери (3) на довжину, меншу від загальної висоти циркуляційної камери (3). 3. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що додатково має третій повітряний прохід, що має окремий впускний канал 2 (19) 1 3 74648 4 боку її випускного каналу (19) має верхній кінець, управління середнім часом перебування частинок який утворений верхньою пластиною (8) циркуляносія всередині циркуляційної камери (3), що виційної камери (3), виконаної з діаметром, більшим значає ступінь відділення дрібних частинок від від зовнішнього діаметра циркуляційної камери (3) частинок носія і дозу дрібних частинок, що випусз утворенням кругового фланця, що виступає від кається, при визначеній витраті вдихуваного повітзовнішньої стінки (10) і перегороджує прохід повітря. ря крізь кільцевий канал (12) між циліндричною 9. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить подовжні ребра циркуляційною камерою (3) і співвісним циліндром (13) мундштука, причому круговий фланець роз(31) або смуги на внутрішній стінці трубчастого ташований в основному дотичним із внутрішньою випускного каналу (19), або грати (34), що розтастінкою циліндра (13) мундштука за винятком вишовані усередині каналу (19) від стінки до стінки і конаних у ньому розривів, що є засобами керуванмають в поперечному перерізі переважно форму ня опором повітряному потоку згаданого проходу, хреста, який розділяє випускний канал (19) на човідповідним заданому повному опору циркуляційтири подовжні секції, причому згадані ребра (31) ної камери (3), і регулювання обгортального поточи ґрати (34) встановлені з можливістю коригуваку оболонки крізь кільцевий отвір (21) між співвісльного впливу на потік за допомогою усунення ним циліндром (13) мундштука і випускним тангенціального компонента потоку для частинок, каналом (19) циркуляційної камери (3), розташощо проходять через трубчастий випускний канал ваним униз за напрямком потоку від кругового (19), із забезпеченням випуску частинок в основфланця. ному в подовжньому напрямку замість їх відкидан7. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який ня відцентровою силою убік. відрізняється тим, що додатково містить від од10. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить два концентного до восьми обвідних повітряних каналів (9), бажано три, причому канали симетрично розташоричних кільцевих канали між циліндром (13) вані по окружності стінки (5, 10) циркуляційної камундштука і трубчастим випускним каналом (19), мери (3), а циркуляційна камера (3) має багатокутпричому один канал (12) виконаний у вигляді повіну форму, переважно восьмикутну, із секціями (22, тряного проходу для обвідного потоку до пристрою 32) стінки (5) циркуляційної камери (3) різної дові потоку оболонки, а інший канал являє собою внужини, причому більш довгі стінки (32) розташовані трішню камеру зберігання затриманих частинок почергово із суміжними з ними більш короткими носія, причому циліндр (13) мундштука встановлестінками (22) з можливістю забезпечення розгону ний з можливістю переміщення в подовжньому частинок уздовж більш довгих стінок (32) для збінапрямку щодо випускного каналу і відкриття кальшення швидкості удару, при цьому більш короткі мери зберігання частинок носія під час інгаляції стінки, розташовані переважно під кутом близько або закриття цієї камери після закінчення інгаляції 135° до більш довгих стінок, є площадками для при застосуванні в комбінації з варіантами консудару. трукцій пристроїв, у яких не передбачене утри8. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який мання частинок носія. відрізняється тим, що трубчастий випускний ка11. Пристрій за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що входи в циркуляційну нал (19) виконаний уздовж своєї довжини з різними внутрішніми діаметрами з можливістю регулюкамеру (3) каналів (2, 9) подачі повітря мають в вання області всередині циркуляційної камери (3), основному прямокутний поперечний переріз. 12. Інгалятор, який відрізняється тим, що містить з якої частинки носія можуть ввійти в цей випускний канал (19), і тим самим управління швидкістю пристрій дезінтеграції за будь-яким з попередніх видачі з циркуляційної камери (3) дози частинок пунктів. носія з заданим розподілом розмірів і, зокрема, Галузь винаходу стосується інгаляторів сухого порошку для доставляння медикаменту або суміші медикаментів у дихальні шляхи. Інгалятори сухого порошку призначені для зберігання та доставляння порошкоподібної композиції, що містить ліки з належним розміром частинок, для ефективного відкладення глибоко у легенях, і включають дозувальну систему для відтворюваного введення потрібної кількості порошку пацієнтові, систему дезінтеграції для відокремлення частинок ліків від порошкоподібної композиції та мундштук. Інгалятори сухого порошку Традиційно інгалятори сухого порошку поділяються на (а) інгалятори одноразової дози, (б) інгалятори кратної кількості одноразових доз і (в) багатодозові пристрої. Для інгаляторів першого типу одноразові дози зважуються виробником у дрібну тару, якою найчастіше бувають тверді желатинові капсули. Капсулу треба виймати з окремої коробки або контейнера і вставляти у приймач інгалятора. Після цього капсула має бути відкрита або проштрикнута шпильками або ріжучими пластинами для того, щоб дозволити частині потоку повітря, що вдихається, пройти крізь капсулу для захоплення порошку або вивільнення порошку з капсули через ці отвори під дією відцентрової сили під час вдихання. Після вдихання порожня капсула має бути знову видалена з інгалятора. Найчастіше вимагається розбирання інгалятора для вставлення та виймання капсули, а ця операція може бути важкою і обтяжливою для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, пов'язаними з застосуванням твердих 5 74648 6 желатинових капсул для інгаляційних порошків, є таль для спрямування порошку у канавку плунже(а) поганий захист від поглинання вологи з навкора)]. Для інгаляторів з попередньо завантаженою лишнього повітря, (б) проблеми з відкриванням одноразовою дозою та кратною кількістю однораабо проштрикуванням, якщо капсули раніше зазових доз точність та відтворюваність вимірюванзнавали впливу надмірної відносної вологості, що ня дози може гарантуватися виробником. З іншого викликає розламування або розривання, і (в) можбоку, багатодозові інгалятори можуть містити зналивість вдихання фрагментів капсули. Крім того, чно більшу кількість доз, тоді як кількість операцій для багатьох капсульних інгаляторів характерним для встановлення дози в цілому є меншою. є неповне видування [див., наприклад, Nielsen et Оскільки потік повітря, що вдихається, у багаal., 1997]. тодозових пристроях часто проходить прямо через Деякі капсульні інгалятори мають накопичувач, порожнину для вимірювання дози, і оскільки масиз якого окремі капсули можуть переноситись у вні і важкі системи вимірювання дози багатодозоприймальну камеру, в якій відбувається проштривих інгаляторів не зазнають впливу цього потоку кування і спорожнення, як описано у WO 92/03175. повітря, що вдихається, маса порошку просто заІнші капсульні інгалятори мають обертальні накохоплюється з порожнини, і під час вивільнення пичувачі з камерами для капсул, які можуть бути досягається певна деагломерація. Отже, необхідрозташовані в лінію з повітроводом для вивільними є засоби дезінтеграції. Однак на практиці нення дози [наприклад, DE 3927170]. Вони склавони не завжди є частиною конструкції інгалятора. дають тип інгаляторів для кратної кількості одноЧерез велику кількість доз у багатодозових приразових доз разом з блістерними інгаляторами, які строях прилипання порошку до внутрішніх стінок мають обмежений запас одноразових доз на диску повітроводів та засобів деагломерації повинно або на стрічці. Блістерні інгалятори забезпечують бути зведене до мінімуму, і/або повинна існувати кращий захист медикаменту від вологості, ніж капможливість регулярного чищення цих частин без сульні інгалятори. Доступ до порошку забезпечувпливу на дози, що залишилися у пристрої. Деякі ється шляхом проштрикування покриття, а також багатодозові інгалятори мають одноразові контейфольги блістерної комірки, або шляхом здирання нери для ліків, які можуть видалятися після прийвкриваючої фольги. Якщо замість диска застосомання заданої кількості доз [див., наприклад, US вують блістерну стрічку, кількість доз може бути 5840279]. Для таких напівпостійних багатодозових збільшена, але пацієнтам незручно виймати пороінгаляторів з одноразовими контейнерами для жню стрічку. Отже, такі пристрої часто виконуютьліків вимоги щодо запобігання накопиченню ліків є ся разом з дозувальною системою, включаючи навіть ще суворішими. пристрій, який застосовують для переміщення Порошкоподібні композиції стрічки та відкривання блістерних комірок. Як оптимальні для інгаляції ліків пропонувалиБагатодозові інгалятори не містять попередся різні розміри частинок, включаючи 1-5мкм [WO ньо виміряних кількостей порошкоподібної компо95/11666], 0,1-5мкм [WO 97/03649], 0,5-7мкм зиції. Вони складаються з порівняно великого кон[Davies et al., 1976] і 2-7мкм [Kirk, 1986]. Частинки, тейнера та засобу вимірювання дози, який має більші за 7мкм, осідають, головним чином, у ротокеруватися пацієнтом. Контейнер містить багато вій частині глотки через інерційне стискання; бідоз, відокремлених від маси порошку робочим льшість частинок від 0,1 до 1 мікрона знову видиоб'ємом. Існують різні засоби вимірювання дози, хається внаслідок низької ефективності осідання в включаючи обертові мембрани [наприклад, ЕР дихальних шляхах в цілому [Martonen and Katz, 0069715] або диски [наприклад, FR 2447725; ЕР 1993]. Існують різні способи одержання таких дріб0424790; DE 4239402 та US 5829434], обертові них частинок, наприклад, тонке подрібнення велициліндри [наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 та ких кристалів за допомогою струминного млина чи WO 92/09322] і обертові зрізані конуси [наприклад, іншого подрібнювального обладнання, осідання з US 5437270], які мають порожнини, що заповню(пере)насиченого розчину, розпилювальне сушінються порошком з контейнера. Інші багатодозові ня або з застосуванням надкритичних рідин. Пропристрої мають дозувальні прес-штоки [наприклад, дукти, одержані різними способами, можуть відрізUS 2587215; US 5113855 and US 5840279] або нятися між собою за властивостями поверхні, а дозувальні плунжери з місцевою або окружною отже, за когезивною та/або адгезивною здатністю. канавкою для витіснення певного об'єму порошку з Ступінь взаємодії між частинками впливає на проконтейнера у розподільну камеру або повітровід, цес деагломерації під час вдихання. [наприклад, як у ЕР 0505321, DE 4027391 та WO Дуже когезивний характер тонко подрібнених 92/04928]. частинок та мала кількість, у якій вводять інгаляВідтворюване вимірювання дози відіграє одну ційні ліки для досягнення потрібного терапевтичз головних ролей у багатодозових інгаляторах. ного ефекту, як правило, від 10 до 400мкг, за виПорошкоподібна композиція повинна мати добру і нятком профілактичних (наприклад, стійку плинність, оскільки заповнення мірних чадинатрійкромоглікату) та антибіотиків (наприклад, шок або порожнин відбувається головним чином сульфату колістину) (і ті, і інші - у міліграмовому під дією сили тяжіння. Пацієнт має поводитися з діапазоні), значною мірою утруднює досягнення інгалятором правильно, зокрема, тримати пристрій необхідної відтворюваності введення пацієнтові. у правильній позиції під час керування засобом Отже, виникає необхідність обробки ліків або комвимірювання дози. Відомо лише кілька прикладів бінації ліків для одержання придатної порошкопоспеціальних засобів, які полегшують засипання дібної композиції. На даний час для інгаляторів порошку [наприклад, описані у ЕР 0424790 (вібрашироко застосовують два різні типи порошкоподіційний засіб) та WO 92/04928 (кільцеподібна дебної композиції: сферичні гранули та адгезивні 7 74648 8 суміші. Адгезивні суміші також називають впорядне вивільнення з проколотих твердих желатинових кованими сумішами [Hersey, 1975] або взаємодіюкапсул в інгаляторі Fisons Spinhaler для фракції чими сумішами [Egermann, 1983]. Особливим ти70-100мкм BP-лактози. [Silvasti et al. (1996)] описупом адгезивних сумішей є ядерні агломерати, які вали, що фракція гранулометричного складу лактакож називають перенасиченими впорядкованитози, застосована для інгалятора Orion Easyhaler, ми сумішами [Schmidt and Benke, 1985] або аглоє достатньо великою, щоб запобігти осіданню мамератами ядер [РСТ/ЕР95/02392]. теріалу в нижніх частинах дихальних шляхів, не У сферичних гранулах тонко подрібнені частивказавши точного діапазону розміру. [Podczeck нки ліків, з тонко подрібненим (лактоза) наповню(1998)] більш конкретно посилався на великі часвачем або без нього, накопичуються і згодом збитинки фізіологічно інертного носія в діапазоні розраються у сфери для утворення значно більших мірів від 50 до 200мкм. Майже такі самі фракції, сферичних, а отже, вільноплинних гранул. Діапавідповідно, від 30 до 80мкм і від 30 до 90мкм згазон розмірів таких гранул становить приблизно від дуються в патенті США 5478578 та роботі [Timsina 100 до 2000мкм. Ніяких в'яжучих речовин не заet al. (1994)]. У [WO 95/11666] заявляється, що для стосовують, але кількість поглинутої води регулюнайкращої плинності оптимальний розмір частинок ють для підвищення когезивності. Взагалі, гранули носія має становити від 50 до 1000мкм, краще для інгаляції є дуже слабкими і мають дуже низьку менше за 355мкм (від 26 до 250мкм), ще краще густину від 0,28 до 0,38г/см3 [NL С1008019, 1999]. від 90 до 250мкм. Адгезивні суміші складаються з відносно велиТакож було описано застосування гранульоких кристалів, як правило, альфа-лактоза моногідваних матеріалів носія. У патентній заявці [WO рату, які несуть тонко подрібнені частинки ліків на 87/05213] описано "конгломерат", який складаєтьсвоїй поверхні. Застосовують стандартні способи ся з розчинного у воді носія (наприклад, лактози) змішування для досягнення потрібного ступеня або суміші таких носіїв та придатного мастила (нагомогенності. Добра гомогенність і достатня плинприклад, стеарат магнію) з розміром частинок від ність є не єдиними передумовами доброї відтво30 до 150мкм як нових носіїв для інгаляційних порюваності доз. Однак під час вдихання частинки рошків. В [ЕР 0876814 А1] описано висушену у ліків мають відокремлюватися від кристалів носія, вальцьовій сушарці бета-лактозу у фракції грануперш ніж потрапити у нижні дихальні шляхи. Було лометричного складу від 50 до 250мкм (в оптимавизнано, що властивості поверхні носія відіграють льному варіанті - 100-160мкм) як придатний наповажливу роль у взаємодії ліків з носієм, а отже, у внювач для інгаляції сухого порошку. Цей тип ступені відокремлення під час вдихання. лактози має вигляд гранул, і особливо рекомендуЄ кілька причин, з яких будь-який з двох типів ється шорсткість від 1,9 до 2,4. У тому самому папорошкоподібних композицій може бути несумістенті кристалічний -лактоза моногідрат (з шорстним з певною конструкцією інгалятора. Через їхню кістю 1,75) та висушена розпилюванням лактоза (з високу чутливість до ударних сил сферичні гранушорсткістю від 2,4 до 2,8) вказуються як непридатли краще не застосовувати в інгаляторах, які мані в якості внутрішніх носіїв для інгаляції ліків. ють насипний контейнер для порошку в поєднанні Вплив властивостей поверхні носія детальніз елементом вимірювання, який має застосовуваше досліджувався в роботах [Podczeck (1996) і тися пацієнтом для виділення одноразової дози. Kawashima et al. (1998)]. Podczeck використовував Якщо пацієнт упустить інгалятор, вільноплинні десять різних продуктів альфа-лактоза моногідрагранули можуть деформуватися на безформну ту серійного виробництва для одержання адгезивпорошкоподібну масу, непридатну для заповнення них сумішей із сальметеролу ксинафоату. Резульпорожнин вимірювання об'єму доз у відтворюватати дослідження показують, що зв'язок між ному режимі. Адгезивні суміші з низькою концентфізичними властивостями частинок лактозного рацією ліків, з іншого боку, краще не застосовуваносія та даними осідання імпактора є комплексти в поєднанні з попередньо завантаженими ним, і що проста заміна матеріалу носія на іншу дозувальними комірками, які мають значно більмарку або сорт є неможливою. Було зроблено виший об'єм, ніж кількість порошку. Частинки ліків сновок, що продукти кристалічної альфа-лактози можуть переноситися з кристалів носія до внутрівід DMV International та Borculo Whey Products шніх стінок комірки у кількості, що може становити (обидва - Нідерланди) виявляють зменшення групонад 30% дози ліків. В результаті це може сприбості поверхні при зменшенні розміру частинок, чинити великі витрати випущеної дози тонких частоді як продукти від Meggle (Німеччина) виявляють тинок, оскільки частинки, які не можуть легко пепротилежний зв'язок. Kawashima et al. приготовляреноситися з частинок носія до стінок комірки, ли суміші пранлукаст гідрату з подібними фракціятакож є частинками, які найкраще можуть захопми гранулометричного складу зовсім інших типів люватися силами переміщення під час вдихання. та модифікацій лактози і виявили, що доза, достаМатеріали носія в адгезивних сумішах влена за допомогою Spinhaler (при 60л/хв) збільВ адгезивних сумішах для інгаляції як носій шується зі збільшенням площі питомої поверхні широко застосовують кристалічний альфа-лактоза фракції носія, тоді як доза тонких частинок зменмоногідрат. Гранулометричний склад фракцій ношується. Вони дійшли висновку, що важливою є не сія може змінюватися залежно від конкретних вигрубість абсолютної поверхні кристалів носія, а мог стосовно плинності порошку, навантаження ступінь грубості (мікроскопічна чи макроскопічна). ліків, спорожнення дозувальної комірки, відокремДля гранул з так званою "надчастинковою" грубіслення тонких частинок під час вдихання та фізіотю міжчастинкові зв'язки між ліками та носієм є логічного ефекту від осідання носія у дихальних значними завдяки взаємному зачепленню. У [WO шляхах і т. ін. [Bell et al. (1971)] виявили оптималь95/11666] описано, що нерівності та тріщини у по 9 74648 10 верхні частинок носія часто виявляються зоною збільшенням зусилля вдиху в результаті збільвисокої поверхневої енергії, в якій активні частинки шення швидкості повітря. Ефективність, з якою найчастіше осідають і найміцніше прилипають. наявна енергія може розосереджуватися на роз[Buckton (1997)] пояснює значні розбіжності у фіривання або роз'єднання, залежить також від базичних властивостях поверхні носія різницею як у гатьох інших чинників, таких як тип композиції поверхневій енергії, так і у властивостях твердого (гранули чи адгезивна суміш), яку піддають дії цих стану, таких як присутність аморфного матеріалу у сил, порядок величини міжчастинкових сил у комкристалах носія. позиції та напрямок, у якому сили переміщення Обробку кристалів носія перед змішуванням з діють на агломерати порошку, тобто, на частинки ліками для поліпшення їхніх властивостей як маліків, приєднані до поверхні носіїв. Оскільки орієнтеріалу носія описано у [WO 95/11666, WO тацію частинок при співударянні контролювати 96/23485 і WO 97/03649]. Обробка, описана у [WO неможливо, може бути необхідним багаторазове 95/11666], складається з обережного перемелюзіткнення для досягнення належного напрямку для вання частинок носія, в оптимальному варіанті - у роз'єднання таких частинок. кульовому млині, протягом кількох годин з низькою Раніше було описано, що властивості поверхні швидкістю обертання. Під час обробки нерівності, кристалів лактозного носія можуть мати вражаютакі як дрібні зерна, видаляються з поверхні носія і чий вплив на взаємодію між частинками ліків та приєднуються до місць високої енергії у тріщинах, носія в адгезивних сумішах. Вони також можуть тоді як розмір частинок носія залишається практимати вплив на сили переміщення. Тягові та підйочно незмінним. У WO 96/23485 описано додавання мні сили не мають особливого впливу на від'єдневеликої кількості антиадгезивного або антифринання дрібних частинок ліків від великих кристалів кційного матеріалу, такого як стеарат магнію, лейносія. Це особливо стосується випадків, коли поцин або діоксид кремнію, у вигляді тонко подрібневерхня кристалів носія не є гладкою (як у грануляних частинок до кристалів носія для займання тів), і тонкі частинки можуть зберігатись у розривах активних ділянок. поверхні. Для частинок носія з більшою шорсткісЗбільшення вивільнення тонкодисперсної тю поверхні, сили тертя також майже не здатні фракції з адгезивних сумішей під час вдихання зсунути прилипаючі частинки ліків просто тому, що також досягали шляхом додавання до цих сумішей ці тонкі частинки не утворюють контакту зі стінками частинок тонко подрібненого наповнювача (лактоінгалятора, вздовж яких переміщуються, перекози). [Zeng et al. (1998)] виявили, що додавання чуються або ковзають частинки носія. З іншого 1,5% лактози з середнім розміром частинок боку, інерційні сили, такі як сили уповільнення (MMD=15,9мкм) до адгезивної суміші з сальбутаспівударяння, можуть бути дуже ефективними у мол сульфатом та фракцією носія 63-90мкм збінапрямку первісного руху частинок до зіткнення. льшує тонкодисперсну фракцію ліків з інгалятора Швидкість руху тонких частинок, а отже, ефективRotahaler у подвійному імпінжері (60л/хв) більш, ність переміщення у цьому напрямку, зростає не ніж на 60% порівняно з сумішшю без тонкодисперлише зі зростанням швидкості повітря, але й зі сної фракції лактози. Подальше збільшення на 9% збільшенням маси прилипаючих частинок, які та(маса/маса) тонкодисперсної лактози у сумішах кож можуть бути невеликими агломератами тонких збільшує тонкодисперсну фракцію ліків ще на 50%. частинок. Отже, неповний розпад тонких частинок У US 5478578 заявлено, що придатна для інгаляції ліків під час змішування, очевидно, є перевагою частина активної речовини в інгаляційних порошдля цього типу сили переміщення. ках може регулюватися в широких межах, з одноСили уповільнення можуть бути ефективними часним збереженням достатньої точності вимірюдля відщеплення частинок ліків лише тоді, коли вання, шляхом поєднання тонко подрібненої існує вільний шлях для руху цих частинок від крисактивної речовини з відповідною кількістю суміші талу носія. Коли стінка інгалятора, з якою стикаприйнятних наповнювачів. Один компонент суміші ється частинка носія, є перешкодою, частинки ліків наповнювачів повинен мати середній розмір часміж носієм та цією стінкою інгалятора можуть притинок менше 10мкм, тоді як інший компонент поєднуватися до поверхні носія навіть сильніше, ніж винен мати середній діаметр більше 20мкм (як до зіткнення. Те ж саме стосується частинок, приправило, менше 150мкм, в оптимальному варіанті єднаних до протилежної поверхні носія, або час- менше 80мкм). тинок, яким перешкоджають виступи у поверхні Сили взаємодії між частинками та сили розпаносія, перпендикулярні стінці співудару інгалятора, ду хоча й меншою мірою, оскільки збільшення сили Достатня деагрегація порошку під час вдиханприєднання до цих поверхонь носія залежить від ня відбувається, коли сили відокремлення перешвидкості руху тонких частинок, а не від значного вищують сили взаємодії між частинками. Сили підвищення швидкості руху носія. Збільшення сили відокремлення можуть бути викликані різними приєднання слід очікувати у разі, коли площа коншляхами, і у пристроях, які нині серійно вироблятакту між частинкою ліків та кристалом носія може ються, можуть бути (а) інерційні сили, що діють на бути збільшена під навантаженням. Це може бути співударяння частинок між собою або зі стінками результатом, наприклад, існування в'язких поверінгалятора, (б) сили тертя або зсуву, що діють на хневих шарів домішок лактози. Для елементів деаагломерати, що ковзають уздовж стінок інгалятогломерації, які залежать від інерційних сил, розрира, і (в) сили розсіювання у турбулентних потоках ви поверхні носія можуть бути перевагою, оскільки повітря, такі як тягові та підйомні сили. В інгалято(а) вони можуть забезпечувати вільний шлях для рах сухого порошку, які приводяться в дію диханвід'єднаних тонких частинок і (б) вони можуть збеням, сили відокремлення, як правило, зростають зі рігати великі агломерати тонких частинок, які за 11 74648 12 лишаються неушкодженими під час процесу зміголовним чином, окремі частинки та лише кілька шування і мають значно вищу швидкість руху, яка дрібних груп первинних частинок. Зразки, піддані перетворюється на силу переміщення при співдії 87% відносної вологості, мають значно нижчі ударянні, ніж у первісних ліків. Оскільки від'єднанчасткові втрати при співударянні (від нуля до дваня частинки ліків від кристалів носія відбувається надцяти відсотків за масою), які складаються з лише в одному напрямку, і частина прилипаючих дрібних пластівців, значно менших за первісний частинок ліків при співударянні може приєднуватирозмір гранули. Було виявлено, що ядра сухих ся навіть сильніше, багаторазове зіткнення з відгранул деформуються значно сильніше в резульносно високою швидкістю є необхідним для одертаті внутрішнього зсуву, ніж зволожені агломерати, жання прийнятної тонкодисперсної фракції із виявляючи практично напівкрихкий режим руйнуадгезивних сумішей під час вдихання. вання. Енергія, необхідна для руйнування м'яких Аналогічно адгезивним сумішам, різні типи вісферичних гранул при співударянні, великою мідокремлювальних сил є досить різними за їхньою рою залежить від структури цих гранул [Coury and ефективністю щодо руйнування м'яких сферичних Aguiar, 1995 and Boerefijn et al. 1998]. Було предгранул. Тягові сили (наприклад, у ділянках турбуставлено багато різних теоретичних підходів для лентного потоку) є не такими ефективними, коли передбачення міцності гранул та компактів, почигранули вже перебувають у повітрі. Але коли гранаючи з Rumpf (1962) та Cheng (1968). Згідно з нули заганяються в дозувальну комірку, і потік побільшістю цих підходів міцність гранул на розтягвітря несподівано проходить через цю комірку з нення виражено як функцію середньої сили взаєвеликою швидкістю, порошок може бути значною модії на точку контакту, розміру первинної частинмірою зруйнований і піднятий з комірки дрібними ки у гранулі та середнього координаційного числа. фрагментами, а не сипкою масою. Тягові сили є Припущення, які робилися для цих теоретичних особливо ефективними при руйнуванні такого попідходів, досить успішно можуть застосовуватися рошку, коли потік повітря може проходити через до тонко подрібнених інгаляційних ліків, які скласаму високопористу порошкоподібну масу, а не даються головним чином з більш або менш сфечерез великі міжчастинкові пори; тобто, коли граричних частинок, які не дуже відрізняються за ронули об'єднані в одну порошкову масу. Через цей змірами. Крім того, сили взаємодії між частинками принцип виникає необхідність у дуже великому мають однаковий порядок величини, і розривання збільшенні швидкості потоку в напрямку пікової гранул відбувається поперек місць з'єднання між швидкості потоку. Але вона також може бути досячастинками. гнута шляхом раптового розширення повітря всеІнші деталі теоретичних підходів стосуються редині маси порошку, наприклад, спочатку шляхом сили взаємодії на одиницю площі контакту та застворення зниженого або підвищеного тиску в гальну площу контакту між двома частинками. Кооб'ємі пор порошку в закритій дозувальній комірці ординаційне число може бути виражене у порисвідносно тиску в сусідньому спейсері, а потім дотості порошку, яка є надзвичайно високою для сить різкого з'єднання дозувальної комірки зі значм'яких сферичних гранул для інгаляції. Відповідно но більшим об'ємом спейсера. Сили тертя є високоефективними для деаглодо значення густини ( р) приблизно від 0,30 до мерації м'яких сферичних гранул, як було проде0,40г/см3 [NL C1008019, 1999], значення пористосмонстровано на інгаляторі Astra Turbuhaler [наприті ( =1- s/ 0) можуть становити від 0,69 до 0,77 клад, Steckel and Muller, 1997; de Boer et al., 1997 (для абсолютної густини частинок, 0, 1,3г/см3). та de Koning, 2001]. Більша частина дози у грануСили взаємодії між частинки у гранулах для інгалах може бути розщеплена на значно менші утволяції, як правило, є ван-дер-ваальсовими силами. рення під час відносно короткого проходження Здійснені останнім часом роботи показали, що крізь повітровід зі спіральною вставкою, забезпедефекти у гранулах можуть викликати утворення чуючи in vitro тонкодисперсні фракції від 40 до 60% тріщин, уздовж яких відбувається розламування від кількості, вказаної на ярлику. Під час контакту [Coury and Aguiar, 1995ї. Такі дефекти значною між гранулами та стінками інгалятора сили тертя, мірою зменшують енергію, необхідну для розриа також ван-дер-ваальсові притягальні сили діють вання. Надзвичайно пористі м'які сферичні гранупрямо і виключно на первинні частинки уздовж ли для інгаляції виявляють високий ступінь розриокружності гранули, відокремлюючи їх від вихідних вності, маючи багато дефектів, які можуть гранул як первинні утворення або як дрібні групи. викликати початок дезінтеграції. [Boerefijn et al. Недолік цього принципу полягає в тому, що ван(1998)] показали, що дезінтеграція м'яких сферичдер-ваальсові сили, а можливо, також кулонові них гранул лактози для інгаляції збігається з квадсили, змушують ці дрібні утворення прилипати до ратом швидкості співударяння. Вони також дослістінки інгалятора в досить великій кількості. Доволі дили вплив умов зберігання та розміру гранул на звичним є накопичення в інгаляторі від 15 до 25% тип та ступінь руйнування. Вони виявили, що, на дози. відміну від твердих матеріалів, менші гранули маОднак більш ефективними для сферичних ють значно вищий ступінь розламування, ніж вегранул також є інерційні сили. Завдяки їх високоликі агломерати (для гранул, які зберігалися в екпористій і досить анізотропній структурі, гранули сикаторі при 5% відносної вологості). Вони також можуть легко утворюватися при співударянні. Ця помітили, що гранули, піддані дії 87% відносної деформація викликає внутрішній зсув і руйнуванвологості, є значно стійкішими до розламування, ня, в результаті чого виникає відокремлення франіж сухі гранули, завдяки зміні у міжчастинкових гментів, яке спостерігали [Boerefijn et al. (1998)]. силах. Часткові втрати від співударяння сухих граКоли гранули циркулюють з високою швидкістю в нул (від 5 до 30 відсотків за масою) становлять, 13 74648 14 аерозолізаційній камері протягом певного часу, Було визнано, що просте проходження (частиможе відбуватися багаторазове зіткнення між часни) потоку повітря, що вдихається, крізь або повз тинками та стінкою камери або зіткнення частинок дозувальну комірку не забезпечує потрібного стуміж собою для завершення дезінтеграції великих пеня розпаду порошкових агломератів. Для поліпвідокремлених фрагментів. шення дисперсії порошку пропонувалися різні ріОскільки різні типи відокремлювальних сил шення, від впровадження (а) вузьких повітряних можуть мати неоднакову ефективність для одного каналів, таких як трубки Вентурі, для підвищення типу композиції, існують несприятливі комбінації місцевої швидкості повітря, (б) відбивальних стідля порошкоподібної композиції та елемента деанок, пластинок або перегородок, розташованих у гломерації. Як обговорювалося раніше, тягові сили потоці повітря таким чином, щоб великі, інертні та сили зсуву у турбулентних потоках повітря є агломерати ударялися об них, (в) повітряних кадуже неефективними для від'єднання тонких часналів, у яких повітря змушене рухатися звивистим тинок ліків від кристалів носія в адгезивних сумішляхом, наприклад, через спіральні вставки, і (г) шах. Неповна дезінтеграція для цього типу компоспеціальних циркуляційних камер, у яких частинки зиції також може бути досягнута у повітроводах зі циркулюють і співударяються між собою або удаспіральними вставками. З іншого боку, для сфериряються об стінки камери. чних гранул добра деагломерація може бути досяПриклади вузьких повітряних каналів для загнута у таких повітряних каналах, а також у циркувантаженого частинками повітряного потоку опиляційних камерах, у яких відбувається сано у [US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 та багаторазове зіткнення між частинками або частиWO 93/09832]. Тобто, вузькі канали на зразок трунками та стінкою інгалятора. Але інтенсивне конбок Вентурі відомі, наприклад, з [US 4046146, GB тактування частинок зі стінкою не повинно призво2165159, US 5161524 та US 5437270]. Засоби деадити до значних втрат дози через прилипання гломерації цього типу можуть мати досить високий частинок до цієї стінки. Необхідна оптимізація щоопір потокові повітря, і загальна площа поверхні до (а) ступеня руйнування гранул та (б) накопистінок інгалятора, яка контактує з тонко подрібнеченням тонких частинок. ними частинками ліків, є досить великою, що є Під несумісністю слід розуміти, що для даного недоліком з точки зору прилипання тонких частитипу елемента деагломерації порошкоподібні комнок до цих стінок. Крім того, місцева велика швидпозиції не можуть бути замінені за бажанням, оскікість повітря у соплі трубки Вентурі може сприяти льки це може призвести до недостатньої дезінтегзахопленню порошку з дозувальної порожнини в рації або серйозних втрат частинок ліків через цій ділянці шляхом усмоктування (ефект Бернулприлипання. Це значною мірою знижує універсалі), але висока швидкість навряд чи здатна забезльність концепції інгалятора. печити критичну турбулентність, яка сприяє дезінДеагломерація порошку в інгаляторах сухого теграції порошку, оскільки трубки Вентурі, як порошку правило, мають таку конструкцію, яка мінімізує У багатьох контрольованих диханням інгалятурбулентний потік. торах сухого порошку деагломерація порошку поДо інгаляторів, у яких застосовують відбивав'язана зі спорожненням дозувальної системи. льні стінки або перегородки, також належать приУвесь об'єм або частина вдиху, відповідно, допострої з зігнутими мундштуками. Перешкоди у повіміжного потоку повітря спрямовується у, крізь або троводі змушують потік завантаженого частинками повз дозувальну комірку, в якій зважено одноразоповітря змінити напрямок. Великі частинки зі значву дозу, з метою спорожнення комірки та перенено більшою інерцією, ніж у повітря, не можуть сення диспергованого порошку у дихальні шляхи, пройти звивистий шлях і ударяються об перешкояк описано, наприклад, у [GB 1118341, DE ди, що в результаті має забезпечувати руйнування 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 та агломератів. Застосування перегородок у подовWO 92/09322]. женні інгалятора описано у [WO 92/05825], а деагПотік повітря може бути турбулентним або ломерацію через ударяння частинок об внутрішні може мати особливі структури потоку для дисперповерхні мундштука заявлено, наприклад, у роботі гування порошку за допомогою зсувних та тягових [Parry-Billings et al. (2000)] для багатодозового інсил або зіткнень між частинками [наприклад, галятора Clickhaler. Hovione ref. report DY002-rev.4,1995], або потік Інгаляторних пристроїв, у яких потік повітря, повітря може змусити контейнер з дозою розпочащо вдихається, з агломератами частинок прохоти певний (обертальний або вібраційний) рух, який дить через канали мундштука із вставками або сприяє вивільненню та деагрегації дози. Конкретні спеціальними внутрішніми профілями, є чимало. механізми, які застосовують для капсульних інгаЧасто вставки мають спіральну форму, змушуючи ляторів, описано, наприклад, у [US 3507277; US потік повітря проходити спіральним шляхом. Час3669113; US 3635219; US 3991761; FR 2352556; тинки у потоці повітря піддаються дії відцентрової US 4353365 та US 4889144]. Головний недолік сили і схильні концентруватися на зовнішньому капсульних інгаляторів полягає в тому, що обербоці спірального каналу. На цій зовнішній окружній тальний, коливальний або вібраційний рух капсул ділянці агломерати більш або менш сферичного під час вдихання викликає інтенсивне контактутипу гранул перекочуються вздовж циліндричної вання між порошком та внутрішніми стінками капстінки випускного каналу. Задіяні сили тертя та сули, і тертя та зсув порошку вздовж цих стінок зсуву змушують первинні частинки або дрібні гручасто призводить до суттєвого накопичення ліків. пи відокремлюватися від зовнішньої оболонки граНа відміну від капсул, блістерні упаковки важко нул. Частинки носія більш неправильної форми в піддаються вібраційним або обертальним рухам. адгезивних сумішах стукаються об стінки каналу, а 15 74648 16 не перекочуються уздовж них, і багаторазові зіткбути застосована значно вища різниця тиску на нення можуть призводити до роз'єднання прилирізних сторонах системи дисперсії порошку паючих частинок ліків. Приклади каналів мундшту(>100кПа, дорівнює 1бар для підвищеного тиску). ка зі спіральними вставками даються, наприклад, у Аерозоль перед його вдиханням може вивільню[US 4907538, ЕР 0424790 та ЕР 0592601]. Інгаляватися з дозувальної системи у спейсерну камеру, тор з так званою гофрованою трубою, що має шеі вдихання може відбуватися на відносно великих стикутний розріз, описано в [US 5829434]. Частиншвидкостях потоку, щоб таким чином знизити осіки, що надходять у трубу, рухаючись по спіралі, дання у горлі. Середня швидкість потоку (Ф) багаторазово ударяються об внутрішні стінки тру30л/хв є цілком прийнятною для контрольованого би, щоб таким чином передавати свою кінетичну диханням інгалятора з помірним опором потокові енергію для відокремлення тонких частинок або повітря (R) 0,04кПаО,5.хв.л-1. Звідси випливає, що розпаду агломерату. середнє падіння тиску (dP) під час вдихання Елементи деагломерації, які складаються зі 1,44кПа (1,44 103Ν.м-2) може бути розраховане з спеціальних циркуляційних камер, у яких частинки використанням спрощеного рівняння для звуження циркулюють і співударяються між собою або удапотоку за допомогою насадки: dP=R.Ф. Також ряються об стінки камери, детальніше описано прийнятним для цієї опірності інгалятора є загальнижче. ний об'єм вдиху (V) 1,5 літра (1,5 10-3м3), що відСтупінь деагломерації порошку в контрольоповідає загальній енергії (Е=V.dP) 2,16 Nm, яка є ваних диханням інгаляторах сухого порошку за наявною для дисперсії порошку. Спейсерні камери допомогою всіх вищезгаданих елементів дезінтегмають відносно невеликі об'єми для збереження рації визначається зусиллям вдиху пацієнта, тоброзмірів інгалятора у прийнятних межах. Але нато, експлуатаційні характеристики інгалятора завіть для спейсера з об'ємом лише 250мл середнє лежать від інгаляційного маневру. Якщо зусилля падіння тиску не більше 8,64кПа (=0,09бар) є нене відповідає вимогам конкретної конструкції інгаобхідним для вироблення тієї самої кількості енерлятора, захоплення та утворення тонких частинок гії, а отже, того самого ступеня розпаду порошку можуть бути неповними. Отже, осідання ліків у зоні за допомогою того самого елемента дезінтеграції. призначення може бути недостатнім для досягОднак, конструкція та ефективність (у використаннення потрібного терапевтичного ефекту. Навіть ні наявної енергії) елементів дезінтеграції можуть при максимальному зусиллі падіння пікового тиску бути різними. Приклади інгаляторів сухого порошв інгаляторі сухого порошку обмежується приблизку, в яких застосовують системи стиснутого повітно до 2-20кПа, оскільки максимальний загальний ря для деагломерації порошку, описано у [DE об'єм, який має вдихатися, становить від 1 до 3 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 та літрів, залежно від клінічної картини та віку пацієнWO 9962495]. та, точніше - опірності інгалятора потокові повітря. Інші шляхи застосування допоміжної енергії Було визнано, що практично неможливо роздля спорожнення дозувальної комірки та деаглоробити елемент деагломерації, який забезпечував мерації порошку включають застосування (а) криби належний ступінь деагломерації порошку в шильчаток з електричним приводом, як описано, нарокому діапазоні швидкостей потоку, якщо цей приклад, у [US 3948264, US 3971377, US 4147166 елемент отримує свою енергію виключно від потота WO 98/03217], або (б) поршня з живленням від ку повітря, що вдихається [WO 94/23772]. Причибатареї, який вибиває частинки ліків зі стрічки [WO ною цього є те, що більша швидкість потоку повіт90/13327]. Системи з допоміжною енергією часто ря, що вдихається, веде до підвищення швидкості мають великий об'єм і є чутливими до значного повітря всередині інгалятора, а отже, збільшення налипання тонких частинок ліків до їх великих внусил співударяння та зсуву і збільшення турбуленттрішніх стінок, або мають складну конструкцію та ності. При більшому зусиллі просто з'являється будову, а також виходять з ладу в разі несправнобільше енергії для руйнування агломератів частисті батареї. нок. Особлива група інгаляторів сухого порошку, Було представлено кілька способів зменшення які є більш або менш незалежними від зусилля або усунення мінливості у вихідній кількості тонких вдиху пацієнта щодо точності видачі дози та вихочастинок із контрольованих диханням інгаляторів ду тонких частинок, складається зі скоблильних сухого порошку в результаті змін у кривих дихальсистем. У [ЕР 0407028, DE 4027390 та ного потоку. Наприклад, пропонувалося застосуWO93/24165] описано пристрої для зрізання, зісвання клапанів, які відкриваються лише після докоблення або руйнування, які дозволяють забирасягнення пацієнтом граничної швидкості потоку ти невелику кількість порошку з пресованих ліків для належної дезінтеграції [наприклад, US шляхом обертального руху абразивних лез по 5301666]. У [US 5161524] описано регулятор макпресованій поверхні під заданим кутом обертання. симальної швидкості, розташований у каналі для У [ЕР 0407028] описано поєднання такого привторинного потоку повітря. Більш складні рішення строю з циклонною камерою для відбору лише описано у [WO 94/23772] для інгалятора, що має найтонших частинок для інгаляції і більш рівноміркомпенсуючу геометрію деагломератора для змін ного розпилення маси захопленого порошку, щоб у потоці повітря, та [DE 4237568] для створення доза медикаменту вдихалася протягом більш тризниженого тиску в диспергувальній камері. валого періоду часу. Пристрої для зіскоблення Залежні від зусилля вдиху вивільнення дози та мають спільну проблему таблетування тонко поддеагломерацію порошку також можна усунути черібненого порошку, який має складати повністю рез застосування стиснутого повітря або механічізотропну пресовану форму, зі збереженням посно створеного зниженого тиску. Крім того, може тійної твердості за різних навколишніх умов. До 17 74648 18 сить проблематично забезпечити потрібний грануотвори у циліндричній стінці камери на рівні, на лометричний склад ліків для інгаляції шляхом зісякому перебуває відкритий кінець чашки з порошкоблення частини такої пресованої форми. ком, спрямовуються в окружний шлях спеціальниБільшість з описаних раніше елементів деагми бар'єрами або реверсивними турбулізаторами. ломерації мають спільній значний недолік: вивільОчікується, що турбулентність у круговому потоці нення дози з інгаляційного пристрою відбувається повітря сприятиме розсіюванню порошку в потоці досить миттєво. Час утримання порошку в засобах повітря. деагломерації є надзвичайно коротким відносно Подібну за основою ідею описано у [GB загального періоду, під час якого повітря прокачу1478138]. Інгалятор складається з циліндричного ється крізь інгалятор. Отже, ефективність викорисконтейнера з трубкою мундштука, що має ту саму тання наявної енергії є досить низькою, і більша подовжню вісь, але менший діаметр порівняно з частина повітря використовується лише для переконтейнером. З'єднання між двома частинами віднесення утворених частинок ліків у дихальні шлябувається через вузьке трубчасте подовження хи. В результаті деагломерація порошку, зокрема, трубки мундштука, що виступає у контейнер. Виадгезивних сумішей, часто буває дуже неповною, і пуск мундштука також виконано через вузьку трубкількість вивільнених частинок ліків у потрібному ку, яка виступає у циліндр мундштука. Повітря надіапазоні розмірів є досить низькою (від 20% до дходить у пристрій через дві групи отворів, 40% від номінальної дози). Згідно з цим, оптимаутворюючи вихровий рух усередині контейнера, а льний терапевтичний ефект дози не досягається. також у циліндрі мундштука. Порошок, що міститьКрім того, з інгалятора вивільнюються всі частинся всередині контейнера, захоплюється в циркуки, незалежно від їх розміру. Для деяких ліків це люючий потік повітря. Відцентрова сила відкидає може бути небажаним через серйозні негативні важкі частинки до стінок контейнера, тоді як тонкі побічні ефекти від осідання у роті та горлі. Напричастинки спрямовуються через вузькі трубки в диклад, повідомлялося, що кортикостероїди виклихальні шляхи під дією тягової сили. кають хрипоту та кандидоз після осідання в горлі Зовсім іншу конструкцію циркуляційної камери [Selroos et al., 1994]. описано у [DE 4004904 А1]. Випускний канал розЕлементи деагломерації, які складаються зі діляє потік завантаженого частинками повітря на спеціальних циркуляційних камер, з яких частинки головний потік та боковий потік; останній надхоможуть більш поступово вивільнюватись у дихадить у циклоноподібну (дископодібну) циркуляційльні шляхи, можуть зменшити ці недоліки. Взагалі, ну камеру. В ділянці, де потік повітря розділяється, кругові потоки всередині таких камер утворюються головний потік спрямовується вгору на 90 градусів шляхом побудови одного або кількох окружних відповідно до згину повітроводу, якщо інгалятор впускних каналів, які закінчуються на циліндричній тримається у правильній позиції під час вдихання. стінці дископодібної (або трубчастої) камери. На У вертикально спрямованому каналі після згину час утримання порошку всередині камери може тягова сила є протилежною силі тяжіння. Через це впливати врівноваження тягової сили та відцентвеликі агломерати падають донизу на дно каналу, рової сили, і у критичній ситуації, коли відцентрова тоді як лише тонкі частинки можуть переноситись сила переважає, окружний потік забезпечує мождалі у напрямку мундштука інгалятора. Осаджені ливість утримання більших частинок шляхом відоагломерати накопичуються в місці, в якому бококремлення центрифугуванням. Винахід, описаний вий потік повертається до головного потоку після у цій патентній заявці, стосується елемента деагздійснення повороту на 180 градусів у циліндричломерації, який належить до типу циркуляційної ній камері. Турбулентність у цій зоні розщеплює камери. Його побудовано за модульним принциагломерати, доки вони не стають достатньо дрібпом у різних модифікаціях, причому кожна з цих ними для того, щоб бути перенесеними тяговою модифікацій має свої відмінності. Описані раніше силою головного потоку в напрямку мундштука елементи деагломерації, які особливо стосуються інгалятора. цього винаходу, належать або до одного типу (циЦиркуляційна камера, описана в [ЕР 0407028 ркуляційна камера), або до різних типів, але мають А2], являє собою особливе розташування повітряодну або кілька спільних особливостей, включаюних каналів або циклонних засобів, у яких можуть чи (а) контроль часу утримання, (б) уловлювання циркулювати захоплені частинки ліків. Завантажевеликих частинок і (в) контроль опору потокові не частинками повітря надходить до камери через повітря, як буде детальніше пояснено нижче. єдиний впуск для повітря, розташованим по окруІнгалятори з внутрішніми циркуляційними кажності її циліндричної стінки. Трубка Вентурі, яка мерами було описано, наприклад, у [GB 1478138, прилягає до з'єднання впускного каналу з циклонFR 2447725, DE 4004904, ЕР 0407028, WO ною камерою, прискорює потік повітря, що надхо91/13646, WO 92/04928, ЕР 0547429, DE 4239402, дить у цю камеру. Вивільнення камери відбуваєтьDE 19522416 та неопублікованій заявці ся через випускний канал уздовж подовжньої осі PCT/NL01/00133]. Одну з найперших ідей щодо камери. Заявлені переваги цього розташування камери з окружним потоком розкрито у [GB полягають у тому, що (а) лише тонкі частинки з1118341]. У цьому патенті описано відкриту чашку поміж частинок різних розмірів відбираються для (наприклад, капсулу) для дози порошку, поміщену інгаляції, тоді як (б) маса захопленого порошку на вертикальний опорний стержень у центрі поророзсіюється більш рівномірно, щоб доза медикажньої камери. Повітряний струмінь, який надхоменту вдихалася протягом більш тривалого періодить через отвір у кришці камери, спрямовується в ду часу. Циклонну камеру описано в комбінації з чашку для вивільнення порошку. Додаткові потоки джерелом спресованого медикаменту та скоблиповітря, що надходять через радіальні впускні льним лезом як засобами вимірювання дози. Порі 19 74648 20 внювані циркуляційні або вихрові камери різних нок ліків. Центральний впускний трубопровід для конструкцій з одним окружним впускним каналом повітря, що вдихається, може мати спеціальний представлено у [WO 90/15635]. Ці рішення відрізклапан, який відкривається лише після створення няються за розташуванням випускного каналу та пацієнтом достатнього падіння тиску для забезпеза діаметром і розмірами вихрової камери, яка чення належного захоплення дози та деагломераможе бути трубою, диском, або диском з відрізком ції порошку. В альтернативному варіанті конструку формі лійки у напрямку випускного каналу, маюції циркуляційна камера має округлене дно, чи спільну подовжню вісь із вихровою камерою. оскільки окружні потоки повітря надходять із циліДископодібну порожнину з двома протилежндричної стінки камери. ними особливої форми впускними каналами, що У [неопублікованій заявці PCT/NL01/00133] забезпечують турбулентний потік повітря всереописано застосування цього основного типу еледині порожнини, згадано у [FR 2447725]. У патенті мента деагломерації для композиції колістин суописано, що деагрегація відбувається не в порожльфату. Оскільки велике навантаження порошку нині, а в зоні спіральної вставки всередині центрачерез високу дозу колістину при CF-терапії може льної всмоктувальної труби інгалятора, що також є бути обтяжливим для пацієнта, концепцію було випускним каналом порожнини. Для комерційного модифіковано, головним чином, для утримання втілення цього винаходу [Meakin et al. (1998)] було великих кристалів наповнювача в композиції шляописано інгалятор високого опору для сухого похом інерційного відокремлення. Отже, осідання рошку Pulvonal, де порожнину було вказано як аепорошку в дихальних шляхах може обмежуватися розолізаційну камеру. Заявляється, що деагломелише активним інгредієнтом. Частинки наповнюрація відбувається у вузькому проході між вача в композиції для цього типу елемента деагпідвищеним у центрі дном цієї аерозолізаційної ломерації діють не як носій або розріджувач, а як камери та всмоктувальною трубою над ним. засіб "підмітання", що видаляє налипаючі дрібні [WO 92/04928] стосується так званої камери частинки активної речовини з внутрішньої поверхні вихрового змішування, яка має форму диска з дезінтеграційної камери. Композиція може бути округленою циліндричною стінкою. Всмоктування фізичною сумішшю, в якій не спостерігається взавідбувається через окружні повітряні канали, які ємодії між "підмітальними" кристалами та частинвходять у камеру через отвори в її округленій стінками ліків, як в адгезивних сумішах. Перевага поці. Всередині вихрової змішувальної камери перлягає в тому, що властивості поверхні носія не ший потік повітря спрямовується уздовж комірки з впливають на тонкодисперсну фракцію, яку отрипорошком, а другий потік повітря зіштовхується з мує пацієнт під час вдихання. першим потоком повітря у практично поперечному Конкретна конструкція, описана [в неопубліконапрямку. Це відбувається для належного змішуваній заявці PCT/NL01/00133], не може бути завання повітря та порошку. В іншому прикладі постосована для композиції сферичних гранул без рошок вивільнюється в камеру зі зміщеного від "підмітальних" кристалів через інтенсивне прилицентру дозувального механізму на зразок екструпання тонких частинок прилипання до внутрішніх дера. стінок циркуляційної камери. Для такого застосуУ [ЕР 0547429 А1, DE19522416 А1 та неопубвання було розроблено третє рішення, як описано лікованій заявці PCT/NL01/00133] описано різні у [DE 19522416 А1]. Це рішення передбачає таку рішення щодо циркуляційної камери одного осносаму циліндричну камеру, як і в основному рішенні вного типу, кожна з яких передбачає окреме зазгідно з [ЕР 0547429 А1], але змішування завантастосування. Згідно з основним принципом, описаженого частинками потоку (потоку порошку) з поним у [ЕР 0547429 А1], завантажений порошком током повітря без частинок у даному разі відбувапотік повітря з дозувальної комірки змішується з ється всередині камери, а не в повітряному каналі потоком повітря без частинок, перш ніж суміш в напрямку цієї камери. У показаному прикладі обох потоків надходить у циклонну камеру через кількість так званих обхідних каналів для додаткоособливої форми прорізи у центральній трубі, що вого потоку повітря дорівнює семи, але цих канавиступає від дна циклону в камеру. Прорізи утволів може бути і більше, і менше. Крім того, передрюють окружну структуру потоку всередині цієї бачено восьмий окружний проріз для потоку камери, яка має циліндричну форму зі зрізаними порошку. Вивільнення з деагломераційної камери конусами у верхній та нижній частинах циліндра. відбувається через канал, який починається у Змішування часткових потоків повітря має збільцентрі циліндричного кінця дископодібної камери, шувати швидкість частинок всередині циклонної що має спільну подовжню вісь із цією камерою. У камери, таким чином, збільшуючи сили деагломемодифікації, описаній у [DE 19522416], випускний рації, зокрема, для адгезивних сумішей. Вивільканал не виступає у деагломераційну камеру. Цей нення відокремлених тонких частинок ліків відбувипускний канал має мінімальну довжину і сильно вається через спеціальний канал, який є зменшений діаметр для мінімізації втрати тонких співвісним з циліндричною віссю циклонної камери частинок через прилипання до його внутрішніх і частково виступає в цю камеру. Випускний канал стінок. Рішення згідно з [DE 19522416] також може розширюється у напрямку рота пацієнта для змезастосовуватися для адгезивних сумішей, хоча ншення швидкості частинок на вході у дихальні ефективність деагломерації є дещо нижчою, ніж шляхи і для запобігання тривалому циклонуванню для рішення, описаного [в неопублікованій заявці всередині цього каналу. Іншу частину потоку повіPCT/NL01/00133]. тря, що вдихається, використовують для створенНа відміну від рішення, представленого [в неня вільного від частинок співвісного обгортального опублікованій заявці PCT/NL01/00133], уловлюпотоку навколо аерозольної хмари тонких частивання великих частинок не передбачається. Великі 21 74648 22 частинки вивільнюються з деагломераційної камечастинок, який фактично є подовженням мундштури поступово зі швидкістю, яка визначається розка інгалятора сухого порошку. В цій патентній заямірами камери та гранулометричним складом новці є посилання на попередні розробки інгалятора сія. Певний час утримання всередині елемента сухого порошку, згідно з якими циклонні камери деагломерації вважають перевагою, як обговорюзастосовували для (а) здійснення деагломерації валося раніше, і ця перевага детально пояснюєтьта/або (б) відокремлення важчих і легших частинок ся нижче. Однак час, який вимагається для повноіз повітряно-порошкової суміші. Таке застосування го вивільнення, не повинен перевищувати циклонів автори відхиляють, оскільки ефективність загального часу інгаляції. Останні інструкції припиу будь-якому зі згаданих випадків визначається сують, що загальна доза ліків вдихається з 2 літсилою всмоктування, яку пацієнт здатен прикласти рами, що відповідає часові інгаляції у 2 секунди до мундштука. Для винаходу, описаного у [WO при середній швидкості потоку 60л/хв. 98/26827], первинна функція циклонної камери Тип елемента деагломерації, описаного в [ЕР полягає не у здійсненні деагломерації і не у відо0547429 А1, DE 19522416 А1 та неопублікованій кремленні частинок за розміром, а в утриманні на заявці PCT/NL01/00133], передбачає вільний від орбіті важких частинок, які раніше були відокремчастинок обгортальний потік, який може знизити лені від легших частинок "циркуляційною діляносідання тонких частинок у роті пацієнта від зворокою" перед циклонною камерою. В даному приктних потоків. Обгортальний потік є особливо ефекладі ця циркуляційна ділянка є елементом у формі тивним для сферичних гранул, оскільки випущена зрізаного конуса, який точно входить у гніздо у аерозольна хмара, утворена композицією цього формі лійки. Канал для потоку має форму одного типу, не містить великих агломератів з великою або кількох каналів спіральної форми вздовж коніінерцією, які можуть мігрувати через тонку оболончної окружності елемента у формі зрізаного конуку чистого повітря під впливом відцентрових сил у са, між цим елементом та гніздом у формі лійки. спіральній структурі вивільненого потоку. Для адПерехід від подовжнього до спірального потоку гезивних сумішей важливість обгортального потодосить різко відбувається у верхній частині елеку здебільшого обмежується підтриманням в інгамента у формі зрізаного конуса. Частинки деаглоляторі опору потокові повітря у прийнятних межах. меруються при співударянні об цю поверхню. ЗаяУ [DE 4239402 А1] описано складну комбінацію влено, що дрібні й великі частинки значною мірою камери утримання з розподільною камерою та відокремлюються у спіральних каналах під дією дезінтеграційною камерою для інгаляційних поровідцентрової сили, і дрібні частинки проходять шків, які можуть складатися зі сферичних гранул спіральний шлях з меншим радіусом, ніж великі або можуть бути адгезивною сумішшю. Камера частинки. утримання є дископодібною частиною повітряного Після циркуляційної ділянки цього винаходу каналу між системою вимірювання дози та випусповітря проходить від каналів поблизу внутрішньої ком мундштука. її подовжня вісь є перпендикулярстінки гнізда у формі лійки у напрямку центральної ною подовжній осі циліндра мундштука. Завантаосі цього гнізда вздовж дна зрізаного конуса. У цій жене частинками повітря проходить через ділянці потоку, де тягова сила є протилежною відприскорювальний канал, який закінчується на центровій силі, відбувається подальше сортуванокружності камери утримання, і вивільнюється по ня. Лише тонкі частинки далі вивільнюються через окружності в цю камеру. Випускний повітряний випускний трубопровід, який є співвісним з віссю канал камери утримання перебуває на циліндричзрізаного конуса через вузький прохід у кришці на ному кінці, співвісному циліндричній осі камери гнізді у формі лійки. Великі частинки продовжують утримання. Він закінчується у сусідній розподільній циркулювати під час вдихання у циклонній камері, камері, яка також є дископодібною і має спільну що межує з циркуляційною ділянкою, або накопиподовжню вісь із камерою утримання. З розподічуються внизу цієї камери, але відокремлені тонкі льною камерою з'єднано окружний випускний качастинки під час цієї циркуляції не вивільнюються нал, який називається дезінтеграційною камерою. в дихальні шляхи через відсутність потоку з цієї Прискорювальний канал у напрямку камери утрикамери у тракт. мання, випускний канал розподільної камери та Ще одне особливе застосування циркуляційної циліндр мундштука мають паралельні подовжні камери представлено для Asmanex (мометазон осі. Заявлено, що вивільнення порошку з камери фуроат) Twisthaler [US 5740792, US 5829434 та утримання є досить поступовим, і що більша часFan et al., 2000]. Насадка інгалятора Twisthaler для тина дози не вивільнюється доти, доки пацієнт не руйнування порошкових агломератів включає (а) забезпечить пікової швидкості потоку. Як і для порожнину, (б) завихрювач та (в) витяжну трубу. описаного раніше принципу, тривале утримання Порожнина та завихрювач складають так звану забезпечує максимальне використання сил розсізавихрювальну камеру [Fan et al., 2000]. Частинки ювання. Подальша деагломерація відбувається в захоплюються з порожнини для відмірювання дози дезінтеграційній камері, в яку прискорюється потік (частиною) повітря, що вдихається, проходять чепорошку з проміжної розподільної камери. На боці рез інгаляційний канал у напрямку завихрювальної пацієнта дезінтеграційний канал розширюється камери. Основою цієї завихрювальної камери є для уповільнення швидкості повітря та частинок. циліндрична порожня камера з внутрішньою стінЦе зменшує осідання в роті та горлі. кою (завихрювачем), що проходить через цю каУсі згадані раніше циркуляційні камери є немеру дуговим шляхом. Передбачено, що стінка від'ємною частиною конструкції кожного окремого має відхиляти завантажений частинками потік поінгалятора. Натомість, у [WO 98/26827] описано вітря на окружний шлях. Надане завихрення зберіелемент деагломерації порошку та сортування гається, коли повітря проходить через витяжну 23 74648 24 трубу. В результаті порошкові агломерати, які петентів вказується на певне утримання порошку реносяться повітрям і мають значно більшу інервсередині засобів деагломерації [наприклад, DE цію, ніж повітря, постійно ударяються об внутрішні 4004904, ЕР 0407028, DE 4239402 та DE стінки завихрювальної камери та повітропровідну 19522416], для жодного з принципів не згадується стінку завихрювача, що перетинає цю камеру [US можливість контролю часу утримання. Лише у [DE 5829434]. Агломерати також зіштовхуються один з 19522416] було описано можливість змін часу одним, що в результаті забезпечує між ними взаєутримання через зміни у співвідношенні швидкосмне перемелювання або руйнування. Описано, що тей часткових потоків повітря через або, відповідчастинки прискорюються до критичної швидкості но, навколо циркуляційної камери та через зміну для руйнування всередині завихрювальної камери певних розмірів камери, таких як висота та діачерез додавання вторинного потоку повітря у цю метр. камеру [Fan et al., 2000 та US 5829434]. На відміну У деяких зі згаданих раніше патентів спеціальвід патенту [US 5829434], Fan et al. пояснюють, що но вказано на утримання грубих частинок, напризіткнення порошку зі стінками у витяжній трубі є клад, у [GB 1478138, ЕР 0407028, WO 92/05825, ключовим механізмом розпаду в утворенні тонких WO 92/04928, ЕР 0547429, WO 98/26827 та нечастинок для інгаляції. Для кращого розбивання опублікованій заявці PCT/NL01/00133]. Частинки з цих тонких частинок у витяжній трубі внутрішні великою інерцією, які викидаються назовні вихростінки цієї частини засобів деагломерації мають вим рухом повітря у контейнері, описаному у [GB гофровані краї (наприклад, для утворення шести1478138], циркулюють уздовж внутрішньої стінки кутного розрізу). цього контейнера. Вони не можуть проходити вуДеякі з описаних раніше рішень мають конкрезьке трубчасте подовження циліндра мундштука, тні недоліки або обмеження у застосуванні. Одним що виступає у контейнер уздовж однієї подовжньої з можливих наслідків застосування циркуляційної осі цього контейнера. Другим уловлювачем грубих камери є збільшення загального опору інгалятора частинок є вузький трубчастий прохід у зоні випуспотокові повітря, як, наприклад, описано [Meakin et ку циліндра мундштука. Циклонні засоби, описані в al. (1998)] для інгалятора сухого порошку Pulvonal. [ЕР 0407028 А2, ЕР 0547429, WO 98/26827 та неОсобливо для пристроїв, що мають більше однієї опублікованій заявці PCT/NL01/00133], функціонукамери, як описано у [DE 4239402], збільшення ють на основі того самого принципу двох конкуреповинно бути суттєвим. Хоча високий опір не обонтних сил, якими є відцентрова та тягова сила. в'язково є недоліком [наприклад, Svartengren et а., Але рішення, описане у [WO 92/04928], має іншу 1995], пацієнти зі зниженою силою легенів повинні основу, хоча відокремлення також відбувається мати змогу створювати достатній потік повітря для через інерцію частинок. Описано розташовану за належної роботи пристрою. Це вимагається незавихровою камерою окрему всмоктувальну деталь, лежно від конструкції елемента деагломерації, у якій великі частинки з високою швидкістю руху якщо не застосовується постійне зовнішнє джерерухаються прямим шляхом у поглинальну трубу, ло енергії для захоплення дози та деагломерації оскільки дрібніші частинки переносяться потоком порошку. Попереднє відокремлення частинок у повітря у бокову трубу. Відокремлені грубі частинкруговому відрізку каналу для потоку перед цикки збираються на дні поглинальну трубу (накопилонною камерою, як описано у [WO 98/26827], не чувальну камеру), яку час від часу треба спорожзменшує і не усуває цієї проблеми, оскільки від'єднювати. Інерційне стискання також є механізмом нання тонких частинок від кристалів носія все одно відокремлення для стискальних струменів з різнизалежить від величини відокремлювальних сил у ми перегородками та пластинами, описаними у цьому відрізку. [WO 92/05825]. Головною проблемою є прилипання тонких Деякі зі згаданих раніше елементів відокремчастинок до внутрішніх стінок засобів деагломералення на основі центрифугування описано як цикції циркуляційного типу, як описано [в неопубліколонні засоби. Це неправильно, оскільки вони приваній заявці PCT/NL01/00133]. Загальна площа значені не для відокремлення всього твердого поверхні деталей інгалятора, яка контактує з тонматеріалу від повітряного потоку, а для сортуванкими частинками ліків, часто буває досить велиня частинок, що містяться в повітрі, на два класи кою, як у [DE 4239402, WO 98/26827 та US за розмірами на основі їхньої інерції, а це означає, 5829434]. З чіткими інтервалами часу засоби деагщо вони по суті є повітряними сепараторами, як ломерації цього типу повинні розбиратися для вказано у [GB 1478138]. Однак, у жодному з патеногляду та/або чищення, що не завжди буває можтів не згадуються обмежувальні діаметри сепараливим [наприклад, DE 4004904]. Розбирання поторів, за винятком [WO 92/05825], у якому даються винно бути простим і не повинно завдавати незруформули для експериментальних сталих для різчностей пацієнтові. Крім того, збирання після них типів стискальних струменів. У цій патентній огляду та/або чищення не повинно призводити до заявці також пояснюється, що обмежувальний неправильного функціонування інгалятора. Одним діаметр може регулюватися для відповідності конз наслідків прилипання тонких частинок є те, що кретним лікам та конкретним випадкам застосубільшість dpi (інгаляторів сухого порошку) з циркування. ляційною камерою як засобом дезінтеграції є неВідомо лише два рішення, згідно з якими опір придатними для сферичних гранул. Для адгезивпотокові повітря зможе контролюватися у певних них сумішей проблема є менш гострою, оскільки межах. У [US 5829434] описано, що падіння тиску великі частинки носія здатні змітати більшість начерез вихрову насадку може змінюватися шляхом липаючих дрібних частинок зі стінок інгаляторів. зміни поперечного розрізу для потоку повітря у Хоча в деяких із попередньо розглянутих папроході між завихрювальною камерою та витяж 25 74648 26 ною трубою. Заявляється, що падіння тиску через що вдихається, проходить не через деагломераінгалятор має бути нижчим за приблизно 5кПа для ційну камеру, а обводиться у напрямку кільцевого полегшення користування з боку пацієнтів з поруотвору співвісно з випускним каналом деагломешеннями респіраторної функції. Щодо принципу, раційної камери. Потік повітря з цього кільцевого заявленого у [DE 19522416], пояснюється, що поотвору є співвісним потокові завантаженого частитік повітря, який вдихається, може бути розділений нками повітря з деагломераційної камери, таким на частковий потік через дезінтеграційну камеру та чином, утворюючи оболонку з вільного від частичастковий потік, який проходить повз цю камеру нок повітря навколо аерозолю. для створення вільного від частинок обгортальноЧастинки, які циркулюють всередині деаглого потоку навколо хмари випущеного аерозолю. мераційної камери, зазнають дії трьох різних сил: Співвідношення цих потоків може змінюватися в тягової сили повітря, відцентрової сили та сили певних межах без впливу на захоплення дози та тяжіння. Сила тяжіння не впливає на траєкторію дезінтеграцію порошку. частинок, які перебувають у повітрі всередині каДаний винахід забезпечує універсальний розмери. Частинки відкидаються в напрямку циліндпилювач для інгаляційних порошків, який може ричної стінки деагломераційної камери, доки пезастосовуватись у комбінації з різними типами реважає відцентрова сила. Як вони рухаються: дозувальних систем у межах маси доз від 2 до перекочуються плавно вздовж цієї стінки чи стри25мг та різними типами порошкоподібних компобають з лише короткими моментами контакту між зицій (з носіями або без них). Згідно з однією консчастинкою та стінкою - залежить від багатьох чинтрукцією, розпилювач діє і як засіб деагломерації ників, таких як завантаження деагломераційної (дезінтеграції; аерозолізації), і як повітряний сепакамери, кількість обхідних каналів та форма часратор для особливо адгезивних сумішей. Випустинок. У цьому відношенні важливим є також гракаються лише тонкі частинки ліків, оскільки великі нулометричний склад частинок. Якщо частинки є агломерати та кристали носія затримуються розвідносно великими, кількість частинок всередині пилювачем. Одна з модифікацій основної конструдеагломераційної камери для певної маси дози є кції дозволяє здійснювати контрольоване за часом малою, і кількість зіткнень між частинками є обмевивільнення кристалів носія в цих сумішах. В іншій женою. Крім того, завантаження камери частинкамодифікації пристрій має поліпшену функціональми може бути досить асиметричним, залежно від ність як розпилювач у комбінації зі сферичними маси дози та характеру вивільнення з порошковогранулами, що не містять кристалів носія. Можлиго каналу. З іншого боку, якщо частинки є відносно вим є подальше переконструювання елемента малими, кількість частинок усередині камери є розсіювання для контролювання загальної опірнозначно більшою, як і кількість зіткнень між частинсті інгалятора та осідання порошку у верхніх дихаками, оскільки завантаження може бути значно льних шляхах через додавання так званого обгоррівномірнішим, бо велика кількість частинок може тального потоку чистого повітря. Модифікації поширюватися рівномірніше. також дозволяють затримувати носій у мундштуку і Різниця між рішеннями, описаними у [DE видаляти компонент окружного потоку з випущеної 19522416 та неопублікованій заявці аерозольної хмари. PCT/NL01/00133], полягає, насамперед, у їх оптиРішення, описані в [ЕР 0547429, DE 19522416 мізації для конкретних випадків застосування; ріта неопублікованій заявці PCT/NL01/00133], охопшення, описане в [ЕР 0547429], є початковою люють групу елементів деагломерації для різних конструкцією без оптимізації як складова частина випадків застосування, причому всі належать до однодозового інгалятора багаторазового викорисрізних модифікацій однієї основної конструкції. тання, для якого окремі дози є зваженими у пороДля всіх рішень частина потоку повітря, що вдихажнини в обертальних дисках. Рішення згідно з [DE ється, проходить через дозувальну комірку для 19522416] було оптимізоване для деагломерації захоплення порошку. Розташований далі відрізок м'яких сферичних гранул, але це рішення також є каналу для порошку, який з'єднує дозувальну кодобре придатними і для адгезивних сумішей. Рімірку та деагломераційну камеру, є тангенційним шення, описане [в неопублікованій заявці до циліндричної стінки деагломераційної камери. PCT/NL01/00133], було призначене для адгезивДеагломераційна камера має форму диска і має них сумішей у випадках застосування, де вимагаспільну циліндричну вісь із циліндром мундштука. ється утримання носія. Підстави для утримання Трубчастий випускний канал, який також має ту носія можуть бути різними. Уже згадувалися можсаму подовжню вісь і значно менший діаметр, ніж ливі негативні побічні ефекти від значного осідану деагломераційної камери, починається від ня ліків у горлі пацієнта. Вивільнені частинки носія центру циліндричного кінця цієї камери, який є осідають у горлі внаслідок їх великої інерції, навіть найближчим до мундштука. Інша частина потоку за низької швидкості потоку, коли вони вивільнюповітря, що вдихається, надходить до деагломеються з інгалятора, і вони все одно переносять раційної камери через окружні прорізи в її циліндчастинки ліків на своїй поверхні після вивільнення. ричній стінці. Кількість цих обхідних каналів може Видаливши частинки носія з потоку повітря, що бути обмежена лише одним, як у пристрої, описавдихається, можна значною мірою зменшити осіному [в неопублікованій заявці PCT/NL01/00133], а дання у горлі. Але видалення носія також може може бути і більшою, як у [DE 19522416], залежно мати значення для досліджень композицій з адгевід конкретного застосування деагломераційної зивними сумішами. Утримані частинки носія мокамери. Частковий обхідний потік повітря збільшує жуть піддаватись аналізові за залишковим вмістом швидкість окружного потоку повітря та частинок ліків для отримання інформації про взаємодію ліків всередині камери. Третя частина потоку повітря, з носієм та від'єднання ліків під час вдихання. Ця 27 74648 28 інформація є точнішою й надійнішою за інформанайкраще можна описати як шлях уздовж сусідніх цію від зібраних тонкодисперсних фракцій в імпакпарабол, які всі лежать в одній площині, перпенторі, на яку впливають невідновні втрати від придикулярній циліндричній осі деагломераційної калипання до внутрішніх стінок інгалятора, впускної мери, і їх вершини спрямовані до центру цієї каметруби та імпактора, а також неповне збирання на ри. Після відбивання від стінки частинки остаточному етапі. спрямовуються назад у напрямку обводу деаглоМеханізми руйнування для двох типів компомераційної камери під дією відцентрової сили з зицій для двох рішень щодо деагломерації, описаметою наступного зіткнення. них у [DE 19522416 та неопублікованій заявці Тим часом частинки рухаються в окружному PCT/NL01/00133], відрізняються у своїй основі. напрямку через камеру. При співударянні тонкі Коли м'які сферичні гранули перекочуються частинки ліків відокремлюються від кристалів новздовж циліндричної стінки деагломераційної касія, залежно від кута та швидкості зіткнення зі стінмери, вони зношуються, головним чином, через кою. Згідно з основним принципом, описаним у [ЕР тертя. Відокремлені тонкі частинки або дрібні гру0547429 та неопублікованій заявці пи первинних частинок або прилипають до стінки PCT/NL01/00133], існує лише два розриви у цилінкамери під дією ван-дер-ваальсових (або кулонодричній стінці деагломераційної камери. Внаслідок вих) сил, або вони переносяться потоком повітря у цього виникають невеликі відхилення у траєкторії напрямку випускного каналу. Через це прилипання частинок, і частинки, більші за обмежувальний тонких частинок, особливо до циліндричних стінок діаметр на даній швидкості потоку, що вдихається елемента деагломерації, рішення, описане в [ЕР затримуються з досить високою ефективністю. 0547429], не може застосовуватися для м'яких Вершини парабол перебувають лише на невеликій сферичних гранул без додавання до композиції відстані від циліндричної стінки камери, оскільки (великих) так званих "підмітальних" кристалів, як кут зіткнення є досить тупим. Отже, певна відстань описано [в неопублікованій заявці між частинками, що відбиваються, та випускним PCT/NL01/00133]. Без цих "підмітальних" кристалів каналом зберігається, навіть коли частинки передеагломерація сферичних гранул (майже) завербувають на вершині параболи. Подовження випусшується після певного часу утримання в деаглокного каналу всередині деагломераційної камери мераційній камері, але зменшення вивільненої сприяє майже повному видаленню великих частидози тонких частинок внаслідок прилипання до нок шляхом зменшення поперечного розрізу простінок інгалятора становить до 50% або навіть ходу між циркуляційною камерою та випускним більше, залежно від типу ліків, призначених для каналом. У цій основній модифікації циркуляційна інгаляції. камера діє як засіб деагломерації і як повітряний Згідно з рішенням, описаним у [DE 19522416], сепаратор. На Фігурі 1 показано ефективність викількість обхідних каналів було збільшено до семи далення носія повітряним сепаратором, конструкз метою зменшення площі поверхні циліндричної ція якого є подібною до описаної [в неопубліковастінки через велику кількість розривів і для ствоній заявці PCT/NL01/00133] для різних вузьких рення схеми циркуляції всередині камери, що фракцій гранулометричного складу кристалічного змушує гранули зіштовхуватися з рештою ділянок альфа-лактоза моногідрату за низької швидкості циліндричної стінки під кутами, які є тупішими за потоку у 30, відповідно, 40л/хв. Лише для фракцій кут між двома сусідніми відрізками цієї стінки. Заіз середнім діаметром, меншим за 50мкм, ефектимість перекочування вздовж безперервної циліндвність є меншою за 90%. Номінальний обмежуваричної стінки камери, гранули постійно долають льний діаметр для колістин сульфату (для зразка з "повітряний бар'єр" між гранулами та рештою відгранулометричним складом від 0,7 до 87мкм) у різків. Вони ледь торкаються, а не стукаються об ці тому самому сепараторі, визначений шляхом вивідрізки, і в результаті значного зменшення площі мірювання спеціального адаптера для інгалятора, контакту прилипання тонких частинок до циліндпоказано на Фігурі 2. Зі збільшенням швидкості ричної стінки зводиться до мінімуму. Деагломерапотоку зменшується не тільки середній обмежувація відбувається, головним чином, шляхом зсуву льний діаметр, але й інтервал між окремими інгаобхідних потоків. Коли гранули досягають наступляціями. ного відрізка циліндричної стінки камери, вони Розриви у циліндричній стінці деагломераційвходять у зону, в якій обхідний потік перетинає їх ної камери, багато обхідних потоків, які перетинатраєкторію під кутом 45 градусів. В результаті виють траєкторії частинок, а також видалення подосокої швидкості проходження повітря через обхідні вження випускної труби, що виступає у канали, яка становить приблизно 10м/сек при деагломераційну камеру згідно з рішенням [DE швидкості потоку 60л/хв через інгалятор, відносно 19522416], впливають на траєкторію відбивання слабкі гранули розбиваються на менші фрагменти частинок носія. Кути співударяння є дещо гостріі зрештою розпадаються на первинні частинки або шими, структура потоку всередині деагломераційдрібні групи, які є достатньо тонкими для втягненної камери є більш турбулентною, і поперечний ня у випускний канал. розріз проходу між циркуляційною камерою та виНа відміну від щойно згаданого рішення, часпускним каналом є збільшеним. В результаті частинки носія в адгезивних сумішах, які циркулюють тинки носія можуть надходити у випускний канал, і у пристрої, описаному [в неопублікованій заявці досягається поступове спорожнення циркуляційної PCT/NL01/00133], відбиваються від циліндричної камери. Як можна очікувати, середній час утристінки після зіткнення з нею через їхню неправимання носія збільшується зі збільшенням швидкольну форму, яка не дає їм плавно перекочуватися, сті потоку для певних фракцій гранулометричного як це роблять сферичні гранули. їхню траєкторію складу носія через збільшення відцентрових сил, 29 74648 30 що підтримують циркуляцію частинок. Але залежаспектом, описаним нижче, є модульна конструкність швидкості потоку зменшується зі збільшенція засобів деагломерації, яка дозволяє міняти ням середнього розміру носія; для частинок носія з різні принципи у межах одного інгалятора сухого середнім діаметром більше 150мкм вплив швидкопорошку, залежно від типу композиції, призначеної сті потоку є другорядним у межах від 30 до 90л/хв. для застосування, та/або особливих вимог, таких Час утримання зменшується зі збільшенням сереяк питомий опір потокові повітря для конкретної днього діаметра носія, оскільки зміна у траєкторіях групи пацієнтів або повного утримання носія. відбивання частинок стає більшою зі збільшенням В результаті здійснення винаходу досягають інерції частинок та відхилення від форми. Великі одержання більш рівномірного і дрібного розміру частинки лактозного носія схильні мати більш нечастинок для інгаляції. Перевага при цьому поляправильну форму, ніж дрібніші кристали, навіть гає у зменшенні дози, яка необхідна для досягненякщо вони походять з однієї партії лактози, і корекня бажаного терапевтичного ефекту, і таким чином туючий вплив тягової сили, який справляє окружзменшення подразнення у ротовій порожнині, тяжний потік повітря всередині циркуляційної камери, кості у грудях, і шкідливих місцевих побічних ефекзменшується зі збільшенням інерції частинок. Внатів, таких як хрипота або кандідамікоз. слідок поступового вивільнення частинок носія У своїх різних аспектах винахід передбачає: середній час утримання цих частинок у пристрої Засоби дезінтеграції для інгаляторів сухого згідно з [DE 19522416] в цілому є меншим за загапорошку, які включають практично циліндричну льний час інгаляції. І в результаті цього відокремкамеру циркуляції повітря з висотою, меншою за її лення тонких частинок для тієї ж самої адгезивної діаметр, та принаймні два канали подачі повітря, суміші є менш повним, ніж ступінь видалення, доякі входять у камеру як дотичні до її циліндричної сягнутий завдяки рішенню згідно з [неопубліковастінки з протилежних в цілому сторін цієї стінки, і є ною заявкою PCT/NL01/00133], маючи перевагу придатними для створення режиму кругового помайже повного видалення носія. току повітря всередині камери, причому обидва Таким чином технічною задачею є поліпшення повітряні канали або мають різні впуски, або ж доставки пацієнту порошкового лікарського засобу. мають спільний впуск, який розділяється, для того, Найбільш характерним для винаходу є (а) рощоб мати один канал, який перетинає ділянку інзщеплення потоку повітря, що вдихається, на три галятора для вимірювання дози або подачі дози, різні часткові потоки і (б) наявність дископодібної для того, щоб кількість порошку в одноразовій дозі циркуляційної камери, і ця комбінація забезпечує переносилась у циркуляційну камеру повітрям, можливість для: потік якого проходить через цей канал, та інший створення оболонки з вільного від частинок канал, який служить як обхідний канал у напрямку повітря навколо аерозольної хмари для зниження циркуляційної камери, придатний для прискорення осідання в роті сферичних гранул, частинок і створення більш симетричної структури контролювання опірності інгалятора в межах, потоку всередині вищезгаданої камери; засіб дезякі є зручними для пацієнта і сприятливими щодо інтеграції для інгаляторів сухого порошку, який осідання ліків у верхніх дихальних шляхах, ствовключає трубчастий випускний канал, який має рюючи повітряний бар'єр всередині деагломераприблизно одну подовжню вісь із циркуляційною ційної камери, який зменшує прилипання тонких камерою, але значно менший діаметр, і подовженчастинок до внутрішніх стінок цієї камери у разі ня цього каналу виступає у вищезгадану камеру на деагломерації сферичних гранул, довжину, яка є меншою за загальну висоту циркузабезпечення певного часу утримання великих ляційної камери, засіб дезінтеграції для інгалятокристалів носія у деагломераційній камері для рів сухого порошку, який включає третій повітрякращого використання наявної енергії для відоний канал додатково до обох згаданих раніше кремлення тонких частинок, сортування частинок каналів подачі повітря для циркуляційної камери, на фракцію гранулометричного складу, яка є сприабо з окремим впускним каналом, або як відгалуятливою для осідання у нижніх дихальних шляхах ження обхідного каналу циклона, через який потік (для вивільнення), та фракцію, яка є надто грубою повітря, що є частиною загального потоку, що вдидля надходження до місця дії (для утримання), і хається, контролюється за допомогою звуження осадження великих частинок у передній часпотоку повітря, і цей канал закінчується у кільцетині ротової порожнини пацієнта, а не в горлі, завому отворі між випускним каналом циркуляційної вдяки компонентові окружного потоку у випущеній камери та співвісним циліндром мундштука з внутаерозольній хмарі з інгалятора, внаслідок чого рішнім діаметром, більшим за випускний канал, великі частинки відразу розкидаються вбік після для контролювання загального опору потокові повиходу з мундштука. Це дозволяє пацієнтові сповітря інгаляційного пристрою і для створення оболіскувати рот після вдихання і уникати системних лонки чистого повітря навколо аерозольної хмари, або місцевих побічних ефектів від цієї частини що зменшує осідання в роті частинок ліків, вивільдози. нених зі сферичних гранул, що є наслідком звороДва інші аспекти винаходу стосуються потрібтних потоків, які трапляються в роті під час вдиної тривалості утримання носія у засобі деагломехання через інгалятор з трубчастим циліндром рації та можливості контролювання часу утриманмундштука, який зазвичай має діаметр, менший за ня у деагломераційній камері відповідно. висоту або ширину ротової порожнини; засіб дезДля контролю часу утримання було розроблеінтеграції для інгаляторів сухого порошку, який но інше рішення з поліпшеною ефективністю деагвключає більше одного, в оптимальному варіанті ломерації для адгезивних сумішей, як буде описасім каналів подачі повітря для обхідного потоку, но нижче як інший новий аспект винаходу. Іншим всі є практично симетрично розподіленими по 31 74648 32 окружності циліндричної стінки циркуляційної кашвидкості вивільнення дози носія з визначеним мери, додатково до каналу, який перетинає дозугранулометричним складом із циркуляційної камевальну комірку інгалятора під час застосування, ри, тобто, для контролювання середнього часу забезпечуючи так званий повітряний бар'єр між утримання носія всередині циркуляційної камери, циркулюючими частинками та внутрішньою стінщо визначає ступінь відокремлення тонких частикою камери, утворений потоками повітря через нок від носія, а отже, випущену дозу тонких частиобхідні канали, які тісно межують один з одним, а нок за певної швидкості потоку, що вдихається; також зменшену площу поверхні вищезгаданої засіб дезінтеграції для інгаляторів сухого порошку, стінки, що у комбінації забезпечує значно знижене який включає подовжні ребра або пластинки на прилипання тонких частинок до вищезгаданої стінвнутрішній трубчастій стінці випускного каналу або ки, особливо для комбінації з м'якими сферичними структуру, утворену всередині вищезгаданого кагранулами; засіб дезінтеграції для інгаляторів суналу так само від стінки до стінки, яка в поперечхого порошку, в якому тупі кути приблизно 135 ному розрізі в оптимальному варіанті має форму градусів між рештою відрізків циліндричної стінки хреста, який розділяє випускний канал приблизно забезпечуються каналами подачі повітря, що надна чотири подовжні секції, вищезгадані ребра або ходить у циркуляційну камеру, що при застосуванструктура забезпечують коректування потоку чені забезпечує збільшення кута зіткнення і відкидає рез видалення компонента окружного потоку для частинки від цих стінок камери в напрямку центру частинок, які проходять через трубчастий випускцієї камери на більшу відстань, дозволяючи частиний канал, таким чином, змушуючи ці частинки нкам носія досягати або перетинати центральну вивільнюватись у практично подовжньому напрямзону циркуляційної камери, з якої вони можуть ку, а не розкидатись убік під дією відцентрової надходити у випускний канал, в результаті чого сили; засіб дезінтеграції для інгаляторів сухого забезпечується поступове вивільнення частинок порошку, який включає два концентричні кільцеві носія з циркуляційної камери через вищезгаданий канали між циліндром мундштука та випускним випускний канал; засіб дезінтеграції для інгалятоканалом, один канал служить як повітряний канал рів сухого порошку, в якому верхній кінець циркудля обхідного потоку у напрямку засобів дезінтегляційної камери на боці його випускного каналу рації і для обгортального потоку; інший канал слуутворює верхню пластину вищезгаданої камери, жить як внутрішнє місце зберігання для утриманих яка має діаметр, більший за зовнішній діаметр частинок носія, і вищезгаданий циліндр мундштука самої камери, таким чином, утворюючи круговий може переміщуватись у подовжньому напрямку фланець, який виступає від зовнішньої стінки циквідносно випускного каналу таким чином, щоб відлона і блокує канал для повітря через кільцевий кривати камеру зберігання носія під час вдихання, канал між циліндричною циркуляційною камерою або закривати цю камеру після завершення вдита співвісним трубчастим циліндром мундштука з хання, для застосування у комбінації з варіантами більшим діаметром для забезпечення контакту з засобі дезінтеграції, які самі не були сконструйовнутрішньою стінкою вищезгаданого циліндра вані для утримання носія; засіб дезінтеграції для мундштука, за винятком деяких невеликих розриінгаляторів сухого порошку, в якому кожен із входів вів у вищезгаданому фланці, які контролюють опір каналів подачі у циркуляційну камеру має практицього каналу потокові повітря, пристосованих до чно прямокутний поперечний розріз; засіб дезінтезаданого загального опору циркуляційної камери грації для інгаляторів сухого порошку, який має для контролювання часткового обгортального посуттєві розміри, пристосовані для інгаляційної систоку через кільцевий отвір між співвісним циліндтеми таким чином, щоб різні варіанти втілення ром мундштука та випускним каналом циркуляційзасобів дезінтеграції могли легко взаємно замінюної камери далі за цим фланцем; засіб ватися в одній системі інгалятора сухого порошку, дезінтеграції для інгаляторів сухого порошку, в таким чином, складаючи модульну систему, яка якому кількість обхідних каналів становить від одможе бути пристосована до конкретних вимог поного до восьми, в оптимальному варіанті - три, які рошкоподібної композиції, яку застосовують в інв оптимальному варіанті всі є практично симетригаляторі; і засіб дезінтеграції для інгаляторів сухочно розподіленими по окружності стінки циркуляго порошку, який включає механічний кодувальний ційної камери, додатково до каналу, який перетизасіб, який взаємодіє з відповідним механічним нає дозувальний засіб інгалятора, і форма кодувальним засобом, виконуючи функцію агонісциркуляційної камери має кути, в оптимальному та-рецептора між дозувальною системою та дезінваріанті є восьмикутною, маючи відрізки стінки теграційною камерою, що дозволяє приєднувати камери різної довжини, причому довші сторони та засоби дезінтеграції лише до заданих дозувальних суміжні коротші сторони чергуються, і довші стосистем або інгаляторів, гарантуючи правильне рони служать як прискорювальні сторони, уздовж поєднання між засобами дезінтеграції та заданою яких частинки набувають швидкості руху для збімедичною порошкоподібною композицією. льшення швидкості співударяння, і коротші стороВ іншому аспекті винахід стосується інгалятони в оптимальному варіанті мають тупі кути прибра, який включає описаний авторами засіб дезінлизно 135 градусів з довшими сторонами, які є теграції. придатними як місця зіткнення; засіб дезінтеграції В іншому аспекті винаходу забезпечується унідля інгаляторів сухого порошку, в якому трубчасверсальний і багатофункціональний спосіб дезінтий випускний канал має різні внутрішні діаметри теграції для інгаляторів сухого порошку, для руйпо його довжині для контролювання зони всерединування порошкових лікарських композицій без ні циркуляційної камери, з якої частинки носія мов'яжучих речовин під час вдихання пацієнтом чежуть надходити в цей канал, і для контролювання рез інгалятор після попередньої активації однора 33 74648 34 зової дози в діапазоні маси від приблизно 2 до (циркуляції). Залишки носія (як відсоток від первіс25мг для вивільнення, таким чином, значної кільного навантаження ліків) для сумішей 0,4% будекості тонких частинок ліків для осідання глибоко в зоніду з трьома різними фракціями носія в цьому легенях із цих композицій, які містять ліки у тонко варіанті повітряного сепаратора показано на Фігурі подрібненій формі, в оптимальному варіанті - у 3А для швидкості потоку, що вдихається, 60л/хв діапазоні розмірів від 1 до 5мкм, та, здебільшого, (дорівнює 9,3кПа). Застосовували фракції носія але не обов'язково, наповнювач або носій, кожен з розмірами 45-63мкм, відпов. 150-200мкм від яких має приблизно такий самий гранулометричPharmatose 150Μ (DMV International, Нідерланди) і ний склад, що й ліки у так званих м'яких сферич150-200мкм від Capsulac 60 (Meggle GmbH, Німечних гранулах, які також називають м'якими сферичина). Оскільки відбувалося незначне проходженчними агломератами, або включають значно ня носія (Фігура 1), усі значення залишку носія ексбільші кристали, які переносять частинки ліків як траполювали на 100% видалення носія. первинні утворення або як дрібні групи у гомогенЗастосовували два різні часи змішування: 10 та ному розподілі на їх поверхні, що тримаються по120 хвилин у змішувачі Turbula при 90об./хв (W.A. мірними силами взаємодії, такими як ван-дерBachofen, Switzerland). Криві вивільнення (100 міваальсові сили, у так званих адгезивних, взаємонус CR) для сумішей після 10 хвилин перемішудіючих або впорядкованих сумішах, у яких кожна вання представлено на Фігурі 3В. частинка носія з прилипаючими частинками ліків На Фігурі 3А показано, що залишок носія після також може розглядатись як агломерат. 10-хвилинного перемішування (незабарвлені симУ ще одному аспекті винаходу спосіб передволи) найактивніше зменшується у цьому типі себачає, що агломерати багаторазово ударяються паратора в перші півсекунди інгаляції до приблизоб циліндричну стінку циркуляційної камери і/або но 50% від первісного завантаження носія. У один з одним під час їхньої циркуляції всередині наступні 1,5сек. ще від 20 до 25% ліків відокремкамери, щоб частинки ліків відокремлювалися від люється, і залишок носія далі зменшується до цих агломератів під дією сил співударяння та зсуприблизно 30% (після загального часу інгаляції ву. 2сек.). І навіть після 6 секунд інгаляції кінцевої У ще одному аспекті винаходу спосіб передточки не було досягнуто, що становить близько бачає, що відокремлення частинок за їх різницею в 10% від первісного навантаження ліків. Результати інерції відбувається під дією тягової та відцентропідтверджують, що розбіжності між різними фраквої сил, і великі частинки, піддані дії переважно ціями носія є не надто вражаючими для цього типу відцентрової сили, отримуються в камері, а менші сепаратора (при 60л/хв). частинки, піддані дії переважно тягової сили, вивіНа Фігурі 3А також показано, що збільшення льнюються з повітрям, що вдихається, в результачасу змішування зменшує швидкість роз'єднання ті чого циркуляційна камера діє не лише як камера частинок ліків. Наприклад, середній залишок носія розпаду для агломератів ліків, але й як повітряний (для всіх трьох фракцій носія) після однієї секунди сепаратор для забезпечення значного зниження циркуляції у сепараторі зменшується на 42%-70% осідання ліків у роті та горлі від ліків, не відокремвнаслідок збільшення часу змішування від 10 до лених від кристалів носія або недостатньо дезінте120 хвилин. І з точки зору однакового ступеня грованих, а також переваги зменшення введення роз'єднання: ефект 0,5сек. часу циркуляції після порошку пацієнтові, що знижує відчуття подраз10 хвилин змішування дорівнює ефектові часу нення у роті та стискання грудної клітини. циркуляції майже у 3 секунди після 120 хвилин У ще одному аспекті винаходу спосіб передчасу змішування. Ці результати узгоджуються з бачає, що інгалятор випущеної аерозольної хмари загальною концепцією змішування, запропоновамає потужний компонент окружного потоку, який ною в роботі [Staniforth (1987)], згідно з якою відзмушує великі частинки, такі як частинки носія, які бувається тривалий розпад агломератів ліків під не можуть досягти зони призначення у легенях, час змішування, в результаті якого відбувається розкидатися у боки під дією відцентрової сили відпоступова зміна від переважного злипання між разу після вивільнення з мундштука інгалятора, частинками ліків до переважного прилипання між таким чином, змушуючи ці частинки осідати у пепервинними частинками ліків та носія зі збільшенредній частині ротової порожнини пацієнта, а не у ням часу змішування. Це, у поєднанні з іншою теогорлі, таким чином, знижуючи негативні місцеві рією, яка свідчить про те, що сили переміщення побічні ефекти у горлі, такі як хрипота або кандипід час вдихання можуть краще тримати великі доз, пов'язані з застосуванням кортикостероїдів, агломерати ліків, ніж первинні утворення ліків від осідання частинок ліків, які не були відокрем[Aulton and Clarke, 1996], пояснює зменшення лені від частинок носія, і забезпечуючи полегшене швидкості роз'єднання тонких частинок ліків, вивидалення цих частинок через споліскування рота. кликаного збільшенням часу змішування для поПотрібна тривалість циркуляції носія у деагрошку. ломераційній камері залежить від швидкості, з Основний повітряний сепаратор, описаний у якою частинки ліків можуть бути відокремлені від [неопублікованій заявці PCT/NL01/00133], є високристалів носія в цій камері. Основний повітряний коефективним елементом деагломерації, порівнясепаратор, описаний у [неопублікованій заявці но з більшістю інгаляторів сухого порошку серійноPCT/NL01/00133], забезпечує можливість досліго виробництва, так само, як і пристрої, описані у дження цієї швидкості роз'єднання. Кристали но[DE 19522416 та ЕР 0547429]. Його показано на сія, які утримуються цим сепаратором, можуть Фігурі 4, де представлено тонкодисперсні фракції з аналізуватися за залишками ліків (CR: залишок цих пристроїв та деяких пристроїв серійного вироносія) після вдихання залежно від часу інгаляції бництва при падінні тиску в цих пристроях у 4кПа, 35 74648 36 зібрані в каскадному імпакторі для адгезивних сущо лише приблизно від 60 до 65% дози можуть мішей з різними ліками та різними типами матерібути відокремлені від матеріалів носія, використаалу носія. СІІ представляє основний сепаратор, них в експериментах для Фігур 3А та В (що станоякий належить до типу, описаного [в неопубліковить приблизно 70% від максимально досяжного ваній заявці PCT/NL01/00133] (такий самий, як для вивільнення з цих носіїв). Це пояснює, чому подаФігур 3А та В), оскільки Noyolizer є комерційним льше збільшення швидкості розсіювання енергії варіантом пристрою, представленого у [DE для розпаду порошку (Nm.s-1) є важливим аспек19522416]. Тонкодисперсні фракції, одержані з СІІ, том для цього винаходу. отримують із сумішей з 0,4% будезоніду та типів Контролю часу утримання всередині циркуляносія серійного виробництва від Pharmatose, згаційної камери досягають шляхом (а) вибору наледаних на Фігурі. Результати, одержані з інгалятожного гранулометричного складу носія для адгером Novolizer стосувалися сумішей з 1% будезонізивної порошкової суміші, (б) обмеження досяжної ду або 1% сальбутамол сульфату та матеріалами швидкості потоків через інгалятор і (в) змін діаметносія, згаданими в поясненні до цієї Фігури. Для ра випускного каналу циркуляційної камери. ПрикDPI серійного виробництва випробували також дві лад впливу середнього діаметра носія та швидкосрізні композиції (див. пояснення). Час інгаляції в ті потоку, що вдихається, на час утримання у усіх випадках становив 3 секунди. Середні тонкоконкретній циркуляційній камері, що належить до дисперсні фракції, одержані з СІІ та Novolizer, в типу, описаного нижче, представлено на Фігурі 5. середньому є приблизно вдвічі більшими порівняДані отримували шляхом вимірювання зниження но з одержаними за допомогою DPI серійного випадіння тиску через пристрій, яке є наслідком приробництва з таким самим падінням тиску через сутності частинок у камері. Без частинок турбуленінгалятори. тність повітря, що циркулює всередині камери, є Можливим поясненням розбіжностей між тонзначно вищою, ніж у завантаженій частинками цикодисперсними фракціями з інгаляторів серійного ркуляційній камері за тієї самої швидкості потоку. виробництва та повітряних сепараторів у випробуЧастинки вирівнюють структуру потоку всередині ваному інгаляторі СП та Novolizer є (а) різна ефеккамери через свою значно вищу інерцію порівняно тивність у використанні наявної енергії від вдиханз повітрям. Отже, падіння тиску через камеру є ня через пристрій та (б) різні характеристики нижчим у присутності частинок. Різницю вимірювикористовуваних композицій, які містять стандарють як функцію від часу інгаляції. Коли зниження тні продукти лактози для СІІ та Novolizer. Кількість падає до нуля, усі частинки пройшли через камеенергії (Nm), наявної для дезінтеграції порошку, ру, як було перевірено шляхом обстеження циркурозраховують шляхом множення середнього паляційної камери після завершення інгаляції, а та-2 діння тиску через інгалятор (N.m ) на середню кож шляхом вимірювання оптичної концентрації об'ємну швидкість потоку повітря через пристрій випущеної аерозольної хмари з інгалятора спосо(m3.s-1) та тривалість інгаляційного маневру. Різна бом лазерної дифракції під час вдихання. ефективність у розпаді порошку може бути реДля частинок, більших за 125мкм, вплив швизультатом (а) різних швидкостей розсіювання енедкості потоку майже нехтується у пристрої, який ргії (Nm.s-1) та/або (б) різної тривалості споживанзастосовують для композиції з Фігури 5. Крім того, ня енергії для процесу деагломерації; останній час утримання для таких частинок у цьому припоказник є результатом різниці у часі утримання строї відповідає потрібним межам до 1,5сек., як для порошку всередині інгалятора. Цілком очевиобговорювалося вище. Це є результатом заданої дно, що для інгаляторів з нижчою швидкістю розконструкції та розмірів елемента деагломерації. сіювання енергії, ніж у сепаратора, застосовуваноВплив швидкості потоку збільшується зі зменшенго для Фігур 3А та В, швидкість відокремлення ням середнього розміру носія і а результаті веде ліків також буде нижчою. Це означає, що вимагадо максимального значення понад 3 секунди для ється довший час утримання для досягнення такоцього конкретного пристрою при 90л/хв. Для значго самого ступеня відокремлення тонких частинок но вищих швидкостей потоку час утримання є від кристалів носія. З іншого боку, якщо можна майже незалежним від гранулометричного складу збільшити швидкість розсіювання енергії, час носія. утримання може бути скорочений, що знижує моКращого контролю часу утримання можна дожливість неповного вдихання дози для пацієнтів, сягти шляхом зміни діаметра випускного каналу які не можуть підтримувати необхідний інгаляційциркуляційної камери. Це показано на Фігурі 6 для ний маневр протягом певного часу. того ж пристрою, який застосовували для експеОстанні регулюючі інструкції приписують, що риментів на Фігурі 5, з двома різними діаметрами: повна доза може вдихатися у межах 2 літрів. Ця 7 та 8мм. Незабарвлені символи на цій Фігурі вимога обмежує час утримання для дози в деагпредставляють продукти лактози серійного виробломераційній камері до 2 секунд за середньої ництва з відносно широким гранулометричним швидкості потоку 60л/хв. Крім того, враховуючи складом, тоді як забарвлені символи представляпотребу у перенесенні певним об'ємом повітря ють вузькі фракції, одержані від Pharmatose 110М. відокремлених тонких частинок ліків до місця дії у Середнє зниження часу утримання для продуктів дихальних шляхах, відокремлення частинок ліків в із середнім діаметром 150мкм (або більше) від оптимальному варіанті має "завершуватися" прозбільшення діаметра випускного каналу від 7 до тягом перших 1-1,5сек. від початку інгаляційного 8мм становить майже 50% для цього типу циркуманевру на цій швидкості потоку. Ці обмеження ляційної камери (при 60л/хв). Це лише приклади, для повітряного сепаратора, описані в [неопубліякі пояснюють (а) різні можливості контролю часу кованій заявці PCT/NL01/00133], передбачають, утримання у цьому типі деагломераційної камери 37 74648 38 та (б) діапазон часу, в якому може змінюватися час утримання в деагломераційній камері є значно циркуляція частинок усередині цієї камери. коротшим, ніж 1,5сек. при 60л/хв (у разі абсолютно Додатково до всіх згаданих раніше впливів, незмінної швидкості вивільнення приблизно може існувати вплив навантаження ліків на час 0,75сек.). утримання носія всередині циркуляційної камери, З Фігури 3 можна зробити висновок, що відояк показано (на прикладі) для трьох різних матерікремлення тонких частинок через 0,75сек. станоалів носія та двох різних навантажень ліків на Фівить лише приблизно 60% від дози (для високоегурі 7 для одного пристрою, який застосовували фективного основного повітряного сепаратора, для Фігур 5 та 6, з випускними каналами 7 та 8мм вказаного [в неопублікованій заявці (маса дози приблизно 14мг). Вплив навантаження PCT/NL01/00133], та фракцій досить поширених ліків на час утримання для фракції носія є досить матеріалів носія, таких як Pharmatose або невеликим для носіїв з відносно великим діаметCapsulac. Це передбачає, що 40% дози втрачаєтьром, але для значно менших частинок цей вплив ся через осідання разом з кристалами носія у роті може бути досить суттєвим. Причиною подовжента горлі пацієнта. Ця частина дози може викликати ня часу утримання є збільшення інерції циркулююнегативні місцеві побічні ефекти в цих місцях. Із чого повітря всередині деагломераційної камери вивільнених 60% дози ліків певна кількість також шляхом розсіювання відокремлених тонких частивтрачається через накопичення в інгаляторі та нок у повітрі. В результаті цієї підвищеної інерції роті, а це означає, що менше половини дози наддля аерозолю порівняно з вільним від частинок ходить до місця призначення за умови, що всі часповітрям траєкторії частинок носія всередині катинки ліків (або дрібні агломерати) у межах цієї мери можуть бути краще переорієнтовані на перчастини дози мають належний гранулометричний вісний круговий рух після розсипання в інших насклад. Цим пояснюється потреба у подальшому прямках від зіткнень частинок носія зі стінками вдосконаленні пристрою. Одна можливість збільінгалятора та/або одна з одною. Ефективність вишення виходу тонких частинок з інгалятора пов'яправлення є найвищою для найменших кристалів зана з оптимізацією порошкоподібної композиції носія, які самі мають найнижчу інерцію. Цей вплив щодо властивостей носія та часу змішування зменшується зі збільшенням діаметра для випуск(див., наприклад, Фігури 3А та 3В). Цей підхід не ного каналу: уже для пристрою з 8мм каналом цей охоплюється обсягом даного винаходу. Інший ефект зводиться до мінімуму, навіть для 63шлях полягає в підвищенні ефективності інгалято100мкм фракцій. ра щодо швидкості розсіювання енергії для деагУсі згадані раніше змінні, які впливають на час ломерації порошку. Це покращення ефективності утримання композиції всередині циркуляційної інгалятора для адгезивних сумішей є одним з аскамери, можуть регулюватися, за винятком інгаляпектів цього винаходу, як уже згадувалося раніше. ційного маневру з боку пацієнта. Однак через виПротягом того самого часу циркуляції ефектибір належного гранулометричного складу для мавність відокремлення тонких частинок від кристатеріалу носія вплив швидкості потоку, що лів-хазяїв носія всередині циркуляційної камери вдихається, може бути зведений до мінімуму (Фіможе бути збільшена шляхом (а) збільшення швигура 5). Використання відносно великих матеріалів дкості частинки носія при співударянні, (б) збільносія не є проблематичним з точки зору відокремшенні кількості зіткнень протягом вищезгаданого лення тонких частинок ліків для типу елемента часу циркуляції і (в) оптимізації кута співударяння. деагломерації, описаного нижче. Цей принцип відШвидкість частинок при співударянні залежить не різняється від багатьох інших, які обговорювалися лише від швидкості повітря всередині циркуляційраніше. Він може стати зрозумілим з Фігур 3 та 4. ної камери, але й від наявного часу між двома зітФракції 150-200мкм на Фігурі 3 виявляють однакокненнями для нового прискорення частинок під ву швидкість відокремлення тонких частинок, тадією тягової сили. Коли частинки носія співударякож у напрямку того ж самого кінцевого значення, ються зі стінкою інгалятора, їм треба втратити часщо й значно тонкішафракція 45-63мкм (при тину своєї швидкості руху для створення інерції, 60л/хв). Середній діаметр (після сухого аналізу тобто, сили уповільнення, яка діє на прилипаючі лазерної дифракції) для Pharmatose 110М та частинки ліків. Для необхідного часу прискорення Capsulac 60 у сумішах, представлених на Фігурі 4, між зіткненнями найбільше значення мають (а) становить приблизно 130мкм (Х100=365мкм) і, відзалишкова швидкість (у новому напрямку) після повідно 190мкм (Х100=від 360 до 460мкм), залежно зіткнення, (б) відстань між двома зонами зіткнення, від партії. Великому діаметрові навіть віддають (в) швидкість повітря всередині камери і (г) маса перевагу з точки зору відтворюваності дози. частинок. А для залишкової швидкості після співЧас утримання, який вимірюють диференціаударяння в напрямку наступної зони зіткнення кут льним способом зниження падіння тиску, дорівнює співударяння також має значення. часові, необхідному для завершення вивільнення Циліндрична стінка кругової камери, описаної носія з циркуляційної камери. Оскільки прохід час[в неопублікованій заявці PCT/NL01/00133], має тинок носія з початку інгаляції є більш або менш лише два джерела впливу повітряних каналів. Для поступовим, середній час утримання у циркуляційчастинок, які циркулюють у цій камері, кут зіткненній камері є значно коротшим. Якщо інгаляція заня з цією циліндричною стінкою камери, є досить гальної дози має відбутися з 2 літрами, загальне тупим. Отже, втрата швидкості руху при співудапроходження носія в оптимальному варіанті має рянні не є критичною, і в результаті залишкова відбутися з 1,5 літра для того, щоб мати певний швидкість є досить високою. Частинки циркулюють об'єм (0,5 літра), який залишився для перенесення у цій камері з високою швидкістю, коли швидкість тонких частинок до місця дії. Відповідно, середній повітря є високою, і, додатково до цього, кількість 39 74648 40 зіткнень за одиницю часу також є досить високою. ряння та подовження випускної труби, що вистуВисока швидкість і велика кількість зіткнень компає у циркуляційну камеру. Більшість частинок у пенсують досить тупий кут співударяння. І оскільки цій конструкції не розсіюються у напрямку випускпроходу для носія немає, споживання енергії для ного каналу, а та невелика частина, що розсіюєтьвідокремлення тонких частинок відбувається прося, (за окремими винятками) не може надійти до тягом усього часу інгаляції, що робить елемент цього каналу через його подовження, що виступає деагломерації високоефективним. За визначенвід верхньої стінки сепаратора. ням, одержана тонкодисперсна фракція для цього Середня швидкість частинок, з якою частинки типу пристрою є дуже залежною від швидкості циркулюють всередині нової конструкції пристрою, потоку. є середньою між швидкістю у пристроях, описаних Для пристою, описаного у [DE 19522416], кут у [DE 19522416 та неопублікованій заявці співударяння об решту секцій внутрішньої стінки PCT/NL01/00133], за однакової швидкості потоку, циркуляційної камери становить 45 градусів, що є що вдихається. Причиною цього є те, що відстань оптимальним для балансу між кутом співударяння між сторонами співударяння у цій новій конструкції та швидкістю залишкових частинок, але відстань є коротшою за відстань, яка вимагається для приміж секціями є досить короткою. Крім того, велискорення частинок до швидкості повітря всередині кою є кількість спрямованих до циркуляційної какамери. Перевага цього полягає в тому, що тонкомери обхідних каналів для повітря, що знижує дисперсна фракція (FPF) є менш залежною від швидкість повітря всередині цих каналів. Отже, швидкості потоку, що вдихається, ніж у [неопубліприскорення частинок носія у новому напрямку кованій заявці PCT/NL01/00133]. після зіткнення не є максимальним. Така конструкЯк і в конструкції з майже повним утриманням ція є дуже прийнятною для дезінтеграції м'яких носія [неопублікована заявка PCT/NL01/00133], сферичних гранул, як описано раніше, але для FPF у циркуляційній камері нової конструкції приадгезивних сумішей найкращого результати досягстроїв для адгезивних сумішей також залежить від ти неможливо. часу утримання. Це показано на Фігурі 8 для двох Для нової конструкції пристрою для адгезиврізних варіантів цієї нової конструкції (незабарвлених сумішей, описаного нижче (технічний опис), ні і забарвлені символи) порівняно з FPF із засобів основна форма циркуляційної камери є восьмикудеагломерації, описаних у [DE 19522416] (зірочки) тником з вісьмома кутами по 45 градусів кожен. з використанням суміші з Capsulac 60 та 2% будеОднак, на відміну від [DE 19522416], не всі сторони зоніду. Забарвлені символи представляють FPF із восьмикутника мають однакову довжину: чотири найбільш ефективного варіанта цієї конструкції. довші сторони чергуються з чотирма коротшими Збільшення ефективності знизило необхідний час сторонами. Останні включають сторони співудациркуляції для відокремлення приблизно 40% часряння для частинок носія. Також на відміну від тинок ліків від кристалів носія з двох до менш ніж цього раніше описаного пристрою, кількість обхідоднієї секунди. них каналів дорівнює лише трьом. Отже, швидкість На Фігурі показано такий самий тип кореляції повітря всередині цих каналів є значно вищою за між часом утримання та FPF, що й на Фігурі 3В, тієї самої швидкості потоку, що вдихається, який але існують деякі суттєві розбіжності. Для основпроходить через циркуляційну камеру. Відповідно, ного повітряного сепаратора на Фігурі 3В не викотягова сила для прискорення частинок носія всеристовували обгортального потоку. Отже, весь редині камери є значно вищою. Частинки прископотік повітря, що вдихається, проводили через рюються уздовж найдовших сторін восьмикутника і деагломераційну камеру під час експериментів. співударяються на сусідній коротшій стороні. ВеДля нової конструкції пристрою для адгезивних лика первісна тягова сила та довгі траєкторії для сумішей з регульованим проходженням носія проприскорення частинок сприяють підвищенню швихід на Фігурі 8 приблизно 1/3 від загального потоку дкості співударяння. використовується як обгортальний потік з метою В середньому частинки відлітають від сторін обмеження опору потокові повітря пристрою до співударяння під приблизно таким самим кутом, прийнятного для пацієнта значення. Криві на Фігурі що й кут удару, і після відхилення вони відразу 3В представляють відсоток ліків, відокремлених прискорюються у напрямку наступної сторони від кристалів носія, а криві на Фігурі 8 представляспівударяння. Однак певне розсіювання частинок ють зібрану тонкодисперсну фракцію у каскадному відбувається в інших напрямках через неправильімпакторі. Отже, різниця між двома типами кривих ну форму кристалів носія. В результаті цього розстосується прилипання ліків в інгаляторі та впусксіювання на високій швидкості [порівняно зі швидній трубі до імпактора. Також можуть бути певні кістю співударяння частинок носія за тієї самої втрати фракцій найтонших частинок ліків від прошвидкості потоку у пристрої, описаному у DE ходження через кінцевий етап імпактора. Нарешті, 19522416] швидкість проходження через випускчас утримання на Фігурі 3В стосується майже повний канал є вищою. Втім, цю швидкість вивільненної фракції носія, оскільки час утримання на Фігурі ня можна досить успішно регулювати, вибравши 8 є часом, необхідним для повного вивільнення відповідний гранулометричний склад носія та діаносія. Отже, середня тривалість циркуляції носія у метр випускного каналу, як обговорювалося раніновій конструкцій пристрою становить приблизно ше. Найвища швидкість циркуляції носія (усіх половину часу утримання, як представлено. конструкцій) у [неопублікованій заявці Враховуючи всі розбіжності, з порівняння Фігур PCT/NL01/00133] не забезпечує найвищої швидко3В та 8 можна дійти висновку, що різниця в ефексті вивільнення носія з цієї основної конструкції тивності між новою конструкцією пристрою та повітряного сепаратора через тупий кут співудаконструкцією, представленою в [неопублікованій 41 74648 42 заявці PCT/NL01/00133], є досить суттєвою. Одеркандидоз від осідання носія у роті. Мундштук може жана тонкодисперсна фракція для оптимізованої бути виконаний як подвійний (співвісний) циліндр конструкції на Фігурі 8 становить майже 45% від таким чином, щоб утворювалася кільцева камера дози після часу утримання 1 секунда, а це ознаміж обома циліндрами для зберігання утриманих чає, що середній час циркуляції становив прибличастинок носія. Перед інгаляцією зовнішній мундзно 0,5сек. Це приблизно той самий відсоток, що штук зміщують до внутрішнього циліндра (шляхом було виявлено для відокремлення частинок ліків обертання, застосовуючи нарізку, або витягуванна Фігурі 3В через 0,5сек. Таким чином, після попня) в подовжньому напрямку з метою створення равки на (а) втрати у FPF через прилипання в інканалу для частинок носія. Після вдихання кільцегаляторі та впускній трубі і (б) різницю у швидкості ва камера знову закривається. потоку через деагломераційну камеру (зниженої Фігура 1 є діаграмою, на якій показано ефекна третину для нової конструкції пристрою в ретивність видалення носія у повітряному сепаратозультаті застосування обгортального потоку) відорі, конструкція якого є наближеною до описаної в кремлення ліків протягом півсекунди у цій новій [неопублікованій заявці PCT/NL01/00133], як функконструкції є значно вищим. Завдяки зменшенню цію від середнього діаметра носія для вузьких обгортального потоку стає можливим подальше фракцій гранулометричного складу різних типів збільшення ефективності, але досягнуте збількристалічного альфа-лактоза моногідрату при 30 шення опору потокові повітря може зробити користа 40л/хв. Маса дози становить 25мг; тування інгалятором менш зручним для пацієнта. Фігура 2 є діаграмою, на якій показано обмеЗменшення часу утримання до періоду, менжувальний діаметр повітряного сепаратора, консшого за 1-1,5 секунди, або навіть коротшого для трукція якого є наближеною до описаної у [нешвидкостей потоку, вищих за 60л/хв, здається опублікованій заявці PCT/NL01/00133], як функцію більш або менш обов'язковим, враховуючи останні від швидкості потоку через сепаратор для колістин регулюючі інструкції, які вимагають, щоб повна сульфату з відносно широким гранулометричним доза могла вдихатися з 2 літрами. складом від 0,7 до 87мкм, виміряним за допомоЯк показано на Фігурі 8, це практично обмежує гою пристрою лазерної дифракції (Sympatec, тонкодисперсну фракцію до приблизно 40-50% від HELOS compact, модель ΚΑ зі 100-мм лінзою) пісномінальної дози для адгезивних сумішей, навіть ля розсіювання RODOS. Граничні дані дорівнюють якщо вони вдихаються з високоефективних засоХ100-показникам аналізу шляхом лазерної дифракбів дезінтеграції. Зокрема, для діапазону до однієї ції аерозольної хмари з випробуваного інгалятора, секунди FPF значною мірою зменшується зі зменз'єднаного зі спеціальним адаптером (тестова мошенням часу циркуляції. Таким чином, необхідне дель RuG); дуже точне регулювання часу утримання для доФігура 3А є діаграмою, на якій показано залисягнення максимально можливого терапевтичного шок носія, екстрапольований на 100% видалення, ефекту від інгаляційної дози. У тих самих межах для адгезивних сумішей з 0,4% будезоніду, як фучасу циркуляції (від 0 до 1сек.) властивості матерінкцію від часу інгаляції при 60л/хв для повітряного алу носія в адгезивних сумішах, які стосується сепаратора, конструкція якого є наближеною до відокремлення частинок ліків, також є найбільш описаної в [неопублікованій заявці вирішальними. Отже, належної деагломерації поPCT/NL01/00133]. Суцільні лінії з незабарвленими рошку за час утримання до однієї секунди досягти символами представляють суміші після 10важко, і це має бути серйозним аргументом для хвилинного змішування; забарвлені символи з перегляду згаданої раніше вимоги. пунктирними лініями представляють суміші після Опис нової конструкції пристрою представлено 120-хвилинного змішування. Матеріали носія є на основі Фігур, що додаються. відсіяними фракціями 45-63мкм і 150-200 км від Модульна конструкція засобів деагломерації є Pharmatose 150М та фракцією гранулометричного ще одним аспектом винаходу. Вона дозволяє заскладу 150-200мкм від Capsulac 60. Маса дози стосовувати різні елементи конструкції (напристановить 25мг; клад, заміняти основний повітряний сепаратор на Фігура 3В є діаграмою, на якій показано швидудосконалений елемент деагломерації для адгекість вивільнення ліків для сумішей з 0,4% будезозивних сумішей) у межах одного інгалятора і/або ніду при 60л/хв для повітряного сепаратора, консзастосовувати ці елементи в інгаляторі іншого титрукція якого є наближеною до описаної у пу. Вибір конструкції залежить від (а) конкретного [неопублікованій заявці PCT/NL01/00133]. Криві випадку застосування або (б) типу композиції. розраховували як 100 мінус значення на Фігурі 3А; Додатково до модульної конструкції з різними Фігура 4 є діаграмою, на якій показано тонковаріантами виконання деагломераційної камери, дисперсні фракції для деяких DPI серійного вирозастосовують і віддають перевагу різним варіанбництва і двох інших конструкцій згідно з винахотам втілення та видозмінам, включаючи застосудом, усі з адгезивними сумішами, одержаними при вання подовжніх перегородок для потоку всереди4кПа через інгалятори. Glaxo Diskus та Diskhaler, ні випускного каналу циркуляційної камери, які обидва з композиціями Flixotide та Serevent; Інгаусувають компонент окружного потоку (за рахунок лятор ISF з будезонідом (Cyclocaps, Pharbita) та збільшення накопичення ліків всередині цього каForadil (Ciba Geigy). Повітряний сепаратор СІІ, налу); а також застосування особливого мундштуконструкція якого є наближеною до описаної в [нека для захоплення великих частинок носія, які розопублікованій заявці PCT/NL01/00133], з 0,4% сулітаються у радіальному напрямку під дією мішами будезоніду для вказаних носіїв відцентрової сили відразу після виходу з мундштуPharmatose; Novolizer [з конструкцією згідно з DE ка. Це зменшує відчуття подразнення в роті та 19522416] з сумішами 1% будезоніду відпов. 1% 43 74648 44 сальбутамолу на Capsulac 60 (ліві стовпчики для нічного опису, який слід читати обов'язково з крескожного медикаменту) та сумішшю Capsulac 60 та леннями на Фігурах 9-13. 5% Pharmatose 450M (праві стовпчики для кожного Спеціалістові в даній галузі стане зрозуміло, медикаменту); що на Фігурах 9-13 показано можливі варіанти втіФігура 5 є діаграмою, на якій показано час лення на прикладі, і вони можуть зазнавати багаутримання вузьких відсіяних фракцій від тьох різних модифікацій без відхилення від обсягу Pharmatose 110М як функцію від середнього діавинаходу, як обговорювалося в короткому описі і метра фракції з трьома різними швидкостями подетальніше визначено у формулі. току в новій конструкції пристрою для адгезивних На всіх кресленнях однакові або подібні елесумішей з 8 мм випускним каналом. Маса дози менти позначено одними номерами для полегстановить від 10 до 11мг; шення розуміння винаходу. Фігура 6 є діаграмою, на якій показано час На Фігурі 9 показано основний повітряний сеутримання різних типів матеріалу носія у новій паратор, з'єднаний з корпусом інгалятора 1 без конструкції пристрою для адгезивних сумішей для опису деталей дозувального механізму, з якого двох різних випускних каналів при 60л/хв. Забарвкількість порошку, яка є одноразовою дозою, захолені символи представляють вузькі відсіяні фракції плюється частиною потоку повітря, що вдихається, від Pharmatose 110М; незабарвлені символи предчерез канал для порошку 2. Циркуляційна камера ставляють продукти лактози серійного виробницт3 повітряного сепаратора є циліндричною, маючи ва з різними середніми діаметрами. Маса дози висоту, меншу за її діаметр, та невелике округленстановить приблизно 11мг; ня 4 у позиції переходу від циліндричної стінки 5 Фігури 7А та В є діаграмами, на яких показано до нижньої стінки 6 камери 3. Завантажене частичас утримання адгезивних сумішей з двома різнинками повітря через канал для порошку 2 змушене ми навантаженнями ліків (0,4 та 4,0% будезоніду), змінити напрямок протікання після досягнення порівняно з незмішаними матеріалами носія, для верхньої пластини 8 циркуляційної камери 3 на 90 нової конструкції пристрою з 7 (Фігура 7А) та, відградусів у кінцевий відрізок 2А каналу для порошку повідно, 8мм (Фігура 7В) випускним каналом при 2, який досягає циркуляційної камери як дотична 60л/хв. Маса дози становить приблизно 14мг. до її циліндричної стіни 5. З протилежного боку Фракції носіїв були отримані від Pharmatose 110Μ циркуляційної камери 3 передбачено вхід для об(63-100 та 150-200мкм) і Capsulac 60 (150-200мкм); хідного потоку до цієї камери як другої частини Фігура 8 є діаграмою, на якій показано тонкопотоку, що вдихається, який є кінцевим відрізком дисперсну фракцію як функцію від часу утримання 9А каналу 9 для обхідного потоку. Цей кінцевий в різних нових конструкціях елементів деагломевідрізок 9А каналу для обхідного потоку 9 також рації для адгезивних сумішей, виміряного за допередбачено як дотичну до циліндричної стінки 5 помогою чотириступінчастого імпактора Lenz Labor циркуляційної камери 3 з метою підтримання крутипу Fisons при приблизно 4кПа через пристрої. гового по суті потоку повітря всередині цієї камери Суміш: Capsulac 60 з 2% будезоніду. Час утриман3, як показано на Фігурі 10. Глибина кінцевих відріня для Фігур 5, 6, 7 та 8 визначали на основі вимізків 2А та 9А каналу для потоку порошку 2 та обхірювання пригнічення dP; дного каналу 9, які мають прямокутні поперечні Фігура 9 є покомпонентним перспективним зорозріз, становить приблизно половину глибини браженням основної конструкції повітряного сепациркуляційної камери 3 сепаратора. Канал для ратора засобу дезінтеграції з утриманням носія; обхідного потоку 9 перед його кінцевим відрізком Фігура 9А є виглядом у розрізі зібраної основ9А утворено шляхом зменшення товщини відрізка ної конструкції повітряного сепаратора з Фігури 9; зовнішньої циліндричної стінки 10А циркуляційної Фігура 10 є діаграмою, на якій показано головкамери 3, що межує з відрізком каналу 9А, до таконі компоненти потоків повітря та траєкторії частиго ж діаметра, що й у тоншого відрізка 10В і на нок усередині циркуляційної камери основного висоту, яка дорівнює глибині кінцевого відрізка повітряного сепаратора по відношенню до сил, які каналу для обхідного потоку 9А. діють на ці частинки; Циліндрична стінка 10 циркуляційної камери 3 Фігура 11 є покомпонентним перспективним має дві тонкі секції 10В і дві товсті секції 10А, чезображенням конструкції з повітряним бар'єром рез які утворюються повітряні канали 2 та 9, усі всередині циркуляційної камери, який перешкочотири секції займають однакові частини окружноджає значному прилипанню тонких частинок до сті цієї стінки, що відповідають кутам приблизно 90 внутрішньої стінки камери, зокрема, під час розпаградусів. У верхній пластині 7 центрального корпуду м'яких сферичних гранул; су інгалятора 1, у позиціях, які відповідають тонФігура 12 є покомпонентним зображенням ким секціям стінки 10, передбачено отвори 11, які конструкції з окремими прискорювальними сторослужать як канали для часткового обхідного потонами та сторонами співударяння і регульованою ку та обгортального потоку. Повітря, яке проходить швидкістю вивільнення для кристалів носія; і через ці канали 11, надходить до кільцевої камери Фігури 13А-Ε є покомпонентними зображення12, як показано на Фігурі 9А, між трубчастим циліми деяких модифікацій верхньої пластини циркундром мундштука 13 та циліндричною стінкою 10 ляційної камери з випускним каналом, з'єднаним з циркуляційної камери 3. В результаті місцевих нею, для конструкцій, показаних на Фігурах 11 та розбіжностей у товщині циліндричної стінки 10 12. циркуляційної камери 3 кільцева камера 12 має Викладений вище винахід та всі його конкретні різні значення ширини. На Фігурах 9 та 9А не покаособливості, частково висвітлені на Фігурах 1-8, зано впускний отвір для потоку, що вдихається, та стануть зрозумілими з представленого нижче техрозділення цього потоку на (а) частковий потік, 45 74648 46 який перетинає секцію інгалятора для вимірювантого, щоб утворювалася безперервна співвісна ня дози або подачі дози перш, ніж надійти до цироболонка з вільного від частинок повітря навколо куляційної камери через канал для порошку 2, та аерозольної хмари з випускного каналу 19. (б) інший частковий потік, який надходить до кільРобочий принцип конструкції основного повітцевої камери 12 через отвори 11. Ці аспекти скларяного сепаратора пояснюється на Фігурі 10. На дають частину конструкції інгалятора і є суттєвими Фігурі 10А показано відповідні компоненти потоків для винаходу. повітря всередині цієї камери, оскільки Фігура 10В На Фігурі 9 верхня пластина 8 циркуляційної є схематичним зображенням сил, які діють на часкамери 3 є окремою деталлю, яка туго притискатинки різних розмірів і у різних зонах циркуляції. ється до циліндра мундштука 13 шляхом м'якого Головний компонент потоків уздовж обводу циркувтискання у цей циліндр. Циліндр мундштука 13 ляційної камери 3 на Фігурі 10А проходить в окрурозташовано над циліндричною стінкою 10 циркужному напрямку, тоді як ближче до випускного ляційної камери 3 і закріплюється на корпусі інгаканалу 19, який починається від центру камери 3, лятора 1 штифтовим фіксатором, у якому два викомпоненти потоку у радіальному та подовжньому ступи 15, з'єднані з циліндром мундштука 13, напрямках зростають з надходженням повітря у входять у дещо клиноподібні заглиблення 15А у цей канал. Агломерати з відносно великою інерцінижній частині рельєфної крайки 16 з місцевими єю, які надходять у циркуляційну камеру 3 уздовж розривами, яка прилягає до зовнішньої частини 10 її обводу, починають рухатися по круговій в цілому циркуляційної камери 3. У кінцевій позиції виступів траєкторії уздовж її внутрішньої стінки 5, де пере15 у клиноподібних прорізах 15А верхня пластина важає відцентрова сила (Fc) (Фігура 10В). Навіть 8 є міцно притиснутою до обода 17 циліндричної після зіткнення з внутрішньою стінкою 5 циркулястінки 10 циркуляційної камери 3. На Фігурі 13Е ційної камери 3, внаслідок якого частинки можуть показано, що ця верхня пластина 8 також може відбиватися від цієї стінки і досягають випускного бути складовою частиною циркуляційної камери 3; каналу 19 у центрі цієї камери 3, більша частина в альтернативному варіанті (не показано) вона великих агломератів повертається на первісний може бути складовою частиною самого циліндра круговий напрямок через їх високу швидкість руху мундштука 13. Верхня пластина 8, як показано на (mV), уздовж якого вони прискорюються тяговою Фігурах 9 та 9А, в основі є круговою, але має два силою (FD). Однак тонкі частинки, які відокремлюрізні діаметри 14А та 14В для різних секцій цієї ються від цих агломератів, можуть мати значно пластинки, які відповідають різним діаметрам 10А нижчу швидкість руху, оскільки тягова сила є відта 10В для циліндричної стінки 10 циркуляційної носно високою порівняно з відцентровою силою, камери 3, коли циліндр мундштука 13 є затиснутим зокрема, у зонах циркуляції на певній відстані від у його позиції. Проміжок 18 на Фігурі 9А між внутстінки 5 циркуляційної камери 3. Ці частинки морішньою стінкою циліндра мундштука 13 та верхжуть рухатися в напрямках потоків повітря і вивіньою пластиною 8 циркуляційної камери 3 у позильнюються з циркуляційної камери 3, оскільки веціях, коли верхня пластина має зменшений ликі агломерати утримуються всередині цієї діаметр, служить як канал для обгортального покамери 3 під дією відцентрової сили. току, який є третьою частиною загального потоку, Основний повітряний сепаратор є особливо що вдихається. Загальна площа поперечного розпридатним для дезінтеграції адгезивних сумішей, у різу двох чвертей кільцевого в цілому прорізу між яких великі кристали носія діють як "підмітальні" внутрішньою стінкою каналу мундштука 13 та веркристали, тримаючи внутрішню циліндричну стінку хньою пластиною 8 циркуляційної камери сприяє 5 циркуляційної камери 3 вільною від налипаючих опорові потокові повітря загального каналу для тонких частинок ліків. Без присутності цих "підміобгортального потоку. тальних" кристалів накопичення тонких частинок Верхня пластина 8 циркуляційної камери 3 усередині цієї камери 3 стає значним, як у подібмає трубчастий канал 19 для вивільнення аерозоних вихрових або циклонних камерах, які застосольної хмари з вищезгаданої камери 3. Випускний вують в інших інгаляторах сухого порошку. канал 19 має спільну вісь із циркуляційною камеВ іншому варіанті втілення винаходу, як покарою 3, але має менший діаметр, ніж ця камера 3. зано на Фігурі 11, конструкція є особливо придатНижня частина 19А каналу 19 виступає у циркуляною для дезінтеграції м'яких сферичних гранул ційну камеру 3 на відстань, яка є дещо довшою за або адгезивних сумішей, для яких великі частинки, половину глибини камери 3. Інша частина 19В катакі як кристали носія, не утримуються, а поступоналу 19 виступає крізь верхню пластину 20 цилінво вивільнюються з циркуляційної камери 3. Ця дра мундштука 13. Зовнішній діаметр випускного конструкція відрізняється від показаної на Фігурі 9 каналу 19 є дещо меншим за діаметр кругового за формою та глибиною циркуляційної камери 3, отвору 28 (Фігура 11) у верхній пластині 20, таким кількістю та формою каналів для обхідного потоку чином, утворюючи вузький кільцевий канал 21 для 9, формою каналу для порошку 2, верхньої пласобгортального потоку. Цей вузький канал 21 також тини 8 циркуляційної камери та випускного каналу сприяє загальному опору потокові повітря для об19 для сполученої з ним циркуляційної камери, а гортального потоку. Зазначені опори для обгортатакож повітряного каналу в напрямку обхідних кального потоку ретельно збалансовують по відноналів 9. Додатково до вищезгаданого показано шенню до опору потокові повітря циркуляційної деякі конструктивні відмінності між варіантами з камери 3 з метою регулювання швидкості часткоФігур 9 та 11, які не є суттєвими для обсягу винавих потоків через інгалятор. Кільцевий проріз 21 ходу. між випускним каналом 19 та верхньою пластиною Конструкція з Фігури 11 має сім ідентичних ка20 циліндра мундштука 13 не має розривів, для налів 9 для обхідного потоку, кожен з яких має в 47 74648 48 цілому прямокутну форму у поперечному розрізі і вається через певну кількість прорізів 26 уздовж приблизно таку саму глибину, що й у циркуляційокружності 14 верхньої пластини 8, які мають чітко ної камери. Канали 9 надають циркуляційній камеконтрольовану форму та розміри. Для конструкції з рі 3 у плані загальної форми восьмикутника з вісьФігури 11 кількість прорізів 26 дорівнює шести, і мома однаковими відкритими кутами по 135 вони симетрично розподіляються по окружності 14 градусів між рештою відрізків 22 внутрішньої стінки верхньої пластини 8 з кутами у 60 градусів між 5 циркуляційної камери 3. Канал для потоку пороними. Загальний опір потокові повітря цих прорізів шку 2 є тим самим, що й у конструкції на фігурі 9, 26 у поєднанні з опором потокові повітря кільцевоза винятком глибини кінцевого відрізка 2А каналу го каналу 21 між випускним каналом 19 та верх9, яка є такою самою, як і для циркуляційної каменьою пластиною 20 циліндра мундштука 13 визнари 3. Потоки повітря з обхідного каналу 9 та каначає швидкість обгортального потоку по лу для порошку 2 проходять над цією рештою секвідношенню до швидкості часткового обхідного цій 22, які є зонами співударяння для великих потоку та потоку порошку через інгалятор. агломератів. Лише великі частинки здатні перетиНе має особливого значення для обсягу винанати ці потоки завдяки їх високій швидкості руху. ходу форма циліндра мундштука 13, яка є кругоТонкі частинки зі значно нижчою інерцією звертавою з поступовим зменшенням діаметра від нижють з напрямку під дією обхідних потоків, які ствонього обода 29 до верхнього обода 27 у рюють так званий внутрішній повітряний бар'єр між конструкції з Фігури 9, але змінюється з кругової до цими частинками та рештою секцій стінки 22. Отовальної у тому ж напрямку для конструкції, покаже, тонкі частинки не можуть ударятись об ці секції заної на Фігурі 11. Верхній обід 27 може бути під22. Отже, прилипання тонких частинок до зон співнятий відносно верхньої пластини 20 циліндра ударяння секцій 22 є надзвичайно низьким порівмундштука 13. няно з прилипанням до внутрішньої стінки 5 цирІншу конструкцію для елемента дезінтеграції куляційної камери 3 у конструкції, показаній на показано на Фігурі 12. Для цієї конструкції форма Фігурі 9, навіть від дезінтеграції сферичних гранул. циркуляційної камери 3 є в цілому восьмикутною, Циркуляційна камера 3 цієї конструкції не має але вісім сторін восьмикутника мають дві різні доокруглення між рештою відрізків 22 її внутрішньої вжини. Чотири довші сторони 32 однакової в оптистінки та її дном 6. мальному варіанті довжини чергуються з чотирма Випускний канал 19 у центрі верхньої пластикоротшими сторонами 22, які в оптимальному вани 8 для циркуляційної камери 3 у конструкції з ріанті також мають однакову в цілому довжину. Фігури 11 не має виступу в цю циркуляційну камеДовші сторони 32 служать як зони прискорення ру 3. Канал 19 має внутрішню стінку 23 з постійним для агломератів, які мають відносно високу інердіаметром, але зовнішня стінка 24 має експоненціцію і вимагають певної відстані, на якій вони моально зростаючий діаметр від верхнього обода жуть захоплюватися потоком повітря з метою збі19С у напрямку верхньої пластини 8 циркуляційної льшення швидкості, тоді як коротші сторони 22 камери 3. Це передбачено для якомога більш пласлужать як зони співударяння для цих частинок. вного спрямування обгортального потоку через Кількість каналів 9 для обхідного потоку є зменшекільцевий канал 21 між випускним каналом 19 та ною до трьох, порівняно з конструкцією, описаною верхньою пластиною 20 циліндра мундштука 13 на Фігурі 11. Поперечний розріз цих каналів є в від порожнини 25 (як показано на Фігурі 9) між верцілому прямокутним, і площа поперечного розрізу хніми пластинами 20 та 8. Через відсутність часканалу 9 є дещо більшою за площу обхідних канатини 19А випускного каналу 19, виступаючої від лів 9 у конструкції, показаній на Фігурі 11. Незваверхньої пластини 8 циркуляційної камери 3 у цю жаючи на це, сума площ поперечних розрізів для камеру 3, прохід у випускний канал 19 для великих всіх каналів 9 є меншою, ніж у конструкції з Фігури частинок, які відбиваються від решти секцій 22 11. В результаті швидкість повітря всередині канациліндричної стінки циркуляційної камери 3 після лів 9 для обхідного потоку є найвищою для консспівударяння, є значно ширшим. Це збільшує зону, трукції з Фігури 12, оскільки загальний опір потоковід якої великі частинки можуть входити у випускві повітря цього каналу для обхідного потоку також ний канал 19. Крім того, кути, під якими частинки є дещо вищим. відбиваються від зон співударяння 22, є не такими Як і для конструкції, показаної на Фігурі 11, витупими, як кути в основному повітряному сепарапускний канал 19 не має деталі 19А, що виступає в торі з круговою внутрішньою стінкою 5 (конструкція циркуляційну камеру 3. Внутрішній діаметр каналу з Фігури 9). Внаслідок цього траєкторії частинок 19 є пристосованим до потрібного часу утримання всередині циркуляційної камера 3 конструкції з кристалів носія всередині циркуляційної камери 3. Фігури 11 частіше перетинають зону, від якої часЗмінюючи цей діаметр, можна контролювати зону тинки можуть надходити у випускний канал 19. всередині камери 3, з якої частинки носія можуть Отже, великі частинки поступово вивільнюються з надходити до каналу 19, як було показано на Фігуциркуляційної камери 3, і для цієї конкретної консрі 8, де подібні символи представляють час утритрукції елемента дезінтеграції не передбачається мання тієї ж конструкції, однак з іншими діаметраутримання носія. ми для випускного каналу 19. Верхні пластини 8 Верхня пластина 8 циркуляційної камери 3 для зв'язані з випускними каналами 19, що мають інші конструкції з Фігури 11 має однаковий діаметр по діаметри, можуть бути тими ж самими у будьвсій окружності. Подача обгортального потоку з якому іншому відношенні, як показано на Фігурі кільцевої камери 12 (Фігура 9А) до порожнини 25 13В1-В3, за винятком кількості прорізів 26 для об(Фігура 9) між цією верхньою пластиною З та верхгортального потоку (вибірково, але не обов'язконьою пластиною 20 циліндра мундштука 13 відбуво). Вони мають відповідні циліндри мундштука 13, 49 74648 50 кругові отвори 28 яких у їхніх верхніх пластинах 20 Systems. In: Pharmaceutical Aerosols and Dry відповідають зовнішнім діаметрам каналу 19 таким Powder Systems. Proceedings of the Eur. Continuing чином, що площі поперечних розрізів для обгортаEducation College, London, November 1996. льного потоку через кільцеві канали 21 між внут2. Bell, J.H., Hartley, P.S. and Cox, J.S.G. Dry рішніми стінками 30 кругових отворів 28 та зовнішpowder aerosols I: a new powder inhalation device. J. ніх стінок 24 випускних каналів 19 є приблизно Pharm. Sсi. 60 (1971) 1559-1564. однаковими. Кількість прорізів 26 для обгорталь3. De Boer, A.H., Bolhuis, G.K., Gjaltema, D. and ного потоку уздовж окружності 14 верхньої пласHagedoom, P. Inhalation characteristics and their тини 8 для циркуляційної камери 3 може бути різeffects on in vitro drug delivery from dry powder ною (Фігура 13В1) для точного регулювання опору inhalers. Part 3: the effect of flow increase rate (FIR) потокові повітря загального проходу для обгортаon the in vitro drug release from the Pulmicort 200 льного потоку відносно опору потокові повітря циTurbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67-77. ркуляційної камери 3. 4. Boerefijn, R., Ning, Z. and Ghadiri, M. В іншому варіанті втілення верхньої пластини Disintegration of weak lactose agglomerates for 8 для циркуляційної камери 3 випускний канал 19 inhalation applications. Int. J. Pharm. 172 (1998) 199має два різні відрізки, один верхній відрізок 23А, 209. що має постійний внутрішній діаметр, та нижній 5. Cheng, D.C.H. Chem. Eng. Sei. 23 (1968) 1405відрізок 23В, який має діаметр, що збільшується у 1420. напрямку циркуляційної камери (Фігура 13В4). Пе6. Coury, J.R. and Aguiar, M.L Rupture of dry рехід починається приблизно посередині каналу agglomerates. Powder Technol. 85 (1995) 37-45. 19. Нижня частина цього каналу 19 має форму 7. Davies, P.J., Hanlon, G.W. and Molyneux, A.J. An зрізаного конуса. Для контролю часу утримання investigation into the deposition of inhalation aerosol носія всередині циркуляційної камери 3, ширина particles as a function of air flow rate in a modified основи цього зрізаного конуса може змінюватися. 'Kirk Lung'. J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908-911. Перевага цього полягає в тому, що немає необхід8. Egermann, H. Ordered mixtures-Interactive ності у пристосуванні каналу мундштука 13, і що mixtures. Powder Technol. 36 77 (1983)117-118. різні випускні канали 19, які забезпечують різний 9. Fan, B.J., Yang, T.T. and Kenyon, D. Application of час утримання, можуть застосовуватись у комбіcomputer modeling in the design and development of нації з одним циліндром мундштука 13. the new mometasone furoate dry powder inhaler (MFНа Фіг.13С показано верхню пластину 8 для dpi) nozzle. Resp. Drug Delivery VII (2000) 585-587. циркуляційної камери 3 з випускними каналами 19, 10. Hersey, J.A. Ordered mixing: a new concept in що мають на своїх внутрішніх стінках подовжні powder mixing practice. Powd. Technol. 11 (1975) ребра 31 на однаковій відстані одне від одного. 41-44. Такі подовжні ребра 31, що проходять по всій дов11. Hovione, FlowCaps Information Pack, Ref. no. жині випускного каналу 19 і виступають від його DY002-rev.4 (1995). внутрішньої стінки 23 у канал 19 на відстань, яка є 12. Kawashima, Y., Serigano, Т., Hino, Т., меншою за внутрішній діаметр каналу 19, можуть Yamamoto, H. and Takeuchi, H. Effect of surface перетворювати рух частинок всередині цього каmorphology of carrier lactose on dry powder налу 19 зі спірального на практично подовжній. Це inhalation property of pranlukast hydrate. Int. J. зменшує осідання в передній частині ротової поPharm. 172 (1998) 179-188. рожнини від відцентрового коливання частинок з 13. Kirk, W.F. Aerosols for inhalation therapy. Pharm. відносно великою інерцією, таких як кристали ноInternational (1986) 150-154. сія, які ще несуть частину дози ліків на своїй пове14. De Koning, J.P. Dry powder inhalation; technical рхні після того, як залишають циркуляційну камеру and physiological aspects, prescribing and use. 3. Це зменшує відчуття в роті, але збільшує осіThesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367дання в горлі. Отже, для більшості випадків засто1393-5. сування перевагу віддають конструкції без цих 15. Marionen, T.B. and Katz, I.M. Deposition patterns ребер 31. Ребра 31 можуть виступати у випускний of aerosolized drugs within human lungs: effects of канал 19 настільки, щоб вони досягали одне одноventilatory parameters. Pharm. Res. 10 (1993) 871го і складали суцільну структуру 34, яка у плані 878. має форму хреста (Фіг.13D). 16. Meakin, B.J., Ganderton, D., Panza, I. and І нарешті, на Фігурі 13(Ε) конструкцію показано Ventura, P. The effect of flow rate on drug delivery догори дном, у якій пластина 8 циркуляційної каfrom Pulvinal, a high-resistance dry powder inhaler. J. мери 3 є складовою частиною цієї камери. Така Aerosol Med. 11 (1998) 143-152. конструкція має ту перевагу, що перехід подовж17. Nielsen, K.G., Skov, M., Klug, В., Ifversen, Μ. and ньої частини каналу для порошку 2 у кінцевий відBisgaard, H. Flow-dependent effect of formoterol dryрізок 2А, який є дотичним до циркуляційної камери powder inhaled from the Aerolizer , Eur. Resp. J. 10 3 і в якому напрямок потоку є перпендикулярним (1997) 2105-2109. напрямкові у відрізку 2, може бути виконаний з 18. Parry-Billings, M., Boyes, R.N., Clisby, L.M., певним округленням 33. Таке округлення забезпеBraithwaite. P., Williamson, S. and Harper, A.E. чує значне зменшення накопичення порошку у цій Design, development and performance of a multidose перехідній зоні для потоку. dry powder inhaler. Pharm. Technol. Europe Цитати з непатентної літератури, наведені у (February 2000) 38-45. цій заявці 19. Podczeck, F. The relationship between physical 1. Aulton, M., Clarke, A. Powder Technology and properties of lactose monohydrate and the Powder Characterization in Dry Powder Inhalation aerodynamic behaviour of adhered drug particles. Int 51 74648 52 J. Pharm. 160 (1998) 119-130. dry powder inhalers I: drug deposition of commonly 20. Rumpf, Η. in Knepper, W.A. (editor). used devices. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29. Agglomeration. Interscience, New York (1962) 37926. Svartengren, K., Lindestad, P-A., Svartengren, 418. M., Philipson, K., Bylin, G. and Camner, P. Added 21. Schmidt, P.C. and Benke, K. "Supersaturated" external resistance reduces oropharyngeal deposition ordered mixtures on the basis of sorbitol. Drugs made and increases lung deposition of aerosol particles in in Germany 28 (1985) 49-55. asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152 (1995) 22. Selroos, O., Backman, R., Forsen, K-O., Lofroos, 32-37. Α-B., Niemisto, M., Pietinalho Α., Akas С and Riska, 27. Timsina, M.P., Martin, G.P., Marriott, D., H. Local side-effects during 4-year treatment with Ganderton, D. and Yianneskis, M. Drug delivery to inhaled corticosteroids - a comparison between the respiratory tract using dry powder inhalers. Int. J. Pharm. 101 (1994) 1-13. pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler . 28. Wetterlin, K. Turbuhaler. a new powder inhaler for Allergy 39 (1994) 888-890. administration of drugs to the airways. Pharm. 23. Silvasti, M. Sormunen, H., Laurikainen, K., Research 5 (1988) 506-508. Lahelma, S. and Toivanen, P. Easyhaler , a novel 29. Zeng, X.M., Martin, G.P., Tee, S-K. and Marriott, multidose powder inhaler - comparison with metered С The role of fine particle lactose on the dispersion dose inhaler. Drugs of Today 32 (1996) 353-363. and deaggregation of salbutamol sulphate in an air 24. Staniforth, J.N. Order out of chaos. J. Pharm. stream in vitro. Int J. Pharm. 176 (1998) 99-110. Pharmacol. 39 (1987) 329-334. 25. Steckel, H. and Muller, B.W. In vitro evaluation of 53 74648 54 55 74648 56 57 74648 58 59 74648 60