Похідні хіноліну як антибактеріальні засоби

1. Застосування сполуки для одержання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, при цьому зазначена сполука являє собою сполуку Формули (Іа) та (Іb) (R5)r 3 вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкокси або оксо; Аr являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, амін, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більше атомів вуглецю можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену; за умови, що бактеріальна інфекція не є мікобактеріальною інфекцією. 1 2. Застосування за п. 1, де R являє собою водень, галоген, Аr, Неt, алкіл або алкілокси. 1 3. Застосування за п. 1, де R являє собою галоген. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де р дорівнює 1. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, 2 де R являє собою алкілокси. 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, 3 де R являє собою нафтил або феніл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, 4 де R являє собою алкіл. 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, 5 де R являє собою водень або галоген. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де r дорівнює 1. 95911 4 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунк6 тів, де R являє собою водень. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де Z являє собою СН2. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де сполука являє собою сполуку формули (Іа). 1 13. Застосування за п. 1, де R являє собою во2 день; галоген; алкіл; Аr або Het; R являє собою 3 алкілокси; R являє собою нафтил або феніл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 галогенами; 4 3 R являє собою алкіл; R являє собою водень або 6 галоген; R являє собою водень; Z являє собою СH2. 14. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. 15. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з грампозитивною бактерією. 16. Комбінація (а) сполуки формули (Іа) або (Іb) за будь-яким з пп. 1-14 та (b) одного або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 17. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та, як активний інгредієнт, терапевтично активну кількість (а) сполуки формули (Іа) або (Іb) за будь-яким з пп. 1-14 та (b) одного або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами. 18. Застосування комбінації за п. 16 для лікування бактеріальної інфекції. 19. Застосування фармацевтичної композиції за п. 17 для лікування бактеріальної інфекції. 20. Продукт, що містить (а) сполуку формули (Іа) або (Іb) за будь-яким з пп. 1-14 та (b) один або більше інших антибактеріальних агентів, за умови, що один або більше інших антибактеріальних агентів не є антимікобактеріальними агентами, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування бактеріальної інфекції. 21. Сполука, вибрана з O Br N N+ I O , 5 95911 6 , її стереохімічно ізомерна форма або її N-оксидна форма. 22. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococci, Enterococci або Streptococci. 23. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA), резистентним до метициліну, коагулазанегативними стафілококами (MRCNS), резистентним до пеніциліну Streptococcus pneumoniae та резистентним до різних бактерій Enterococcus faecium. 24. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococcus aureus або Streptococcus pneumoniae. 25. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA). 26. Застосування за п. 18, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococci, Enterococci або Streptococci. 27. Застосування за п. 18, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA), резистентним до метициліну, коагулаза-негативними стафілококами (MRCNS), резистентним до пеніциліну Streptococcus pneumoniae та резистентним до різних бактерій Enterococcus faecium. 28. Застосування за п. 18, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococcus aureus або Streptococcus pneumoniae. 29. Застосування за п. 18, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA). 30. Застосування за п. 19, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococci, Enterococci або Streptococci. 31. Застосування за п. 19, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA), резистентним до метициліну, коагулаза-негативними стафілококами (MRCNS), резистентним до пеніциліну Streptococcus pneumoniae та резистентним до різних бактерій Enterococcus faecium. 32. Застосування за п. 19, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з Staphylococcus aureus або Streptococcus pneumoniae. 33. Застосування за п. 19, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію з резистентним до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA). Даний винахід відноситься до застосування похідних хіноліну для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції. Резистентність до основних антибіотиків є проблемою, що набуває все більш великого значення. Деякі значні приклади включають резистентний до пеніциліну Streptococcus рnеumоniae, резистентні до ванкоміцину ентерококі, резистентний до метициліну Staphylococcus aureus, мультирезистентні сальмонели. Наслідки резистентності до антибіотиків є важкими. Інфекції, викликані резистентними мікробами, не піддаються лікуванню, що приводить до тривалих захворювань та підвищеної загрози смерті. Безрезультатне лікування також приводить до більш тривалих інфекційних періодів, що підвищує кількість інфікованих людей, що спілкуються з іншими людьми, та, таким чином, піддає все населення ризику зараження резистентним штамом інфекції. Проблема антимікробної резистентності у лікарнях стоїть найбільш гостро в усьому світі. Комбінації дуже сприйнятливих пацієнтів, інтенсивного та тривалого застосування антимікробних препаратів та перехресної інфекції приводять до виникнення інфекцій з високорезистентними бактеріальними патогенами. Самолікування антимікробними препаратами є ще одним основним фактором, що сприяє такій резистентності. Самостійний прийом антимікробних препаратів може виявитися непотрібним, найчастіше неправильно дозованим або може не містити адекватних кількостей активного лікарського засобу. Дотримання хворим режиму, що рекомендується, та схеми лікування є іншою основною проблемою. Пацієнти забувають приймати лікарський засіб, переривають лікування, коли починають почувати себе краще, або не можуть дозволити собі повний курс, тим самим, створюючи ідеальне середовище для адаптування мікробів, але не для їх загибелі. Через виникаючу резистентність до антибіотиків широкого спектра дії лікарі змушені мати справу з інфекціями, для яких не існує ефективного лікування. Поширеність, летальність та фінансові витрати на лікування таких інфекцій створюють додаткові наростаючі труднощі для систем охорони здоров'я в усьому світі. Таким чином, існує висока потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо для лікування інфекцій, викликаних резистентними штамами. Заміщені хіноліни для лікування резистентних до антибіотиків інфекцій були описані у US O Br N N+ I O 7 95911 8 5965572 (Сполучені Штати Америки) та у WO 00/34265 для інгібування росту бактеріальних мікроорганізмів. У WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/07030 та WO 2005/075428 описані заміщені похідні хіноліну, що мають активністю проти мікобактерій, зокрема, проти Mycobacterium tuberculosis. Одна з конкретних сполук таких заміщених похідних хіноліну описана в Science (2005), 307, 223-227. В жодній із приведених публікацій не описане застосування даних заміщених похідних хіноліну відповідно до даного винаходу. Даний винахід відноситься до застосування сполуки для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції, при цьому зазначена сполука є сполукою формули (Іа) та (Іb) її фармацевтично прийнятною кислотноадитивною або основно-адитивною сіллю, її четвертинним аміном, її стереохімічно ізомерною формою, її таутомерною формою або її N-оксидною формою, де 1 R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; p означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; 2 R являє собою водень, гідрокси, меркапто, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо, моно- або може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкокси або оксо; Ar являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, амін, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N– феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більше атомів вуглецю можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену; ді(алкіл)аміно або радикал формули , де Υ являє собою СН2, О, S, NH або N-алкіл; 3 R являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; 4 R являє собою водень, алкіл або бензил; 5 R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або 5 два сусідні радикали R , взяті разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та 6 R являє собою водень, алкіл, Аr або Het; 7 R являє собою водень або алкіл; 8 R являє собою оксо; або 7 8 R та R разом утворюють радикал -CH=CHN=; Ζ являє собою СН2 або С(=О); алкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю 9 за умови, що бактеріальна інфекція не є мікобактеріальною інфекцією. Даний винахід також відноситься до способу лікування бактеріальної інфекції, за умови, що бактеріальна інфекція не є мікобактеріальною інфекцією, у ссавця, конкретно, у теплокровного ссавця, більш конкретно, у людини, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу. Сполуки формул (Iа) та (Ib) є взаємозалежними, наприклад, у тому, що сполука формули (Ib) з 8 R , що являє собою оксо, є таутомерним еквівале2 нтом сполуки формули (Iа) з R , що являє собою гідрокси (кето-єнольна таутомерія). У рамках даного опису алкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідрокси, алкокси або оксо. Алкіл переважно являє собою метил, етил або циклогексилметил. Варіантом алкілу, що представляє інтерес, у всіх визначеннях, що використовуються вище або надалі, включаючи галогеналкіл, є С1-6 алкіл, що являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил, гексил, гексил та т.п. Переважною підгрупою С1-6 алкілу є С1-4 алкіл, який являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил та т.п. У рамках даного опису Ar являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, амін, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл. Ar переважно являє собою нафтил або феніл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 галогенозамісниками. У рамках даного опису Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N–феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен за 95911 10 місник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси. Het переважно являє собою тієніл або фураніл, або піридил, найбільш переважно, Het являє собою фураніл. У рамках даного опису галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більше атомів вуглецю можуть бути заміщені одним або більше атомами галогену. Галоген переважно являє собою бром, фтор або хлор, та галогеналкіл переважно являє собою полігалогенС1-6 алкіл, який визначений як моно або полігалогензаміщений С1-6 алкіл, наприклад, метил з одним або більше атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1дифтор-етил та т.п. У тому випадку, якщо більше ніж один атом галогену приєднаний до алкільної групи у визначенні галогеналкілу або полігалогенС1-6 алкілу, вони можуть бути однаковими або різними. Мається на увазі, що визначення Het включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1H-піроліл та 2H-піроліл. Якщо не зазначене інше, Аr або Het, приведені вище або нижче у визначеннях замісників сполук 3 формули (Іа) або (Іb) (див., наприклад, R ), можуть бути приєднані до залишку молекули формули (Іа) або (Іb) через будь-який підходящий кільцевий атом вуглецю або гетероатом. Так, наприклад, у тому випадку, коли Het являє собою імідазоліл, він може бути 1-імідазолілом, 2-імідазолілом, 4імідазолілом та т.п. Лінії, проведені від замісників у кільцеві системи, показують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з підходящих кільцевих атомів. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі являють собою солі, що включають терапевтичноактивні, нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb). Такі кислотно-адитивні солі можуть бути отримані обробкою основної форми сполук формул (Іа) або (Іb) відповідними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, такими як галогенводнева кислота, зокрема, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота та фосфорна кислота; органічними кислотами, наприклад, оцтова кислота, гідроксіоцтова кислота, пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота та памова кислота. 11 Сполуки формули (Іа) або (Іb), які містять кислотні протони, також можуть бути перетворені на їх терапевтично активні, нетоксичні основноадитивні сольові форми обробкою відповідними органічними та неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, зокрема, літію, натрію, калію, магнію та кальцію, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, N-метил-D-глюкаміну, гібраміну, а також солі з амінокислотами, наприклад, аргініном та лізином. 1 навпаки, зазначені кислотно- або основноадитивні сольові форми можуть бути перетворені на вільні форми обробкою відповідною основою або кислотою. Термін "адитивна сіль" у рамках даного опису також включає сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb), а також їх солі. Такі сольвати являють собою, наприклад, гідрати та алкоголяти. Як використовується вище, термін "четвертинний амін" означає четвертинні солі амонію, які здатні утворювати сполуки формули (Іа) або (Іb), взаємодією між основним азотом сполуки формули (Іа) або (Іb) з відповідним кватернізуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилалкілгалогенід, алкілкарбонілгалогенід, Аr-карбонілгалогенід, Hetалкілгалогенід або Het-карбонілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Het переважно являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з фуранілу або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з бензофуранілу або бензотієнілу; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, алкіл та Аr. Кватернізуючий агент переважно являє собою алкілгалогенід. Можуть бути також використані інші реагенти з групами, що легко відходять, такі як алкілфторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-птолуолсульфонати. Четвертинний амін включає позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Протиіоном переважно є йод. Вибраний протиіон може бути введений з використанням іонообмінних смол. Сполуки формули (Іа) або (Іb) та деякі з проміжних сполук незмінно містять у своїй структурі щонайменше два стереогенні центри, які можуть привести до утворення щонайменше 4 стереохімічно різних структур. Як використовується у даному описі, термін "стереохімічно ізомерні форми" означає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (Іа) або (Іb). Якщо не приведено або не зазначено інше, хімічне позначення сполук означає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, при цьому зазначені суміші включають всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Більш конкретно, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; заміс 95911 12 ники на двовалентних циклічних, (частково) насичених радикалах можуть мати цис- або трансконфігурацію. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Іа) або (Іb) очевидно включені в обсяг даного винаходу. і Відповідно до правил номенклатури CAS, коли два стереогенні центри відомої абсолютної конфігурації присутні в молекулі, дескриптором R або S (на основі правила послідовності КанаІнгольда-Прелога) позначають хіральний центр, що має найменший номер, центр відліку. Конфігурацію другого стереогенного центра позначають, використовуючи відносні дескриптори [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди визначають як центр відліку, та [R*,R*] вказує центри з тією ж самою хіральністю, a [R*,S*] вказує центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр у молекулі, що має найменший номер, має конфігурацію S, а другий центр - конфігурацію R, стереодескриптор буде визначений як S-[R*,S*]. Якщо використовуються "α" та "β", положення замісника з найвищим пріоритетом на асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі, що має найнижчий кільцевий номер, завжди є положенням "α" стосовно середньої площини, що визначається кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом на іншому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі щодо положення замісника з найвищим пріоритетом на атомі, від якого ведуть відлік, називається "α", якщо воно знаходиться з тієї ж самої сторони середньої площини, що визначається кільцевою системою, або "β", якщо воно знаходиться з іншої сторони середньої площини, що визначається кільцевою системою. Позначення конкретної стереоізомерної форми означає, що зазначена форма є по суті вільною, тобто зв'язана з менше ніж 50 %, переважно менше ніж 20 %, більш переважно менше ніж 10 %, ще більш переважно менше ніж 5 %, далі переважно менше ніж 2 %, та найбільш переважно менше ніж 1 % іншого ізомеру (ізомерів). Таким чином, якщо сполука формули (Iа) або (Іb), наприклад, позначена як (αS, βR), це означає, що сполука є по суті вільною від (αR, βS) ізомеру. Сполуки формули (Iа) та (Іb) можуть бути синтезовані у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, що можуть бути відділені одна від одної з використанням відомих у даній галузі способів розділення. Рацемічні сполуки формули (Iа) та (Іb) можуть бути перетворені на відповідні діастереомерні сольові форми взаємодією з підходящою хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, та енантіомери виділяють з них лугом. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (Іа) або (Ib) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначену сполуку синтезують стереоспецифічними спосо 13 бами одержання. У цих способах переважно будуть використовувати енантіомерно чисті вихідні речовини. Мається на увазі, що таутомерні форми сполук формули (Іа) або (Іb) включають такі сполуки формули (Іа) або (Іb), де, наприклад, єнольна група перетворена на кетогрупу (кето-єнольна таутомерія). Мається на увазі, що N-оксидні форми сполук формули (Іа) або (Іb) включають такі сполуки формули (Іа) або (Іb), де один або декілька атомів азоту окиснені до так називаного N-оксиду, особливо таких N-оксидів, де азот амінорадикалу є окисненим. Даний винахід також включає похідні (звичайно називані "проліками") фармакологічно активних сполук відповідно до даного винаходу, що розкладаються in vivo з утворенням сполук відповідно до даного винаходу. Проліки звичайно (але не завжди) мають більш низький потенціал у відношенні рецептора-мішені, ніж сполуки, до яких вони розкладаються. Проліки особливо корисні в тих випадках, коли бажана сполука має хімічні або фізичні властивості, що утруднюють або роблять неефективним її введення. Наприклад, бажана сполука може бути малорозчинною, вона може погано переноситися через епітелій слизуватої оболонки або може мати небажано короткий період напіввиведення з плазми. Більш повне обговорення проліків можна знайти в Stells, V.J., et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, та Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Пролікарські форми фармакологічо активних сполук відповідно до даного винаходу звичайно являють собою сполуки формули (Іа) або (Іb), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основноадитивні солі, їх стереохімічно ізомерні форми, їх таутомерні форми та їх N-оксидні форми, що містять естерифіковану або амідовану кислотну групу. У такі естерифіковані кислотні групи включені x x групи формули –COOR , де R являє собою С1-6 алкіл, феніл, бензил або одну з наступних груп: Амідовані групи включають групи формули y z y CONR R , де R являє собою Н, С1-6 алкіл, феніл 7 або бензил, та R являє собою -ОН, Н, С1-6 алкіл, феніл або бензил. Сполуки відповідно до винаходу, що мають аміногрупу, можуть бути дериватизовані кетоном або альдегідом, таким як формальдегід, з утворенням основи Маніха. Ця основа гідролізує з кінетикою першого порядку у водному розчині. Мається на увазі, що у всіх нижченаведених випадках термін "сполуки формули (Іа) або (Іb)" також означає їх N-оксидні форми, їх солі, їх четвертинні аміни, їх таутомерні форми або їх стереохімічно ізомерні форми. Особливий інтерес представляють такі сполуки формули (Іа) або (Іb), що є стереохімічно чистими. Варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до таких сполук фо 95911 14 рмули (Іа) та (Іb), їх фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей, їх стереохімічно ізомерних форм, їх таутомерних форм та їх N-оксидних форм, де Ζ являє собою СН2; 1 R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, ціано, гідрокси, Аr, Het, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; p означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; 2 R являє собою водень, гідрокси, меркапто, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо, моно- або ді(алкіл)аміно або радикал формули , де Υ являє собою СН2, О, S, NH або N-алкіл; 3 R являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл, Het або Hetалкіл; 4 R являє собою водень, алкіл або бензил; 5 R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл; або 5 два сусідні радикали R , взяті разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; r означає ціле число, рівне 1, 2, 3, 4 або 5; та 6 R являє собою водень, алкіл, Аr або Het; 7 R являє собою водень або алкіл; 8 R являє собою оксо; або 7 8 R та R разом утворюють радикал -CH=CHN=; алкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, алкокси або оксо; Ar являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідрокси, галоген, ціано, нітро, амін, моно- або діалкіламіно, алкіл, галогеналкіл, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл та моно- або діалкіламінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N– феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен за 15 місник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідрокси, алкіл або алкілокси; галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор, бром та йод, та галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, у якому один або більш атомів вуглецю можуть бути заміщені одним або більш атомами галогену. Переважно, даний винахід відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 5 здійснення, що представляє інтерес, де R являє собою водень, галоген, галогеналкіл, гідрокси, Аr, алкіл, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, алкілтіоалкіл, Ar-алкіл або ді(Аr)алкіл. Переважно, даний винахід відноситься до сполук формули (Іа) або (Іb), де 1 R являє собою водень, галоген, ціано, Аr, Неt, алкіл та алкілокси; p означає ціле число, рівне 1, 2, 3 або 4; 2 R являє собою водень, гідрокси, алкілокси, алкілоксіалкілокси, алкілтіо або радикал формули , де Υ являє собою О; 3 R являє собою алкіл, Аr, Ar-алкіл або Het; 4 R являє собою водень, алкіл або бензил; 5 R являє собою водень, галоген або алкіл; або 5 два сусідні радикали R , взяті разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, можуть утворювати нафтил; r означає ціле число, рівне 1; та 6 R являє собою водень; 7 R являє собою водень або алкіл; 8 R являє собою оксо; або 7 8 R та R разом утворюють радикал -CH=CH: N =; алкіл являє собою прямий або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; Аr являє собою гомоцикл, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил, тетрагідронафтил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, галогеналкіл, ціано, алкілокси та морфолініл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає Nфеноксипіперидиніл, фураніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає бензотієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; 95911 16 кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю 1, 2 або 3 алкільними замісниками; та галоген являє собою замісник, вибраний з групи, що включає фтор, хлор та бром. Для сполук формули (Іа) або (Іb), даний винахід переважно відноситься сполуки формули (la) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що предста1 вляє інтерес, де R являє собою водень, галоген, 1 Аr, Het, алкіл або алкілокси. Більш переважно, R 1 являє собою галоген. Найбільш переважно, R являє собою бром. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як переважний варіант здійснення, де p дорівнює 1. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 2 здійснення, що представляє інтерес, де R являє собою водень, алкілокси або алкілтіо. Більш пере2 важно, R являє собою алкілокси. Найбільш пере2 важно, R являє собою метилокси. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 3 здійснення, що представляє інтерес, де R являє собою нафтил, феніл або Het, зокрема, нафтил або феніл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, при цьому зазначений замісник переважно являє собою галоген або галогеналкіл, найбільш переважно є галогеном. Більш переваж3 но, R являє собою нафтил або феніл. Найбільш 3 переважно, R являє собою нафтил. Або переважно, даний винахід відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що 3 представляє інтерес, де R являє собою алкіл, Аr або Аr-алкіл. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Iа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 4 здійснення, що представляє інтерес, де R являє собою водень або алкіл, більш переважно алкіл, 4 такий як метил або етил. Найбільш переважно R являє собою метил. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 5 здійснення, що представляє інтерес, де R являє собою водень, алкіл або галоген. Більш переважно, R являє собою водень, алкіл або галоген. Най5 більш переважно, R являє собою водень. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де г дорівнює 1 або 2, більш переважно дорівнює 1. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант 6 здійснення, що представляє інтерес, де R являє 6 собою водень або метил. Найбільш переважно R являє собою водень. 17 Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де Ζ являє собою СН2. 9 де R являє собою алкіл, алкіл карбоніл, Аr, 1 1 Аr-алкіл, Ar-карбоніл, Het -алкіл або Het -карбоніл; де Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з фуранілу або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з бензофуранілу або бензотієнілу; кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, алкіл та Аr; та А являє собою фармацевтично прийнятний протиіон, такий як, наприклад, галоген, наприклад, хлор, бром, йод; трифторацетат; ацетат; трифлат; сульфат; сульфонат. Переважно в сполуках формули (Іа') або (Ib') 9 R являє собою алкіл, зокрема, метил або етил, більш конкретно метил. Переважно в сполуках формули (lа') або (Іb') А являє собою галоген, зокрема, йод. Для сполук тільки формули (Іb), даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що предста7 вляє інтерес, де R являє собою алкіл, переважно 8 метил, та R являє собою кисень. Групою сполук, що представляє інтерес, є сполуки формули (Іа), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, їх четвертинні аміни, їх стереохімічно ізомерні форми, їх таутомерні форми або їх N-оксидні форми. Групою сполук, що представляє інтерес, є такі сполуки формули (Іа), їх фармацевтично прийнятні кислотно- або основно-адитивні солі, їх четвертинні аміни, їх стереохімічно ізомерні форми, їх таутомерні форми або їх N-оксидні форми, де R являє собою водень, галоген, Аr, Неt, алкіл або 2 алкілокси; p дорівнює 1; R являє собою водень, алкілокси або алкілтіо, зокрема, алкілокси; R являє собою нафтил, феніл або Het, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген та галогеналкіл, зокре4 ма, галоген; R являє собою водень або алкіл, 5 зокрема, алкіл; R являє собою водень, алкіл або галоген, зокрема, водень або галоген; г дорівнює 6 1, та R являє собою водень. Групою сполук, що представляє інтерес, є такі 1 сполуки формули (Iа), де R являє собою водень; 95911 18 Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де сполука формули (Іа) або (Іb) являє собою сполуку наступних формул галоген, наприклад, бром; алкіл, наприклад, метил; Аr, наприклад, феніл, або Het, наприклад, 2 фураніл; R являє собою алкілокси, наприклад, 3 метилокси; R являє собою нафтил, феніл або Het, зокрема, нафтил або феніл, кожен необов'язково заміщений 1 або 2 галогенами, наприклад, феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 галогенами, або 4 нафтил; R являє собою алкіл, наприклад, метил 5 або етил; R являє собою водень або галоген, на6 приклад, хлор; R являє собою водень; Ζ являє собою СН2 або С(=О), зокрема, СН2. Варіантом здійснення, що представляє інтерес, є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування інфекції з грам позитивною та/або грамнегативною бактерією. Варіантом здійснення, що представляє інтерес, є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування інфекції з грампозитивною бактерією. Варіантом здійснення, що представляє інтерес, є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування інфекції з грамнегативною бактерією. Варіантом здійснення, що представляє інтерес, є застосування сполуки формули (Іа) або (Іb) або будь-якої її підгрупи, зазначеної вище в даному описі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бактеріальної інфекції, де сполука формули (Іа) або (Іb) має IС90