Застосування еритропоетину в низькому дозуванні для пацієнтів з дисфункцією ендотеліальних клітин-попередників, серцево-судинним фактором ризику та ушкодженням кінцевого органу

1. Застосування еритропоетину і/або похідних для отримання фармацевтичної композиції, яка містить дозу 1-90МО/кг маси тіла на тиждень, для профілактики або лікування захворювань, причому еритропоетин в цій дозі придатний і призначений для профілактики або лікування пацієнтів-людей або пацієнтів-тварин з а) щонайменше однією дисфункцією ендотеліальних клітин-попередників, b) щонайменше одним серцево-судинним фактором ризику, таким як гіпертонія, гіперхолестеринемія, підвищені показники Асиметричного Диметиларгініну (ADMA), підвищена інсулінорезистентність або гіпергомоцистеїнемія, і с) щонайменше одним ушкодженням кінцевого органу, а саме: гіпертрофією лівого шлуночка, мікроальбумінурією, когнітивною дисфункцією, збільшенням товщини інтими-медії в сонній артерії (A. carotis), протеїнурією або швидкістю гломерулярної фільтрації 30-80 мл/хв. 2. Застосування за п.1, в якому ця композиція служить для стимуляції фізіологічної мобілізації ендотеліальних клітин-попередників, проліферації ендотеліальних клітин-попередників, диференціювання ендотеліальних клітинпопередників в ендотеліальні клітини і/або міграції ендотеліальних клітин-попередників в напрямку ангіогенного або васкулогенного стимулу. 2 (19) 1 3 86400 4 парентерального, зокрема внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або підшкірного, так і місцевого введення. 12. Застосування за п.11, в якому ця фармацевтична композиція представлена у вигляді ін'єкційного або інфузійного розчину. 13. Застосування за будь-яким з пп.1-10, в якому ця фармацевтична композиція придатна для легеневого введення. 14. Застосування за п.13, в якому ця фармацевтична композиція представлена у вигляді водного розчину, неводного розчину або у вигляді порошку. 15. Застосування за п.13 або 14, в якому ця фармацевтична композиція представлена в формі аерозольного препарату. 16. Застосування за будь-яким з пп.1-15, в якому ця фармацевтична композиція придатна для перорального введення. 17. Застосування за п.16, в якому ця фармацевтична композиція представлена у вигляді розчину, суспензії, емульсії або таблеток. 18. Застосування за будь-яким з пп.1-17, в якому ця фармацевтична композиція містить щонайменше одну додаткову активну речовину для стимуляції ендотеліальних клітин-попередників. 19. Застосування за п.18, в якому у випадку додаткової активної речовини мова йде про VEGF, PIGF, GM-CSF, інгібітор АСЕ (ангіотензинперетворювальний фермент), блокатор АТ-1, інгібітор HMGCoA-редуктази (гідроксиметилглутарил-СоАредуктази) і/або донор NO. 20. Застосування за п.19, в якому інгібітором HMGCoA-редуктази є статин, такий як симвастатин, мевастатин або аторвастатин, інгібітором АСЕ є така активна речовина, як еналаприл, раміприл або трандолаприл, і/або блокатором АТ-1 є така активна речовина, як ірбесартан, лорсартан або олмесартан. 21. Застосування за одним з пп.1-20, в якому еритропоетин є еритропоетином людини або тварини. 22. Застосування за п.21, в якому еритропоетин є похідним, аналогом, модифікацією або мутеїном еритропоетину. 23. Застосування за п.21 або 22, в якому еритропоетин виділений з сечі людини, сечі або плазми пацієнтів, які страждають від апластичної анемії, культур тканини ракових клітин нирок людини, лімфобластних клітин, які виявляють здатність до утворення еритропоетину людини, або отриманої клітинним злиттям гібридомної культури, що містить клітинну лінію людини або тварини. 24. Застосування за п.21 або 22, в якому еритропоетин є еритропоетином, створеним з використанням способів рекомбінації ДНК. 25. Застосування еритропоетину за пп.1-24 для отримання фармацевтичної композиції, для профілактики або лікування захворювань, причому еритропоетин або/і фармацевтична композиція придатні і призначені для ранкового застосування для організму людини або тварини в період часу 6.00-10.00. Даний винахід відноситься до застосування еритропоетину (ЕРО), зокрема, в низькому дозуванні, окремо або в комбінації з іншими хімічними, термічними, механічними, а також біологічними агентами для стимуляції фізіологічної мобілізації, проліферації і диференціювання ендотеліальних клітин-попередників, для стимуляції утворення і розвитку судин (васкулогенезу), для терапії захворювань, які пов'язані з дисфункцією ендотеліальних клітин-попередників, і для отримання фармацевтичних композицій для лікування таких захворювань, а також до фармацевтичних композицій, які включають в себе еритропоетин і інші відповідні біологічно активні речовини, для стимуляції ендотеліальних клітин-попередників, а також для захисту органів, регенерації органів, зокрема, новоутворення судин і тканин і сповільнення прогресування ушкоджень органів. Даний винахід відноситься також до застосування еритропоетину, зокрема, в низькому дозуванні відповідно до винаходу, і/або прийнятних біологічно активних речовин для, переважно, місцевого застосування в рамках косметичної обробки, отже, в значенні «догляду за красою» тіла людини або тварини, зокрема, для профілактики або зменшення складок і зморшок, посилення сполучної тканини, для захисту, а також для розгладження шкіри, зокрема, шкіри особи, для захисту проти шкідливих факторів навколишнього середовища і як основа макіяжу. Далі, місцеве застосування еритропоетину за винаходом перешкоджає виникненню і подальшому розвитку старечих плям, поліпшує вигляд шкіри, а також підтримує процес оновлення шкіри і прискорює ріст волосся. Винахід відноситься також до застосування еритропоетину, зокрема, в низькому дозуванні, тобто ЕРО, переважно дозованого так, як визначено в нижченаведеному розділі "Дозування ЕРО відповідно до винаходу", для отримання фармацевтичної композиції, придатної і призначеної для застосування, пристосованого до його природного циркадного ритму в тілі людини або тварини. Ендогенне продукування еритропоетину має у людини його акрофазу (добовий максимум) надвечір, тому прийом за даним винаходом еритропоетину в низькому дозуванні, як визначено вище, відбувається переважно в першій половині дня, зокрема, в період часу від 6:00 до 10:00, для досягнення максимального біологічного і, отже, також терапевтичного ефекту. У межах цього періоду часу ЕРО може вводитися у вигляді одноразової дози або у вигляді багаторазового введення доз. Застосування у вигляді одноразової дози або у вигляді багаторазового введення доз за винаходом є особливо переважним для всіх вказаних відповідно до цього технічного рішення застосувань, зокрема, для ко 5 сметичного і терапевтичного лікування організмів або клітин людини і тварини. Відповідно до винаходу, в одному додатковому варіанті застосування еритропоетину передбачається застосування ендотеліальних клітинпопередників одночасно з іншими придатними для клітинної терапії популяціями клітин при попередній інкубації in vitro з еритропоетином, переважно в низькому дозуванні, і/або одночасно з локальним або системним застосуванням еритропоетину, переважно в низькому дозуванні, in vivo, для забезпечення, таким чином, приживлення клітин тканини клітинної терапії з достатнім підключенням до судинної системи. Таким чином, винахід відноситься до застосування еритропоетину, переважно в низькому дозуванні, in vivo, переважно для застосування вранці в період часу від 06:00 до 10:00, при використанні ендотеліальних клітин-попередників щонайменше з однією придатною для клітинної терапії популяцією клітин для поліпшення приживлення придатної для клітинної терапії популяції клітин з достатнім підключенням до судинної системи. Винахід відноситься також до застосування еритропоетину, переважно в низькому дозуванні, in vitro для інкубації з ендотеліальними клітинамипопередниками і щонайменше з однією придатною для клітинної терапії популяцією клітин для поліпшення приживлення придатної для клітинної терапії популяції клітин з достатнім підключенням до судинної системи. Винахід відноситься також до застосування еритропоетину, переважно в низькому дозуванні, зокрема, для отримання фармацевтичної композиції або набору реагентів для профілактики або лікування захворювань або застосовуваних в рамках імплантацій або трансплантацій, в послідовному, за часом який іде один за одним прийомом щонайменше з одним іншим хімічним, термічним, механічним або біологічним агентом, зокрема, фармакологічно активною речовиною, для підвищення кількості і функції ендотеліальних клітинпопередників і/або для регенерації або для сповільнення прогресування ушкоджень тканини. Винахід відноситься також до застосування еритропоетину, зокрема, для отримання фармацевтичної композиції або набору, для профілактики або лікування захворювань або застосовуваних в рамках або імплантацій або трансплантацій, зокрема, в низькому дозуванні, для одночасного прийому еритропоетину щонайменше з одним іншим хімічним, термічним, механічним або біологічним агентом для підвищення кількості і функції ендотеліальних клітин-попередників і/або для регенерації або для сповільнення прогресування ушкоджень тканин. Таким чином, винахід відноситься до переважно послідовного, за часом який іде один за одним або одночасного прийому еритропоетину, переважно в низькому дозуванні, а також в переважному варіанті здійснення одного або декількох інших фармакологічно активних речовин, наприклад, VEGF, GM-CSF, M-CSF, тромбопоетину, SDF-1, SCF, NGF, PIGF, одного інгібітору HMG-CoAредуктази (гідроксиметилглутарил-СоА 86400 6 редуктази), одного інгібітору АСЕ (ангіотензинперетворювального ферменту), одного інгібітору АТ1 і одного NО-донора, для підвищення, таким чином, кількості і функції ендотеліальних клітинпопередників і/або для досягнення регенерації або сповільнення прогресування ушкодження тканин. При цьому, відповідно до винаходу, повинний відбуватися вплив на послідовність А) кількісної і якісної оптимізації стовбурових клітин і/або ендотеліальних клітин-попередників в кістковому мозку або у виникаючих з тканин нішах «стовбурових клітин», В) мобілізації стовбурових клітин і/або ендотеліальних клітин-попередників з кісткового мозку або інших ніш «стовбурових клітин» в периферичну кров, С) кількісної і якісної оптимізації стовбурових клітин і/або ендотеліальних клітин-попередників в периферичній крові і/або ex vivo в селективних умовах культивування, переважно в культурі в умовах гіпоксії з часткою кисню 0,1%-10%, D) хомінгу стовбурових клітин і/або ендотеліальних клітин-попередників в місце ушкодження, Е) адгезії і міграції стовбурових клітин і/або ендотеліальних клітин-попередників в тканину-мішень, F) новоутворення судин ендотеліальними клітинамипопередниками. Винахід відноситься також, зокрема, in vivo і in vitro, до послідовного, який іде один за одним або одночасного прийому еритропоетину в низькому дозуванні за винаходом, а також, у разі необхідності, одного або декількох інших хімічних, термічних, механічних, а також біологічних агентів для підвищення, таким чином, кількості і функції ендотеліальних клітин-попередників і/або для досягнення регенерації або сповільнення прогресування ушкоджень тканин, необов'язково і переважно в описаному вище застосуванні, пристосованому до природного циркадного ритму властивого організму (аутогенного) продукування ЕРО, отже, в застосуванні, яке придатне і призначене для здійснення в період часу від 6:00 до 10:00 ранку. Винахід відноситься також до застосування еритропоетину в низькому дозуванні за винаходом для стимуляції фізіологічної мобілізації, проліферації і диференціювання ендотеліальних клітинпопередників, для стимуляції утворення судин (васкулогенезу), для терапії захворювань, які пов'язані з дисфункцією ендотеліальних клітинпопередників, і для отримання фармацевтичних композицій для лікування таких захворювань, а також фармацевтичних композицій, які включають в себе еритропоетин і інші прийнятні біологічно активні речовини, для стимуляції ендотеліальних клітин-попередників пацієнтів або для пацієнтів з а) дисфункцією ендотеліальних клітинпопередників і b) щонайменше одним серцевосудинним фактором ризику, таким як гіпертонія, гіперхолестеринемія, підвищені показники асиметричного диметиларгініну (ADMA), інсулінорезистентність, гіпергомоцистеїнемія, і с) щонайменше одним ушкодженням кінцевого органу, таким як гіпертрофія лівого шлуночка, мікроальбумінурія, когнітивна дисфункція, збільшення товщини внутрішньої оболонки (інтими)-середньої оболонки (медії) судин в сонній артерії (A. carotis), протеїнурія або швидкість гломерулярної (клубочкової) 7 фільтрації (GFR)