Засіб “форидон-гель” для лікування і профілактики серцево-судинних захворювань

1. Засіб для лікування серцево-судинних захворювань, що містить активну речовину форидон та фармацевтично прийнятний носій, який відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятний носій використовують гелеву основу при такому співвідношенні компонентів, мас. %: форидон 3,00-6,00 гелева основа решта. 2. Засіб згідно з п.1, який відрізняється тим, що гелева основа містить загусник, неводні гідрофільні розчинники, гідрофобні розчинники, консервант, нейтралізуючий агент, емульгатор та воду очищену. 3. Засіб згідно з п.2, який відрізняється тим, що як загусник використовують карбомер, або сакап, або акмід. C2 2 (11) 1 3 63137 доз у флаконі місткістю 15мл по 1,25мг діючої речовини у одній дозі); у формі розчину для інфузій (0,1% діючої речовини в ампулі по 10мл); у формі крему (по 50г у флаконі з вмістом у 1г мазі 100мг діючої речовини). Застосовують "Ізокет" як антиангінальний засіб [3]. Відомий засіб "Дигоксин" для лікування захворювань серцево-судинної системи у формі таблеток по 0,00025г, 0,0001г та у формі 0,025% ін'єкційного розчину в ампулах по 1мл. Засіб застосовують при лікуванні серцевої недостатності, він проявляє високу кардіотонічну дію. Значним недоліком "Дигоксину" є досить великий спектр протипоказань, зокрема, наявність кумулятивного ефекту при тривалому застосуванні, що призводить до значних порушень діяльності серцевосудинної системи [4]. Відомий лікарський засіб серцево-судинної дії "Дигітоксин" у формі таблеток по 0,0001г та у формі свічок по 0,00015г. Засіб застосовується при серцевій недостатності, що вимагає довгих термінів лікування, особливо при схильності до тахікардії. "Дигітоксин" проявляє високу кардіотонічну дію. Доза засобу та термін лікування ним повинні бути строго індивідуальні, тому що у зв’язку з кумулятивними властивостями лікарського засобу у хворих проявляються побічні ефекти, які є характерними при передозуванні та тривалому застосуванні препарату, що призводить до тяжких порушень діяльності серцево-судинної системи. [5]. Найбільш близьким до засобу, який заявляється, є лікарський засіб "Форидон" у формі таблеток, що містять 0,01г діючої речовини форидону (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридин), та фармацевтично прийнятний носій. Форидон відноситься до антагоністів іонів кальцію, його застосовують як гіпотензивний, спазмолітичний, коронаророзширюючий засіб при лікуванні захворювань серцево-судинної системи. Термін лікування форидоном залежить від тяжкості захворювання і може складати декілька місяців. Початковий терапевтичний ефект настає у кінці першого тижня, стійкий - через 2-3 тижні. Термін напіввиведення препарату з організму становить 2-4год. Приймають внутрішньо 3 рази на добу, добова доза - до 150мг. Можлива побічна дію у вигляді почервоніння обличчя, головного болю, тахікардії, яка проходить після зменшення дози або відміни препарату [6]. До недоліків прототипу слід віднести недовготривалість його дії (термін напіввиведення препарату з організму становить 2-4год), побічну дію у вигляді почервоніння обличчя, головного болю, тахікардії, яка проходить після зменшення дози або відміни препарату. Такі прояви у значній мірі можна віднести на рахунок негативних властивостей лікарської форми форидону - таблеток, яка є короткодіючою формою, і яка не є достатньо прийнятною для препаратів на основі антагоністів кальцію у зв'язку з швидким підвищенням і падінням концентрації діючої речовини в плазмі крові і рефлекторними реакціями, що супроводжують це явище [див. рекомендації Кардіологічного наукового центра РАМН: Новый медицинский журнал. 4 1996. - №3-4. -С.12-16]. Таким чином, до причин, що перешкоджають у прототипі отриманню технічного результату, якого досягають у заявляємому винаході, слід віднести те, що його якісний і кількісний склад не дозволяє досягти високого рівня пролонгації специфічної активності, зменшити або виключити негативні побічні ефекти. В основу винаходу поставлено завдання створення засобу на основі форидону у формі гелю, якісний і кількісний склад якого дозволив би досягти високого рівня пролонгації специфічної активності, зменшити або виключити негативні побічні ефекти препарату. Поставлене завдання вирішується тим, що у засобі для лікування серцево-судинних захворювань, що містить активну речовину форидон та фармацевтично прийнятний носій, згідно з винаходом, як фармацевтично прийнятний носій використовують гелеву основу при такому співвідношенні компонентів, мас. %: форидон (ФС 42У-4/37-1307-01) 3,00-6,00 гелева основа решта Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, гелева основа містить загущувач, неводні гідрофільні розчинники, гідрофобні розчинники, консервант, нейтралізуючий агент, емульгатор та воду очищен у. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як загущувач використовують карбомер, або сакап, або акмід. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як неводні гідрофільні розчиники використовують гліцерин, або поліетиленоксід-200, або поліетиленоксід-400, або поліетиленоксід-600, або пропіленгліколь, або диметилсульфоксид, або спирт етиловий, або спирт пропиловий, або їх суміші. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як гідрофобні розчинники використовують олію вазелінову, або олію соняшникову, або олію маслинову, або олію персикову, або олію кунжутну, або олію касторову, або диметікон. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як консервант використовують розчин формальдегіду, або ніпагін, або ніпазол, або триклозан, або їх суміші. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як нейтралізуючий агент використовують 15-25% розчин аміаку, або натрію гідроксид, або калію гідроксид, або триетаноламін, або етаноламін, або діізопропаноламін, амінометилпропанол, або трис(гідроксипропілетилендіамін), або етоксиліровані жирноаліфатичні аміни, або натрію гідроксиметил-гліцинат, або натрію тетраборат, або трометамол. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, як емульгатор використовують твін-80, або твін-60, або твін-40, або пемулен. Поставлене завдання вирішується також тим, що, згідно з винаходом, що карбомер являє собою поліакрилову кислоту або її смоли. 5 63137 Технічний результат, який отримують при здійсненні винаходу, полягає у досягненні високого рівня пролонгації специфічної активності засобу, зменшенні або виключенні негативних побічних ефектів. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер (Карбопол-934) і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні 15-25% розчин аміаку до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію вазелінову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий, твін-80, розчин формальдегіду та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 3,00 карбомер (карбопол 934) 0,50 гліцерин 5,00 пропіленгліколь 9,00 25% розчин аміаку 0,20 спирт етиловий 96% 6,50 розчин формальдегіду 0,05 олія вазелінова 8,00 твін-80 5,00 вода очищена решта Приклад 2. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: форидон 3,50 карбомер (карбопол 974 PNF) 0,70 гліцерин 5,40 пропіленгліколь 4,00 25% розчин аміаку 0,30 спирт етиловий 96% 9,50 розчин формальдегіду 0,06 олія вазелінова 9,10 твін-80 5,50 вода очищена решта Приклад 3. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: форидон 4,50 карбомер (карбопол 941) 2,50 гліцерин 5,00 пропіленгліколь 4,00 15% розчин аміаку 2,00 спирт етиловий 96% 10,50 розчин формальдегіду 0,05 олія вазелінова 8,00 твін-80 5,00 вода очищена решта Приклад 4. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: форидон 5,00 6 карбомер (карбопол 934) 1,00 гліцерин 6,00 пропіленгліколь 7,50 20% розчин аміаку 0,60 спирт етиловий 96% 8,00 розчин формальдегіду 0,10 олія вазелінова 10,00 твін-80 7,00 вода очищена решта Приклад 5. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: форидон 5,50 карбомер (карбопол 940) 0,50 гліцерин 12,00 пропіленгліколь 9,00 20% розчин аміаку 0,20 спирт етиловий 96% 6,50 розчин формальдегіду 0,20 олія вазелінова 12,00 твін-80 10,00 вода очищена решта Приклад 6. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: форидон 6,00 карбомер (карбопол 974 PNF) 2,50 гліцерин 12,00 пропіленгліколь 5,00 15% розчин аміаку 2,00 спирт етиловий 96% 10,50 розчин формальдегіду 0,20 олія вазелінова 12,00 твін-80 10,00 вода очищена решта Приклад 7. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні триетаноламін до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію вазелінову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий, твін-80, розчин формальдегіду та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 карбомер (карбопол 940) 1,00 гліцерин 6,00 пропіленгліколь 7,50 триетаноламін 1,00 спирт етиловий 96% 8,00 розчин формальдегіду 0,10 олія вазелінова 10,00 твін-80 7,00 вода очищена решта Приклад 8. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемі-шуванні карбомер і 7 63137 залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову пере-мішують і додають до неї при перемішуванні натрію гідроксид до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію вазелінову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий, твін-80, розчин формальдегіду та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 карбомер (карбопол 934) 1,00 гліцерин 6,00 пропіленгліколь 7,50 натрію гідроксид 0,32 спирт етиловий 96% 8,00 розчин формальдегіду 0,10 олія вазелінова 10,00 твін-80 7,00 вода очищена решта Приклад 9. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні сакап і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні 15% розчин аміаку до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію вазелінову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують пропіленгліколь, спирт етиловий, твін-80, розчин формальдегіду та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 сакап 1,60 пропіленгліколь 5,80 15% розчин аміаку 1,00 спирт етиловий 7,10 розчин формальдегіду 0,10 олія вазелінова 10,50 твін-80 7,70 вода очищена решта Приклад 10. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні акмід і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні калію гідроксид до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію вазелінову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, спирт етиловий, 8 твін-80, розчин формальдегіду та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 амід 0,80 гліцерин 12,00 калію гідроксид 0,30 спирт етиловий 7,10 розчин формальдегіду 0,10 олія вазелінова 10,5 0 твін-80 7,70 вода очищена решта Приклад 11. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні амінометилпропанол до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію маслинову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії вазеліновій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують поліетиленоксид-400, пропіленгліколь, спирт етиловий, твін-80, ніпагін та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. форидон 5,00 карбомер (карбопол 974 PNF) 1,00 поліетиленоксид-400 6,90 пропіленгліколь 7,30 амінометилпропанол 0,80 спирт етиловий 8,00 ніпагін 0,10 олія маслинова 8,50 твин-80 9,70 вода очищена рештаПриклад 12. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні калію гідроксид до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують диметікон, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в диметіконі. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, пропіленгліколь, диметилсульфоксид, пемулен, ніпагін та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 карбомер (карбопол 940) 1,00 гліцерин 7,00 пропіленгліколь 7,30 калію гідроксид 0,30 9 63137 диметилсульфоксид 10,00 ніпагін 0,10 диметікон 10,00 пемулен 5,00 вода очищена решта Приклад 13. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні етаноламін до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують олію соняшникову, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в олії соняшниковій. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують спирт ізопропіловий, твін-80, суміш ніпагіну та ніпазолу та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 карбомер (карбопол 940) 1,25 етаноламін 0,60 спирт ізопропіловий 30,00 ніпагін/ніпазол 0,12мг/0,03мг олія соняшникова 8,50 твина-80 9,70 вода очищена решта Приклад 14. До реактора завантажують воду очищену, додають при перемішуванні карбомер і залишають на 10-12год, після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні калію гідроксид до pH 5,0-7,0, одержуючи однорідну прозору гелеву масу. До змішувача завантажують диметікон, підігрівають до температури 55-65°С, додають при перемішуванні подрібнений форидон і диспергують його, одержуючи суспензію форидона в диметіконі. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують гліцерин, пропіленгліколь, спирт етиловий, пемулен, триклозан та суспензію форидону, перемішують до однорідності, одержуючи цільовий продукт - гель форидону, який фасують у туби. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: форидон 5,00 карбомер (карбопол 934) 1,10 калію гідроксид 0,30 спирт етиловий 30,00 триклозан 0,20 диметікон 10,00 пемулен 5,00 вода очищена решта Заявляємий засіб - лікарський препарат серцево-судинної дії для місцевого застосування у формі гелю однорідної консистенції, білого або з трохи жовтуватим відтінком кольору, з слабким специфічним запахом. Серцево-судинні захворювання (ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія та інші) є однією з головних причин інвалідності і смертності 10 населення. При цьому спостерігається не тільки кількісне збільшення цих захворювань, але й ураження цими видами патології все більш молодих груп населення. Лікування таких хворих повинно бути комплексним і містити як боротьбу з факторами ризику ішемічної хвороби серця, так і з клінічними проявами стенокардії. У патогенезі ішемічної хвороби серця поряд з атеросклеротичним стенозуванням коронарних артерій признаною є роль динамічного коронарного стенозу, прояви якого зменшують або ліквідують препарати на основі антагоністів кальцію, одним з представників яких є форидон - активна речовина заявляємого засобу. Необхідно приймати до ува ги високу е фективність антагоністів кальцію при застосуванні їх як антигіпертензивних препаратів. Форидон (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбоніл4-(2-дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридину) антагоніст іонів кальцію, що проявляє гіпотензивну, спазмолітичну та коронаророзширюючу активність. Застосовують форидон при гіпертонічній хворобі І-ІІ ступеня, стенокардії напруження у дозі від 20 до 30мг 3 рази у день, добова доза - до 150мг. Термін напіввиведення препарату з організму становить 2-4год. Побічною дією форидону може бути головний біль, запаморочення, підвищена стомлюваність, почервоніння обличчя, шкіряний висип. У рідких випадках відмічені нудота, блювання, запор, розлад сну, нервовий стан, набряки нижніх кинцівок. При використанні основної діючої речовини - форидону у кількості менше заявляємого значення не досягається необхідний лікувальний ефект, а при застосуванні у кількості більше заявляємих значень не спостерігається дозозалежного підвищення рівня специфічної активності. При проведенні доклінічних і клінічних досліджень заявляємого засобу як основний препарат порівняння використовували форидон у формі таблеток. Серед різноманітних способів введення лікарських речовин в організм використання таблетованої форми забезпечує відносно малу біодоступність діючих речовин. Тому значний інтерес представляє шлях введення їх через шкіру, при якому здійснюється тривале та безперервне надходження діючої речовини у судинне русло, що сприяє пролонгуванню терапевтичного ефекту. Трансдермальний шлях введення форидону в організм має багато переваг у порівнянні з оральним способом застосування, а саме: можливість зменшення дози препарату; зменшення або виключення проявів токсичності препарату або інших побічних ефектів при необхідності збільшення дози; виключення фактору біотрансформації форидону у печінці, в результаті чого його біодоступність складає всього 20-50%; можливість більш точного вибору місця застосування. До теперішнього часу не було відомо застосування форидону у формі гелю. Якісний та кількісний склад заявляємого засобу для лікування серцево-судинних захворювань фармакологічно обґрунтований в експериментах на тваринах шляхом порівняльних досліджень різноманітних за складом зразків гелей. Визначено необхідний та достатній склад інгредієнтів та піді 11 63137 брано умови проведення технологічного процесу, що в комплексі забезпечує багатоспрямовану фармакотерапевтичну дію заявляємого засобу, необхідні хіміко-фізичні та механіко-технологічні властивості його лікарської форми. Доклінічне вивчення специфічної фармакологічної активності заявляємого засобу на тваринах (як препарат порівняння використовували таблетки форидону) показало, що заявляємий засіб проявляє антиангінальну, антиаритмічну та гіпотензивну дію на рівні препарату порівняння, але з пролонгуючим ефектом. Тривалість антиангінальної дії збільшується приблизно у 2 рази і термін її складає 10-12год (термін дії препарату порівняння становить 4-8год). Термін антиаритмічної активності заявляємого засобу збільшується до 8-10год. При тривалому використанні (протягом 3 місяців) заявляємий засіб не виявив алергізуючої, місцевоподразнюючої дії та негативного впливу на життєво важливі органи тварин. Результати дослідження на тваринах гострої тосичності препарату, свідчать, що заявляємий засіб відноситься до практично нетоксичних препаратів. Нова лікарська форма форидону дозволяє зменшити або виключити наслідки таких негативних проявів, характерних для препаратів на основі антагоністів кальцію, як швидке підвищення і падіння концентрації діючої речовини в плазмі крові і рефлекторні реакції, що супроводжують це явище. Таким чином, заявляємий засіб забезпечує більш повільне досягнення максимальної концентрації форидону в плазмі крові, системну дію препарату, а також більш тривале знаходження діючої речовини в організмі. Клінічні дослідження заявляємого засобу проводилась на 45 пацієнтах, хворих на ішемічну хворобу серця з стабільною стенокардією напруження 1-П функціональних класів, а також хворих на гіпертонічну хворобу І та II стадії: 1 гр упа (основна 30 хворих), в комплексній терапії яких застосовувався заявляємий засіб, 2 група (контрольна - 15 хворих), яка отримувала базисну терапію за винятком заявляемого засобу та інших блокаторів кальцієвих каналів. Середній вік пацієнтів становив 52,2 років. Призначають спочатку щоденно 2 рази на добу по 500мг (25мг форидону). Добова доза -50мг. Гель наносять і злегка втирають або на шкіру живота, або на верхню частину передньої поверхні грудної клітини, або на шкіру передпліччя. При досягненні початкового терапевтичного ефекту на протязі 2-3 тижнів дозу препарату можна зменшити до 250мг (12,5мг форидону). Добова доза становить 25мг форидону. Застосовується для лікування хворих ішемічною хворобою серця, хворих з нестабільною стенокардією, при гіпертонічній хворобі серця І та II стадії, у комплексній терапії хворих гострим інфарктом міокарда, при артеріальних гіпертензіях, для підвищення толерантності до фізичних навантажень. По даним вивчення динаміки показників клінічних аналізів крові хворих 1 та 2 груп можна зробити висновок, що заявляємий засіб не проявляє ніякої негативної дії на ці показники. Результати дослідження впливу заявляємого засобу та препарату порівняння на стан хворих 12 ішемічною хворобою серця (стабільною стенокардією) наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Динаміка частоти нападів стенокардії у хворих 1 та 2 гр уп Групи хворих 1 2 Середня частота нападів стенокардії на добу До лікування Після лікування 2,74±0,32 0,75±0,18* 2,63±0,29 0,81±0,21* *р>0,05 у порівнянні між групами р0,05 у порівнянні між групами р0,05 у порівнянні у порівнянні р