Застосування дронедарону для профілактики серцево-судинних госпіталізацій

Реферат: Винахід стосується способу профілактики серцево-судинних госпіталізацій, що включає введення дронедарону або його фармацевтично прийнятних солей в дозі 800 мг, яку приймають в один або більше прийомів під час сніданку та ввечері, де вказаний лікарський засіб протипоказаний для хворих з тяжкою серцевою недостатністю. UA 108980 C2 (12) UA 108980 C2 UA 108980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні госпіталізації в кардіологічне відділення (відділення серцево-судинних захворювань) і/або в запобіганні смертності. 2-н-бутил-3-[4-(3-ди-н-бутиламінопропокси)бензоїл]-5-метилсульфонамідобензофуран, або дронедарон, і його фармацевтично прийнятні солі описані в Європейському патенті EP 0471609 B1. Дронедарон блокує калієві, натрієві і кальцієві канали, а також має антиадренергічні властивості. Дронедарон є засобом, що інгібує аритмію, який ефективний в підтримці синусового ритму у пацієнтів, що виявляють фібриляцію передсердь (миготливу аритмію) або тріпотіння передсердь. Заявник клінічно довів, що дронедарон значуще зменшує частоту госпіталізацій у відділення серцево-судинних захворювань (кардіологічне відділення) і/або смертність пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, завдяки його здатності модулювати рівень калію в крові безпечним і ефективним чином. Дійсно, застосування похідних бензофурану для зменшення постінфарктної смертності у пацієнтів, що мають зменшену функцію лівого шлуночка після інфаркту міокарда, без будь-якого порушення ритму, що вимагає протиаритмічного лікування, відоме з патентних заявок WO 98/40067 і WO 97/34597. Однак, ці заявки не розкривали і не передбачали застосування дронедарону для зменшення частоти госпіталізацій в кардіологічне відділення і для зменшення смертності у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, зокрема, завдяки його здатності модулювати рівень калію в крові. Калій є основним внутрішньоклітинним іоном і відіграє істотну роль у фізіології. Конкретно, цей іон є основним осмотично активним внутрішньоклітинним іоном і відіграє важливу роль в регуляції внутрішньоклітинного об'єму. Постійна і стабільна концентрація калію є суттєвою для функції ферментних систем, а також для хорошого росту і поділу клітин. Калій сприяє встановленню потенціалу спокою клітинної мембрани і, отже, зміни в концентрації калію, зокрема, у позаклітинному просторі, впливають на збудливість клітин в нервовій, м'язовій і серцевій системі. Відомо, що зменшення концентрації калію збільшує серцеву підвищену збудливість на рівні шлуночків, що може приводити до серйозних, потенційно смертельних порушень ритму. Шкідлива роль зменшення концентрації калію була документована в різних клінічних ситуаціях. Наприклад, у пацієнтів, що страждають від серцевої недостатності, зменшення концентрації калію може приводити до смертельних порушень ритму; діуретики, що мають "калій-зберігаючу" дію, продемонстрували сприятливу дію в цій популяції. Швидке зменшення концентрацій калію, що зустрічається після раптової зупинки інтенсивної фізичної вправи, могло б також бути відповідальним за деякі випадки раптової смерті. Можливий вплив зменшення концентрацій калію згадувався при раптовій смерті пацієнтів, що приймають антипсихотичні (нейролептичні) засоби, а також при гострих синдромах відміни алкоголю. Звички застосування зменшеного поглинання калію з їжею можуть приводити до раптової смерті у схильних індивідуумів, навіть без якої-небудь органічної серцевої патології. Ризик смертельної серцевої підвищеної збудливості є особливо великим у пацієнтів, які отримують антиаритмічне лікування, яке продовжує тривалість реполяризації клітин, таке як соталол (Sotalex®). Ці агенти можуть фактично індукувати тріпотіння-мерехтіння шлуночків, яке є тяжкою і потенційно смертельною шлуночковою тахікардією. Тріпотіння-мерехтіння посилюється зменшенням концентрації калію. Нарешті, було показано, що зменшення концентрації калію індукує фібриляції передсердь (Manoach M., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30(6): A4[8]). Інша клінічна ситуація, в якій ризик потенційно смертельного серцевого ритму є високим, представлена пацієнтами, що приймають діуретики (сечогінні засоби), причому ці лікарські засоби, які широко призначаються по багатьох показах, найбільш часто представлених артеріальною гіпертензією, але також серцевою недостатністю, нирковою недостатністю, нефротичним синдромом, цирозом і глаукомою, піддають пацієнта ризику зменшення концентрації калію, за винятком "калій-зберігаючих" діуретиків. 1 UA 108980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ускладненням зменшення концентрації калію після лікування діуретиками може бути раптова смерть, зокрема, у пацієнтів, які виявляють погіршення скорочувальної функції серця або дисфункцію лівого шлуночка, або у пацієнтів після інфаркту міокарда. Таким чином, регуляція концентрації калію могла б грати важливу корисну роль, зокрема, в популяції пацієнтів, які вимагають антиаритмічного лікування (для миготливої аритмії) і які, можливо, мають інші фактори ризику. Досі, жоден антиаритмічний засіб в терапії не виявляв дій відносно регуляції рівня калію в крові. Фібриляція передсердь (AF) вражає приблизно 2,3 мільйони людей в Північній Америці і 4,5 мільйонів людей в Європейському Союзі і стає зростаючою заклопотаністю суспільної охорони здоров'я внаслідок старіння цієї популяції. AF є станом, в якому верхні порожнини серця скорочуються і дезорганізованим некоординованим чином, приводячи до дуже нерегулярного і швидкого ритму (тобто до нерегулярних серцевих скорочень). Коли кров не повністю викачується з порожнин серця, вона може нагромаджуватися і зсідатися. Якщо згусток крові утвориться в передсерді, покидає серце і блокує артерію в головному мозку, відбувається інсульт. Таким чином, приблизно 15 процентів інсультів походять з AF. AF є все більш частою із збільшенням віку і часто викликається віковими змінами в серці, фізичним або психологічним стресом, агентами, які стимулюють серце, такими як кофеїн, або є наслідком серцево-судинного захворювання. Очікується, що вказана кількість подвоїться протягом наступних 20 років. Без належного лікування, AF може приводити до серйозних ускладнень, таких як інсульт і застійна серцева недостатність. Відомо, що сама фібриляція передсердь може викликати зміни в електричних параметрах серця, відомі як електричне ремоделювання міокарда, і в структурі порожнин серця, відомі як структурне ремоделювання, які мають тенденцію зменшення шансів пацієнта в поверненні до нормального синусового ритму. Це патологічне коло, за допомогою якого "фібриляція передсердь проводить фібриляцію передсердь" було добре документоване з 1990-х років (Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. А study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1;92(7):1954-68.). Він пояснює, чому, коли пацієнти знаходилися в стані фібриляції передсердь протягом тривалого часу, вони розвивають довготривалу фібриляцію передсердь з малим шансом або взагалі з відсутністю шансу на відновлення з цієї аритмії, яка стає хронічною. Таким чином, предметом даного винаходу є застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, в якому вказаний лікарський засіб приймається для застосування в запобіганні госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або запобіганні смертності. Вказане запобігання госпіталізаціям в кардіологічне відділення і/або смертності забезпечується пацієнтам, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь. Таким чином, предметом даного винаходу є застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні госпіталізаціям в кардіологічне відділення або запобіганні смертності, особливо у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь. Таким чином, предметом даного винаходу є застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні госпіталізаціям в кардіологічне відділення і/або запобіганні смертності, особливо у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, за допомогою регуляції рівня калію в крові. Зокрема, можна відмітити серцево-судинну смертність і, більш конкретно, раптову смерть, також звану раптовою (раптовою) серцевою смертю або раптовою смертю від серцевосудинних причин. Предметом даного винаходу є також застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, що приймається два рази на день з їжею, для застосування в запобіганні смертності і/або госпіталізацій в кардіологічне відділення, особливо у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь. Більш конкретно, предметом даного винаходу є застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 24 % госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або смертності у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, за допомогою регуляції рівня калію в крові. 2 UA 108980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Предметом даного винаходу є також застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 25 % госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або серцево-судинної смертності у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, за допомогою регуляції рівня калію в крові. Предметом даного винаходу є також застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 26 % госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або раптової смерті у випадку пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, за допомогою регуляції рівня калію в крові. Предметом даного винаходу є також застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі у пацієнтів, що мають історію хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь, для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні: - госпіталізацій в кардіологічне відділення і, більш конкретно, приблизно 25 % госпіталізацій в кардіологічне відділення, і/або - смертності, зокрема, приблизно 15 % смертності, і, більш конкретно, приблизно 16 % смертності, і/або - серцево-судинної смертності і, більш конкретно, приблизно 30 % серцево-судинної смертності, і/або - смерті від аритмії і, більш конкретно, приблизно 45 % смерті від аритмії, - раптової смерті і, більш конкретно, приблизно 59 % раптової смерті. Іншим предметом даного винаходу є застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або смертності, особливо у випадку пацієнтів з постійною фібриляцією передсердь або постійним тріпотінням передсердь. Більш точно, цей винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для запобігання приблизно 33 % госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або смертності, особливо у випадку пацієнтів з довготривалою фібриляцією передсердь або тріпотінням передсердь. Іншим предметом даного винаходу є застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або смертності, особливо у випадку пацієнтів з історією хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь і зі структурним (органічним) захворюванням серця, зокрема, структурним захворюванням серця в стабільному гемодинамічному стані. Більш точно, цей винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для запобігання приблизно 24 % госпіталізацій в кардіологічне відділення і/або смертності, особливо у випадку пацієнтів з історією хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь і зі структурним захворюванням серця в стабільному гемодинамічному стані. Більш точно, цей винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 24 % госпіталізацій в кардіологічне відділення, особливо у випадку пацієнтів з історією хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь і зі структурним захворюванням серця в стабільному гемодинамічному стані. Більш точно, цей винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 24 % смертей, особливо у випадку пацієнтів з історією хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь і зі структурним захворюванням серця в стабільному гемодинамічному стані. Більш точно, цей винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для приготування лікарського засобу для застосування в запобіганні приблизно 33 % серцево-судинної смертності, особливо у випадку пацієнтів з історією хвороби фібриляції передсердь або тріпотіння передсердь і зі структурним захворюванням серця в стабільному гемодинамічному стані. Вказаним структурним захворюванням серця може бути ішемічна (коронарна) хвороба серця і/або неішемічна застійна (дилятаційна) кардіоміопатія і/або ревматична вада клапана серця і/або неревматична вада клапана серця і/або гіпертрофічна кардіоміопатія і/або LVEF 0,28 сек. на останній ЕКГ з 12 відвідними електродами. - Значне синусно-передсердне захворювання (документована пауза 3 секунди або більше) або атріовентрикулярна блокада (AV-блокада) серця 2-го або 3-го ступеня, якщо не лікувати пейсмекером. Критерії, пов'язані з супутніми лікарськими засобами: Необхідність супутнього введення лікарських засобів, які заборонені в цьому дослідженні, в тому числі необхідність антиаритмічних лікарських засобів Класу I і III Vaughan Williams, які могли б заважати застосуванню лікарського засобу дослідження під час запланованого періоду дослідження, тобто пацієнти повинні припиняти прийом інших антиаритмічних засобів, таких як антиаритмічні лікарські засоби Класу I і III Vaughan Williams, наприклад, аміодарон, пропафенон, хінідін, діізопірамід, дофетилід, солатол. Критерії, пов'язані з відхиленнями лабораторних показників від норми: - Калій плазми