Способи і композиції з використанням імуномодулюючих сполук для лікування і підтримки стану при раку і інших захворюваннях

1. Спосіб лікування раку, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що включає піки приблизно при 8, 14,5 і 16 градусах 2θ. 2. Спосіб за п. 1, в якому кристалічна форма характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що додатково включає піки приблизно при 17,5, 20,5, 24 і 26 градусах 2θ. 3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому кристалічна форма являє собою несольватну кристалічну речовину. 4. Спосіб за пп, 1, 2 або 3, в якому кристалічна форма характеризується ендотермою, одержаною методом диференційної скануючої калориметрії, що має температуру приблизно 270 °С. 5. Спосіб лікування раку, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що включає піки приблизно при 16, 22 і 27 градусах 2θ. 6. Спосіб за п. 5, в якому порошкова дифрактограма додатково включає пік приблизно при 18 градусах 2θ. 2 (19) 1 3 89474 4 18. Спосіб лікування раку, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що включає піки приблизно при 19, 19,5 і 25 градусах 2θ. 19. Спосіб за п. 18, в якому кристалічна форма являє собою несольватну кристалічну речовину. 20. Спосіб за п. 18 або 19, в якому кристалічна форма характеризується ендотермою, одержаною методом диференційної скануючої калориметрії, що має температуру приблизно 269 °С. 21. Спосіб лікування раку, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що включає піки приблизно при 21, 23 і 24,5 градусах 2θ. 22. Спосіб за п. 21, в якому кристалічна форма являє собою несольватну кристалічну речовину. 23. Спосіб за п. 21 або 22, у якому кристалічна форма характеризується ендотермою, одержаною методом диференційної скануючої калориметрії, що має температуру приблизно 248 °С. 24. Спосіб лікування раку, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що включає піки приблизно при 15, 26 і 31 градусах 2θ. 25. Спосіб за п. 24, в якому кристалічна форма являє собою гідрат. 26. Спосіб за п. 24 або 25, в якому кристалічна форма характеризується ендотермою, одержаною методом диференційної скануючої калориметрії, що має температуру приблизно 269 °С. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, в якому кристалічна форма є по суті чистою. 28. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою множинну мієлому. 29. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою меланому. 30. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак передміхурової залози. 31. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак яєчників. 32. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак крові. 33. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою лейкемію. 34. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою мієломну лейкемію. 35. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою неходжкінську лімфому. 36. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак підшлункової залози. 37. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак нирок. 38. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою недрібноклітинний рак легені. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак голови. 40. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак шиї. 41. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де рак являє собою рак сечового міхура. 42. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де кристалічна форма вводиться в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 150 мг у день. 43. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де кристалічна форма вводиться перорально. 44. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, де кристалічна форма вводиться у вигляді лікарської форми, яка являє собою капсулу або таблетку. 1. Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до способів лікування, профілактики і/або підтримки стану при специфічних видах раку і інших захворюваннях, включаючи, але не обмежуючись вказаним, захворювання, пов'язані або відміннінебажаним ангіогенезом, що включає введення однієї або декількох імуномодулюючих сполук окремо або в поєднанні з іншими лікарськими засобами. Зокрема, винахід охоплює застосування специфічних комбінацій або «коктейлів» лікарських засобів і інших видів терапії, наприклад, опромінення, для лікування таких специфічних видів раку, включаючи ті, які не піддаються лікуванню за допомогою загальноприйнятої терапії. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій і режимів дозування. 2. Рівень техніки. 2.1. Патобіологія раку і інших захворювань Рак характеризується насамперед збільшенням числа аномальних клітин, що утворюються з даної звичайної тканини, проникненням даних аномальних клітин в суміжні тканини або поширенням за рахунок лімфатичного або кров'яного перенесення злоякісних клітин в периферичні лімфатичні вузли і віддалені місця (метастази). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження вказують, що рак являє собою багатостадійний процес, який починається з мінімальних переднеопластичних змін, які можуть при певних умовах прогресувати в новоутворення. Неопластичне пошкодження може клоновано еволюціонувати і розвивати підвищену здатність для проникнення, росту метастазів і неоднорідності, особливо в умовах, в яких неопластичні клітини уникають імунного нагляду хазяїна. Roitt I., Brosroff J., and Kale D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Існує величезна множина видів раку, які детально описані в медичній літературі. Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку і кишечнику. Захворюваність на рак продовжує рости із загальним віком населения, появою нових 5 видів раку і зростанням сприйнятливого населення (наприклад, люди, заражені СНІДом або такі, що надмірно зазнавали дії сонячного світла). Тому існує гостра необхідність в нових способах і композиціях, які можна використати для лікування пацієнтів, що хворіють на рак. Багато які типи раку пов'язані з утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як ангіогенез. Було виявлено декілька механізмів, залучених до індукованого пухлиною ангіогенезу. Найбільш прямий з даних механізмів являє собою секрецію пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Приклади даних цитокінів включають кислотні і основні фактори росту фібробластів (a, b-FGF), ангіогенін, судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) і TNF-a. Альтернативно, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди за допомогою продукування протеаз і подальшого розпаду міжклітинного матриксу, де зберігаються деякі цитокіни (наприклад, b-FGF). Ангіогенез також може бути індукований непрямо через збільшення чисельності запальних клітин (особливо макрофагів) і подальше вивільнення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, TNFa, bFGF). Множина інших захворювань і порушень також пов'язана або характеризується небажаним ангіогенезом. Наприклад, підвищений або нерегульований ангіогенез спричиняє за собою ряд захворювань і медичних станів, включаючи, але не обмежуючись вказаними, очні неоваскулярні (пов'язані з утворенням нових судин) захворювання, хороїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, почервоніння райдужки (неоваскуляризація кута передньої камери очного яблука), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання і аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежуються вказаним: діабетичну ретинопатію; ретинопатію недоношених; відторгнення трансплантату рогівки; неоваскулярну глаукому; ретролентальну фіброплазію; і проліферативну ретинопатію скловидного тіла. Відповідно, сполуки, які можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукування певних цитокінів, включаючи TNF-a, можуть бути корисними для лікування або профілактики різних захворювань і станів. 2.2. Способи лікування раку У цей час лікування раку може включаЇи хірургічне втручання, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію для знищення неопластичних клітин у пацієнта (дивись, наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Нещодавно терапія раку також могла включати біологічну терапію або імунотерапію. Всі дані підходи володіють значними недоліками для пацієнта. Хірургія, наприклад, може бути протипоказана внаслідок стану здоров'я пацієнта або може бути неприйнятна для пацієнта. Крім того, при хірургічному втручанні неопластична тканина може бути видалена не повністю. Променева терапія ефективна тільки в тому випадку, коли непластична тканина виявляє 89474 6 більш високу чутливість до опромінення в порівнянні із звичайною тканиною. Променева терапія також може викликати серйозні побічні дії. Гормональна терапія рідко призначається як єдиний агент. Хоча гормональна терапія може бути ефективною, її часто використовують для запобігання і сповільнення рецидиву раку після того, як більшість ракових клітин була видалена за допомогою інших методів лікування. Біологічна терапія і імунотерапія обмежені в своєму числі і можуть викликати побічні дії, такі як висип або набряки, що нагадує симптоми грипу, включаючи лихоманку, озноб і стомлення, проблеми шлункового тракту або алергічні реакції. Що стосується хіміотерапії, існує множина хіміотерапевтичних агентів, доступних для лікування раку. Більшість хіміотерапевтичних протиракових лікарських засобів діє шляхом інгібування синтезу ДНК, безпосередньо або опосередковано, шляхом інгібування біосинтезу дезоксирибонуклеотидних трифосфатних попередників, для запобігання реплікації ДНК і супутнього розподілу клітин. Oilman et al., Goodman and Oilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., (McGraw Hill, New York). Незважаючи на доступність множини хіміотерапевтичних агентів, хіміотерапія має безліч недоліків. Майже всі хіміотерапевтичні агенти є токсичними, і хіміотерапія викликає помітні і часто небезпечні побічні дії, включаючи сильну нудоту, депресію кісткового мозку і імуносупресію. Крім того, навіть при введенні комбінації хіміотерапевтичних агентів, багато які пухлинні клітини є стійкими або розвивають стійкість до хіміотерапевтичних агентів. Дійсно, ті клітини, які стійкі до певних хіміотерапевтичних агентів, що імуномодулюючими сполуками, хоча і частково. Дані сполуки є потужними стимуляторами IL10, індукованого LPS. Конкретні приклади ImiDsÔ включають, але не обмежуються вказаним, заміщені 2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)фталіміди і заміщені 2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндоли, описані в патентах США №№ 6281230 і 6316471, обидва з яких видані G.W. Muller et al. 3. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід охоплює способи лікування і профілактики деяких типів раку, включаючи первинний і метастатичний рак, а також види раку, які є важколікованими або стійкими до загальноприйнятого хіміотерапевтичного лікування. Способи включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків. Винахід також охоплює способи підтримки стану пацієнта при деяких видах раку (наприклад, запобігання або продовження періоду до рецидиву, або продовження часу ремісії), які включають введення пацієнту, потребуючому такої підтримки стану, профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків. 7 У визначених способах за винаходом імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з терапією, що загальноприйнято використовується для лікування, профілактики або підтримки стану хворого на рак. Приклади такої терапії включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Даний винахід охоплює способи лікування, підтримки стану хворого або профілактику захворювань або порушень, відмінних від раку, які пов'язані або характеризуються небажаним ангіогенезом, що включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування, підтримки стану або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків. В інших способах лікування імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з терапією, що звичайно використовується для лікування, профілактики або підтримки стану хворого при захворюваннях або порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Приклади такої терапії включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Даний винахід охоплює фармацевтичні композиції, одиничні препаративні лікарські форми, режими дозування і набори, які включають імуномодулюючу сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки, і другий додатковий активний агент. Другий активний агент включає специфічні комбінації або “коктейлі” лікарських засобів. На Фігурі показане порівняння впливу 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону (REVLIMIDÔ) і талідоміду при інгібуванні проліферації клітинної лінії множинної мієломи (ММ) при дослідженні in vitro. Як індикатор проліферації клітин вимірювали поглинання [3Н]тимідину клітинами різних клітинних ліній MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 і RPMI-8226). Перший варіант здійснення винаходу відноситься до способів лікування, підтримки стану хворого або профілактики раку, що включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків. У конкретних способах лікування, що охоплюються даним варіантом здійснення, імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з іншим лікарським засобом (“другий активний агент”) або в поєднанні з іншим способом лікування, підтримки стану хворого або профілактики раку. Другий активний агент включає невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені в даному описі, а також стовбурові клітини. Способи або терапія, які можна використати в поєднанні з введенням імуномодулюючої сполуки, включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, переливання крові, імунотерапію, 89474 8 біологічну терапію, променеву терапію і інші види терапії не на основі лікарських засобів, які використовуються в цей час для лікування, профілактики або підтримки стану при раку. Інший варіант здійснення винаходу відноситься до способів лікування, підтримки стану хворого або профілактики захворювань або порушень, відмінних від раку, які характеризуються небажаним ангіогенезом. Дані способи включають введення терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків. Приклади захворювань і порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаним, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактерійні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хороїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки і почервоніння райдужки (неоваскуляризація кута передньої камери очного яблука). Конкретні приклади захворювань і порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаним, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, прогресуючу серцеву недостатність, ниркову недостатність, ендотоксемію (наявність в крові ендотоксинів), синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровіруса, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцимію, шок, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, рефрактерну анемію і 5qсиндром. У конкретних способах, що охоплюються даним варіантом здійснення, імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з другим активним агентом або в поєднанні зі способом лікування, підтримки стану або профілактики захворювання або стану. Другий активний агент включає невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені в даному описі, а також стовбурові клітини. Способи або терапія, які можна використати в поєднанні з введенням імуномодулюючої сполуки включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію і інші види терапії не на основі лікарських засобів, які використовуються в цей час для лікування, підтримки стану або профілактики підтримки стану при захворюваннях або станах, пов'язаних або відмінних небажаним ангіогенезом. Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції (наприклад, одиничні препаративні лікарські форми), які можна використати в способах, що розкриваються в даному описі. Конкретні фармацевтичні композиції включають імуномодулюючу сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоизомер, клатрат або проліки, і другий активний агент. 5.1. Імуномодулюючі сполуки 9 Сполуки за винаходом можуть бути або придбані комерційно, або отримані відповідно до способів, описаних в патентах або патентних публікаціях, що розкриваються в даному винаході. Крім того, оптично чисті композиції можуть бути асиметрично синтезовані або розділені з використанням відомих розділяючих реагентів або хиральних колонок, а також за допомогою інших стандартних методів синтетичної органічної хімії. Сполуки, що використовуються за винаходом, можуть включати імуномодулюючі сполуки, які є рацемічними, стереомерно збагаченими або стереомерно чистими, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, стереоизомери, клатрати і проліки. Як використано в даному описі, якщо не указано іншого, термін «сольвати» включає гідрати сполук за винаходом. Переважні сполуки, що використовуються в даному винаході, являють собою невеликі органічні молекули, що мають молекулярну масу меншу ніж приблизно 1000г/моль, і не є білками, пептидами, олігонуклеотидами, олігосахаридами або іншими макромолекулами. Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, терміни «імуномодулюючі споулки» і «ImiDsÔ» (Celgrene Corporation) відносяться до невеликих молекул, які значною мірою інгібують TNF-a, індуковані LPS моноцити IL1b і IL12, і частково інгібують продукування IL6. Конкретні імуномодулюючі сполуки обговорюються нижче. TNF-a являє собою запальний цитокін, що продукується макрофагами і моноцитами під час гострого запалення. TNF-a є відповідальним за діапазон різноманітних сигналів всередині клітин. TNF-a може грати патологічну роль при раку. Не обмежуючись теорією, одна з біологічних дій, що викликаються імуномодулюючими сполуками за винаходом, може полягати в зниженні синтезу TNF-a. Імуномодулюючі сполуки за винаходом посилюють розпад мРНК TNF-a. Крім того, не обмежуючись теорією, імуномодулюючі сполуки, що використовуються в даному винаході, також можуть являти собою ефективні ко-стимулятори Т-клітин і різко збільшувати проліферацію клітин дозо-залежним чином. Імуномодулюючі сполуки за винаходом також можуть надавати більшу ко-стимулюючу дію на CD8+ підтип Тклітин, ніж на CD4+ підтип Т-клітин. Крім того, сполуки переважно володіють протизапальними властивостями і раціонально ко-стимулюють Τ клітини. Конкретні приклади імуномодулюючих сполук включають, але не обмежуються вказаними, ціано і карбоксильні похідні заміщеного стиролу, такі як описані в патенті США 5929117; 1-оксо-2-(2,6діоксо-3-фторпіперидин-3-іл)ізоіндоліни і 1,3діоксо-2-(2,6-діоксо-3-фторпіперидин-3іл)ізоіндоліни, такі як описані в патентах США №№ 5874448 і 5955476; тетразаміщені 2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндоліни, описані в патенті США 5798368; 1-оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)ізоіндоліни (наприклад, 4метильні похідні талідоміду), включаючи, але не обмежуючись вказаним, описані в патентах США №№ 5635517, 6476052, 6555554 і 6403613; 1-оксоі 1,3-діоксоізоіндоліни, заміщені в 4- або 5 89474 10 положенні індолінового кільця (наприклад, 4-(4аміно-1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-4карбамоїлбутанова кислота), описані в патенті США 6380239; ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3-діон, заміщений у 2-положенні 2,6-діоксо-3гідроксипіперидин-5-ілом (наприклад, 2-(2,6діоксо-3-гідрокси-5-фторпіперидин-5-іл)-4аміноізоіндолін-1-он), описані в патенті США №6458810; клас неполіпептидних циклічних амідів, описаний в патентах США №№ 5698579 і 5877200; аміноталідомід, а також аналоги, продукти гідролізу, метаболіти, похідні і попередники аміноталідоміду і заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3іл)фталіміди і заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3іл)-1-оксоізоіндоли, такі як описані в патентах США №№ 6281230 і 6316417; і ізоіндол-імідні сполуки, такі як описані в заявці на патент США №09/972487, поданій 5 жовтня 2001p., заявці на патент США №10/032286, поданій 21 грудня 2001p., і Міжнародній заявці №PCT/US01/50401 (Міжнародна публікація № WO 02/059106). Всі вказані в даному описі патенти і патентні заявки включені в даний опис у всій повноті шляхом посилання. Імуномодулюючі сполуки не включають талідомід. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, 1-оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3іл)ізоіндоліни, заміщені аміногрупою в бензольному кільці, як описано в патенті США 5635517, який включений в даний опис шляхом посилання. Дані сполуки мають структуру І: в якій один з X і Υ являє собою С=О, інший з X і Υ являє собою С =О або СН2, і R2 являє собою водень або нижчий алкіл, зокрема метил. Конкретні імуномодулюючі сполуки включають, але не обмежуються вказаним: 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-6аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2, 6-діоксопіперидин-3-іл)-7аміноізоіндолін; 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4аміноізоіндолін і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндолін. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу заміщених 2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)фталімідів і заміщених 2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолів, таких як описані в патентах США №№ 6281230; 6316471; 6335349 і 6476052, і міжнародній патентній заявці №PCT/US97/13375 (Міжнародна публікація No. W098/03502), всі з яких включені в даний опис 11 89474 12 шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: в якій один з X і Υ являє собою С =О, інший з X і Υ являє собою С=О або СН2; (і) кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (іі) один з R1, R2, R3 і R4 являє собою -NHR5, а інші з R1, R2, R3 і R4 являють собою водень; R5 являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю; R6 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензил або галоген; за умови, що R6 відрізняється від водню, якщо X і Υ являють собою С=О і (і) кожний з R1, R2, R3 і R4 являє собою фтор, або (іі) один з R1, R2, R3 і R являє собою аміно. Сполуки, що є представниками даного класу, мають формули: де R1 являє собою водень або метил. В окремому варіанті здійснення винахід охоплює застосування енантіомерно чистих форм (наприклад, оптично чисті (R) або (S) енантіомери) даних сполук. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу ізоіндол-імідів, описаного в публікаціях патентних заявок США №№ US 2003/0096841 і US 2003/0045552 і міжнародній патентній заявці №PCT/US01/50401 (Міжнародна публікація No. WO 02/059106), кожна з яких включена в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу II: і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, клатрати, енантіомери, діастереомери, рацемати і суміші стереоізомерів, де: один з X і Υ являє собою С =О, і інший являє собою СН2 або С=О; R1 являє собою Н, (С1-С8) алкіл, (С3-С7) циклоалкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил, (С0-С4) алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл, (С0С4) алкіл-(С2-С5) гетероарил, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)aлкiл-N(R6)2, (С1-С8) алкіл-OR5, (С1-С8)aлкiл-C(O)R5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, 3 3' 3 3' C(O)NR R , C(S)NR R або (С1-С8) алкіл-O(CO) R5; R2 являє собою Η, F, бензил, (С1-С8) алкіл, (С2С8) алкеніл або (С2-С8) алкініл; R3 і R3' незалежно являють собою (С1-С8) алкіл, (С3-С7) циклоалкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил, (С0-С4) алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл, (С0-С4) алкіл-(С2-С5) гетероарил, (С0-С8) aлкiл-N(R6)2, (С1-С8) алкіл-OR5, (С1-С8)алкілC(O)R5, (С1-С8) алкіл-O (CO)R5 або C(O)OR5; R4 являє собою (С1-С8) алкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, (С1-С4) алкіл-OR5, бензил, арил, (С0-С4) алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл або (С0-С4) алкіл-(С2-С5) гетероарил; R5 являє собою (С1-С8) алкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил або (С2-С5) гетероарил; при кожній появі R6 незалежно являє собою Н, (С1-С8) алкіл, (C2-C8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил, (С2-С5) гетероарил або (C0-C8) алкілC(O)O-R5, або групи R6 можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклоалкільної групи; n дорівнює 0 або 1; і * являє собою хиральний вуглецевий центр. У конкретних сполуках формули II, якщо n дорівнює 0, то R1 являє собою (С3-С7)циклоалкіл, (С2-С8)алкеніл, (С2-С8)алкініл, бензил, арил, (С0С4)алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл, (С0-С4)алкіл(С2-С5)гетероарил, C(O)R3, C(O)OR4, (С1-С8)алкілN(R6)2, (С1-С8) алкіл-OR5, (С1-С8) алкіл-С(О)OR5, C(S)NHR3 або (С,-С8)алкіл-O(CO)R5; R2 являє собою Η або (С1-С8) алкіл; і R3 являє собою (С1-С8) алкіл, (С3-С7) циклоалкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил, (С0-С4)алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл, (С0-С4) алкіл-(С2-С5) гетероарил, (С5-С8) aлкiл-N(R6)2, (С0-С8) алкіл-NH-С(О)О-R5; (С1-С8)алкіл-OR5, (С1-С8)aлкiлC(O)OR5, (С1-С8) aлкiл-O(CO)R5 або C(O)OR5; і інші змінні мають ті ж самі визначення. В інших конкретних сполуках формули II, R2 являє собою Η або (С1-С4) алкіл. В інших конкретних сполуках формули II, R1 являє собою (С1-С8) алкіл або бензил. В інших конкретних сполуках формули II, R1 являє собою Н, (С1-С8) алкіл, бензил, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3 або 13 89474 В іншому варіанті здійснення сполук формули II, R1 являє собою або де Q являє собою О або S, і при кожній появі R7 незалежно являє собою Н, (С1-С8) алкіл, (С3-С7) циклоалкіл, (С2-С8) алкеніл, (С2-С8) алкініл, бензил, арил, галоген, (С0-С4) алкіл-(С1-С6) гетероциклоалкіл, (С0-С4) алкіл-(С2-С5)гетероарил, (С0-С8) алкілN(R6)2, (С1-С8) алкіл-OR5, (С1-С8)алкіл-С(О)OR5, (С1-С8) алкіл-O (CO)R5 або C(O)OR5; або при розташуванні в суміжних положеннях R7 можуть, разом взяті, утворювати біциклічне алкільне або арильне кільце. В інших конкретних сполуках формули II, R1 являє собою C(O)R3. В інших конкретних сполуках формули II, R3 являє собою (С0-С4) алкіл-(С1-С6) гетероарил, (С1С6) алкіл, арил або (С0-С4)алкіл-ОR5. В інших конкретних сполуках формули II, гетероарил являє собою піридил, фурил або тієніл. В інших конкретних сполуках формули II, R1 являє собою C(O)OR4. В інших конкретних сполуках формули II, Η в C(O)NHC(O) може бути замінений на (С1-С4)алкіл, арил або бензил. Наступні приклади сполук даного класу включають, але не обмежуються вказаним: [2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Нізоіндол-4-ілметил]амід; трет-бутиловий ефір (2(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дигідро1H-ізоіндол-4-ілметил]карбамінової кислоти; 4(амінометил)-2-(2,6-діоксо-(3піперидил))ізоіндолін-1,3-діон; N-(2-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дігідро-1Нізоіндол-4-ілметил)ацетамід; N-{(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл)метил}циклопропілкарбоксамід; 2-N-{(2-(2,6діоксо-(3-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл)метил}ацетамід; N-(2-(2,6-діоксо-(3-піперидил)1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)-3-піридилкарбоксамід; 3{1-оксо-4-(бензиламіно)ізоіндолін-2-іл}піперидин2,6-діон; 2-(2,6-діоксо-(3-піперидил))-4(бензиламіно)ізоіндолін-1,3-діон; N-{(2-(2,6-діоксо(3-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4)іл)метил}пропанамід; N-{(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)метил}-3піридилкарбоксамід; N-{(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл)метил}гептанамід; N-{(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)метил}-2фурилкарбоксамід; {N-(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл)карбамоїл}метилацетат; N-(2-(2,6-діоксо-(3 14 піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)пентанамід; N-(2-(2,6-діоксо-(3-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін4-іл)-2-тієнілкарбоксамід; N-{(2-(2,6-діоксо-(3піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл)метил}(бутиламіно)карбоксамід; N-{[2-(2,6діоксо-(3-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл]метил}(октиламіно)карбоксамід; і N-{[2-(2,6діоксо-(3-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4іл]метил}(бензиламіно) карбоксамід. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу ізоіндол-імідів, описаного в публікації патентної заяки США №2002/0045643, Міжнародній публікації № WO 98/54170 і патенті США №6395754, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу III: і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, клатрати, енантіомери, діастереомери, рацемати і суміші стереоізомерів, де: один з X і Υ являє собою С =О, і інший являє собою СН2 або С=О; R являє собою Η або CH2OCOR'; (і) кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (іі) один з R1, R2, R3 і R4 являє собою ньітрогруппу або -NHR5, а інші з R1, R2, R3 і R4 являють собою водень; R5 являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю; R6 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор; R' являє собою R7CHR10-N(R8R9); R7 являє собою м-фенілен або п-фенілен, або -(СnН2n)-, де n має значення від 0 до 4; кожний з R8 і R9, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або R8 і R9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або СН2СН2Х1СН2СН2-, де Х1 являє собою -О-, -S-або ΝΗ-; R10 являє собою водень, алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або феніл; і * являє собою хиральний вуглецевий центр. Інші ілюстративні сполуки мають формулу: де: один з X і Υ являє собою С=О, а інший з X і Υ являє собою С=О або СН2; 15 (і) кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (іі) один з R1, R2, R3 і R4 являє собою -NHR5, а інші R1, R2, R3 і R4 являють собою водень; R5 являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю; R6 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор; R7 являє собою м-фенілен або п-фенілен, або -(СnН2n)-, де n має значення від 0 до 4; кожний з R8 і R9, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або R8 і R9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або СН2СН2Х1СН2СН2-, де Х1 являє собою -О-, -S-або ΝΗ-; R10 являє собою водень, алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або феніл. Інші ілюстративні сполуки мають формулу: де: один з X і Υ являє собою С=О, а інший з X і Υ являє собою С=О або СН2; (і) кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (іі) один з R1, R2, R3 і R4 являє собою нітрогрупу або захищену аміногрупу, а інші R1, R2, R3 і R4 являють собою водень; R6 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор; Інші ілюстративні сполуки мають формулу: 89474 16 де: один з X і Υ являє собою С=О, а інший з X і Υ являє собою С=О або СН2; R6 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензил, хлор або фтор; R7 являє собою м-фенілен, п-фенілен, або (СnН2n)-, де n має значення від 0 до 4; кожний з R8 і R9, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або R8 і R9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або СН2СН2Х1СН2СН2-, де Х1 являє собою -О-, -S-або NH-; і R10 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або феніл. Найбільш переважними імуномодулюючими сполуками за винаходом є 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон і 3-(4-аміно-1-оксо1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон. Сполуки можуть бути отримані стандартними синтетичними способами (дивись, наприклад, патент США №5635517, включений в даний опис шляхом посилання). Сполуки доступні від Celgene Corporation, Warren, NJ. 4-(Аміно)-2-(2,6-діоксо-(3піперидил)ізоіндолін-1,3-діон має наступну хімічну структуру: Сполука - 3-(4-аміно-І-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діон, має наступну хімічну структуру: де: один з X і Υ являє собою С=О, а інший з X і Υ являє собою С=О або СН2; (і) кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (іі) один з R1, R2, R3 і R4 являє собою -NHR5, а інші R1, R2, R3 і R4 являють собою водень; R5 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або CO-R7-CH (R10)NR8R9, в якій кожний з R7, R8, R9 і R10 є таким, як визначено в даному описі; і R6 являє собою алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор. Конкретні приклади сполук мають формулу: В іншому варіанті здійснення конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом охоплюють поліморфні форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону, такі як форми А, В, С, D, Е, F, G і Н, описані в попередній заявці на патент США №60/499723, поданій 4 вересня 2003p., яка включена в даний опис шляхом посилання. Наприклад, форма А 3-(4-аміно-1-оксо1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою несольватну кристалічну речовину, яка може бути отримана з систем неводних розчинників. Форма А характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 і 26 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними дифе 17 ренціальної скануючої калориметрії приблизно 270°С. Форма В 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою напівгідратну кристалічну речовину, яка може бути отримана з різних систем розчинників, включаючи, але не обмежуючись вказаним, гексан, толуол і воду. Форма В характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 16, 18, 22 і 27 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 268°С. Форма С 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою напівсольватну кристалічну речовину, яка може бути отримана з таких розчинників як, але не обмежуючись вказаним, ацетон. Форма С характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 15,5 і 25 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 269°С. Форма D 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-Дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою кристалічний сольватований поліморф, отриманий з суміші ацетонітрилу і води. Форма D характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 27 і 28 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 270°С. Форма Ε 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою дигідратовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при отриманні суспензії 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону у воді і шляхом повільного упарювання 3-(4-аміно-1-оксо1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону в системі розчинників ацетон:вода в співвідношенні приблизно 9:1. Форма Ε характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 20, 24,5 і 29 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 269°С. Форма F 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою несольватовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при дегідратації форми Е. Форма F характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 19, 19,5 і 25 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 269°С. Форма G 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою несольватовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при суспендуванні форм В і Ε в розчиннику, такому як, але не обмежуючись вказаним, тетрагідрофуран (ТГФ). Форма G характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 21, 23 і 24,5 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 267°С. 89474 18 Форма Η 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою частково гідратовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при впливі 0%-ної відносної вологості на форму Е. Форма Н характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 15, 26 і 31 градусах 2q, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 269°С. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-фторпіперидин-3іл)ізоіндоліни і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксо-3фторпіперидин-3-іл)ізоіндоліни, такі як описані в патентах США № 5874448 і 5955476, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: де Υ являє собою кисень або Н2, і кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою водень, галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або аміно. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, тетразаміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1оксоізоіндоліни, описані в патенті США №5798368, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: де кожний з R1, R2, R3 і R4, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, 1-оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3іл)ізоіндоліни, описані в патенті США №6403613, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: де Υ являє собою кисень або Н2, перший з R1 і R2 являє собою галоген, алкіл, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, ціано або карбамоїл, другий з R1 і R2, незалежно від першого, 19 являє собою водень, галоген, алкіл, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, ціано або карбамоїл, і R3 являє собою водень, алкіл або бензил. Конкретні приклади сполуки мають формулу: де перший з R1 і R2 являє собою галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, другий з R1 і R2, незалежно від першого, являє собою водень, галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, в якому алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, і R3 являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил. Інші ілюстративні сполуки мають формулу: де перший з R1 і R2 являє собою галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, другий з R1 і R2, незалежно від першого, являє собою водень, галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, в якому алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, і R3 являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил. Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, 1-оксо і 1, 3-діоксоізоіндоліни, заміщені в 4або 5-положенні індолінового кільця, описані в патенті США 6380239, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: в якій атом вуглецю, позначений С*, являє собою центр хиральності (коли n не дорівнює нулю, і 89474 20 R1 не є таким же як R2); один з X1 і X2 являє собою аміно, нітро, алкіл з одного-шести атомів вуглецю або ΝΗ-Ζ, а інший з X1 і X2 являє собою водень; кожний з R1 і R2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або NH-Z; R3 являє собою водень, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або галогеналкіл; Ζ являє собою водень, арил, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, форміл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і n має значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо X1 являє собою аміно, і n дорівнює 1 або 2, то обидва R1 і R2 не являють собою гідрокси; і їх солі. Наступні ілюстративні сполуки мають формулу: в якій атом вуглецю, позначений С*, являє собою центр хиральності, коли n не дорівнює нулю, і R1 не є таким же як R2; один з X1 і X2 являє собою аміно, нітро, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, або ΝΗ-Ζ, а інший з X1 і X2 являє собою водень; кожний з R1 і R2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або NH-Z; R3 являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; Ζ являє собою водень, арил або алкіл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і n має значення 0, 1 або 2. Інші ілюстративні сполуки мають формулу: в якій атом вуглецю, позначений С*, являє собою центр хиральності, коли n не дорівнює нулю, і R1 не є таким же як R2; один з X1 і X2 являє собою аміно, нітро, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, або ΝΗ-Ζ, а інший з X1 або X2 являє собою водень; кожний з R1 і R2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або NH-Z; R3 являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; Ζ являє собою водень, арил або алкіл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і n має значення 0, 1 або 2; і їх солі. Конкретні сполуки мають формулу: де один з X1 і X2 являє собою нітро або ΝΗ-Ζ, а інший з X1 або X2 являє собою водень; кожний з R1 і R2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або ΝΗ-Ζ; 21 R3 являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; Ζ являє собою водень, феніл, ацил, що має один-шість вуглеців, а бо алкіл, що має один-шість вуглеців; і N має значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо один з X1 і X2 являє собою нітро, і n дорівнює 1 або 2; то R1 і R2 відрізняються від гідрокси; і якщо COR1 і -(CH2)nCOR2 є різними, атом вуглецю, позначений С*, являє собою центр хиральності. Інші ілюстартивні сполуки мають формулу: де один з X1 і X2 являє собою алкіл, що має від одного до шести вуглеців; кожний з R1 і R2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або ΝΗ-Ζ; R3 являє собою алкіл з одного-шести атомів вуглецю, галоген або водень; Ζ являє собою водень, феніл, ацил, що має один-шість атомом вуглецю, або алкіл, що має один-шість атомів вуглецю; і n має значення 0, 1 або 2; і якщо COR і -(СH2)nСOR2 є різними, атом вуглецю, позначений С*, являє собою центр хиральності. Ще інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3-діон, заміщений у 2 положенні 2,6-діоксо-3-гідроксипіперидин5-ілом, описані в патенті США 6458810, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: атоми вуглецю, позначені С*, являють собою центри хиральності, X являє собою -С(О)- або -СН2-; R1 являє собою алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або -NHR3; R2 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або галоген; і R3 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; циклоалкіл, що містить від 3 до 18 атомів вуглецю, феніл, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною гру 89474 22 пою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; бензил, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю або COR4, в якому R4 являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить від 3 до 18 атомів вуглецю, феніл, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Сполуки за винаходом або можуть бути комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до способів, описаних у вказаних в даному описі патентах або патентних публікаціях. Крім того, оптично чисті сполуки можуть бути або отримані за допомогою асиметричного синтезу, або розділені з використанням відомих розділяючих агентів або на хиральних колонках, а також за допомогою інших стандартних методів синтетичної органічної хімії. Як використано в даному описі, і якщо не вказано іншого, термін «фармацевтично прийнятна сіль» охоплює нетоксичні кислотно-адитивні і основно-адитивні солі сполуки, до якої відноситься даний термін. Прийнятні нетоксичні кислотноадитивні солі включають солі, отримані з органічних і неорганічних кислот або основ, відомих в даній галузі, які включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, янтарну кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, малеїнову кислоту, сорбінову кислоту, аконітову кислоту, саліцилову кислоту, фталеву кислоту, емболінову кислоту, енантову кислоту і тому подібні. Сполуки, які є кислотними за своєю природою, здатні до утворення солей з різними фармацевтично прийнятними основами. Основи, які можна використати для отримання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей таких кислотних сполук являють собою ті, які утворюють нетоксичні основно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні катіони такі як, але не обмежуючись вказаним, солі лужних металів або лужноземельних металів і, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію або калію. Відповідні органічні основи включають, але не обмежуються вказаними, Ν,Ν-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, 23 діетаноламін, етилендіамін, меглумаїн (Nметилглукамін), лізин і прокаїн. Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «проліки» означає похідну сполуку, яке може зазнавати гідроліз, окислення або яким-небудь іншим чином реагувати в біологічних умовах (in vitro або in vivo), утворюючи сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежуються вказаними, похідні імуномодулюючих сполук за винаходом, які включають біогідролізовані фрагменти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані сечовини і біогідролізовані аналоги фосфатів. Інші приклади проліків включають похідні імуномодулюючих сполук за винаходом, які включають фрагменти -NO, -NO2, -ΟΝΟ або -ΟΝΟ2. Проліки звичайно можуть бути отримані добре відомими способами, такими, як описані в 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) і Design of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985). Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, терміни «біогідролізований амід», «біогідролізований складний ефір», «біогідролізований карбамат», «біогідролізований карбонат», «біогідролізована сечовина», «біогідролізований фосфат» означають відповідно амід, складний ефір, карбамат, карбонат, сечовину або фосфат сполуки, що або: 1) не впливає на біологічну активність сполуки, але може додавати сполуці сприятливі властивості in vivo, такі як поглинання, тривалість дії або початок дії; або 2) є біологічно не активним, але перетворюється in vivo в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих складних ефірів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкілові складні ефіри, нижчі ацилоксіалкілові складні ефіри (такі як ацетоксиметиловий, ацетоксіетиловий, амінокарбонілоксиметиловий, півалоїлоксиметиловий і півалоїлоксіетиловий складний ефір), лактонілові складні ефіри (такі як фталіділовий і тіофталіділовий складний ефір), нижчі алкоксіацилоксіалкілові складні ефіри (такі як метоксикарбонілоксиметиловий, етоксикарбонілоксіетиловий і ізопропоксикарбонілоксіетиловий складний ефір), алкоксіалкілові складні ефіри, складні ефіри холіну і ациламіноалкілові складні ефіри (такі як ацетамідометилові складні ефіри). Приклади біогідролізованих амідів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкіламіди, аміди а-амінокислот, алкоксіациламіди і алкіламіноалкілкарбоніламіди. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкіламіни, заміщені етилендіаміни, амінокислоти, гідроксіалкіламіни, гетероциклічні і гетероароматичні аміни і поліефірні аміни. Різні імуномодулюючі сполуки за винаходом містять один або декілька хиральних центрів і можуть існувати як рацемічні суміші енантіомерів або суміші діастереомерів. Даний винахід охоплює застосування стереоізомерно чистих форм таких сполук, а також застосування сумішей даних форм. Наприклад, в способах і композиціях за ви 89474 24 находом можна використати суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретної імуномодулюючої сполуки за винаходом. Дані ізомери можуть бути отримані асиметричним синтезом або розділені на оптичні ізомери з використанням стандартних методів, таких як розділення на хиральних колонках або з використанням хиральних розділяючих агентів. Дивись, наприклад, Jacques J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, new-York, 1981); Wilen S.H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) і Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame press, Notre Dame, IN, 1972). Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «стереоізомерно чистий» означає композицію, яка включає один стереоізомер сполуки, і по суті не містить іншого стереоізомеру сполуки. Наприклад, стереоізомерно чиста композиція сполуки, що має один хиральний центр, по суті не буде містити протилежного енантіомеру сполуки. Стереоізомерно чиста композиція сполуки, що має два хиральних центри, по суті не буде містити інших діастереомерів сполуки. Типова стереоізомерно чиста сполука включає більше, ніж приблизно 80% по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 20% по вазі інших стереоізомерів сполуки, більш переважно, більше, ніж приблизно 90% по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 10% по вазі інших стереоізомерів сполуки, ще більш переважно, більше, ніж приблизно 95% по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 5% по вазі інших стереоізомерів сполуки, і найбільш переважно, більше, чим приблизно 97% по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 3% по вазі інших стереоізомерів сполуки. Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «стереоізомерно збагачений» означає композицію, яка включає більше, ніж приблизно 60% по вазі одного стереоізомеру сполуки, переважно, більше, чим приблизно 70% по вазі, більш переважно більше, ніж приблизно 80% по вазі одного стереоізомеру сполуки. Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «енантіомерно чистий» означає стереоізомерно чисту композицію сполуки, що має один хиральний центр. Аналогічно, термін «енантіомерно збагачений» означає стереоізомерно збагачену композицію сполуки, що має один хиральний центр. Потрібно зазначити, що якщо є розходження між зображеною структурою і назвою, даною структурі, зображену структуру потрібно вважати більш значущою. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними і пунктирними лініями, структуру або частину структури потрібно інтерпретувати як охоплюючу всі її стереоізомери. 5.2. Другі активні агенти Імуномодулюючі сполуки можуть бути об'єднані з іншими фармакологічно активними сполуками («другі активні агенти») в способах і композиціях за винаходом. Передбачається, що деякі 25 комбінації працюють синергічно при лікуванні конкретних типів раку і деяких захворювань і станів, пов'язаних з або такими, які відрізняються небажаним ангіогенезом. Імуномодулюючі сполуки також можуть працювати, полегшуючи несприятливі дії, пов'язані з деякими другими активними агентами, і деякі другі активні агенти можна використати для полегшення дії, пов'язаної з імуномодулюючими сполуками. Разом з імуномодулюючими сполуками в способах і композиціях за винаходом можна використати один або декілька других активних інгредієнтів або агентів. Другі активні агенти можуть являти собою великі молекули (наприклад, білки) або маленькі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні металоорганічні або органічні молекули). Приклади активних агентів, що мають велику молекулу, включають, але не обмежуються вказаним, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретними прикладами активних агентів є анти-СВ40 моноклональні антитіла (такі як, наприклад, SGN-40); інгібітори гістон-деацетилази (такі, наприклад, як SAHA і LAQ824); інгібітори білка-90 теплового шоку (такі як, наприклад, 17-AAG); інгібітори кінази рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; інгібітори кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (такі, наприклад, як РТК787); інгібітори рецепторів фактора росту інсуліну; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидинової кислоти; інгібітори ІkВ кінази; інгібітори р38МАРК; інгібітори EGFR (такі, наприклад, як гефініб і ерлотиніб HCL); антитіла HER-2 (такі як, наприклад, транстузумаб (HerceptinÒ) і пертузумаб (OmnitargÔ)); антитіла VEGFR (такі як, наприклад, бевацизумаб (AvastinÔ); інгібітори VEGFR (такі як, наприклад, flk-1 специфічні інгібітори кінази, SU5416 і ptk787/zk222584); інгібітори Р13К (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори C-Met (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональние антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (RituxanÒ), тозитумомаб (BexxarÒ), едреколомаб (PanorexÒ) і G250); і антитіла проти TNF-a. Типові активні агенти, що мають велику молекулу, являють собою біологічні молекули, такі як природні або штучно отримані білки. Білки, які є особливо корисними в даному винаході, включають білки, які стимулюють виживання і/або проліферацію гематопоетичних клітин-попередників і імунологічно активних поетичних клітин in vitro або in vivo. Інші стимулюють розподіл і диференціацію підтверджених попередників еритроцитів в клітинах in vitro або in vivo. Конкретні білки включають, але не обмежуються вказаними: інтерлейкіни, такі як IL-2 (включаючи рекомбінантний IL-II ("rIL2") і канарипоксний IL-2), IL-10, IL-12 і IL-18; інтерферони, такі як інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфаn3, інтерферон бета-Іа і інтерферон гамма-Ib; GMCF і GM-CSF; і ЕРО. Конкретні білки, які можна використати в способах і композиціях даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаними: филграстим, який продається в Сполучених Штатах Америки під торговою назвою NeupogenÒ (Amgen, Thousand Oaks, 89474 26 CA); саграмостим, який продається в Сполучених Штатах Америки під торговою назвою LeukineÒ (Immunex, Seattle, WA) і рекомбінантний ЕРО, який продається в Сполучених Штатах Америки під торговою назвою EpogenÒ (Amgen, Thousand Oaks, CA). Рекомбінантні і мутовані форми GM-CSF можуть бути отримані, як описано в патентах США №№ 5391485, 5393870 і 5229496, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Рекомбінантні і мутовані форми G-CSF можуть бути отримані, як описано в патентах США №№ 4810643, 4999291, 5528823 і 5580755, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Даний винахід охоплює застосування природних, існуючих в природі і рекомбінантних білків. Винахід, крім того, охоплює мутанти і похідні (наприклад, модифіковані форми) природно існуючих білків, які виявляють, in vivo, принаймні деяку фармакологічну активність білків, на основі яких вони були отримані. Приклади мутантів включають, але не обмежуються вказаними, білки, які містять один або декілька амінокислотних залишків, які відрізняються від відповідних залишків існуючих в природі форм білків. Термін «мутанти» також включає білки, які не містять вуглеводні фрагменти, звичайно присутні в їх існуючих в природі формах (наприклад, неглікозильовані форми). Приклади похідних включають, але не обмежуються вказаними, зв'язані похідні і злиті білки, такі як білки, утворені при злитті IgG1 або IgG3 з білком або активною частиною білка, що представляє інтерес. Див., наприклад, Penichet M.L. and Morrison S.L. J.Immunol Methods 248:91-101 (2001). Активні агенти, які мають великі молекули, можуть бути введені у вигляді протиракових вакцин. Наприклад, вакцини, які секретують або викликають секрецію цитокінів, таких як IL-2, G-CSF і GM-CSF, можна використати в даних способах, фармацевтичних композиціях і наборах за винаходом. Див., наприклад, Emens L.A. et al., Curr. Opinion Мої. Ther., 3(1): 77-84 (2001). В одному варіанті здійснення винаходу активні агенти, що мають великі молекули, знижують, виключають або запобігають несприятливій дії, пов'язаній з введенням імуномодулюючої сполуки. У залежності від конкретної імуномодулюючої сполуки і захворювання або порушення, що піддається лікуванню, несприятливі дії можуть включати, але не обмежуються вказаним, стан дрімоти і сонливість, запаморочення і ортостатичну гіпотензію, нейтропенію, інфекції, що виникають в результаті нейтропенії, підвищене ВІЛ-вірусне навантаження, брадикардію, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, і приступи (наприклад, основні конвульсії). Конкретною несприятливою дією є нейтропенія. Другий активний агент, що має невеликі молекули, також можна використати для полегшення несприятливих дій, пов'язаних з введенням імуномодулюючої сполуки. Однак, передбачається, що аналогічно деяким великим молекулам, багато які такі агенти здатні забезпечувати синергічний ефект при введенні разом (наприклад, до, після або одночасно) з імуномодулюючою сполукою. 27 Приклади других агентів, що мають невеликі молекули, включають, але не обмежуються вказаним, протиракові агенти, антибіотики, імунопридушуючі агенти і стероїди. Приклади протиракових агентів включають, але не обмежуються вказаними: семаксаніб; циклоспорин; етанерцепт; доксициклін; бортезоміб; ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелезин; альдезлейкин; алтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназа; асперлін; азацитинід; азетера; азотоміцин; батимастат; бензодепа; бікалутамід; бізантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; бізелезин; блеоміцин сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуанін мезилат; діазиквон; доцетаксель; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин гідрохлорид; елсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцин гідрохлорид; ербузол; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрію; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етоприн; фадрозол гідрохлорид; фазарабін; фенретинид; флоксуридин; флударабін фосфат; фторурацил; фторцитабін; фосквідон; фостриецин натрію; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гідроксисечовину; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекан гідрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; леупролід ацетат; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрон гідрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мечлоретамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепа; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомальцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксель; пегаспаргаза; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; рібоприн; сафінгол; сафінгол гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрію; спарсоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; таксотер; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен цитрат; трестолон ацетат; трицирибін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урацил мустард; уредепа; вапреотид; вертепорфін; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; він 89474 28 дезин; віндезин сульфат; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлеурозин сульфат; вінорелбін тартрат; вінпрозидин сульфат; вінзолідин сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин і зорубіцин гідрохлорид. Інші протиракові лікарські засоби включають, але не обмежуються вказаними: 20-епі-1,25дигідроксивітамін D3; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; алдезлейкін; антагоністи ALL-TK; алтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст D; антагоніст G; антарелікс; антидорзалізуючий морфогенний білок-1; антиандроген карциноми передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори гена апоптозу; регулятор и апоптозу; апуринову кислоту; apaCDP-DL-PTBA; аргініндеаміназу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; азазетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; батимастат; антагоністи BCR/ABL; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібітор bFGF; бікалутамід; бізантрен; бізазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксімін; кальципотриол; калфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамідаміно-триазол; карбоксіамідотриазол; CaREst M3; CARN 700; отриманий з хряща інгібітор; карзелезин; інгібітори казеїнкінази (ICOS); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорлнс; хлорхіноксалін сульфонамід; цикапростат; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбрестатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабін окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатик; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; дезлорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дідемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксель; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин SA; ебселен; екомустин; едельфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; фтордаунорубіцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриецин; фотемустин; тексафірин гадолінію; нітрат галію; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметиленбісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (наприклад, GleevecÒ), іміквімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного 29 фактора росту-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерелейкіни; іобенгуан; йододоксорубіцин; іпомеанол, 4-; іропласт; ірзогладин; ізобенгазол; ізохомогалікондрин В; ітазетрон; джазплакінолід; кагалалід F; ламеларин-N триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинан сульфат; лептостатин; летрозол; фактор інгібування лейкемії; лейкоцитарний альфа-інтерферон; леупролід+естроген+прогеетерон; леупрорелін; левамізол; ліарозол; аналог лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; тексафірин лутетій; лізофилін; літичні пептиди, майтанзин; маностатин А; марімастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор MIF; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксиновий фактор росту фібробластів-сапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; Ербітукс; хоріонічний гонадотропін людини; монофосфорильованний ліпід А+sk стінок міобактеріальних клітин; мопідамол; гірчичний протираковий агент; мікапероксид В; екстракт стінок міобактеріальних клітин; міріапорон; Мацетилдиналін; N-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; облімерзен (GenasenseÒ); О6-бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондасетрон; орацин; пероральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлрізоцин; памідронова кислота; панакситриол; паноміфен; парабактин; паззеліптин; пегазпаргаз; пелдезин; пентозан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; перилліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; комплекс платини; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропілбіс-акридон; простагландин J2; інгібітори протеасома; імунний модулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С; мікроалгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; кон'югат піридоксильованого гемоглобіну-поліоксіетилену; антагоністи raf; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори ras-фарнезилпротеїнтрансферази; rasінгібітори; інгібітор ras-GAP; деметилований ретелліптин; етидронат ренію Re 186; різоксин; рібозими; ретинамід RII; рохітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігинон В1; рубоксил; сафінгол; сайнтопін; SarCNU; саркофітол А; сарграмостим; міметики Sdi 1; семустин; отриманий з інгібітора 1 продукт старіння; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; сізофіран; собузоксан; боро 89474 30 каптат натрію; фенілацетат натрію; солверол; соматомедин-зв'язуючий білок; сонермін; спарфосова кислота; спікаміцин D; іромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; стипіамід; інгібітори стромелізіну; сульфінозин; суперактивний судинооактивний антагоніст кишкового пептиду; сурадиста; сурамін; свайзонін; талімустин; тамоксифен метилйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрію; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тимальфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїдстимулюючий гормон; етилетіопурпурин олова; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропізетрон; турустерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостинс; інгібітори UBC; убенімекс; інгібуючий фактор росту похідний сечостатевого синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларезол; вераміїн; вердинс; вертепорфін; вінорелбін; винксалтин; вітаксин; ворозол;енотерой; зеніплатин; зиласкорб і зиностатин стималамер. Конкретні другі активні агенти включають, але не обмежуються вказаними, 2-метоксиестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (такі як, наприклад TRAIL), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксоциклін, бортезоміб, облімерзен (GenasenseÒ), ремікад, доцетаксель, целекоксиб; мелфалан, дексаметазон (DecadronÒ), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадель, тамоксифен, топотекан, метотрексат, ArisaÒ, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселода, СРТ-11, інтерферон альфа, зчеплений інтерферон альфа (наприклад, ПЕГ·IНТРОНА), капецитабін. писплатин. тіотепа. флудаоабін. капбоплатин. ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, пацилітаксель, вінбластин, IL2, GM-CSF, дакарбазин, вінорелбін, золедронова кислота, пальмітронат, біаксин, бузульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (DoxilÒ), паклітаксел, ганцикловір; адріаміцин; естрамустин натрій фосфат (EmcytÒ), зуліндак і етопозид. 5.3. Способи лікування і профілактики Способи за даним винаходом відносяться до способів лікування, профілактики і/або підтримки стану хворого при різних видах раку і захворювання і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «лікування» відноситься до введення сполуки за винаходом або іншого додаткового активного агента після початку симптомів конкретного захворювання або порушення. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «профілактика» відноситься до введення до появи симптомів, особливо пацієнтам, що схильні до раку або інших захворювань або порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Термін «профілактика» включає інгібування симптому 31 конкретного захворювання або порушення. Пацієнти, що мають в історії сім'ї випадки раку або захворювань або порушень, пов'язаного або, що характеризується небажаним ангіогенезом, є переважними кандидатами для профілактичного режиму. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «підтримка стану хворого» охоплює запобігання рецидиву конкретного захворювання або порушення у пацієнта, який страждав від нього, і/або збільшення періоду ремісії у пацієнта, який страждав від захворювання або порушення. Як використано в даному описі, термін «рак» включає, але не обмежується вказаним, щільні пухлини і пухлини, що зароджуються в крові. Термін «рак» відноситься до захворювання тканин шкіри, органів, крові і судин, включаючи, але, не обмежуючись вказаним, раки сечового міхура, кісток або крові, мозку, молочної залози, шиї, грудної клітини, ободової кишки, ендометрію, стравоходу, ока, голови, нирки, печінки, лімфатичних вузлів, легень, ротової порожнини, шиї, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, шлунка, яєчок, горла і маток. Конкретні види раку включають, але не обмежуються вказаним, злоякісне новоутворення на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, атипічну менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази в мозок, мультиформну гліобластому, гліобластому, гліому стовбура мозку, злоякісну пухлину мозку з несприятливим прогнозом, злоякісну гліому, рецидив злоякісної гліоми, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, стадії С і С по Дюку колоректального раку, нерезектабельну колоректальну карциному, метастатичну гепатоклітинну карциному, саркому Капоши, каріотипічну гостру мієлобластну лейкемію, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому низької міри, метастатичну меланому, (локалізовану меланому, включаючи, але не обмежуючись вказаним, очну меланому), злоякісну мезотеліому, синдром плеврального випоту при злоякісній мезотеліомі, перитонеальну карциному, папілярну серозну карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродермію, шкірний васкуліт, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркому, осифікуючу прогресуючу фібродисплазию, гормоно-рефрактерний рак передміхурової залози, саркому м'яких тканин з високим ризиком при резекції, нерезектабельну гепатоклітинну карциному, макроглобулінемію Вальденстрема, в'ялопротікаючу мієлому, хронічну мієлому, рак фалопієвих труб, андроген-незалежний рак передміхурової залози, андроген-залежний неметастатичний рак передміхурової залози IV стадії, гормонально-нечутливий рак передміхурової залози, не чутливий до хіміотерапії рак передміхурової залози, папілярну тироїдну карциному, фолікулярну тироїдну карциному, медулярну тироїдну карциному і лейоміому. У конкретному варіанті здійснення рак є метастатичним. В іншому варіанті здійснення рак є важко виліковним або стійким до хіміотерапії або опроміненню; 89474 32 зокрема, такий, що важко піддається лікуванню за допомогою талідоміду. Як використано . в даному описі відносно захворювань і станів, що відрізняються від раку, терміни «захворювання або порушення, які відрізняються, або характеризуються небажаним ангіогенезом», «захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом» і «захворювання або порушення, що характеризуються небажаним ангіогенезом» відносяться до захворювань, порушень і станів, які викликані, опосередковані або які супроводжує несприятливий, небажаний або неконтрольований ангіогенез, включаючи, але не обмежуючись вказаними, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактерійні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хороїдальние неоваскулярні захворювання і неоваскулярні захворювання сітківки. Приклади таких захворювань або порушень, пов'язаних з небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаними, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, прогресуючу серцеву недостатність, ниркову недостатність, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантату рогівки, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, проліферативну вітреоретинопатію, трахому, короткозорість, ямки диска зорового нерва, епідемічний кератокон'юнктивіт, атонічний кератит, поверхневий крайовий кератит, сухий кератит птеригіум, синдром Шегрена, червоні вугри, філектенулез, сифіліс, ліпідну дегенерацію, бактерійну виразку, грибкову виразку, інфекцію вірусу простого герпесу, інфекцію вірусу оперізуючого герпесу, протозойну інфекцію, саркому Капоши, виразку Морена, крайову дегенерацію Террієна, крайовий кератоліз, ревматоїдний артрит, системний вовчак, поліартрит, травму, саркоїдоз Вегенера, склерит, синдром Стівена-Джонсона, перифігоїдну радіальну кератотомію, серповидноклітинну анемію, саркоїд, еластичну псевдоксантому, хворобу Педжета, венозну оклюзію, артеріальну оклюзію, обструктивне захворювання каротидних артерій, хронічний увеїт, хронічний вітрит, хворобу Ліма, хворобу Ілза, хворобу Бекета, ретиніт, хороїдит, передбачуваний очний синдром гістоплазмозу, хворобу Беста, хворобу Старгарта, проміжний увеїт, хронічне відшаровування сітківки, синдроми гіперв'язкості, токсоплазмоз, почервоніння рогівки, саркоїдоз, склероз, соріат, псоріаз, первинний склерозуючий холангіт, проктит, первинний жовчний сероз, ідіопатичний легеневий фіброз, алкогольний гепатит, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований асбестом фіброз, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, циркуляторний шок, циркулюючий шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію, Sq-синдром і ветеринарне порушення, викликане вірусом котячого імунодефіциту, кінським вірусом інфекційної анемії, вірусом козлиного артриту, віснавірусом, маедивірусом або лентивірусом. 33 У конкретних варіантах здійснення винаходу захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом не включають застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, набряк легенів, опосередкований ендотоксинами септичний шок, гострий вірусний міокардит, відторгнення серцевого трансплантату, інфаркт міокарду, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, розсмоктування кісток, хронічні обструктивні захворювання легенів, хронічні запальні захворювання легенів, дерматит, циститний фіброз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, постішемічне реперфузійне пошкодження, фіброзне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантату, ревматоїдний спондиліт, остеопороз, виразковий коліт, запальне захворювання кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, вузлувату лускату еритему при проказі, радіаційне пошкодження, астму, гіпероксидне альвеолярне пошкодження, малярію, мікробактеріальну інфекцію і умовно-патогенні інфекції, викликані ВІЛ. Даний винахід охоплює способи лікування пацієнтів, які раніше зазнавали лікування з приводу раку або захворювань або порушень, пов'язаного або, що характеризується небажаним ангіогенезом, але які не дають реакцію у відповідь на стандартну терапію, а також тих пацієнтів, які раніше не зазнавали лікування. Винахід також відноситься до способів лікування пацієнтів, що не залежать від віку пацієнта, хоча деякі захворювання або порушення є більш звичайними в певних вікових групах. Винахід додатково відноситься до способів лікування пацієнтів, які зазнавали хірургічного втручання з метою вилікувати захворювання або стан, що розглядається, а також тих пацієнтів, які не зазнавали такого лікування. Оскільки пацієнти, що хворіють на рак або захворюваннями або порушеннями, що характеризується небажаним ангіогенезом, мають різноманітні клінічні вияви і різний клінічний результат, лікування, що дається пацієнту може змінюватися в залежності від його/її прогнозу. Кваліфікований клініцист буде здатний легко визначити без надмірного експериментування конкретні вторинні агенти, тип хірургії і типи стандартної терапії не на основі лікарських засобів, які можна ефективно використати для лікування окремого пацієнта, що хворіє на рак і інші захворювання або порушення. Способи, що охоплюються даним винаходом, включають введення однієї або декількох імуномодулюючих сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків пацієнту (наприклад, людині), страждаючому або можливо страждаючому раком або захворюванням або порушенням, опосередкованим несприятливим ангіогенезом. В одному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити перорально у вигляді одноразового або роздільного денного дозування в кількості приблизно від 0,10 до приблизно 150мг/день. У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(3піперидил)ізоіндолін-1,3-діон можна вводити в 89474 34 кількості приблизно від 0,1 до приблизно 1мг на добу або, альтернативно, через день в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5мг. У переважному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон можна вводити в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг на добу або, альтернативно, приблизно від 10 до приблизно 50мг через день. У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2(2,6-діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон можна вводити в кількості приблизно 1, 2 або 5мг в день пацієнтам з рецидивуючою множинною мієломою. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон можна вводити спочатку в кількості 1мг/день і доза може підвищуватися кожний тиждень до 10, 20, 25, 30 і 50мг/день. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діон можна вводити в кількості до 30мг/день пацієнтам з щільними пухлинами. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон можна вводити в кількості до 40мг/день пацієнтам з гліомою. У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2(2,6-діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон можна вводити в кількості від 0,1 до приблизно 1мг в день або, альтернативно, в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5мг через день пацієнтам, що мають захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом або, які відрізняються небажаним ангіогенезом, включаючи, але не обмежуючись вказаним, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, інсульт, ішемічний удар, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і 5q-синдром. В іншому конкретному варіанті здійснення 3(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діон можна вводити в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг на добу або, альтернативно, приблизно від 10 до приблизно 50мг через день пацієнтам, що мають захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом або, які відрізняються небажаним ангіогенезом, включаючи, але не обмежуючись вказаним, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, інсульт, ішемічний удар, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і Sq-синдром. 5.3.1. Комбінована терапія з другим активним агентом Конкретні способи винаходу включають введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з одним або декількома іншими активними агентами і/або в комбінації з променевою терапією, переливаннями крові або хірургією. Приклади 35 імуномодулюючих сполук за винаходом приведені в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.1). Приклади інших активних агентів також приведені в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2). Введення імуномодулюючих сполук і інших активних агентів пацієнту можна проводити одночасно або послідовно з використанням одних і тих же або різних шляхів введення. Придатність конкретного шляху введення, що використовується для конкретного активного агента, буде залежати від самого активного агента (наприклад, від того чи можна буде вводити його перорально без розкладання перед надходженням в кровоток) і захворювання, що піддається лікуванню. Переважним шляхом введення для імуномодулюючої сполуки за винаходом є пероральний. Переважні шляхи введення інших активних агентів або інгредієнтів за винаходом відомі фахівцям в даній галузі. Дивись, наприклад, Physician's Desk Reference, 17551760 (56th ed., 2002). В одному варіанті здійснення винаходу другий активний агент вводять внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази на день в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000мг, приблизно від 5 до приблизно 500мг, приблизно від 10 до приблизно 350мг або приблизно від 50 до приблизно 200мг. Конкретна кількість другорядного активного агента буде залежати від агента, що конкретного використовується, типу захворювання, що піддається лікуванню або усуненню, серйозності і стадій захворювання і кількості імуномодулюючих сполук за винаходом і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що одночасно вводиться пацієнту. У конкретному варіанті здійснення другий активний агент являє собою облімерзен (GenasenseÒ), GM-CSF, G-CSF, ЕРО, таксотер, іринотекан, дакарбазин, трансретиноєву кислоту, топотекан, пентоксифілін, ципрофлаксин, дексаметазон, вінкристин, доксорубіцин, інгібітор СОХ-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Аrа-С, вінорелбін або їх комбінацію. У конкретному варіанті здійснення GM-CSF, GCSF або ЕРО вводять підшкірно протягом приблизно п'яти днів протягом чотирьох або шеститижневого циклу в кількості приблизно від 1 до приблизно 750мг/м2/день, переважно в кількості приблизно від 25 до приблизно 500мг/м2/день і найбільш переважно в кількості приблизно від 50 до приблизно 200мг/м2/день. У певному варіанті здійснення GMCSF можна вводити в кількості приблизно від 60 до приблизно 500мкг/м2 внутрішньовенно протягом 2 годин або приблизно від 5 до приблизно 12мкг/м2/день підшкірно. У конкретному варіанті здійснення G-CSF можна вводити підшкірно в кількості приблизно 1мкг/кг/день спочатку і цю кількість можна регулювати в залежності від загальної кількості гранулоцитів. Підтримуючу дозу G-CSF можна вводити в кількості приблизно 300 (для невеликих пацієнтів) або 480мкг підшкірно. У певному варіанті здійснення ЕРО можна вводити підшкірно в кількості приблизно 10000 Одиниць 3 рази на тиждень. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в кількості приблизно від 0,1мг до приблизно 150мг/день окремо або в поєднанні з 89474 36 другим активним агентом пацієнтам з метастатичною меланомою (локалізована меланома, включаючи, але не обмежуючись вказаним, очну меланому). В одному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день і дакарбазин в кількості приблизно від 200 до 1000мг/м /день вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою. В іншому варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день і темозоломід вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою. В іншому варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою, захворювання у яких прогресувало при лікуванні дакарбазином, IL-2 і/або IFN. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діон вводять пацієнтам з рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою в кількості приблизно 15мг/день двічі в день або приблизно 30мг/день чотири рази в день в поєднанні з дексаметазоном. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з мелфаланом і дексаметазоном пацієнтам з амілоїдозом. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і стероїди можна вводити пацієнтам з амілоїдозом. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном і цисплатином пацієнтам з локальним на пізній стадії або метастатичним перехідно-клітинним раком сечового міхура. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з другим наступним активним інгредієнтом: темозоломід у випадку педіатричних пацієнтів з рецидивуючими або прогресуючими пухлинами мозку або зворотною нейробластомою; целекоксиб, етопозид і циклофосфамід у випадку рецидивуючого або прогресуючого раку ЦНС; темодар у випадку пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою менінгіомою, злоякісною менінгіомою, гемангіоперицитомою, множинними метастазами в мозок, рецидивуючими пухлинами мозку або знову діагностованою мультиформенною гліобластомою; іринотекан у випадку пацієнтів із зворотною гліобластомою; карбоплатин у випадку педіатричних пацієнтів з гліомою мозкового стовбура; прокарбазин у випадку педіатричних пацієнтів з прогресуючими злоякісними гліомами; циклофосфамід у випадку пацієнтів з невтішним прогнозом злоякісних пухлин мозку, знову діагностованою або зворотною мультиформенною гліобластомою; Гліадель (GliadelÒ) у випадку високоякісних зворотних злоякісних гліом; темозоломід і тамоксифен у випадку анапластичної астроцитоми, або топотекан у випадку гліом, гліобластоми, анапластичної астроцитоми або анапластичної олігодендрогліоми. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з метотрексатом і цикло 37 фосфамідом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з темозоломідом пацієнтам з нейроендокринними пухлинами. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном пацієнтам із зворотним або метастатичним раком голови або шиї. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном пацієнтам з раком підшлункової залози. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з раком прямої кишки в поєднанні з ArisaÒ, таксолом і/або таксотером. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з капецитабіном пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком або пацієнтам, для яких терапія першої лінії не вдалася або виявилася неефективною при аденокарциномі ободової або прямої кишки. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з фторурацилом, лейковорином і іринотеканом пацієнтам з колоректальним раком стадії С і Д по Дюку або пацієнтам, які раніше зазнавали лікування метастатичного колоректального раку. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком в поєднанні з капецитабіном, кселодою і/або СРТ-11. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з капецитабіном і іринотеканом пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком або пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною колоректальною карциномою. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з альфа-інтерфероном або капецитабіном пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною печінково-клітинною карциномою; або разом з цисплатином і тіотерою пацієнтам з первинним або метастатичним раком печінки. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з пегільованим альфа-інтерфероном пацієнтам з саркомою Капоши. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з флударабіном, карбоплатином і/або топотеканом пацієнтам з рефрактерною, або рецидивуючою, або при високому ризику загострення мієломної лейкемії. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з ліпосомальним дунорубіцином, топотеканом і/або цитарабіном пацієнтам з несприятливою каріотипічною гострою мієлобластною лейкемією. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з гемцитабіном і іринотеканом пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з карбоплатином і іринотеканом пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з доксетаксолом пацієнтам з недрібнокілтинним раком леге 89474 38 нів, які раніше зазнавали лікування з використанням карбо/VР16 променевої терапії. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з карбоплатином і/або таксотером або в поєднанні з карбоплатином, пацилітакселем і/або грудною променевою терапією пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з таксотером пацієнтам зі стадією IIІВ або IV недрібноклітинного раку легенів. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з облімерзеном (GenasenseÒ) пацієнтам з дрібноклітинним раком легенів. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з другим активним інгредієнтом, таким як вінбластин або флударабін, пацієнтам з різними типами лімфоми, включаючи, але не обмежуючись вказаним лімфому Ходжкіна, неходжкінсуьку лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому або рецидивуючу або рефрактерну фолікулярну лімфому низької міри. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з таксотером, IL-2, IFN, GM-CSF і/або дакарбазином пацієнтам з різними типами і стадіями меланоми. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з вінорелбіном пацієнтам зі злоякісною мезотеліомою або недрібноклітинним раком легенів стадії IIIВ з плевральними імплантатами або синдромом злоякісної плевральної ефузійної мезотеліоми. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями множинної мієломи в поєднанні з дексаметазоном, золедроновою кислотою, палмітронатом, GM-CSF, біаксином, вінбластином, мелфаланом, бузульфаном, циклофосфамідом, IFN, палмідронатом, преднізоном, бісфосфонатом, целекоксибом, триоксидом миш'яку, ΠΕΓ·IΗΤΡΟΗΑ, вінкристином або їх комбінацією. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою в поєднанні з доксорубіцином (DoxilÒ), вінкристином і/або дексаметазоном (DecadronÒ). В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями раку яєчників, такого як перитонеальна карцинома, папілярна серозна карцинома, рефрактерний рак яєчників або рецидивуючий рак яєчників, в поєднанні з таксолом, карбоплатином, докосорубіцином, гемцитабіном, цисплатином, кселодою, паклітакселом, дексаметазоном або їх комбінаціями. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями раку передміхурової залози в поєднанні з кселодою, 5FU/LV, гемцитабіном, іринотеканом плюс гемцитабін, циклофосфамідом, вінкристином, дексаметазоном, GM-CSF, целекоксибом, таксотером, ганцикловіром, паклитакселем, адріа 39 міцином, доцетакселем, естрамустином, Емцитом або їх комбінаціями. В іншому варіанті здійснення 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон вводять разом з таксотером пацієнтам з раком передміхурової залози. В іншому варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6 діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон вводять разом з GM-CSF пацієнтам з раком передміхурової залози. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями нирково-клітинного раку в поєднанні з капецитабіном, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF, CelebrexÒ або їх комбінаціями. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями гінекологічного раку, саркоми матки або м'яких тканин в поєднанні з IFN, інгібітором СОХ-2, таким як CelebrexÒ, і/або суліндаком. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями щільних пухлин в поєднанні з целебрексом, етопозидом, циклофосфамідом, доцетакселем, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF або їх комбінаціями. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам зі склеродермою або шкірним васкулітом в поєднанні з целебрексом, етопозидом, циклофосфамідом, доцетакселем, апецитабіном, IFN, тамоксифеном, IL-2, GM-CSF або їх комбінаціями. Даний винахід також відноситься до способу підвищення дозування протиракового лікарського засобу або агента, яке можна безпечно і ефективно вводити пацієнту, який включає введення пацієнту (наприклад, людині) імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятного похідного, солі, сольвату, клатрату, гідрату або проліків. Пацієнти, для яких даний спосіб може виявитися сприятливим, являють собою тих, хто страждає від несприятливої дії, пов'язаної з протираковими лікарськими засобами для лікування специфічного раку шкіри, підшкірної тканини, лімфатичних вузлів, мозку, легенів, кісток, кишечника, прямої кишки, серця, підшлункової залози, надниркових залоз, нирок, передміхурової залози, молочної залози, ободової і прямої кишки або їх поєднань. Введення імуномодулюючої сполуки за винаходом полегшує або зменшує несприятливу дію, яка може бути такою серйозною, що могла б в іншому випадку обмежувати кількість протиракового лікарського засобу. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити перорально і щодня в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 150мг і переважно приблизно від 1 до приблизно 50мг, більш переважно приблизно від 2 до приблизно 25мг перед, під час і після появи несприятливої дії, пов'язаної з введенням протиракового засобу пацієнту. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять в поєднанні зі специфічними агентами, такими як гепарин, аспірин, коумадин або G-CSG для того, щоб уникнути дій, які пов'язані з протираковими 89474 40 лікарськими засобами, таких як нейтропенія або тромбоцитопенія. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити пацієнтам із захворюваннями або порушеннями, пов'язаними з або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, в поєднанні з додатковими активними інгредієнтами, включаючи, але не обмежуючись вказаним, протиракові лікарські засоби, протизапальні лікарські засоби, антигістаміни, антибіотики і стероїди. В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює спосіб лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому на рак, який включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з (наприклад, до, під час або після) звичайної терапії, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургічне втручання, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію або іншу терапію не на основі лікарських засобів, що використовується в цей час для лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому на рак. Комбіноване застосування імуномодулюючих сполук за винаходом і звичайної терапії може забезпечити унікальний терапевтичний режим, який є несподівано ефективним для деяких пацієнтів. Не обмежуючись теорією, передбачається, що імуномодулюючі сполуки за винаходом можуть забезпечити адитивну або сінергічну дію при одночасному застосуванні разом із звичайною терапією. В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює спосіб лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, який включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з (наприклад, до, під час або після) звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургічне втручання, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію або іншу терапію не на основі лікарських засобів, що використовується в цей час для лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Комбіноване застосування імуномодулюючих сполук за винаходом і звичайній терапії може забезпечити унікальний терапевтичний режим, який є несподівано ефективним для деяких пацієнтів. Не обмежуючись теорією, передбачається, що імуномодулюючі сполуки за винаходом можуть забезпечити адитивну або сінергічну дію при одночасному застосуванні разом із звичайною терапією. Як обговорювалося в інших місцях в даному описі, винахід відноситься до способу зниження, лікування і/або профілактики несприятливих або небажаних побічних дій, пов'язаних із звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Одну або декілька імуномодулюючих сполук 41 за винаходом і інший активний інгредієнт можна вводити пацієнту до, під час або після появи несприятливої дії, пов'язаної із звичайною терапією. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 150мг і, переважно, приблизно від 1 до приблизно 25мг, більш переважно приблизно від 2 до приблизно 10мг перорально і щодня, саму по собі або в поєднанні з другим активним агентом, розкритим в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2), перед, під час або після застосування звичайної терапії. У конкретному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом і доксетаксол вводять пацієнтам з недрібнокілтинним раком легенів, яких заздалегідь лікували з використанням карбо/VP 16 і променевої терапії. 5.3.2. Застосування з трансплантаційною терапією Сполуки за винаходом можна використати для зниження ризику хвороби трансплантат-протихазяїна (GVHD). Отже, винахід відноситься до способу лікування, профілактики і підтримки стану хворого при раку, що включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з трансплантаційною терапією. Як буде очевидно фахівцеві в даній галузі, лікування раку часто залежить від стадій і механізмів захворювання. Наприклад, оскільки неминуча лейкемічна трансформація розвивається на деяких стадіях раку, може бути потрібна трансплантація стовбурових клітин периферичної крові, препаратів гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Комбіноване застосування імуномодулюючої сполуки за винаходом і трансплантаційної терапії забезпечує унікальний і несподіваний синергізм. Зокрема, імуномодулююча сполука за винаходом виявляє імуномодулюючу активність, яка може забезпечити додаткові або синергітичні дії при проведенні одночасно з трансплантаційною терапією у пацієнтів, страждаючих на рак. Імуномодулююча сполука за винаходом може працювати в поєднанні з трансплантаційною терапією, знижуючи ускладнення, пов'язані з інвазивною процедурою трансплантації і ризиком GVHD. Даний винахід відноситься до способу лікування, профілактики і підтримки стану хворого при раку, включаючому введення пацієнту (наприклад, людині) імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків до, під час або після трансплантації пуповинної крові, плацентарної крові, стовбурових клітин периферичної крові, препарату гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Приклади стовбурових клітин, придатних для застосування в способах винаходу описані в патентній заявці США №10/411655, поданій 11 квітня 2003p., R.Hariri і інш., включеної в даний опис шляхом посилання у всій своїй повноті. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування, профілактики і 89474 42 підтримки стану хворого при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, що включає введення пацієнту (наприклад, людині) імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків до, під час або після трансплантації пуповинної крові, плацентарної крові, стовбурових клітин периферичної крові, препарату гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку. В одному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять пацієнтам зі множинною мієломою до, під час або після трансплантації аутогенних клітинпопередників периферичної крові. В одному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять пацієнтам з рецидивною множинною мієломою після трансплантації стовбурових клітин. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і преднізон вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації аутогенних стовбурових клітин. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як рятуючу терапію для зниження ризику після трансплантації пацієнтам зі множинною мієломою. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації аутогенного кісткового мозку. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять після введення високої дози мелфалану і трансплантації аутогенних стовбурових клітин пацієнтам з множинною мієломою, що дає реакцію у відповідь на хіміотерапію. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і ПЕГ·ІНТРО-А вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації СD34-відібраних периферичних стовбурових клітин. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з пост-трансплантаційною об'єднаною хіміотерапією пацієнтам зі знову діагностованою множинною мієломою для оцінки анти-ангіогенезу. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як підтримуючу терапія після DCEP консолідації з подальшим лікуванням високими дозами мелфалану і трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові пацієнтам зі множинною мієломою у віці 65 років і старше. 5.3.3. Циклічна терапія У деяких варіантах здійснення профілактичні або терапевтичні агенти за винаходом вводять пацієнту циклічно. Циклічна терапія включає введення активного агента протягом деякого проміжку часу з подальшою перервою на деякий час і повторенням такого подальшого введення. Циклічна терапія може знижувати розвиток стійкості до одного або декількох лікарських препаратів, виключати або зменшувати побічну дію одного з лікарсь 43 ких препаратів і/або підвищувати ефективність лікування. Отже, в одному конкретному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять щодня у вигляді одноразового або роздільного денного дозування протягом чотирьох-шести тижневого циклу з перервою приблизно в тиждень або два тижні. Винахід додатково дозволяє збільшувати частоту, число і тривалість циклів дозування. Таким чином, інший конкретний варіант здійснення винаходу охоплює введення імуномодулюючої сполуки за винаходом протягом більшої кількості циклів, ніж звичайний, коли його вводять окремо. Ще в одному конкретному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять протягом більшого числа циклів, ніж те, яке типово викликало б дозообмежену токсичність для пацієнта, якому також не вводиться другий активний інгредієнт. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі приблизно від 0,1 до приблизно 150мг/день з подальшою перервою протягом від одного до двох тижнів. 4-(Аміно)-2-(2,6-діоксо(3піперидил)ізоіндолін-1,3-діон переважно вводять щодня і безперервно в первинній дозі від 0,1 до 5мг/день з підвищенням дозування (кожний тиждень) до 1-10мг/день до максимальної дози в 50мг/день протягом настільки довгого проміжку часу, скільки буде переноситися лікування. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон вводять в кількості приблизно 1, 5, 10 або 25мг/день, переважно в кількості приблизно 10мг/день протягом трьох-чотирьох тижнів з подальшою перервою на один-два тижні протягом чотирьох-шести тижневого циклу. В одному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом і другий активний інгредієнт вводять перорального, при цьому введення імуномодулюючої сполуки за винаходом здійснюють за 30-60 хвилин перед введенням другого активного інгредієнта під час циклу з чотирьох-шести тижнів. В іншому варіанті здійснення винаходу комбінацію імуномодулюючої сполуки за винаходом і другого активного інгредієнта вводять шляхом внутрішньовенного вливання протягом приблизно 90 хвилин в кожному циклі. В конкретному варіанті здійснення один цикл включає введення від приблизно 1 до приблизно 25мг/день 3(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону і приблизно від 50 до приблизно 200мг/м2/день другого активного інгредієнта щодня протягом трьох-чотирьох тижнів з подальшою перервою на один-два тижні. В іншому конкретному варіанті здійснення кожний цикл включає введення приблизно від 5 до приблизно 10мг/день 4-(аміно)2-(2,6-діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3-діону і приблизно від 50 до приблизно 200мг/м2/день другого активного інгредієнта щодня протягом трьохчотирьох тижнів з подальшою перервою на одиндва тижні. Звичайно число циклів під час яких комбінаторне лікування вводять пацієнту буде складати від приблизно одного до приблизно 24 циклів, 89474 44 більш типово приблизно від двох до приблизно 16 циклів і ще більш типово приблизно від чотирьох до приблизно трьох циклів. 5.4. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми Фармацевтичні композиції можна використати для отримання окремих одиничних препаративних лікарських форм. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом можуть додатково включати один або декілька ексципієнтів. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом також можуть включати один або декілька других активних інгредієнтів. Отже, фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом включають вказані в даному описі активні інгредієнти (наприклад, імуномодулюючу сполуку і другий активний агент). Приклади необов'язкового другого, або додаткового, активного інгредієнта розкриті в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2). Одиничні препаративні лікарські форми за винаходом підходять для перорального, слизового (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), зовнішнього (наприклад, очні краплі або інші офтальмологічні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади препаративних лікарських форм включають, але не обмежуються вказаним: таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; каші; троше; пастилки; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, придатні для перорального або слизового введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-в-воді або рідкі емульсії вода-в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, придатні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші офтальмологічні препарати, придатні для зовнішнього введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), ввміст вологи яких може бути відновлений для отримання рідких препаративних лікарських форм, придатних для парентерального введення пацієнту. Склад, форма і тип препаративних лікарських форм за винаходом звичайно змінюються в залежності від їх застосування. Наприклад, препаративна лікарська форма, що використовується при лікуванні гострих випадків захворювання може містити більші кількості одного або декількох активних інгредієнтів, ніж препаративна лікарська форма, що використовується при хронічному лікуванні одного і того ж захворювання. Аналогічно, парентеральна препаративна форма може містити менші кількості однієї або декількох активних агентів, ніж включає пероральна препаративна лікар 45 ська форма, що використовується для лікування тих же захворювань. Ці і інші аспекти, в яких конкретні препаративні лікарські форми, що охоплюються даним винаходом, будуть змінюватися від однієї до іншої легко будуть очевидні для фахівців в даній галузі. Дивись, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типові фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми включають один або декілька ексципієнтів. Відповідні ексципієнти добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і необмежувальні приклади відповідних ексципієнтів приведені в даному описі. Чи є конкретний ексципієнт відповідним для введення в фармацевтичну композицію або препаративну лікарську форму буде залежати від різних факторів, добре відомих в даній галузі, включаючи, але не обмежуючись вказаним, спосіб, за допомогою якого препаративна лікарська форма буде вводитися пацієнту. Наприклад, пероральні препаративні лікарські форми, такі як таблетки можуть містити ексципієнти, непридатні для застосування в парентеральних препаративних лікарських формах. Придатність конкретного ексципієнта також може залежати від конкретних активних інгредієнтів в препаративній лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може прискорюватися деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або під дією води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, особливо схильні до такого прискореного розкладання. Отже, даний винахід охоплює фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які містять в незначній кількості, якщо взагалі містять, лактозу і інші моно- і дисахариди. Як використано в даному описі термін «неутримуючий лактози» означає, що кількість присутньої лактози, якщо вона взагалі присутня, є недостатньою для істотного збільшення швидкості руйнування активного інгредієнта. Неутримуючі лактози композиції за винаходом можуть включати ексципієнти, які добре відомі в даній галузі і перераховані, наприклад, в U.S.Pharmacopea (USP) 25-NF20 (2002). Звичайно, неутримуючі лактози композиції включають активні інгредієнти, зв'язуючу речовину/наповнювач і лубрикант в фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. Переважні неутримуючі лактози препаративні лікарські форми включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, желатинізований крохмаль і стеарат магнію. Даний винахід, крім того, охоплює безводні фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, що включають активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати руйнування деяких сполук. Наприклад, додання води (наприклад, 5%) широко прийняте в галузі фармацевтики як засіб симулювання тривалого зберігання з метою визначення таких характеристик як період терміну придатності при зберіганні або стабільність препаратів у часі. Дивись, наприклад, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2nd. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. По суті вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином вплив води на препарат мо 89474 46 же мати велике значення, оскільки волога і/або вологість звичайно зустрічаються при виробництві, обробці, упаковуванні, зберіганні, перевезенні і застосуванні препаратів. Безводні фармацевтичні композиції і препаративні форми за винаходом можуть бути отримані з використанням безводних або з низьким вмістом вологи інгредієнтів і умов низької вологості або з низьким вмістом вологи. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які включають лактозу і принаймні один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, переважно є безводними, якщо очікується помітний контакт з вологою або вологістю під час виробництва, упаковування і/або зберігання. Безводну фармацевтичну композицію потрібно отримувати і зберігати таким чином, щоб підтримувати її безводний характер. Відповідно, безводні композиції переважно упаковують з використанням тих матеріалів, які, як відомо, запобігають дії води, так що вони можуть бути включені в набори для відповідної технології для отримання лікарського засобу. Приклади відповідних упаковок включають, але не обмежуються вказаним, герметично закупорені упаковки з фольги, пластику, контейнери для одноразової дози (наприклад, ампули), блістерні упаковки і контурні упаковки для штучних виробів. Винахід крім того охоплює фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які включають одну або декілька сполук, які знижують швидкість розкладання активного інгредієнта. Такі сполуки, які згадуються в даному описі як «стабілізатори», включають, але не обмежуються вказаним, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери. Як і кількості і типи ексципієнтів, кількості і конкретні типи активних інгредієнтів в препаративній формі можуть змінюватися в залежності від таких факторів, але не обмежуючись вказаним, як шлях введення пацієнту. Однак, типові препаративні форми винаходу включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки в кількості приблизно від 0,10 до приблизно 150мг. Типові препаративні лікарські форми включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 або 200мг. У конкретному варіанті здійснення переважна препаративна лікарська форма включає 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-3піперидил)ізоіндолін-1,3-діон в кількості приблизно 1, 2, 5, 10, 25 або 50мг. У конкретному варіанті здійснення переважна препаративна лікарська форма включає 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон в кількості приблизно 5, 10, 25 або 50мг. Типові препаративні лікарські форми включають другий активний інгредієнт в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000мг, приблизно від 5 до приблизно 500мг, приблизно від 10 до приблизно 350мг або приблизно від 50 до приблизно 200мг. Звичайно, конкретна кількість протиракового лікарського засобу буде 47 залежати від конкретної сполуки, що використовується, типу раку, що піддається лікуванню або стриманню, і кількості(кількостей) імуномодулюючої сполуки за винаходом і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що одночасно вводиться пацієнту. 5.4.1. Пероральні препаративні лікарські форми Фармацевтичні композиції за винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних препаративних лікарських форм, таких як, але не обмежуючись вказаним, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), пілюлі, капсули і рідин (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі препаративні лікарські форми містять заздалегідь визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані за допомогою фармацевтичних методів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Дивись, в загальному вигляді, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типові препаративні пероральні лікарські форми за винаходом отримують шляхом об'єднання активних інгредієнтів з отриманням однорідної суміші разом з принаймні одним ексципієнтом відповідно до звичайних методів фармацевтичного компаундування. Ексципієнти можуть мати безліч форм в залежності від форми препарату, необхідної для введення. Наприклад, ексципієнти, придатні для застосування в пероральних рідких або аерозольних лікарських формах включають, але не обмежуються вказаним, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, придатних для застосування в твердих препаративних пероральних лікарських формах (наприклад, порошки, таблетки, капсули і пілюлі) включають, але не обмежуються вказаним, крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язуючі речовини і дезінтегруючі агенти. Завдяки легкості введення таблетки і капсули являють собою найбільш ефективні пероральні одиничні лікарські форми, і в цьому випадку використовуються тверді ексципієнти. За необхідності, таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням стандартних водних або неводних технологій. Такі препаративні лікарські форми можуть бути отримані будь-яким способом фармацевтики. Звичайно фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми отримують шляхом рівномірного і ретельного перемішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкодисперсного подрібнення твердих носіїв, або обох, а потім, за необхідності, надання продукту форми для бажаного зовнішнього вигляду. Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом пресування або формування. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування у відповідному пристрої активних інгредієнтів у вільно-поточній формі, такій як порошки або гранули, необов'язково змішаній з ексципієнтом. Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування в спеціальному пристрої суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. 89474 48 Приклади ексципієнтів, які можна використати в препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, зв'язуючі речовини, наповнювачі, дезінтегруючі агенти і змащувальні речовини. Зв'язуючі речовини, придатні для застосування в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах включають, але не обмежуються вказаним, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інший крохмаль, желатин, природні і синтетичні камеді, такий як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібну трагакантову камедь, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, №№ 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші. Відповідні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються вказаним, речовини, що продаються як AVICEL-PH-101, AVICELРН-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (доступні від FMC Corporation, American Viscose Division, Avisel Sales, Marcus Hook, PA) або їх суміші. Конкретна зв'язуюча речовина являє собою суміш мікрокристалічної целюлози і карбоксиметилцелюлози натрію, що продається як AVICEL-RC-581. Придатні безводні або, такі, що мають низьку вологість ексципієнти або допоміжні домішки включають AVICEL-PH-103Ô і крохмаль 1500 LM. Приклади наповнювачів, придатних для застосування в розкритих в даному описі фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах, включають, але не обмежуються вказаним, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрани, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, желатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюча речовина або наповнювач в фармацевтичних композиціях за винаходом звичайно присутня в кількості приблизно від 50 до приблизно 99 вагових процентів фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми. Дезінтегруючі агенти використовуються в композиціях за винаходом для придания таблетці властивості розкладатися під дією водного навколишнього середовища. Таблетки, які містять дуже багато дезінтегруючого агента, можуть розкладатися при зберіганні, тоді як ті, які містять дуже мало дезінтегруючого агента можуть не розкладатися з бажаною швидкістю або при бажаних умовах. Таким чином, для отримання твердої пероральної лікарської форми за винаходом потрібно використати достатню кількість дезінтегруючого агента, яка не дуже велика і не дуже мала для несприятливого вивільнення активних інгредієнтів. Кількість дезінтегруючого агента, що використовується, змінюється в залежності від типу рецептур, і вельми очевидна для звичайного фахівця в даній галузі. Типові фармацевтичні композиції включають приблизно від 0,5 до приблизно 15 вагових процентів дезінтегруючої речовини, переважно приблизно 49 від 1 до приблизно 5 вагових процентів дезінтегруючої речовини. Дезінтегруючі агенти, які можна використати в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, поліакрилін калію, крохмалю-гліколят натрію, картопляний або тапіоковий крохмаль, інший крохмаль, желатинізований крохмаль, інший крохмаль, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і їх суміші. Лубриканти (змащувальні речовини), які можна використати в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, гідровану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і рапсову олію), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар і їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, syloid силікагель (AEROSIL200, що виробляється W.R.Grace Co., Baltimore, MD), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (Degussa, що виробляється Co, Plano, TX), CAB-O-SIL (продукт пірогенного діоксиду кремнію, що продається Cabot Co., Boston, MA) і їх суміші. Якщо вони в принципі використовуються, лубриканти застосовують в кількості меншій за приблизно 1 ваговий процент фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми, в які його вводять. Переважна тверда пероральна препаративна лікарська форма за винаходом включає імуномодулюючу сполуку за винаходом, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин. 5.4.2. Препаративні лікарські форми уповільненого вивільнення Активні інгредієнти за винаходом можна вводити засобами контрольованого вивільнення або за допомогою пристроїв доставки, добре відомих фахівцям в даній галузі. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, ті, які описані в патентах США №№ 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 і 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 4120548, 5073543, 5639476, 5354556 і 5733566, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Такі препаративні лікарські форми можна використати для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або декількох активних інгредієнтів з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосомів, мікросфер або їх поєднання в різних пропорціях для забезпечення необхідного профілю вивільнення. Відповідні рецептури контрольованого вивільнення, відомі фахівцям в даній галузі, включаючи вказані в даному описі, легко можуть бути вибрані для застосування з активни 89474 50 ми інгредієнтами за винаходом. Таким чином, винахід охоплює окремі препаративні лікарські форми, придатні для перорального введення, такі як, але не обмежуючись вказаним таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети (таблетки у вигляді капсул), які пристосовані для контрольованого вивільнення. Всі фармацевтичні продукти контрольованого вивільнення мають загальну мету поліпшення терапевтичного ефекту лікарського засобу в порівнянні з таким, що досягається з використанням їх двійників з неконтрольованим вивільненням. Ідеально, застосування оптимальним чином розробленого препарату контрольованого вивільнення в медичному лікуванні відрізняється застосуванням мінімальної кількості лікарської речовини для лікування або контролювання стану протягом мінімальної кількості часу. Переваги препаратів контрольованого вивільнення включають більш тривалу активність лікарської речовини, знижену частоту дозування і підвищену відповідність для пацієнта. Крім того, препарати контрольованого вивільнення можна використати для впливу на час початку дії або інші характеристики, такий як рівні в крові лікарського засобу, і таким чином впливати на появу побічних (наприклад, несприятливих) дій. Більшість препаратів контрольованого вивільнення розроблена для первинного вивільнення такої кількості лікарського засобу (активного інгредієнта), яка відразу виконує бажану терапевтичну дію і поступово і безперервно вивільняє інші кількості лікарського засобу для підтримки даного рівня лікарської або профілактичної дії протягом тривалого проміжку часу. Для підтримки даного постійного рівня лікарського засобу в тілі, лікарський засіб повинний вивільнятися з препаративної лікарської форми з такою швидкістю, яка буде замінювати кількість лікарського засобу, яка метаболізує і виводиться з організму. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта можна стимулювати за допомогою різних умов включаючи, але не обмежуючись вказаним, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки. 5.4.3. Парентеральні препаративні лікарські форми. Парентеральні препаративні лікарські форми можна вводити пацієнтам з використанням різних шляхів, включаючи, але не обмежуючись вказаним, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. Оскільки їх введення звичайно обходить природний захист пацієнта проти забруднюючих речовин, парентеральні препаративні лікарські форми переважно є стерильними або здатні зазнавати стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних препаративних лікарських форм включають, але не обмежуються вказаним, готові для ін'єкції розчини, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, готові для ін'єкції суспензії і емульсії. Придатні носії, які можна використати для отримання парентеральних лікарських форм за винаходом, добре відомі фахівцям. Приклади 51 включають, але не обмежуються вказаним, воду для ін'єкцій USP; водні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з доданням лактатів для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою такі як, але не обмежуючись вказаним, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. Сполуки, які збільшують розчинність одного або декількох розкритих в даному описі активних інгредієнтів, також можуть бути включені до складу парентеральних препаративних лікарських форм за винаходом. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можна використати для підвищення розчинності імуномодулюючої сполуки за винаходом і її похідних. Дивись, наприклад, патент США №5134127, який включений в даний опис шляхом посилання. 5.4.4. Зовнішні і черезслизові препаративні лікарські форми Місцеві і черезслизові препаративні лікарські форми за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші офтальмологічні препарати, або інші форми, відомі фахівцям в даній галузі. Дивись, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е і 18-е видання, Mack Publishing, Easton PA (1980 і 1990); і Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea &. Febiger, Philadelphia (1985). Препаративні лікарські форми для лікування слизових тканин в ротовій порожнині можуть бути отримані у вигляді полоскання для порожнини рота і гелів для порожнини рота. Відповідні ексципієнти (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можна використати для створення зовнішніх і черезслизових препаративних лікарських форм, що охоплюються даним винаходом, добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і їх вибір залежить від конкретної тканини, на яку будуть наносити дану фармацевтичну композицію або препаративну лікарську форму. Враховуючи це, типові ексципієнти включають, але не обмежуються вказаним, воду, ацетони, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші, створюючі розчини, емульсії або гелі, які є не токсичними і фармацевтично прийнятними. При бажанні до фармацевтичних композицій і препаративних лікарських форм також можуть бути додані зволожувач або зволожуючі агенти. Приклади таких додаткових інгредієнтів добре відомі в даній галузі. Дивись, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е і 18-е видання, Mack Publishing, Easton PA (1980 і 1990). pH фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми також може бути відрегульований для поліпшення доставки одного або декількох активних інгредієнтів. Аналогічно, полярність розчинника-носія, його іонна сила або тоні 89474 52 чність можуть бути відрегульовані для поліпшення доставки. Сполуки, такі як стеарати, також можуть бути додані до фармацевтичних композицій або препаративних лікарських форм для зміни сприятливим чином гідрофільності або ліпофільності одного або декількох активних інгредієнтів таким чином, щоб поліпшити їх доставку. У цьому відношенні, стеарати можуть служити як ліпідний носій для препаративної форми, як емульгуючий агент або поверхнево-активна речовина і як агент, що посилює доставку або посилює проникнення. Різні солі, гідрати або сольвати активних інгредієнтів можна використати для додаткового регулювання властивостей отриманої композиції. 5.4.5. Набори Звичайно активні інгредієнти за винаходом переважно не вводять пацієнту в один і той час або одним і тим же шляхом введення. Отже, даний винахід відноситься до наборів, які, при використанні лікуючим лікарем, можуть спростити введення відповідних кількостей активних інгредієнтів пацієнту. Типовий набір за винаходом включає препаративну лікарську форму імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, проліків або клатрату. Набори, що охоплюються даним винаходом, можуть також включати додаткові активні інгредієнти, такі як облімерзен (GenasenseÒ), мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, дакарбазин, іринотекан, таксотер, IFN. Інгібітор СОХ-2, пентоксифілін, ципрофлоксацин, дексаметазон, IL2, IL-8, IL-18, Ara-С, вінорелбін, ізотретиноїн, 13 цис-ретиноєву кислоту або їх фармацевтично активний мутант або похідне, або їх комбінацію. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежуються вказаним, ті, які розкриті в даному описі (див., наприклад, розділ 5.2). Набори за винаходом можуть додатково включати пристрої, які використовуються для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежуються вказаним, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори. Набори за винаходом можуть додатково включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, які можна використати для введення одного або декількох активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт забезпечений в твердому вигляді, вміст вологи в якому потрібно відновити для парентерального введення, набір може включати герметично закупорений контейнер з відповідним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений для утворення не утримуючого часток стерильного розчину, придатного для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються вказаним: воду для ін'єкцій USP; водні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з доданням лактатів для ін'єкцій; змішувані з водою носії такі як, але не обмежуючись вказаним, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії такі як, 53 але не обмежуючись вказаним, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 6. Приклади Деякі варіанти здійснення винаходу проілюстровані наступними необмежувальними прикладами. 6.1. Модулювання продукування цитокіну Для підкріплення клінічної оцінки імуномодулюючої сполуки за винаходом на людях був проведений ряд неклінічних фармакологічних і токсикологічних досліджень. Дані дослідження були проведені відповідно до міжнародно-прийнятих вказівок плану дослідження і відповідно до вимог практики кваліфікованої лабораторії (Good Laboratory Practice, GLP), якщо не указано іншого. Досліджували інгібування in vitro продукування TNF-a після LPS-стимуляції РВМС людини і цільної крові людини з допомогою 4-(аміно)-2-(2,6діоксо-(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону, 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону і талідоміду (Muller et al., Bioorg. Med.Chem.let. 9: 1625-1630, 1999). Величини ІС50 для інгібування продукування TNF-a після LPSстимулювання для РВМС людини і цільної крові людини для 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-(3піперидил))ізоіндолін-1,3-діону становили ~24нМ (6,55нг/мл) і ~25нМ (6,83нг/мл), відповідно. Дослідження in vitro пропонують профіль фармакологічної активності 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону подібний, але принаймні в 200 раз більш ефективний, ніж профіль талідоміду. Дослідження in vitro також продемонстрували, що концентрації 4-(аміно)-2-(2,6діоксо-(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону, що дорівнюють 2,73 і 27,3нг/мл (від 0,01 до 0,1мкМ) приводять до 50% інгібуванню проліферації клітин MM.IS і HsSultan. Величини ІС50 для інгібування продукування TNF-a після LPS-стимуляції для РВМС людини і цільної крові людини для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону становили ~100нМ (25,9нг/мл) і ~480нМ (103,6нг/мл), відповідно. Навпаки, талідомід показав ІС50, що становить ~194мкМ (50,2мкг/мл) для інгібування продукування TNF-a після LPS-стимуляції РВМС людини. Дослідження in vitro пропонують профіль фармакологічної активності 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону подібний, але від 50 до 2000 разів більш ефективний, ніж профіль талідоміду. Було показано, що сполука приблизно в 50-100 раз більш активна, ніж талідомід при стимулюванні проліферації Т-клітин після первинної індукції за допомогою активації рецептора Т-клітин (TCR). 3-(4-Амїно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон також приблизно від 50 до 100 разів більш ефективний, ніж талідомід при поповненні продукування IL-2 і IFN-g після TCR-активації РВМС (IL-2) або Т-клітин (IFN-g). Крім того, 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діон виявляє дозозалежне інгібування LPS-стимульованого продукування прозапальних цитокінів TNF-a, IL-1b і IL-6 за допомогою РВМС, в той час як він збільшує продукування протизапального цитокіну IL-10. 89474 54 6.2. Інгібування проліферації MM клітин Здатність 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону і талідоміду, для порівняння, впливати на проліферацію MM клітинних ліній була вивчена в дослідженні in vitro. Як індикатор проліферації клітин вимірювали поглинання [3Н]тімідину різними клітинними лініями MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 і RPMI-8226). Клітини інкубували в присутності сполук протягом 48 годин; [3Н]тімідин включали протягом останніх 8 годин періоду інкубації. Додання 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону до клітин MM. IS і Hs Sultan приводило до 50%-ного інгібування проліферації клітин в концентраціях 0,4мкм і 1мкм, відповідно. Наприклад, додання талідоміду в концентраціях аж до 100мкм приводило тільки до 15%-ного і 20%-ного інгібування проліферації клітин MM.IS і Hs Sultan, відповідно. Ці дані підсумовані на Фіг. 6.3. Токсикологічні дослідження Вплив 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону на серцево-судинну і дихальну функцію досліджували на анестезованих собаках. Використали дві групи собак Бігль (2/стать/група). Одна група отримувала тільки три дози носія, а інші отримували три підвищувані дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону (2, 10 і 20мг/кг). У всіх випадках, дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону або носія послідовно вводили шляхом інфузії через яремну вену з розділяючими інтервалами принаймні в 30 хвилин. Серцево-судинні і дихальні зміни, індуковані 3(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діоном є мінімальними при всіх дозах в порівнянні з контрольною групою носія. Єдина статистично значуща різниця між носієм і групою обробки полягає в невеликому збільшенні артеріального тиску крові (від 94мм рт.ст до 101мм рт.ст.) після введення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону в низькій дозі. Даний ефект триває приблизно 15 хвилин і не виявляється при більш високих дозах. Девіації в струмі стегнової крові, дихальних параметрах і інтервалах Qtc є спільними як для контрольної групи, так і для груп обробки, і не можуть розглядатися як залежні від обробки. 6.4. Циклічна терапія у пацієнтів У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом циклічно вводять пацієнтам, що страждають на рак. Циклічна терапія включає введення першого агента протягом проміжку часу з подальшою перервою на деякий проміжок часу і повторенням такого послідовного введення. Циклічна терапія може знизити розвиток стійкості до одного або декількох терапевтичних агентів, виключити або зменшити побічну дію одного з лікарських засобів і/або поліпшити ефективність лікування. У конкретному варіанті здійснення профілактичні або терапевтичні агенти вводять протягом циклу, що складає від 4 до 6 тижнів, приблизно один або двічі на день. Один цикл може включати введення терапевтичного або профілактичного агента від трьох до чотирьох тижнів і принаймні 55 тиждень або два тижні перерви. Число циклів введення складає приблизно від одного приблизно 24 циклів, більш типово приблизно від двох до приблизно 16 циклів і більш типово приблизно від чотирьох до приблизно восьми циклів. Наприклад, в циклі з чотирьох тижнів, в день 1, починають введення 25мг/день 3-(4-аміно-1-оксо1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. У день 22 введення сполуки припиняють на тиждень перерви. У день 29 починають введення 25мг/день 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону. 6.5. Клінічні дослідження на пацієнтах 6.5.1. Лікування рецидивуючої множинної мієломи 4-(Аміно)-2-(2,6-діоксо-(3піперидил))ізоіндолін-1,3-діон (ActimidTM) вводили пацієнтам з реци дивуючою/такою, що не піддається лікуванню множинною мієломою. Дослідження проводили відповідно до практики кваліфікованої клініки. Пацієнти мали вік принаймні 18 років, у них був поставлений діагноз множинної мієломи (з парабілком в сироватці крові і/або сечі) і їх розглядали як таких, що важко піддаються лікуванню після принаймні двох циклів лікування або у них спостерігався рецидив після двох циклів лікування. Пацієнти з прогресуючим захворюванням при попередньому режимі лікування відповідно до критерію південно-західної онкологічної групи розглядали як таких, що не піддаються лікуванню. Рецидив після ремісії визначали як >25% збільшення Μ компонента відносно базових рівнів; повторна поява парабілка М, який раніше зникав; або певне збільшення розміру і числа літичних кісткових уражень, виявленого при рентгенографії. Попередня терапія пацієнтів могла включати талідомід, за умови, що вони були здатні переносити лікування. Для всіх пацієнтів був потрібен статус норми Зуброда (Zubrod) від 0 до 2. 4-(Аміно-2-(2,6-діоксо(3-піперидил))ізоіндолін1,3-діон вводять пацієнтам в дозах 1, 2, 5 або 10мг/добу протягом до чотирьох тижнів; при кожному рівні дозування три пацієнти спочатку вносяться в список. Дозування здійснюють приблизно в один і той же час кожного ранку; всі дози вводять на голодний шлунок (пацієнти не їли протягом, принаймні, двох годин перед дозуванням і протягом двох годин після дозування). Дози 4-(аміно-2(2,6-діоксо(3- піперидил))ізоіндолін-1,3-діону вводять по висхідній лінії, так що пацієнти в першій групі отримують мінімальну дозу 4-(аміно-2-(2,6діоксо(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону (1мг/доба) і підвищення до наступного більш високого рівня дозування проводять тільки після встановлення безпеки і переносимості даної дози. Якщо один з трьох пацієнтів при будь-якому рівні дозування відчуває дозо-лімітуючу токсичність (DLT), трьох додаткових пацієнтів записують в групу зданою дозою. Якщо жоден з трьох додаткових пацієнтів не відчуває DLT, проводять підвищення до наступного рівня дозування, підвищення дозування продовжують аналогічним чином доти, поки не встановлюють MTD (максимально-переносима 89474 56 доза) або максимальне денне дозування (10мг/доба). Однак, якщо один з трьох додаткових введених до складу групи пацієнтів відчуває DLT, доза MTD вважається досягнутою. Якщо два або більше з трьох додаткових введених до складу групи пацієнтів відчуває DLT, передбачається, що доза MTD була перевищена, то трьох додаткових пацієнтів вводять до складу групи на попередній рівень дозування для підтвердження MTD. Після того, як MTD була ідентифікована, чотирьох додаткових пацієнтів вводять до складу групи при даному рівні дозування, так що всього 10 пацієнтів отримувало MTD. Проби крові для аналізу фармакокінетичних параметрів відбирають в день 1 і 28 відповідно до наступного розкладу відбору проб: перед дозуванням, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,10, 12, 18 і 24 години після дозування. Додаткові проби крові збирають при кожному щотижневому візиті пацієнта для визначення рівнів 4-(аміно-2-(2,6діоксо-(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону. Загальну сечу також збирають і об'єднують відповідно до наступних часових інтервалів після дозування: 0-4, 4-8, 8-12 і 12-24 години. Оцінку безпеки проводять шляхом контролювання несприятливих випадків, життєвих ознак, ЕКГ, клінічних лабораторних оцінок (біохімія крові, гематологія, фенотипування лімфоцитів і аналіз сечі) і фізичного огляду в певні моменти часу під час дослідження. Результати проміжного отриманого фармакокінетичного аналізу після однократного і багаторазового введення 4-(аміно-2-(2,6-діоксо-(3піперидил))ізоіндолін-1,3-діону пацієнтам з множинною мієломою представлені нижче в таблицях 1 і 2. Дані результати показують, що 4-(аміно-2(2,6-діоксо(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діон постійно поглинається при всіх рівнях дозування у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою. Максимальні концентрації в плазмі крові спостерігалися при Тмакс, що займає серединне положення між 2,5 і 2,8 годинами після дозування в день 1 і між 3 і 4 годинами після дозування протягом 4 тижнів. При всіх дозах концентрації в плазмі крові знижуються монофазним чином після досягнення Смакс. Початок усунення фази відбувався між 3 і 10 годинами після введення дози в день 1 і на тижні 4, відповідно. Ці дані також показують, що після 4 тижнів введення дозування 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3піперидил))ізоіндолін-1,3-діон нагромаджується в невеликій мірі (середні коефіцієнти накопичення складають від ~1,02 до 1,52 і від ~0,94 до 1,62 для Смакс і AUC(0-t) (площа під кривою), відповідно. Це відповідало майже дозо-пропорційному підвищенню для величин AUC(0-t) і Смакс при підвищенні дози. П'ятикратно більш висока доза 4-(аміно-2(2,6-діоксо(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону приводила до 3,2- і 2,2-кратного підвищення Смакс в день 1 і тиждень 4, відповідно. Аналогічно, 5кратне підвищення рівня дозування приводило до 3,6- і 2,3-кратному збільшенню в AUC(0-t) в день 1 і тиждень 4, відповідно. 57 89474 58 Таблиця 1 Фармакокинетические параметри АктімідуÔ (ActimidÔ) у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою Параметр Смакс tмакс AUC(0-00) AUC(0-t) t1/2 CL/F Vz/f нг/мл год. нг. год./мл год. мл/хв. л 1мг (N=6) День 1 15,03 (4,04) 3,3 (2,6) 152,90 (36,62) 134,21 (27,14) 7,3 (3,4) 114,75 (29,20) 69,55 (44,97) 2мг (N=2) 5мг (N=3) 24,4* (12,1) 2,7* (0,3) 279,18 (51,10) 249,57 (29,26) 6,3 (1,4) 121,43 (22,22) 65,31 (2,80) 48,56 (14,03) 2,3 (0,3) 593,10 (335,23) 520,94 (267,32) 6,5 (2,2) 182,31 (117,06) 87,24 (22,61) t=24 години, N/A= не доступно Таблиця 2 Фармакокінетичні параметри АктімідуÔ (ActimidÔ) після багаторазового перорального дозування (дози 1, 2 і 5мг/день) у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою Параметр Смакс tмакс AUC(0-00) AUC(0-t) t1/2 CL/F Vz/f нг/мл год. нг. год./мл год. мл/хв. л 1мг (N=5) Тиждень 4 23,20 (7,48) 3,6 (1,5) N/A 239,31 (122,59) 6.2* (0,6) 87,85 (48,48) 41,35* (8,84) 2мг (N=2) 5мг (N=3) 30,05* (15,64) 2,8* (0,3) N/A 269,36 (186,34) 7,7 (2,8) 162,68 (112,54) 95,04 (35,39) 58,07 (38,08) 5,0 (2,6) N/A 597,24 (354,23) 7,8 (4,0) 207,50 (175,41) 103,95 (27,25) t=24 години, N/A=не доступно, N*=3 пацієнта 6.5.2. Лікування рецидивуючої множинної мієломи Два клінічних випробування фази 1 3-(4-аміно1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6діону проводили для ідентифікації максимальнопереносимої дози (МТБ) на пацієнтах з рефрактерною або рецидивуючою множинною мієломою. Дані дослідження також характеризували профіль безпеки 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, коли підвищувані дози 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону давали перорально протягом аж до 4 тижнів. Пацієнти починали лікування 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діоном при дозі 5мг/день з подальшим підвищенням до 10, 25 і 50мг/день. Пацієнтів вносили в список на 28 днів при передбаченій для них дозі, при праві вибору продовженого лікування для тих, хто не виявив прогресування захворювання або не відчував дозолімітуючої токсичности (DLT). Пацієнтів оцінювали на несприятливі випадки при кожному візиті пацієнта, і серйозність даних випадків класифікували відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного Інституту раку (NCI). Лікування пацієнтів припиняли, якщо для них спостерігалася DLT (міра 3 або більша від негематологічної або міра 4 гематологічної токсичності). У даному дослідженні в групі використали 27 пацієнтів. Всі пацієнти мали рецидив множинної мієломи і 18 (72%) не піддавалися лікуванню з використанням спасаючої терапії. Серед даних пацієнтів 15 чоловік перед лікуванням зазнали трансплантації аутогенних стовбурових клітин, і 16 пацієнтів до цього лікували талідомідом. Середнє число попередніх режимів становило 3 (діапазон від 2 до 6). Проби крові і сечі збирали для аналізу фармакокінетичних параметрів в дні 1 і 28. Проби крові відбирали відповідно до наступного розкладу відбору проб: перед дозуванням, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,10, 12, 18 і 24 години після дозування. Крім того, проби крові збирають при кожному щотижневому візиті пацієнта до лікаря для визначення рівнів 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Загальну сечу також збирають і об'єднують відповідно до наступних часових інтервалів після дозування: 0-4, 4-8, 8-12 і 12-24 години. Реакцію у відповідь на лікування оцінювали шляхом кількісної оцінки Мбілка (за допомогою імуноелектрофорезу) в сироватці і сечі, зібраній за 24 години, при виведенні креатиніну і 24-годинних підрахунках білка, зробленому для скринінгу, базової лінії, в 2 і 4 тижні і через місяць після (або при ранньому припиненні). Відбір кісткового мозку і/або біопсію тканин також проводили в місяці 3, 6 і 12, якщо концентрація парапротеїну в сироватці крові пацієнта або виділення білка в 24-годинній сечі падало до наступного більш низького рівня, основуючись на критерії кращої реакції у відповідь. Попередні результати 59 для періоду лікування протягом 28 днів підсумовані нижче. Попередні фармакокінетичні аналізи на основі даних двох досліджень показали, що величини AUC(0-t) і Смакс збільшуються пропорційно після однократної і багаторазової доз у пацієнтів зі множинною мієломою (як було видно на здорових добровольцях). Крім того, не було доказів накопичення при багаторазовому дозуванні, оскільки однократна доза AUC(0-00) була порівнянна з багаторазовою дозою AUC(0-t) після отримання однакової дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону. Подібно до досліджень на здорових добровольцях спостерігалися подвійні піки. Вплив на пацієнтів зі множинною мієломою виявлявся трохи більш високо на основі величин Смакс і AUC в порівнянні зі здоровими чоловіками добровольцями, тоді як виведення у пацієнтів зі множинною мієломою було нижчим, ніж у здорових добровольців, що відповідає їх більш слабій функції нирок (внаслідок як їх віку, так і захворювання). Нарешті, період напіврозпаду 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону у пацієнтів був коротшим, ніж у здорових добровольців (в середньому 8 годин, коливаючись до 17 годин). У даному дослідженні першу групу з 3 пацієнтів обробляли протягом 28 днів при дозі 5мг/день без якої-небудь дозо-обмежуючої токсичності (DLT). Другу групу з 3 пацієнтів згодом піддавали лікуванню при дозі 10мг/день. Пацієнти другої групи з дозою 10мг/день добре переносили 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діон. 6.5.3. Лікування щільних пухлин Дослідження для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону проводили для пацієнтів з різними типами щільних пухлин, включаючи метастатичну меланому (13), карциному підшлункової (2) залози, карциноїдне невідоме первинне новоутворення (1), ниркову карциному (1), карциному молочної залози (1) і NSCLC (2). Пацієнти отримували 5мг/день 3-(4-аміно-1-оксо1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону протягом семи днів і доза згодом підвищувалася кожні сім днів до 10мг/день, 25мг/день і 50мг/день всі протягом 4 тижнів лікування. Пацієнти, які виявляли клінічну перевагу, продовжували лікування як пацієнти-кандидати. Для дослідження спочатку відбирали 20 пацієнтів і згодом вносили зміни, включаючи 16 додаткових пацієнтів (карцинома надниркових залоз, NSCLC, злоякісна мезотеліома, рак молочної залози, метастатична меланома (8), нирковоклітинний рак (4) при більш високій дозі. 16 додатковим пацієнтам давали дози, що щодня підвищуються, які становлять 25мг/день, 50мг/день, 75мг/день, 100мг/день, 125мг/день і 150мг/день протягом 6-тижневого періоду при лікуванні, що продовжується протягом додаткових шести тижнів. Дослідження фази 1 проводили для визначення максимально переносимої дози (MTD) 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону у пацієнтів з рефрактерними щільними пухлинами і/або лімфомою, а також для того, щоб 89474 60 охарактеризувати фармакокінетичні профілі і профілі побічних дій 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону у даної популяції пацієнтів. Розроблена схема дослідження передбачала, що, принаймні, 3 пацієнти повинні бути включені в групу при даному рівні дозування, і їх лікування повинно бути проведене повністю протягом 28 днів, перед тим як включати пацієнтів в групи з наступним більш високим рівнем дозування. Пацієнти в першій групі починали отримувати 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діон при дозі 5мг/день. Дозування у пацієнтів підвищували до 10, 20, 25 і 30мг/день за умови, що тут не спостерігалося токсичности. У даному дослідженні MTD визначали як найбільш високий рівень дозування, при якому менше двох з шести пацієнтів, що піддаються лікуванню, не виявляло міри 3 і більш високої негематологічної токсичності або міри 4 або вище гематологічної токсичності. Якщо, при будь-якому даному рівні дозування в кожному дослідженні для одного з трьох пацієнтів виявлялася токсичність, трьох додаткових пацієнтів потрібно було піддавати лікуванню при даній конкретній дозі. Якщо, однак, для двох з шести пацієнтів спостерігалася DLT, вважали, що MTD була перевищена. Додаткового підвищення дозування не проводили, і додаткових пацієнтів потрібно включати в список на попередньому рівні дозування. Дозу 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону, що вводиться, підвищують доти, поки не досягається MTD або до отримання максимальної добової дози. У первинній групі з 20 пацієнтів, занесених в список для даного дослідження, про DLT не повідомлялося. Тринадцять з первинних 20 пацієнтів, поряд з 2, що не входять з дослідження пацієнтами, продовжували дослідження як пацієнтикандидати при дозах аж до 150мг/день. 6.5.4. Лікування гліом Лікування проводили для визначення токсичності для пацієнтів з рецидивними гліомами високої міри. Дослідження було розроблене таким чином, що пацієнти отримували більш високі підвищувані дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону доти, поки не встановлювали максимально-переносиму дозу (MTD). У дослідженні також робиться спроба отримати попередню інформацію про токсичності і фармакокінетичні дані для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону, а також розробити дослідницькі дані, що стосуються замінюючих кінцевих точок ангіогенної активності in vivo з використанням функціональних нейровідображаючих досліджень і in vitro аналізу ангіогенних пептидів в сироватці крові. Пацієнти, приписані до першої групи, отримували 2,5мг/м2/день протягом 4-тижневого циклу. Під час кожного 4-тижневого циклу лікування, 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діон вводили один раз на день протягом 3 тижнів з подальшим одним тижнем відпочинку. Пацієнти, які завершили цикл лікування, можуть отримати інший цикл лікування з використанням 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин