Місцева анестетична композиція тривалої дії

1. Композиція для забезпечення тривалої місцевої анестезії після введення суб’єктові, яка містить бупівакаїн, ацетат ізобутирату цукрози як фармацевтично прийнятний носій та бензиловий спирт як розчинник для згаданого носія. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що бупівакаїн присутній у формі вільної основи. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що бупівакаїн присутній у кількості від 25 до 5 % за масою відносно загальної маси композиції. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що згадана кількість становить від 20 до 10 % за масою відносно маси композиції. 5. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що згаданий носій присутній у кількості від 75 до 25 % за масою відносно загальної маси композиції. 6. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка є емульсією або рідиною. 7. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка складається з 66 % за масою ацетату ізобутирату цукрози, 22 % за масою бензилового спирту та 12 % за масою бупівакаїну. 2 (19) 1 3 Цей винахід здебільшого стосується галузі систем контрольованої доставки і, більш конкретно, систем контрольованої доставки, які містять активну речовину, здатну забезпечувати місцевий анестетичний ефект, де системи є придатними для застосування у зв'язку з хірургічним і медичним лікуванням та як лікарські засоби для застосування у процедурах післяопераційного відновлення. Системи, які біорозкладаються, для контрольованої доставки активних речовин є добре відомими у цій галузі. Носії, що біорозкладаються, для доставляння лікарського засобу є корисними, оскільки вони усувають необхідність видаляти пристрій з лікарським засобом, що виснажився. Найбільш поширеними матеріалами носив, які застосовують для систем контрольованої доставки, є полімери. Галузь полімерів, що біорозкладаються, швидко розвивалася з тих пір, як синтез і біорозкладеність полімолочної кислоти описані Kulkarni et al. (1966). Arch. Surg. 93:839. Приклади інших полімерів, опублікованих як корисні як зв'язуючий матеріал для систем контрольованої доставки, мають у своєму складі поліангідриди, поліефіри, такі як полігліколіди та співполімери лактиду та гліколіду, поліамінокислоти, такі як полілізин, полімери та співполімери поліетиленоксиду, поліетиленоксид, що закінчується акриловою групою, поліаміди, поліуретани, поліортоефіри, поліакрилонітрили та поліфосфазени. Див., наприклад, патенти США №№4891225 і 4906474 (поліангідриди); 4767628 (полілактид, співполімер молочної та гліколевої кислот); 4530840 (полілактид, полігліколід і співполімери); і 5234520 (полімери, що біорозкладаються, для контрольованого доставляння при лікуванні періодонтального захворювання). Добре відомі матеріали, що розкладаються, біологічного походження, включаючи, наприклад, перехресно зшитий желатин. Палуронову кислоту перехресно зшивали та використовували як полімер, що розкладається та набухає, для біомедичного застосування (див., наприклад, патент США №4957744 і Delia Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735). Розроблені також гідрогелі, що біорозкладаються, для використання у системах контрольованої доставки, і вони слугують носіями біологічно активних матеріалів, таких як гормони, ферменти, антибіотики, антинеопластичні засоби та суспензії клітин. Див., наприклад, патент США №5149543. Композиції гідрогелю також є загальновживаними як субстрати для культури клітин і тканин, матеріалів зліпків для протезування, перев'язочних матеріалів або як твердофазні матеріали для застосування в ексклюзійній або афінній хроматографії. Наприклад, непористі, деформовані та/або дериватизовані композиції агарозного гідро гелю використовували у способах високоефективної рідинної хроматографії та афінної хроматографії (Li et al. (1990) Preparative Biochem. 89505 4 20:107-121), а суперпористі бусини агарозного гідрогелю застосовували як підкладку в гідрофобній хроматографії (Gustavsson et al. (1999) J. Chromatography 830:275-284). У цей час як носії речовин, зокрема біологічно активних сполук, використовують багато дисперсійних систем. Дисперсійні системи, які використовують для фармацевтичних і косметичних сполук, можна класифікувати як суспензії або як емульсії. Суспензії складаються з твердих часток розміром у діапазоні від декількох нанометрів до сотень мікрон, диспергованих у рідкому середовищі із використанням засобів для суспендування. Тверді частки мають у своєму складі мікросфери, мікрокапсули та наносфери. Емульсії здебільшого є дисперсіями однієї рідини в іншій, стабілізованими плівкою на межі поділу з емульгаторів, таких як сурфактанти та ліпіди. Сполуки емульсій мають у своєму складі емульсії вода у маслі та масло у воді, гетерогенні емульсії, мікроемульсії, мікрокраплі та ліпосоми. Мікрокраплі є одношаровими фосфоліпідними везикулами, які складаються зі сферичного ліпідного шару з масляною фазою всередині, наприклад, описані у патентах США №№4622219 і 4725442. Ліпосоми є фосфоліпідними везикулами, одержаними змішуванням не розчинних у воді полярних ліпідів з водним розчином. Несприятлива ентропія, обумовлена змішуванням нерозчинного ліпіду з водою, призводить до високо впорядкованого агрегату концентричних замкнених мембран фосфоліпіду з уміщеним водним розчином. Описана низка систем для формування імплантату in situ. Наприклад, у патенті США №4938763 описаний спосіб формування імплантату розчиненням не здатного до реагування, не розчинного у воді термопластичного полімеру у біологічно сумісному, водорозчинному розчиннику для одержання рідини, уміщенням рідини всередину організму і дозволянням розчиннику розсіюватись для одержання твердого імплантату. Розчин полімеру можна умістити в організм за допомогою шприца. Імплантат може набувати форми навколишньої порожнини. Альтернативно, імплантат можна формувати зі здатних до реагування, рідких олігомерних полімерів, які не містять розчинника і твердіють на місці для формування твердих речовин, звичайно додаванням каталізатора отвердіння. У цій галузі описана низка полімерних систем контрольованої доставки для доставляння місцевих анестетиків. Хоча такі полімерні системи доставки можуть забезпечувати підходящі властивості контрольованого вивільнення анестетика і додатково долати недоліки, пов'язані з ін'єкцією чистих анестетиків (наприклад, розсіювання від ділянки-мішені, вхід у кровоток і системна токсичність), важко подолати конкретні недоліки, пов'язані з полімерними системами, такі як неможливість уникнути початкового системного викиду вивільнення анестетика або необхідність надава 5 89505 6 ти підсилювальні засоби, щоб подолати надто ним. При застосуванні HVLCM є кращим, щоб низьке вивільнення анестетика з систем. розчинник був достатнім для зниження в'язкості Забезпечені неполімерні системи носія для HVLCM. У конкретному варіанті здійснення розконтрольованого доставляння для введення анечинник може бути другим анестетичним засобом, стетичного засобу, що становить інтерес. Тобто, таким як бензиловий спирт. Композиції можна таким чином, метою цього винаходу є одержання забезпечувати у будь-якій підходящій формі, насистеми тривалої дії контрольованої доставки, приклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспеняка вивільнює анестетик впродовж тривалого зії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частперіоду часу, достатнього для забезпечення міски, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. цевого анестетичного ефекту у ділянці введення В конкретних варіантах здійснення композиція принаймні приблизно на 24 години після введендодатково містить матеріал, не змішуваний з неня, краще принаймні приблизно на 36-48 годин полімерним носієм, наприклад, коли композиція є після введення, і, ще краще, принаймні приблиземульсією. У цих композиціях носій може бути но на 48-72 години після введення. Метою цього присутнім або у диспергованій, або у дисперсійвинаходу є також те, щоб вивільнення активного ній фазі емульсії. анестетичного засобу з анестетичної композиції Метою цього винаходу є також одержання тривалої дії відбувалося без початкового викиду. композиції, яка містить анестетик і фармацевтичБільш конкретно, метою цього винаходу є но прийнятний неполімерний носій. Неполімеродержання композиції, яка містить анестетик і ний носій контролює вивільнення анестетика для фармацевтично прийнятний неполімерний носій. забезпечення анестетичного ефекту, що харакНеполімерний носій контролює вивільнення анетеризується тривалою місцевою анестезією після стетика для забезпечення анестетичного ефекту, введення суб'єкту, де композиція у подальшому який характеризується тривалою місцевою анесздатна забезпечувати тривалу стійку середню тезією після введення суб'єктові без початкового концентрацію анестетика у плазмі (Css) принаймні викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 гоприблизно 200нг/мл на період принаймні приблидини після введення, краще принаймні приблизно зно 24 години, де композицію вводять підшкірно, 36-48 годин після введення, і, ще краще, принайкраще принаймні приблизно 250нг/мл, або примні приблизно 48-72 години після введення. наймні приблизно 300нг/мл, абр принаймні приВ одному аспекті винаходу неполімерний ноблизно 350нг/мл. сій є достатнім для забезпечення або контрольоВ одному аспекті за винаходом композиція ваного профілю вивільнення анестетика першого здатна забезпечувати тривалу стійку середню порядку, або профілю вивільнення анестетика концентрацію у плазмі (Css) на період принаймні псевдо-нульового порядку. У конкретних варіанприблизно 48 годин. В іншому аспекті композицію тах здійснення анестетик є місцевим анестетидодатково характеризують як таку, що не має ком, наприклад місцевим анестетиком амідного будь-якого суттєвого початкового викиду. В інших або ефірного типу. У кращому варіанті здійснення аспектах неполімерний носій є достатнім для анестетик є бупівакаїном, який додатково можна забезпечення або контрольованого профілю визабезпечувати у формі вільної основи. В інших вільнення анестетика першого порядку, або проваріантах здійснення композиція здатна забезпефілю вивільнення анестетика псевдо-нульового чувати тривалу стійку середню концентрацію порядку. В конкретних варіантах здійснення анеанестетика у плазмі (Css) принаймні приблизно стетик є місцевим анестетиком, наприклад місце200нг/мл на період принаймні приблизно 24 годивим анестетиком амідного або ефірного типу. У ни, коли композицію вводять підшкірно, краще кращому варіанті здійснення анестетик є бупівапринаймні приблизно 250нг/мл, або принаймні каїном, який додатково можна забезпечувати у приблизно 300нг/мл, або принаймні приблизно формі вільної основи. 350нг/мл. В іншому аспекті винаходу неполімерний ноВ іншому аспекті винаходу неполімерний носій є по суті не розчинним у воді або у водній біосій є по суті не розчинним у воді або у водній біологічній системі. В таких композиціях фармацевлогічній системі. В таких композиціях фармацевтичний препарат може додатково містити тичний препарат може додатково містити розчинник, який є таким, що диспергується, розрозчинник, який піддається диспергуванню, є чинним у воді або водній системі або змішуваним розчинним у воді або водній системі або змішуз нею. Розчинник, таким чином, може бути оргаваним з нею. Розчинник, таким чином, може бути нічним розчинником, здатним розсіюватися, диорганічним розчинником, здатним розсіюватися, фундувати або вимиватися з композиції при умідифундувати або вимиватися з композиції при щенні у біологічну систему, в результаті чого уміщенні у біологічну систему, в результаті чого носій потім може коагулювати або преципітувати носій потім може коагулювати або преципітувати для формування твердого імплантату in situ. для формування твердого імплантату in situ. В іншому аспекті винаходу неполімерний ноВ іншому аспекті винаходу неполімерний носій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю сій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю матеріалом носія («HVLCM»), що має в'язкість матеріалом носія («HVLCM»), що має в'язкість принаймні приблизно 5000сП при 37°С, який без принаймні приблизно 5000сП при 37°С, який без домішок не кристалізується в умовах навколишдомішок не кристалізується в умовах навколишнього середовища або у фізіологічних умовах. нього середовища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з розчинником, у якому матеріал носія є розчинрозчинником, у якому матеріал носія є розчинним. При застосуванні HVLCM краще, щоб роз 7 89505 8 чинник був достатнім для зниження в'язкості носій потім може коагулювати або преципітувати HVLCM. У конкретних варіантах здійснення роздля формування твердого імплантату in situ. чинник може бути другим анестетичним засобом, В іншому аспекті винаходу неполімерний нотаким як бензиловий спирт. Композиції можна сій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю забезпечувати у будь-якій підходящій формі, наматеріалом носія («HVLCM»), що має в'язкість приклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспенпринаймні приблизно 5000сП при 37°С, який без зії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частдомішок не кристалізується в умовах навколишки, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. нього середовища або у фізіологічних умовах. У конкретних варіантах здійснення композиція Такі рідкі матеріали носія можна поєднувати з додатково містить матеріал, не змішуваний з нерозчинником, в якому матеріал носія є розчинполімерним носієм, наприклад, коли композиція є ним. При застосуванні HVLCM краще, щоб роземульсією. У цих композиціях носій може бути чинник був достатнім для зниження в'язкості присутнім або у диспергованій, або у дисперсійHVLCM. У конкретних варіантах здійснення розній фазі емульсії. чинник може бути другим анестетичним засобом, Спорідненою метою винаходу є одержання таким як бензиловий спирт. Композиції можна композиції, яка містить перший анестетик, другий забезпечувати у будь-якій підходящій формі, наанестетик і фармацевтично прийнятний неполіприклад, у вигляді емульсії, пасти, гелю, суспенмерний носій. Другий анестетик у композиції є зії, крему, плівки, спрею, твердої речовини, частрозчинником для першого анестетика і забезпеки, мікрочастки, порошку, імплантату або рідини. чує початковий анестетичний ефект при введенні В конкретних варіантах здійснення композиція суб'єктові. Неполімерний носій контролює вивільдодатково містить матеріал, який не змішується з нення першого анестетика для забезпечення неполімерним носієм, наприклад, коли композиподальшого анестетичного ефекту, що характеція є емульсією. У цих композиціях носій може ризується тривалою місцевою анестезією з почабути присутнім або у диспергованій, або у диспетком впродовж приблизно 2-х годин від введення рсійній фазі емульсії. суб'єктові без початкового викиду і тривалістю Спорідненою метою винаходу є також одерпринаймні приблизно 24 години після введення, жання композиції, яка містить неполімерний, не краще принаймні приблизно 36-48 годин після розчинний у воді матеріал носія з високою в'язківведення, і, ще краще, принаймні приблизно 48стю («HVLCM»), що має в'язкість принаймні при72 години після введення. близно 5000сП при 37°С, який без домішок не В одному аспекті винаходу неполімерний нокристалізується в умовах навколишнього середосій є достатнім для забезпечення або контрольовища або у фізіологічних умовах, перший анестеваного профілю вивільнення анестетика першого тик і другий анестетик. Тут знову другий анестепорядку, або профілю вивільнення анестетика тик є розчинником для першого анестетика і псевдо-нульового порядку. В інших варіантах забезпечує початковий анестетичний ефект при здійснення композиція здатна забезпечувати тривведенні суб'єктові. HVLCM контролює вивільвалу стійку середню концентрацію анестетика у нення першого анестетика для забезпечення плазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл на подальшого анестетичного ефекту, який характеперіод принаймні приблизно 24 години, коли комризується тривалою місцевою анестезією з почапозицію вводять підшкірно, краще принаймні притком впродовж приблизно 2-х годин від введення близно 250нг/мл, або принаймні приблизно суб'єктові без початкового викиду і тривалістю 300нг/мл, або принаймні приблизно 350нг/мл. В принаймні приблизно 24 години після введення, інших конкретних варіантах здійснення перший краще принаймні приблизно 36-48 годин після анестетик є місцевим анестетиком, наприклад введення, і, ще краще, принаймні приблизно 48місцевим анестетиком амідного або ефірного 72 години після введення. У конкретних варіантах типу. В інших варіантах здійснення другий анесздійснення композиція здатна забезпечувати тетик також є розчинником для неполімерного тривалу стійку середню концентрацію анестетика носія. Другий анестетик може бути розчинником у плазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл на спиртом, ароматичним спиртом, кислотою або період принаймні приблизно 24 години, коли компохідною кислоти чи будь-яким поєднанням таких позицію вводять підшкірно, краще принаймні розчинників. У кращому варіанті здійснення друприблизно 250нг/мл, або принаймні приблизно гий анестетик є бензиловим спиртом. В іншому 300нг/мл, або принаймні приблизно 350нг/мл. кращому варіанті здійснення перший анестетик є В одному аспекті винаходу перший анестетик бупівакаїном, який додатково можна забезпечує місцевим анестетиком, наприклад місцевим вати у формі вільної основи. анестетиком амідного або ефірного типу. В інших В іншому аспекті винаходу неполімерний новаріантах здійснення другий анестетик також є сій є по суті не розчинним у воді або у водній біорозчинником для HVLCM. Другий анестетик може логічній системі. В таких композиціях фармацевбути розчинником - спиртом, ароматичним спиртичний препарат може додатково містити том, кислотою або похідною кислоти або будьрозчинник, який є придатним для диспергування, яким поєднанням таких розчинників. У кращому розчинним у воді або водній системі або змішуваріанті здійснення другий анестетик є бензилованим з нею. Розчинник, таким чином, може бути вим спиртом. В іншому кращому варіанті здійсорганічним розчинником, здатним розсіюватися, нення перший анестетик є бупівакаїном, який дифундувати або вимиватися з композиції при додатково можна забезпечувати у формі вільної уміщенні у біологічну систему, в результаті чого основи. В інших кращих варіантах здійснення HVLCM є складним ефіром, таким як складний 9 89505 10 ефір цукру, таким як ацетат ізобутират цукрози. В ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі вветаких композиціях може бути корисним забезпедення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділячувати розчинник, у якому HWLCM є розчинним. нку або по сусідству з ділянкою, де композиція Додатковою спорідненою метою винаходу є містить анестетик і фармацевтично прийнятний одержання композиції, яка містить неполімерний, неполімерний носій. Неполімерний носій контроне розчинний у воді рідкий матеріал носія з висолює вивільнення анестетика для забезпечення кою в'язкістю («HVLCM»), що має в'язкість прианестетичного ефекту, що характеризується тринаймні приблизно 5000сП при 37°С, який без довалою місцевою анестезією після введення сумішок не кристалізується в умовах б'єктові, де композиція далі здатна забезпечувати навколишнього середовища або у фізіологічних тривалу стійку середню концентрацію анестетика умовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут у плазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл на знову другий анестетик у композиції є розчинниперіод принаймні приблизно 24 години, коли комком для першого анестетика і забезпечує початпозицію вводять підшкірно. ковий анестетичний ефект при введенні суб'єктоВ одному аспекті винаходу анестетик є місві. HVLCM контролює вивільнення першого цевим анестетиком, наприклад місцевим анестеанестетика для забезпечення подальшого анестиком амідного або ефірного типу. тетичного ефекту, що характеризується триваДодатковою метою винаходу є забезпечення лою місцевою анестезією, де композиція далі способу забезпечення у суб'єкта анестетичного здатна забезпечувати тривалу стійку середню ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі ввеконцентрацію анестетика у плазмі (Css) принаймні дення композиції на ділянку, біля ділянки, у діляприблизно 200нг/мл на період принаймні приблинку або по сусідству з ділянкою, де композиція зно 24 години, коли композицію вводять підшкірмістить анестетик і фармацевтично прийнятний но, краще принаймні приблизно 250нг/мл, або неполімерний носій. Другий анестетик є розчинпринаймні приблизно 300нг/мл, або принаймні ником для першого анестетика і забезпечує почаприблизно 350нг/мл. тковий анестетичний ефект у ділянці при введенВ одному аспекті винаходу композиція здатна ні. Неполімерний носій контролює вивільнення забезпечувати тривалу стійку середню концентпершого анестетика для забезпечення подальрацію анестетика у плазмі (Css) на період пришого анестетичного ефекту, що характеризується наймні приблизно 48 годин. У другому аспекті тривалою місцевою анестезією у ділянці з початкомпозицію додатково характеризують як таку, ком впродовж приблизно 2-х годин від введення що не має будь-якого істотного початкового вибез початкового викиду і тривалістю принаймні киду. приблизно 24 години після введення, краще приВ іншому аспекті винаходу перший анестетик наймні приблизно 36-48 годин після введення, і, є місцевим анестетиком, наприклад місцевим ще краще, принаймні приблизно 48-72 години анестетиком амідного або ефірного типу. В інших після введення. варіантах здійснення другий анестетик є також В одному з аспектів винаходу неполімерний розчинником для HVLCM. Другий анестетик може носій є рідким матеріалом носія, краще з високою бути розчинником - спиртом, ароматичним спирв'язкістю («HVLCM»), який є не розчинним у воді том, кислотою або похідною кислоти або будьта має в'язкість принаймні приблизно 5000сП при яким поєднанням таких розчинників. У кращому 37°С і, крім того, не кристалізується без домішок варіанті здійснення другий анестетик є бензилов умовах навколишнього середовища або у фізівим спиртом. В іншому кращому варіанті здійсологічних умовах. Такі рідкі матеріали носія можнення перший анестетик є бупівакаїном, який на поєднувати з розчинником, у якому матеріал додатково можна забезпечувати у формі вільної носія є розчинним. При застосуванні HVLCM основи. В інших кращих варіантах здійснення краще, щоб розчинник був достатнім для зниженHVLCM є складним ефіром, таким як складний ня в'язкості HVLCM. У конкретних варіантах здійефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. В снення розчинник може бути другим анестетичтаких композиціях може бути корисним забезпеним засобом, таким як бензиловий спирт. чувати розчинник, у якому HWLCM є розчинним. В іншому аспекті винаходу перший анестетик Додатковою метою винаходу є одержання є місцевим анестетиком, наприклад місцевим способу забезпечення у суб'єкта анестетичного анестетиком амідного або ефірного типу. В інших ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі ввеваріантах здійснення другий анестетик є також дення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділярозчинником для HVLCM. Другий анестетик може нку або по сусідству з ділянкою, де композиція бути розчинником - спиртом, ароматичним спирмістить анестетик і фармацевтично прийнятний том, кислотою або похідною кислоти або будьнеполімерний носій. Неполімерний носій контрояким поєднанням таких розчинників. У кращому лює вивільнення анестетика для забезпечення варіанті здійснення другий анестетик є бензилоанестетичного ефекту, що характеризується тривим спиртом. В іншому кращому варіанті здійсвалою місцевою анестезією після введення сунення перший анестетик є бупівакаїном, який б'єктові без початкового викиду і тривалістю придодатково можна забезпечувати у формі вільної наймні приблизно 24 години після введення. основи. В інших кращих варіантах здійснення В одному аспекті винаходу анестетик є місHVLCM є складним ефіром, таким як складний цевим анестетиком, наприклад місцевим анестеефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. У тиком амідного або ефірного типу. таких композиціях може бути корисним забезпеСпорідненою метою винаходу є одержання чувати розчинник, у якому HWLCM є розчинним. способу забезпечення у суб'єкта анестетичного 11 89505 12 В іншому аспекті винаходу композицію ввопечення тривалого анестетичного ефекту придять у ділянку місцевим введенням, введенням наймні приблизно на 24 години. Додатковою пекрізь шкіру, ін'єкцією або як імплантат. У конкретревагою винаходу є те, що композиції легко них варіантах здійснення композицію вводять у сконструювати для одержання будь-якої кількості ділянку, яка є хірургічною раною, і композицію різних фармацевтичних форм і, крім того, для вводять у рану та/або по сусідству з раною. одержання широкої низки різних фармакологічДодатковою метою винаходу є спосіб забезних характеристик вивільнення залежно від припечення у суб'єкта анестетичного ефекту в ділянзначеної ділянки введення та медичного застосуці. Спосіб має у своєму складі введення композивання. ції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або по Ці та інші цілі, аспекти і переваги цього винасусідству з ділянкою, де композиція містить перходу будуть легко зрозумілі спеціалістові у цій ший анестетик, другий анестетик і фармацевтичгалузі при читанні цього розкриття та опису. но прийнятний неполімерний носій. Другий анесНа Фіг.1 показані середні рівні бупівакаїну у тетик є розчинником для першого анестетика і плазмі впродовж 7 діб (фармакодинамічні резабезпечує початковий анестетичний ефект у зультати) з прикладу 3, де дані когорти 1 предділянці після введення. Неполімерний носій контставлені на нижній кривій, і дані когорти 2 предролює вивільнення першого анестетика для заставлені на верхній кривій. безпечення подальшого анестетичного ефекту, На Фіг.2 показані середні рівні бупівакаїну у що характеризується тривалою місцевою анестеплазмі впродовж 0-144 годин (фармакодинамічні зією у ділянці, і композиція додатково здатна зарезультати) з прикладу 4, когорта 1. безпечувати тривалу стійку середню концентраНа Фіг.3 показані середні рівні бупівакаїну у цію анестетика у плазмі (Css) принаймні плазмі впродовж 0-12 годин (фармакодинамічні приблизно 200нг/мл на період принаймні приблирезультати) з прикладу 4, когорта 1. зно 24 години, коли композицію вводять підшкірНа Фіг.4 показані середні рівні бупівакаїну у но. плазмі впродовж 0-300 годин (фармакодинамічні В одному аспекті винаходу неполімерний норезультати) з прикладу 4, когорта 2, де дані підсій є рідким, краще рідким з високою в'язкістю групи 3 представлені на нижній кривій (◊), дані матеріалом носія («HVLCM»), який є не розчинпідгрупи 2 представлені на середній кривій (□), і ним у воді та має в'язкість принаймні приблизно дані підгрупи 1 представлені на верхній кривій 5000сП при 37°С, і який, крім того, без домішок не (Δ). кристалізується в умовах навколишнього середоНа Фіг.5 показані середні рівні бупівакаїну у вища або у фізіологічних умовах. Такі рідкі матеплазмі впродовж 0-12 годин (фармакодинамічні ріали носія можна поєднувати з розчинником, у результати) з прикладу 4, когорта 2, де дані підякому матеріал носія є розчинним. При застосугрупи 3 представлені на нижній кривій (◊), дані ванні HVLCM краще, щоб розчинник був достатпідгрупи 2 представлені на середній кривій (□), і нім для зниження в'язкості HVLCM. УВ конкретдані підгрупи 1 представлені на верхній кривій них варіантах здійснення розчинник може бути (Δ). другим анестетичним засобом, таким як бензилоНа Фіг.6 показані середні показники болю в вий спирт. ділянці розрізу «у спокої», записані із викорисВ іншому аспекті винаходу перший анестетик танням 0-100мм візуально-аналогової шкали є місцевим анестетиком, наприклад місцевим (VAS) з прикладу 4, когорта 2, де дані підгрупи 3 анестетиком амідного або ефірного типу. В інших представлені на верхній кривій (Δ), дані підгрупи варіантах здійснення другий анестетик є також 2 представлені на середній кривій (□), і дані підрозчинником для HVLCM. Другий анестетик може групи 1 представлені на нижній кривій (◊). бути розчинником - спиртом, ароматичним спирПеред детальним описуванням цього винатом, кислотою або похідною кислоти чи будьходу слід розуміти, що цей винахід не обмежений яким поєднанням таких розчинників. У кращому наведеними конкретними прикладами матеріалів варіанті здійснення другий анестетик є бензилоносія або параметрами способу, оскільки вони, вим спиртом. В іншому кращому варіанті здійсзвичайно, можуть змінюватись. Слід розуміти нення перший анестетик є бупівакаїном, який також, що використана тут термінологія присутня додатково можна забезпечувати у формі вільної лише з метою опису конкретних варіантів здійсоснови. В інших кращих варіантах здійснення нення за винаходом і не призначена бути обмеHVLCM є складним ефіром, таким як складний жувальною. ефір цукру, такий як ацетат ізобутират цукрози. У Повний зміст усіх публікацій, патентів і патентаких композиціях може бути корисним забезпетних заявок, процитованих тут, вище чи нижче, чувати розчинник, у якому HWLCM є розчинним. наведено тут як посилання. В іншому аспекті винаходу композицію ввоСлід відзначити, що, як застосовують у цьому дять у ділянку місцевим введенням, введенням описі та доданій формулі винаходу, форми одникрізь шкіру, ін'єкцією або як імплантат. У конкретни вміщують об'єкти посилання у множині, якщо них варіантах здійснення композицію вводять у зміст ясно не потребує іншого. Таким чином, наділянку, яка є хірургічною раною, і композицію приклад позначення «неполімерний носій» має у вводять у рану та/або по сусідству з раною. своєму складі суміш двох або більше таких носіїв, Перевагою цього винаходу є те, що матеріал позначення «розчинник» має у своєму складі сунеполімерного носія здатен контролювати вивіміш двох або більше таких розчинників, познальнення анестетичного засобу як для уникнення чення «анестетик» має у своєму складі суміш початкового викиду вивільнення, так і для забездвох або більше таких засобів тощо. 13 89505 14 Метою цього винаходу є одержання системи кристалізується в умовах навколишнього середоконтрольованої доставки тривалої дії, яка вивільвища або у фізіологічних умовах, перший анестенює анестетик впродовж тривалого періоду часу, тик і другий анестетик. Тут знову другий анестедостатнього для забезпечення місцевого анестетик є розчинником для першого анестетика і тичного ефекту в ділянці введення принаймні забезпечує початковий анестетичний ефект при приблизно на 24 години після введення, краще введенні суб'єктові. HVLCM контролює вивільпринаймні приблизно на 36-48 годин після ввенення першого анестетика для забезпечення дення, і, ще краще, принаймні приблизно на 48подальшого анестетичного ефекту, що характе72 години після введення. Метою цього винаходу ризується тривалою місцевою анестезією з почає також те, що вивільнення активного анестетичтком впродовж приблизно 2-х годин від введення ного засобу з анестетичної композиції тривалої суб'єктові без початкового викиду і тривалістю дії відбувається без початкового викиду. Додатпринаймні приблизно 24 години після введення, ковою метою цього винаходу є те, що композиція краще принаймні приблизно 36-48 годин після вивільнює активний анестетичний засіб з анестевведення, і, ще краще, принаймні приблизно 48тичної композиції тривалої дії для забезпечення 72 години після введення. тривалої стійкої середньої концентрації анестетиДодатковою спорідненою метою винаходу є ка у плазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл одержання композиції, яка містить неполімерний, на період принаймні приблизно 24 години, коли не розчинний у воді рідкий матеріал носія з високомпозицію вводять підшкірно, краще принаймні кою в'язкістю («HVLCM»), що має в'язкість приприблизно 250нг/мл, або принаймні приблизно наймні приблизно 5000сП при 37°С, який без до300нг/мл, або принаймні приблизно 350нг/мл. мішок не кристалізується в умовах Метою цього винаходу є також одержання навколишнього середовища або у фізіологічних композиції, яка містить анестетик і фармацевтичумовах, перший анестетик і другий анестетик. Тут но прийнятний неполімерний носій. Неполімерзнову другий анестетик є розчинником для перний носій контролює вивільнення анестетика для шого анестетика і забезпечує початковий анестезабезпечення анестетичного ефекту, що характичний ефект при введенні суб'єктові. HVLCM теризується тривалою місцевою анестезією після контролює вивільнення першого анестетика для введення суб'єктові без початкового викиду і тризабезпечення подальшого анестетичного ефекту, валістю принаймні приблизно 24 години після що характеризується тривалою місцевою анестевведення, краще принаймні приблизно 36-48 гозією, і композиція забезпечує тривалу стійку седин після введення, і, ще краще, принаймні приредню концентрацію анестетика у плазмі (Css) близно 48-72 години після введення. принаймні приблизно 200нг/мл на період принайМетою цього винаходу є також одержання мні приблизно 24 години, коли композицію ввокомпозиції, яка містить анестетик і фармацевтичдять підшкірно, краще принаймні приблизно но прийнятний неполімерний носій. Неполімер250нг/мл, або принаймні приблизно 300нг/мл, або ний носій контролює вивільнення анестетика для принаймні приблизно 350нг/мл. забезпечення анестетичного ефекту, що харакДодатковою метою винаходу є одержання теризується тривалою місцевою анестезією після способу для забезпечення у суб'єкта анестетичвведення суб'єктові, де композиція забезпечує ного ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі тривалу стійку середню концентрацію анестетика введення композиції на ділянку, біля ділянки, у у плазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл на ділянку або по сусідству з ділянкою, де композиперіод принаймні приблизно 24 години, коли комція містить анестетик і фармацевтично прийнятпозицію вводять підшкірно, краще принаймні приний неполімерний носій. Неполімерний носій конблизно 250нг/мл, або принаймні приблизно тролює вивільнення анестетика для 300нг/мл, або принаймні приблизно 350нг/мл. забезпечення анестетичного ефекту, що харакСпорідненою метою винаходу є одержання теризується тривалою місцевою анестезією після композиції, яка містить перший анестетик, другий введення суб'єктові без початкового викиду і трианестетик і фармацевтично прийнятний неполівалістю принаймні приблизно 24 години після мерний носій. Другий анестетик у композиції є введення. розчинником для першого анестетика і забезпеДодатковою метою винаходу є одержання чує початковий анестетичний ефект при введенні способу забезпечення у суб'єкта анестетичного суб'єктові. Неполімерний носій контролює вивільефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі ввенення першого анестетика для забезпечення дення композиції на ділянку, біля ділянки, у діляподальшого анестетичного ефекту, що характенку або по сусідству з ділянкою, де композиція ризується тривалою місцевою анестезією з почамістить анестетик і фармацевтично прийнятний тком впродовж приблизно 2-х годин після ввенеполімерний носій. Неполімерний носій контродення суб'єктові без початкового викиду і лює вивільнення анестетика для забезпечення тривалістю принаймні приблизно 24 години після подальшого анестетичного ефекту, що характевведення, краще принаймні приблизно 36-48 горизується тривалою місцевою анестезією після дин після введення, і, ще краще, принаймні привведення суб'єктові, і композиція забезпечує триблизно 48-72 години після введення. валу стійку середню концентрацію анестетика у Спорідненою метою винаходу є також одерплазмі (Css) принаймні приблизно 200нг/мл на жання композиції, яка містить неполімерний, не період принаймні приблизно 24 години, коли комрозчинний у воді матеріал носія з високою в'язкіпозицію вводять підшкірно. стю («HVLCM»), що має в'язкість принаймні приДодатковою метою винаходу є одержання близно 5000сП при 37°С, який без домішок не способу забезпечення у суб'єкта анестетичного 15 89505 16 ефекту в ділянці. Спосіб має у своєму складі ввеВідповідно, композиції за цим винаходом будення композиції на ділянку, біля ділянки, у ділядуть містити принаймні один анестетичний засіб нку або по сусідству з ділянкою, де композиція у системі контрольованого вивільнення, яка вивімістить перший анестетик, другий анестетик і льнює анестетик впродовж тривалого періоду фармацевтично прийнятний неполімерний носій. часу. В конкретних варіантах здійснення анестеДругий анестетик є розчинником для першого тик присутній у цій композиції в кількості від прианестетика і забезпечує початковий анестетичблизно 95 до приблизно 1 процента за масою ний ефект у ділянці при введенні. Неполімерний відносно загальної маси композиції (% мас), у носій контролює вивільнення першого анестетика кількості від приблизно 30 до 1% мас, у кількості для забезпечення подальшого анестетичного від приблизно 25 до 5% мас. або у кількості приефекту, що характеризується тривалою місцевою близно 20-10% мас, залежно від особливостей анестезією на місці з початком впродовж приблианестетика і його передбачуваного використання. зно 2-х годин від введення без початкового викиЯк застосовують тут, термін «анестетик» поду і тривалістю принаймні приблизно 24 години значає будь-який засіб, який забезпечує зворотне після введення, краще принаймні приблизно 36місцеве оніміння, знеболювання, блокування про48 годин після введення, і ще краще принаймні відності імпульсу вздовж аксонів нерву та інших приблизно 48-72 години після введення. збуджуваних мембран, таке як місцеве блокуванМетою винаходу є також одержання способу ня ноцицептивних шляхів (аферентне та/або забезпечення у суб'єкта анестетичного ефекту в еферентне), аналгезію та/або анестезію. Див., ділянці. Спосіб має у своєму складі введення наприклад, Strichartz, G.R. (Ed.) Local Anesthetics, композиції на ділянку, біля ділянки, у ділянку або Handbook of Experimental Pharmacology, vol.81, по сусідству з ділянкою, де композиція містить Springer, Berlin/New York, (1987). Термін вміщує в перший анестетик, другий анестетик і фармацевсебе також будь-який засіб, який при місцевому тично прийнятний неполімерний носій. Другий введенні забезпечує локалізоване (місцеве) поанестетик є розчинником для першого анестетика вне або часткове інгібування сенсорного сприйі забезпечує початковий анестетичний ефект у няття та/або моторної функції. Приклади загальділянці при введенні. Неполімерний носій контноприйнятих засобів, придатних для ролює вивільнення першого анестетика для зазастосування як анестетиків у здійсненні винахобезпечення подальшого анестетичного ефекту, ду, мають у своєму складі як не обмежувальні що характеризується тривалою місцевою анестеприклади амбукаїн, амоланон, амілкаїн, беноксизією у ділянці, і композиція забезпечує тривалу нат, бензиловий спирт, бензокаїн, бетоксикаїн, стійку середню концентрацію анестетика у плазмі біфенамін, бупівакаїн, бутакаїн, бутамбен, бута(Css) принаймні приблизно 200нг/мл на період нілікаїн, бутетамін, бутоксикаїн, картикаїн, хлорппринаймні приблизно 24 години, коли композицію рокаїн, кокаетилен, кокаїн, циклометикаїн, дибувводять підшкірно. каїн, диметизохін, диметокаїн, диперодон, Фраза «без початкового викиду», як її застодиклонін, екогонідин, екогонін, етидокаїн, еупросовують тут, означає, що конкретний згаданий цин, феналкомін, формокаїн, гексилкаїн, гідрозасіб не вивільнюється з композиції при нормакситетракаїн, ізобуанін, ізобутил-р-амінобензоат, льному введенні і стає фармакологічно доступлейцинокаїн, левобупівакаїн, левоксадрол, лідоним в істотній кількості впродовж попередньо каїн, мепівакаїн, меприлкаїн, метабутоксикаїн, визначеного початкового періоду. Спеціаліст у цій метилхлорид, миртекаїн, наепаїн, октакаїн, ортогалузі може легко визначити наявність і рівень каїн, оксетазаїн, парентоксикаїн, фенакаїн, фепочаткового викиду засобу з цієї композиції із нол, піперокаїн, піридокаїн, полідоканол, прамокзастосуванням загальноприйнятих способів фарсин, прилокаїн, прокаїн, пропанокаїн, макологічного тестування, які добре відомі у цій пропаракаїн, пропіпокаїн, пропоксикаїн, псевдогалузі. Підходящі способи характеризування викокаїн, пірокаїн, ропівакаїн, саліциловий спирт, киду вивільнення in vitro мають у своєму складі тетракаїн, толікаїн, тримекаїн, ксилокаїн, золамін, спосіб лопатного USP II із використанням загальїхні анестетичні активні похідні, аналоги та будьноприйнятого буфера, умов змішування та нагріякі фармацевтично прийнятні солі та будь-яку ву. Характеристики викиду вивільнення цієї комїхню суміш. позиції можна також легко визначити із Для застосування тут кращими є місцеві аневикористанням загальноприйнятого тестування in стетики амідного або ефірного типу. Місцеві анеvivo, такого як моніторування концентрації засостетики амідного типу характеризуються наявнісбу, що становить інтерес, у плазмі суб'єктатю амідної функціональної групи, тоді як місцеві тварини впродовж цього періоду часу. В компоанестетики ефірного типу містять ефірну функцізиціях за цим винаходом краще менше ніж приональну групу. Кращі місцеві анестетики амідного близно 40-60% анестетичного засобу вивільнютипу мають у своєму складі лідокаїн, бупівакаїн, ється впродовж перших 24 годин, більш краще прилокаїн, мепівакаїн, етидокаїн, ропівакаїн і дименше ніж приблизно 30-50%, і навіть ще краще букаїн. Кращі місцеві анестетики ефірного типу менше ніж приблизно 20-40% вивільнюється мають у своєму складі тетракаїн, прокаїн, бензовпродовж початкового періоду часу. В інших конкаїн і хлорпрокаїн. Найкращим місцевим анестекретних кращих варіантах здійснення менше ніж тиком є бупівакаїн. приблизно 5-10% анестетичного засобу вивільАнестетичний засіб забезпечують у композинюється впродовж першої години, більш краще ції у нейтральній формі, у формі вільної основи менше ніж приблизно 3-7% вивільнюється впроабо у формі фармацевтично прийнятної солі. довж цього початкового періоду часу. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як його 17 89505 18 застосовують тут, означає такі солі, що зберіга303; Pedersen, et al. (1996) Anesthesiology 84(5): ють біологічну ефективність і властивості нейт1020-1026; Pedersen, et al. (1996) Brit. J. of ральних анестетиків і не є в інших відношеннях Anaesthesia 76(6): 806-810; і Pedersen, et al. неприйнятними для фармацевтичного застосу(1998) Pain 74:139-151. Наприклад, місцеву анесвання. Фармацевтично прийнятні солі мають у тетичну активність випробуваного засобу можна своєму складі солі кислої або основної груп, які досліджувати відносно початку, пікового значення можуть бути присутніми в анестетичних засобах. і тривалості ефекту із використанням конкретних Ті анестетичні засоби, які є основними по прироспособів: 1) механічне сенсорне випробування ді, здатні формувати широку низку солей з різни(поріг розпізнавання механічного болю із викорими неорганічними та органічними кислотами. Фастанням волокон Фрея); 2) надграничне (механічрмацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі не) випробування із використанням окремого воосновних анестетиків, придатних для застосуванлокна Фрея; 3) термічне сенсорне випробування ня тут, є такими, що формують нетоксичні кисло(поріг розпізнавання теплого); 4) поріг розпізнатно-адитивні солі, тобто солі, які містять фармавання болю від гарячого; 5) надграничне (гаряче) кологічно прийнятні аніони, такі як солі випробування; 6) поріг розпізнавання холодного; і гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, су7) тактильне сенсорне випробування (поріг розпільфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонізнавання механічного дотику). Ці дані є показокотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, тартвими для місцевого полегшення болю, місцевого рат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, оніміння та/або місцевої блокади нерву у відпомалеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкавідь на введення випробуваного анестетичного ронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, мезасобу, яких зазнає суб'єкт. Больову реакцію мотансульфонат, етансульфонат, бензолсульфожна характеризувати із використанням вербальнат, р-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'ної шкали оцінок 0-10 (наприклад, де 0 = відсутметилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Анестетичні ність болю і 10 = найгірший уявлений біль) або засоби, які містять аміногрупу, можуть формувавізуальної аналогової шкали від 0 до 100мм (нати фармацевтично прийнятні солі з різними аміприклад, де 0 = відсутність болю і 100мм = найгінокислотами на додаток до кислот, згаданих вирший уявлений біль). ще. Прийнятні основні солі можна формувати з Щодо вибору конфетного анестетичного заоснов, що формують нетоксичні солі, наприклад, собу, спеціалістам у цій галузі буде відомо також, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, нащо фармакологічні властивості кожного засобутрію, цинку та діетаноламіну. Див., наприклад, кандидату змінюватимуться, наприклад, відносно Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19. початку та інтенсивності анестетичного ефекту, Здатність анестетичного засобу забезпечуватривалості тощо. Конкретні засоби можуть забезти стан тривалої місцевої анестезії відноситься печувати помірний анестетичний ефект, з доволі до здатності вказаного засобу викликати стан, що швидким початком активності, але короткою трипіддається оцінюванню, локалізованого (місцевовалістю. Такі засоби можна застосовувати у комго) повного або часткового інгібування сенсорнопозиціях за цим винаходом для забезпечення го сприйняття та/або моторної функції. Різні спо«початкового анестетичного ефекту», де їх, як соби та інструменти для здійснення такого правило, поєднують з різними анестетичними оцінювання стануть ясно очевидними спеціалісзасобами, що забезпечують «тривалу місцеву тові у цій галузі. Щодо суб'єктів - тварин, які не анестезію», яка характеризується більш поступовідносяться до людини, ці способи мають у своєвим початком активності, але сильнішим ефектом му складі вимірювання спонтанної локомоції у і більш довгою його тривалістю. Прикладом анесвипробуваних пацюків (із використанням, напритетика, який можна застосовувати для забезпеклад, комерційно доступного обладнання та прочення початкового анестетичного ефекту, є бенграмного забезпечення від Med Associates Inc., зиловий спирт. Прикладом анестетика, який St. Albans, VT), де для випробуваних суб'єктів можна застосовувати для забезпечення тривалої можна збирати дані про загальну пройдену дисмісцевої анестезії, є бупівакаїн. Додаткові засоби, танцію, показники ходьби, стереотипії, піднімання які можна використовувати для забезпечення на задні лапи, час, проведений у різних рухах, і початкового анестетичного ефекту, можуть мати час, проведений у відпочинку; візуалізацію реаку своєму складі органічні речовини, загальновжиції на укол шпилькою у пацюків; і модель смиканвані як розчинники та/або засоби, що полегшують ня лап пацюків від гарячої пластини, наприклад, проникнення, такі як етанол, диметилсульфоксид, згідно зі способом, докладно описаним у IACUC N-метилпіролідон, поліетиленгліколь і складні №9511-2199. ефіри конкретних жирних кислот. Ці та інші подіСенсорне дослідження у суб'єктів - людей табні засоби можуть забезпечувати дуже помірний кож є застосовним способом оцінювання місцевопочатковий анестетичний ефект, наприклад, при го анестетичного ефекту. Випробування часто застосуванні вони можуть охолоджувати або інсфокусоване на трьох основних сферах: механічшим чином десенсибілізовувати / викликати оніному випробуванні (укол шпилькою, волокна міння ділянки тканини, таким чином частково інгіФрея), термічному (тепле, гаряче, холодне) і такбуючи сенсорне сприйняття у цій ділянці. тильному випробуванні (дотик). Способи такого Щоразу, коли засіб застосовують у здійсненні випробування описані в літературі. Див., напривинаходу для забезпечення початкового анестеклад, Dahl, et al. (1993) Pain 53:43-51; Moiniche, et тичного ефекту, засіб забезпечують у підходящій al. (1993) Brit. J. of Anaesthesia 71:201-205; композиції у кількості, достатній для забезпеченMoiniche, et al. (1993) Regional Anesthesia 18:300ня вказаного ефекту, і таким чином, що засіб мо 19 89505 20 жна було швидко вивільнювати з композиції для «той, що біорозкладається» або «біоруйнується», забезпечення передбачуваного ефекту. Склаякі застосовують тут поперемінно, означають дання таких підходящих композицій (які містять вказаний неполімерний матеріал, який розкладазасіб для забезпечення початкового анестетичнотиметься або руйнуватиметься in vivo з утворенго ефекту) належить до компетенції спеціаліста у ням більш дрібних хімічних сполук, де така децій галузі у поєднанні з настановами та поясненградація може відбуватися, наприклад, у нями, забезпеченими цим описом. результаті ферментативних, хімічних і фізичних У конкретних варіантах здійснення винахід процесів. Термін «той, що біоадсорбується» стосується композиції, яка містить два анестетиозначає, що цей полімерний матеріал може руйчні засоби, перший анестетик і другий анестетик, нуватися та адсорбуватися всередині організму де другий анестетичний засіб є розчинником для суб'єкта -тварини, наприклад, клітини, тканини чи першого анестетичного засобу. У цих конкретних подібного. композиціях другий анестетичний засіб, як праНеполімерний матеріал носія застосовують вило, застосовують для забезпечення початководля контролю вивільнення принаймні одного анего анестетичного ефекту, і перший анестетичний стетичного засобу з композицій за цим винахозасіб застосовують для забезпечення подальшодом таким способом, щоб забезпечувати тривалу го анестетичного ефекту, що характеризується місцеву анестезію з початком впродовж приблизтривалою місцевою анестезією з початком впроно 2-х годин від введення і тривалістю принаймні довж приблизно 2-х годин від введення суб'єктові приблизно 24 години або довше. У деяких компобез початкового викиду, і тривалістю принаймні зиціях за цим винаходом неполімерний матеріал приблизно 24 години після введення, або навіть носія є достатнім для забезпечення принаймні довше. У конкретних кращих варіантах здійснендля одного анестетика або контрольованого ня перший анестетичний засіб забезпечує тривапрофілю вивільнення першого порядку, або пролу місцеву анестезію з початком впродовж прифілю вивільнення псевдо-нульового порядку. близно 1-2-х годин від введення, і в інших кращих Відповідно, неполімерний носій буде присутнім у варіантах здійснення перший анестетичний засіб композиції в кількості від приблизно 99,5 до призабезпечує тривалу місцеву анестезію з початком близно 1 процента за масою відносно загальної впродовж приблизно від 30 хвилин до 1 години маси композиції (% мас), або у кількості приблизвід введення. В інших конкретних варіантах здійно від 95 до 10% мас, або у кількості приблизно снення інший анестетик також є розчинником для від 75 до 25% мас. системи носія для контрольованої доставки. Вибір підходящого неполімерного носія пеАнестетичний засіб тут слугуватиме розчинребуває у загальній компетенції спеціалістів у цій ником для іншого анестетичного засобу, коли галузі із використанням пояснення та настанов, один засіб є принаймні частково розчиненим в наданих цим розкриттям і описом. Наприклад, іншому засобі, що розчиняє, при виготовленні спеціалістові у цій галузі доступні численні сискомпозиції. Крім того, анестетичний розчинник теми фармацевтично прийнятних неполімерних присутній у композиції в кількості, достатній як носіїв для одержання рідини, спрею, крему, лосьдля забезпечення початкового анестетичного йону, мазі, гелю, суспензії, масла, емульсії, мікефекту, так і для принаймні часткового розчиненроемульсії, твердої речовини, пластиру, плівки, ня іншого анестетичного засобу. В конкретних частки, мікрочастки, порошку або іншої прийнятваріантах здійснення другий анестетик таким ної форми фармацевтичної композиції. Ці та інші чином присутній у кількості від приблизно 95 до системи носія описані, наприклад, у Remington's приблизно 1 процента за масою відносно загальPharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 і 17th ної маси композиції (% мас), або у кількості від Edition, 1985, обидва опубліковані Mack приблизно 75 до 10% мас, або у кількості від Publishing Company, Easton, PA. приблизно 50 до 15% мас. Композиції за цим винаходом можуть додатНизку підходящих анестетичних засобів, які ково містити один або декілька додаткових комслугують також розчинниками для інших анестепонентів, наприклад фармацевтично прийнятні тичних засобів, можна застосовувати у здійсненні матеріали наповнювача, такі як диспергувальні винаходу. Підходящі засоби мають у своєму засоби, наповнювачі, зв'язуючі речовини, носії, складі ароматичні спирти, кислоти і похідні кислот стабілізатори, речовини, що сприяють ковзанню, та їх поєднання. Особливо кращим анестетичним антиоксиданти, регулятори рН, речовини, що засобом, який можна використовувати як розчинперешкоджають подразненню, тощо. Досвідчений ник для додаткового анестетика, є бензиловий спеціаліст у цій галузі розумітиме, що конкретні спирт. матеріали наповнювача можуть виконувати декіСистеми носія для контрольованої доставки, лька вищезазначених функцій у будь-якому конкякі застосовують у композиціях за цим винахоретному складі. Таким чином, будь-яку кількість дом, класифікують як неполімерні носії. Фармапідходящих матеріалів наповнювача можна зміцевтично прийнятний неполімерний носій є, як шувати з композиціями за цим винаходом або правило, біологічно сумісним, і краще таким, що вводити у них для забезпечення об'ємних власбіорозкладається, біоруйнується або біоадсорбутивостей, зміни швидкостей вивільнення активної ється. Речовина є біологічно сумісною, якщо вона речовини, збільшення або ускладнення поглита будь-які продукти її деградації не справляють нання води, контролю рН, забезпечення структузначних, шкідливих або несприятливих ефектів, рної підтримки, полегшення процесу виготовленне викликають істотного подразнення тканин або ня та інших застосувань, відомих спеціалістам у некрозу, коли її вводять у живу тканину. Терміни цій галузі. Термін «наповнювач», як правило, сто 21 89505 22 сується по суті інертного матеріалу, який є нетокУ конкретних варіантах здійснення винаходу сичним і не взаємодіє з іншими компонентами неполімерний носій є по суті нерозчинним у воді композиції шкідливим чином. Співвідношення, у або у водній біологічній системі. Такі неполімерні якому конкретний наповнювач може бути присутматеріали носія мають у своєму складі як не обнім у композиції, залежить від мети, для якої замежувальні приклади: стерини, такі як холестебезпечують наповнювач, і виду наповнювача. рин, стигмастерин, β-ситостерин та естрадіол; Наприклад, прийнятні наповнювачі, які москладні ефіри холестерину, такі як холестерин жуть діяти також як стабілізатори для активних стеарат; С12-С24 жирні кислоти, такі як лауринова речовин, мають у своєму складі глюкозу, цукрозу, кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислактозу, трегалозу, манніт, сорбіт, інозит, деклота, стеаринова кислота, арахінова кислота, стран тощо фармацевтичної чистоти. Такі стабібегенова кислота і лігноцеринова кислота; С18лізатори, таким чином, можуть бути сахаридом, С36 моно-, ди- і тріацилгліцериди, такі як гліцеритаким як моносахарид, дисахарид, полісахарид лмоноолеат, гліцерилмонолінолеат, гліцерилмоабо цукровий спирт. Інші прийнятні наповнювачі нолаурат, гліцерилмонодокозаноат, гліцерилмомають у своєму складі крохмаль, целюлозу, фономіристат, гліцерилмонодеканоат, сфати натрію або кальцію, сульфат кальцію, лигліцерилдипальмітат, гліцерилдидокозаноат, глімонну кислоту, виннокам'яну кислоту, гліцин та їх церилдиміристат, гліцерилдидеканоат, гліцерилпоєднання. Приклади гідрофобних наповнювачів, тридокозаноат, гліцерилтриміристат, гліцерилтякі можна додавати для уповільнення гідратації ридеканоат, гліцеринтристеарат та їхні суміші; та кінетики розчинення, мають у своєму складі складні ефіри цукрози і жирних кислот, такі як жирні кислоти та їх фармацевтично прийнятні дистеарат цукрози і пальмітат цукрози; складні солі (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кисефіри сорбітану і жирних кислот, такі як моностелоту, стеарат цинку, пальмітинову кислоту і паарат сорбітану, монопальмітат сорбітану і трильмітат натрію). стеарат сорбітану; С16-С18 жирні спирти, такі як Може бути корисним також застосування у цетиловий спирт, міристиловий спирт, стеарилокомпозиціях за цим винаходом наповнювача з вий спирт і кетостеариловий спирт; складні ефіри зарядженого ліпіду та/або детергенту. Підходящі складних спиртів і жирних кислот, такі як цетилзаряджені ліпіди мають у своєму складі як не обпальмітат і цетеарилпальмітат; ангідриди жирних межувальні приклади фосфатидилхоліни (лецикислот, такі як стеариновий ангідрид; фосфоліпітин) та ін. Детергенти, як правило, будуть неіонди, включаючи фосфатидилхолін (лецитин), фоним, аніонним, катіонним або амфотерним сфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, фоссурфактантом. Приклади підходящих сурфактанфатидилінозит та їх лізопохідні; сфінгозин і його тів мають у своєму складі, наприклад, сурфактапохідні; сфінгомієліни, такі як стеарил, пальмітоїл нти Tergitol® і Triton® (Union Carbide Chemicals і триклозаніл сфінгомієліни; кераміди, такі як стеand Plastics); поліоксіетиленсорбітани, наприарил і пальмітоїл кераміди; глікосфінголіпіди; клад, сурфактанти TWEEN® (Atlas Chemical ланолін і ланолінові спирти; та їхні поєднання і Industries); полісорбати; прості ефіри поліоксіетисуміші. Конкретні кращі неполімерні носії мають у лену, наприклад, Brij; фармацевтично прийнятні своєму складі холестерин, гліцерилмоностеарат, складні ефіри жирних кислот, наприклад, лаурилгліцеринтристеарат, стеаринову кислоту, стеарисульфат і його солі; амфіфільні сурфактанти (гліновий ангідрид, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоцериди та ін.); і подібні матеріали. нолінолеат та ацетильовані моногліцериди. Інші матеріали наповнювача можна додавати Якщо один з вищезгаданих неполімерних мадля зміни пористості, наприклад, такі матеріали, теріалів носія вибирають для використання у комяк цукроза, глюкоза, хлорид натрію, сорбіт, лакпозиції за цим винаходом, його, як правило, потоза, поліетиленгліколь, манніт, фруктоза, полівієднуватимуть із сумісним і підходящим нілпіролідон або їх підходящі поєднання. Крім органічним розчинником для матеріалу носія для того, анестетичний засіб або засоби можуть бути одержання композиції, що має консистенцію, яка диспергованими в оліях (наприклад, кунжутній змінюється від водянистої до в'язкої і до пастоолії, кукурудзяній олії, рослинній), або у їх суміші подібної замазки або пасти. Консистенція композ фосфоліпідом (наприклад, лецитином), або зиції буде змінюватися залежно від таких фактотригліцеридах жирних кислот із середнім ланцюрів, як розчинність неполімерного носія у гом (наприклад, Мігліол 812) для одержання масрозчиннику, концентрація неполімерного носія, ляної суспензії. концентрація анестетичного засобу та/або присуУ композиції за цим винаходом можна вводитність додаткових анестетичних засобів, добавок ти додаткові матеріали-наповнювачі, включаючи і наповнювачів. Розчинність неполімерного носія розчинники різної буферної місткості (наприклад, у конкретному розчиннику буде змінюватися заТрис-НСІ, ацетат); засоби, що змінюють рН та лежно від таких факторів, як його кристалічність, іонну силу; добавки, такі як антиоксиданти (нагідрофільність, іонний характер і ліпофільність. приклад, аскорбінова кислота, глутатіон, метабіВідповідно, іонний характер і концентрацію непосульфіт натрію); консерванти (наприклад, лімерного носія у розчиннику можна регулювати Thimersol, бензиловий спирт, метилпарабен, продля досягнення бажаної розчинності. Кращими пілпарабен); і диспергувальні засоби, такі як воматеріалами неполімерного носія є такі, що мадорозчинні полісахариди (наприклад, манніт, лакють низьку кристалічність, неполярні властивості тоза, глюкоза, крохмалі), гіалуронова кислота, і є більш гідрофобними. гліцин, фібрин, колаген та неорганічні солі (наПідходящими органічними розчинниками для приклад, хлорид натрію). використання у композиціях, як правило, є такі, 23 89505 24 що є біологічно сумісними, фармацевтично при5 діб після введення (імплантації), краще впройнятними і будуть принаймні частково розчиняти довж приблизно 1-3 діб, краще впродовж приблинеполімерний носій. Органічний розчинник, крім зно 2-х годин. того, матиме розчинність у воді у діапазоні від Низку підходящих добавок можна включати змішуваного до розчинного і до диспергованого. до композиції для надання композиції вибраних У конкретних варіантах здійснення розчинник характеристик. Наприклад, можна включати невибирають так, що він здатен дифундувати, роззначну кількість термопластичного полімеру, що сіюватись або вимиватися з композиції in situ у терморозкладається, такого як полілактид, поліводній системі і в рідинах, виявлених у ділянці капролактон, полігліколід або їхній співполімер, введення, таким чином формуючи твердий імдля одержання твердого імплантату, що більше плантат. Краще, розчинник має параметр роззв'язується, або композиції з більшою в'язкістю, чинності Гільдебранда (HLB) від приблизно 9щоб утримувати її на місці, в той час як вона тве13(кал/см3)1/2. Краще, ступінь полярності розчинрдіє. Такі термопластичні полімери описані у паника здатна забезпечувати принаймні приблизно тенті США №4938763 Dunn et al. 5% розчинність у воді. Не обов'язково до композиції можна включаПридатні органічні розчинники, таким чином, ти пороутворювальний засіб. Пороутворювальмають у своєму складі як не обмежувальні приний засіб може бути будь-якою органічною або клади: заміщені гетероциклічні сполуки, такі як Nнеорганічною, фармацевтично прийнятною речометил-2-піролідон (NMP) і 2-піролідон (2-пірол); виною, яка є по суті розчинною у воді або рідинах складні ефіри вугільної кислоти та алкілових організму і буде розсіюватися з матеріалу непоспиртів, такі як пропіленкарбонат, етилен карболімерного носія та/або твердої речовини імпланнат і диметилкарбонат; жирні кислоти, такі як оцтату у навколишній рідині організму в ділянці імтова кислота, молочна кислота і гептанова кислоплантату, Пороутворювальний засіб краще може та; складні ефіри алкілу і моно-, ди- і бути нерозчинним в органічному розчиннику для трикарбонових кислот, такі як 2-етоксіетилацетат, формування однорідної суміші з матеріалом неетилацетат, метилацетат, етиллактат, етилбутиполімерного носія. Пороутворювальний засіб рат, діетилмалонат, діетилглютонат, трибутилциможе також бути не змішуваною з водою речовитрат, діетилсукцинат, трибутирин, ізопропілмірисною, яка швидко розпадається до водорозчинної тат, диметиладипат, диметилсукцинат, речовини. У конкретних композиціях пороутворюдиметилоксалат, диметилцитрат, тріетилцитрат, вальний засіб поєднують у суміші з неполімерним ацетилтрибутилцитрат, гліцерилтріацетат; алкілносієм та органічним розчинником. Підходящі кетони, такі як ацетон і метилетилкетон; ефірні пороутворювальні засоби, які можна використоспирти, такі як 2-етоксіетанол, диметилефір етивувати у композиції, мають у своєму складі, наленгліколю, глюкофурол і гліцеринформаль; приклад, цукри, такі як цукроза та глюкоза, солі, спирти, такі як етанол і пропанол; полігідроксистакі як хлорид натрію і карбонат натрію, полімепирти, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь ри, такі як гідроксилпропілцелюлоза, карбоксиме(PEG), гліцерин (гліцерол), 1,3-бутиленгліколь та тилцелюлоза, поліетиленгліколь і полівінілпіроліізопропіліденгліколь (2,2-диметил-1,3-діоксолондон та ін. Кращими є тверді кристали, що 4-метанол); Солкеталь; діалкіламіди, такі як дизабезпечують певний розмір пор, такі як сіль або метилформамід, диметилацетамід; диметилсуцукор. льфоксид (DMSO) і диметилсульфон; тетрагідІнші варіанти здійснення цього винаходу сторофуран; лактони, такі як ε-капролактон і суються композицій, де неполімерний носій є бутиролактон; циклічні алкіл аміди, такі як капрорідиною. Рідкий неполімерний носій краще є рідлактам; ароматичні аміди, такі як Ν,Ν-диметил-mким матеріалом носія з високою в'язкістю толуамід, і 1-додецилазациклогептан-2-он; і поді(«HVLCM»), що є нерозчинним у воді та має в'язбні; та їхні суміші і поєднання. Кращі розчинники кість принаймні 5000сП (і не обов'язково принаймають у своєму складі N-метил-2-піролідон, 2мні 10000, 15000; 20000; 25000 або навіть піролідон, диметилсульфоксид, етиллактат, про50000сП) при 37°С, який без домішок не кристапіленкарбонат, глюкофурол, гліцеринформаль та лізується в умовах навколишнього середовища ізопропіліденгліколь. або у фізіологічних умовах. Термін «не розчинний Органічні розчинники будуть представлені у у воді» стосується матеріалу, який є розчинним у композиції в кількості від приблизно 99,5 до приводі у співвідношенні менше одного процента за близно 1 процента за масою відносно загальної масою в умовах навколишнього середовища. маси композиції (% мас), у кількості від приблизТермін «неполімерний» стосується складних ефіно 95 до 10% мас, у кількості від приблизно 75 до рів або змішаних складних ефірів, які по суті не 25% мас, або у кількості від приблизно 60 до 40% мають повторюваних одиниць у кислій групі ефімас. залежно від вибраних неполімерного носія, ру, так само як складних ефірів або змішаних органічного розчинника, анестетичного засобу, складних ефірів, що мають кислі групи, де функдобавки та/або наповнювача, які застосовують у ціональні одиниці у кислій групі повторюються композиції. У конкретних варіантах здійснення мале число разів (тобто олігомерів). Як правило, органічний розчинник дифундує або вимивається речовини, що мають більше ніж п'ять ідентичних і з композиції у водному середовищі при уміщенні суміжних повторюваних одиниць або мір у кислій у біологічну систему, де матеріал неполімерного групі складного ефіру, виключені з терміну «неносія коагулює з утворенням твердої речовини. полімерний», як його застосовують тут, однак Краще, неполімерний носій твердіє in situ з утворечовини, які містять димери, тримери, тетрамеренням твердої речовини впродовж приблизно 1ри або пентаметри, входять до обсягу цього тер 25 89505 26 міна. Коли складний ефір утворений з груп гідролактами, триметиленкарбонат і діоксанон. Гідроксил-вмісних карбонових кислот, які можна естекси-вмісні кислоти самі по собі можна додатково рифікувати далі, таких як молочна кислота або естерифікувати за допомогою реакції їхніх гідрогліколева кислота, число повторюваних одиниць ксигруп з додатковою карбоновою кислотою, яка обчислюють на підставі числа груп лактиду або може бути однаковою або різною з іншими гругліколіду замість числа груп молочної кислоти пами карбонової кислоти в матеріалі. Підходящі або гліколевої кислоти, де повторювана одиниця лактони мають у своєму складі як не обмежувалактиду містить дві групи молочної кислоти, есльні приклади гліколід, лактид, ε-капролактон, терифіковані за їх відповідними гідрокси- та карбутиролактон і валеролактон. Підходящі карбобоксигрупами, і де повторювана одиниця гліколінати мають у своєму складі як не обмежувальні зу містить дві групи гліколевої кислоти, приклади триметиленкарбонат і пропіленкарбоестерифіковані за їх відповідними гідрокси- та нат. карбоксигрупами. Складні ефіри, що мають від 1 Групу спирту в складному ефірі або змішадо приблизно 20 етерифікованих поліолів у їх ному складному ефірі можна одержати з полігідспиртовій групі або від 1 до приблизно 10 гліцерокси-спирту, що має від приблизно 2-х до приринових груп у їх спиртовій групі, вважають непоблизно 20 гідрокси-груп, і, як указано вище, лімерними, як цей термін застосовують тут. можна одержати етерифікацією 1-20 молекул У конфетному варіанті здійснення в'язкість поліолу. Підходящі групи спирту мають у своєму HVLCM зменшують, у деяких випадках, значно, складі одержані видаленням одного або декільколи змішують з розчинником для одержання кох атомів водню з: монофункціональних С1-С20 рідкого матеріалу носія з низькою в'язкістю спиртів, дифункціональних С1-С20 спиртів, трифу(«LVLCM»), який можна вводити із використаннкціональних спиртів, гідрокси-вмісних карбононям загальноприйнятих медичних пристроїв. вих кислот, гідрокси-вмісних амінокислот, фосКомпозицію з LVLCM, як правило, легше умістити фат-вмісних спиртів, тетрафункціональних в організм, ніж композицію з HVLCM, оскільки спиртів, цукрових спиртів, моносахаридів і дисавона легше протікає всередину і назовні шприців харидів, цукрових кислот і поліефірних поліолів. або інших пристроїв для імплантації. її можна Більш конкретно, групи спирту можуть мати у також легко складати як емульсію. LVLCM може своєму складі одне або декілька з: додеканолу, мати будь-яку бажану в'язкість, але його в'язкість, гександіолу, більш конкретно, 1,6-гександіолу, як правило, нижче ніж у відповідного HVLCM. Як гліцерину, гліколевої кислоти, молочної кислоти, приклад межі значень в'язкості для LVLCM менгідроксимасляної кислоти, гідроксивалеріанової ше ніж приблизно 6000сП, менше ніж приблизно кислоти, гідроксикапронової кислоти, серину, 4000сП, менше ніж приблизно 1000сП або менше АТР, пентаеритритолу, манніту, сорбіту, глюкози, ніж 200сП, як правило, є придатними для застофруктози, цукрози, глюкуронової кислоти, проссування in vivo. тих ефірів полігліцерину, що містять від 1 до приКонкретним HVLCM, який використовують у близно 10 одиниць гліцерину, поліетиленгліколів, композиціях за винаходом, може бути один або що містять від 1 до приблизно 20 одиниць етиледекілька з безлічі матеріалів. Підходящі матеріангліколю. ли мають у своєму складі неполімерні складні У конкретних варіантах здійснення винаходу ефіри або змішані складні ефіри однієї або декіпринаймні одна з груп карбонової кислоти складлькох карбонових кислот. У конкретному варіанті них ефірів або змішаних складних ефірів HVLCM здійснення складний ефір сформований з карбомістить принаймні одну оксигрупу. У більш конкнових кислот, які естерифіковані поліолом, що ретному варіанті здійснення кожна з груп карбомає від приблизно 2-х до приблизно 20 гідроксигнової кислоти містить принаймні одну оксигрупу. руп, і які можуть містити від 1 до приблизно 20 В іншому конкретному варіанті здійснення етерифіикованих поліолів. Особливо підходящі принаймні одна з груп карбонової кислоти складкарбонові кислоти для формування кислої частиних ефірів або змішаних складних ефірів за вини складного ефіру HVLCM мають у своєму скланаходом містить 2-4 атоми вуглецю. У більш конді карбонові кислоти, що мають одну або декілька кретному варіанті здійснення кожна з груп гідроксигруп, наприклад, одержані алкоголізом карбонової кислоти складних ефірів або змішалактонів або циклічних карбонатів, що розмикає них складних ефірів за винаходом містить 2-4 кільце, або алкоголізом ангідридів карбонових атоми вуглецю. кислот. Амінокислоти також є придатними для В іншому більш конкретному варіанті здійсформування складних ефірів з поліолом. У конкнення винаходу принаймні одна з груп карбонової ретному варіанті здійснення складний ефір або кислоти складного ефіру або змішаного складнозмішаний складний ефір містить групу спирту, що го ефіру за винаходом має 2-4 атоми вуглецю і має одну або декілька кінцевих гідроксигруп, які містить принаймні одну оксигрупу. В іншому естерифіковані однією або декількома карбонобільш конкретному варіанті здійснення за винавими кислотами, одержаними алкоголізом ангідходом кожна з груп карбонової кислоти складного риду карбонової кислоти, такого як циклічний ефіру або змішаного складного ефіру за винахоангідрид. дом має 2-4 атоми вуглецю і містить принаймні Підходящі карбонові кислоти, які можна естеодну оксигрупу. рифікувати для одержання HVLCM, мають у своєУ конкретному варіанті здійснення HVLCM му складі як не обмежувальні приклади гліколеву може бути ацетат ізобутиратом цукрози (SAIB) кислоту, молочну кислоту, ε-гідроксикапронову або будь-яким іншим складним ефіром цукрового кислоту, серин та будь-які відповідні лактони або 27 89505 28 спирту з однією або декількома групами алканоню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та вої кислоти. ацилокси-заміщеного алканоїлу; У конфетному варіанті здійснення винахід VI: стосується композицій, де HVLCM має структуру, вибрану з групи, яка складається з: І: VII: де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу; де принаймні три з R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і 8 R є відмінними від водню; та де, коли R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 вибирають з групи, яка складається з ацетилу та ізобутирилу, принаймні три з R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 є ацетилом; II: де R1, R2 і R3 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідроксизаміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу і де n перебуває між 1 і 20; III: де n є цілим числом від 4 і 8 та R1 і R2 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу; IV: V: де у формулах IV і V R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з групи, яка складається з вод де у формулах VI і VII R1, R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу; VIII: де R1, R2, R3 та R4 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилоксизаміщеного алканоїлу. У кожній з формул від І до VIII одна або декілька з груп алканоїлу, гідрокси-заміщеного алканоїлу та ацилокси-заміщеного алканоїлу може бути групою алканоїлу, що має 2-6 атомів вуглецю, включаючи вуглець карбонілу. Більше того, в іншому більш конкретному варіанті здійснення винаходу кожна з формул від І до VIII містить принаймні одну гідрокси-заміщену або ацилоксизаміщену алканоїлову групу. У більш конфетному варіанті здійснення принаймні одна з цих гідрокси-заміщених або ацилокси-заміщених алканоїлових груп є групою алканоїлу, що має 2-6 атомів вуглецю, включаючи вуглець карбонілу. Ацильні групи, що формують ацилоксизамісники HVLCM, можуть бути будь-якою групою, одержаною з карбонової кислоти відповідно до загальноприйнятого визначення терміна «ацил». Більш конкретно, ацильні групи у композиції за винаходом можуть бути присутніми у формі R9CO-, де R9 не обов'язково є оксизаміщеним алкілом з 2-6 атомами вуглецю. Це окси-заміщення може набувати форми гідроксизаміщення або заміщення додатковими ацильними групами. Наприклад, R9 може бути олігомером окси-заміщених карбонових кислот, з'єднаних складноефірним зв'язком між гідрокси однієї кислоти та карбокси іншої кислоти. У більшу конкретному прикладі R9 може містити 1-5 лактидні або гліколідні одиниці, де лактидна одиниця містить дві групи молочної кислоти, естерифіковані разом, і гліколідна одиниця містить дві групи гліколевої кислоти, естерифіковані разом. Альтернативно, R9 може містити змішані лактидні та гліколідні одиниці або може містити змішані молочну кислоту та гліколеву кислоту без присутності лактидних або гліколідних одиниць. 29 89505 30 Конкретні матеріали HVLCM мають у своєму можна застосовувати додавання каталізатора складі компоненти формул II або III, де R1, R2 та етерифікації - сильної кислоти або сильної осноR3 незалежно є лактоїлом, полілактоїлом, εви. Альтернативно, можна застосовувати такий капроїлом, гідроксіацетилом або полігідроксіацекаталізатор естерифікації, як 2-етилгексаноат тилом, особливо полілактоїлом та ε-капроїлом, олова. Нагріту реакційну суміш, з каталізатором або полілактоїлом і полігідроксіацетилом. або без, нагрівають при перемішуванні, потім Застосування окси-заміщених груп карбоновисушують, наприклад, у вакуумі, для видалення вої кислоти з відносно невеликим ланцюгом (2-6 будь-яких вихідних речовин, що не прореагували, атомів вуглецю) у складному ефірі або у змішата одержання рідкого продукту. Ацетат ізобутираному складному ефірі за винаходом є кращим. ти цукрози можна одержати, дотримуючись споКоли ці кислі групи присутні у формі олігомерних собів, описаних у патенті США №2931802. складних ефірів (тобто наступна група кислоти У цьому відношенні поліол можна розглядати зв'язана з попередньою групою кислоти шляхом як ініціатор олігомеризації у тому сенсі, що він естерифікації наступного карбокси попереднім забезпечує субстрат для естерифікації карбоноокси), гідроліз матеріалу є значно простішим, ніж вих кислот, зокрема, олігомерів лактиду, гліколіду для олігомерів, одержаних більше ніж з 6 атомаабо інших естерифікованих гідрокси-заміщених ми вуглецю, оскільки матеріал є більш гідрофількарбонових кислот. ним. Як правило, для доставляння лікарського У конкретних варіантах здійснення HVLCM засобу бажано, щоб HVLCM був не розчинним у можна змішувати з розчинником, що знижує в'язводі, однак він може бути дещо гідрофільним. Як кість, для одержання рідкого матеріалу носія зі правило, очікують, що HVLCM, синтезовані з зниженою в'язкістю (LVLCM), який потім можна більш гідрофільними одиницями (як визначають змішувати з одним або декількома анестетичниза більш високим співвідношенням О:С), швидше ми засобами, що підлягають доставлянню, перед поглинатимуть воду і швидше деградуватимуть. введенням. Ці розчинники можуть бути водорозНаприклад, очікують, що HVLCM, одержаний кочинними, нерозчинними у воді або змішуваними з валентним зв'язуванням 4моль гліколіду з одним водою і можуть мати у своєму складі ацетон, бемоль гліцерину, швидше поглинатиме воду та нзиловий спирт, бензилбензоат, Nшвидше деградуватиме, ніж HVLCM, одержаний (бетагідроксіетил)лактамідбутиленгліколь, капроковалентним зв'язуванням 2моль гліколіду та лактам, капролактон, кукурудзяну олію, децилме2моль лактиду з одним моль гліцерину. Схожого тилсульфоксид, диметилефір, диметилсульфокзбільшення можна очікувати для більш гнучких сид, 1-додецилазациклогептан-2-он, етанол, молекул і для більш розгалужених, сферичних етилацетат, етиллактат, етилолеат, гліцерин, молекул на підставі аргументів вільного об'єму. глюкофурол (тетрагліколь), ізопропілміристат, Використання гнучких і розгалужених молекул метилацетат, метил етил кетон, М-метил-2може також мати перевагу зниження в'язкості піролідон, MIGLYOL® (складні ефіри каприлової LVLCM. Використання карбонових кислот і/або та/або капринової кислот з гліцерином або алкіполіолів з різною довжиною ланцюга та викорисленгліколями, наприклад, MIGLYOL® 810 або 812 тання карбонових кислот, які мають окси(каприлові/капринові тригліцериди), MIGLYOL® заміщення, дозволяє точний контроль ступеню 818 (каприловий/каприновий/лінолевий тригліцегідрофільності та розчинності одержаного складрид), MIGLYOL® 829 (каприлоного ефіру. Ці матеріали є значно стійкими до вий/каприновий/бурштиновий тригліцерид), розчинення in vivo, так що вони здатні забезпечуMIGLYOL® 840 (дикаприлат/капрат пропіленглівати контрольоване вивільнення перенесеного колю), олеїнову кислоту, арахісову олію, поліетианестетичного засобу в організмі, яке супроволенгліколь, пропіленкарбонат, 2-піролідон, кунжуджується або має подальший гідроліз окситну олію, солкеталь ([±]-2,2-диметил-1,3зв'язків in vivo. діоксолан-4-метанол), тетрагідрофуран, У більш конкретному варіанті здійснення з TRANSCUTOL® (моноетиловий ефір діетиленгліHVLCM виключають складний ефір ацетат ізобуколю, карбітол), тріацетин, тріетилцитрат, дифетират цукрози, що має співвідношення ацетату до нілфталат та їх поєднання. Крім того, якщо комкислих груп ізобутирату 2:6. Між тим, складний позицію використовують як аерозоль, наприклад, ефір ацетат ізобутират цукрози, що має співвіддля місцевого застосування, розчинник може ношення груп ацетату до ізобутирату 2:6, вклюбути або містити один або декілька пропелентів, чають до обсягу винаходу для застосування в таких як CFC-пропеленти, подібні до трихлорфаерозольних сполуках. Цей матеріал можна одеторметану та дихлорфторметану, не CFCржати згідно зі способами, описаними у патенті пропеленти, подібні до тетрафторетану (R-134a), США №2931802. 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропану (R-227), диметиЯк правило, підходящі ефіри HVLCM можна лефіру, пропану та бутану. одержувати реакцією одного або декількох спирЗокрема, підходящі розчинники та/або протів, зокрема, одного або декількох поліолів, які пеленти мають у своєму складі бензилбензоат, утворюватимуть спиртову групу одержуваних бензиловий спирт, тріацетин, тріетилцитрат, дискладних ефірів, з однією або декількома карбометилсульфоксид, етанол, етиллактат, гліцерин, новими кислотами, лактонами, лактамами, карглюкофурол (тетрагліколь), N-метил-2-піролідон, бонатами або ангідридами карбонових кислот, які MIGLYOL® 810, поліетиленгліколь, пропіленкарутворюватимуть кислі групи одержуваних складбонат, 2-піролідон та тетрафторетан. них ефірів. Реакцію естерифікації можна провоІнші можливі розчинники мають у своєму дити просто нагріванням, хоча у деяких випадках складі перфтордекалін, перфтортрибутиламін, 31 89505 32 метоксифлуран, гліцеринформаль, тетрагідронення і концентрації анестетика, потрібних для фурфуриловий спирт, диглім і диметилізосорбід. призначеного ефекту. Коли композицію застосовують як LVLCM для Концентрація анестетика у композиції залевведення анестетичного засобу, вона повинна жить також від швидкостей усмоктування, інактимістити розчинник, у якому є розчинним HVLCM. вації та виділення цього конкретного агента, так У конкретних випадках анестетичний засіб також само як інших факторів, відомих спеціалістам у є розчинним у розчиннику. В додаткових випадцій галузі. Слід відзначити, що значення дози ках розчинник є другим анестетичним засобом, у будуть змінюватися залежно від важкості стану, якому перший анестетичний засіб є розчинним. що підлягає полегшенню. Крім того, слід розуміРозчинник краще є нетоксичним і у решті біологіти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкчно сумісним. ретні режими дозування слід регулювати з плиУ конкретних варіантах здійснення розчинник ном часу згідно з індивідуальною потребою та є принаймні водорозчинним, так що він після ввепрофесійним судженням особи, що керує введення буде швидко дифундувати в рідині органіденням композиції або контролює його, та що зму або в іншому водному середовищі, в резульдіапазони концентрацій, описані тут, є лише притаті чого композиція коагулює та/або стає більш близними і не призначені для обмежування обсяв'язкою. В інших варіантах здійснення розчинник гу або здійснення заявленої формули винаходу не є повністю змішуваним з водою або рідинами композиції. Композицію можна вводити в одній організму, так що дифузія розчинника з композидозі або можна поділити на низку менших доз ції та відповідне збільшення в'язкості композиції є для введення у різні інтервали часу, або послідоуповільненими. Підходящі розчинники, що мають вно чи одночасно. цю властивість, принаймні певною мірою, мають Анестетичний засіб або засоби, як правило, у своєму складі бензилбензоат, MIGLYOL® 810, будуть присутніми у композиції в діапазоні від бензиловий спирт і тріетилцитрат. Бензиловий приблизно 0,1 до приблизно 99,5 процента за спирт може бути особливо придатним, оскільки масою відносно загальної маси композиції (% він також є анестетичним засобом. мас), від приблизно 0,5 до приблизно 70% мас, Коли як HVLCM використовують складні ефіабо від приблизно 1 процента до приблизно 50% ри 1,6-гександіолу або гліцерину, деякими з можмас. Однак, можна використовувати діапазони з ливих розчинників є етанол, N-метилпіролідон, настільки низькими верхніми границями, як припропіленкарбонат і PEG 400. близно 40%, 30%, 20% або 10%, і діапазони з Розчинник, як правило, додають до композинастільки високими нижніми границями, як приції у кількості в діапазоні від приблизно 99,7 проблизно 5%, 3% або 2%. Для дуже активних анесцента до приблизно 0,5 процента за масою відтетичних засобів діапазони можуть складати меносно загальної маси композиції (% мас), від нше ніж 1% за масою і, можливо, менше ніж приблизно 95 процентів до приблизно 1% мас, 0,0001%. від приблизно 75 до приблизно 10% мас, або від Як розчинні, так і нерозчинні анестетичні заприблизно 50 до 15% мас. Розчинник, як прависоби можна розподіляти із використанням неполо, присутній у композиції у кількості у діапазоні лімерних матеріалів носія для контрольованої від приблизно 55 процентів до 10% мас. доставки. Більше того, додатково можна складаВ інших варіантах здійснення за винаходом ти композиції з полімерними наповнювачами для композиція містить матеріал, який не є змішуваодержання зв'язуючої для доставляння з модифіним з HVLCM, такий, що коли його поєднують з кованими властивостями, наприклад, більшою HVLCM, окремо або у поєднанні з розчинником або меншою швидкістю деградації. З одержаної для HVLCM, одержана композиція формує емукомпозиції можна формувати мікросфери чи макльсію. Такі емульсії можуть містити HVLCM у дироскопічний імплантат або інші форми та розміри сперсній фазі, як у разі сумішей SAIB/MIGLYOL®, відповідно до способів, відомих у цій галузі. Альемульгованих у воді або гліцерині, або можуть тернативно, попередньо сформовані мікросферу, містити HVLCM як компонент дисперсійної фази, імплантат або полімерну частку із включеним до як у разі водного розчину, емульгованого в них анестетичним засобом можна поєднувати з HVLCM, або розчину HVLCM у не змішуваному з неполімерним носієм. водою розчиннику. Мікросфери можна одержувати низкою споБудь-яку з описаних вище неполімерних сиссобів, відомих у цій галузі, так само як і способатем контрольованої доставки можна складати у ми, описаними у патентах США №№6291013 та вигляді рідини, спрею, крему, лосьйону, мазі, ге6440493. Полімерну частку можна одержати із лю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, твервикористанням екструзії розплаву, грануляції, дої речовини, пластиру, плівки, частки, мікрочасзмішування з розчинником, адсорбції або подібтки, порошку або іншої підходящої форми них способів або можна адсорбувати анестетичфармацевтичної композиції, придатної для виконий засіб на полімерну матрицю, таку як іонообристання у способах за цим винаходом. У такі мінна смола. Одержаний матеріал, при поєднанні композиції анестетичний засіб (наприклад, перз підходящим неполімерним носієм, можна ввоший анестетичний засіб) вміщують у кількості, дити парентерально. В інших варіантах здійснендостатній для доставляння суб'єктові, що підляня анестетичний засіб можна поєднувати з непогає лікуванню, ефективної кількості для досяглімерним матеріалом, таким як фосфат кальцію нення бажаного ефекту. Кількість анестетичного або цукроза, для забезпечення властивостей засобу, включеного до композиції, залежить від покриття/бар'єру, що подовжують деградацію. кінцевих бажаних тривалості та профілю вивільПотім неполімерний носій формуватиме вторин 33 89505 34 ний бар'єр для забезпечення поліпшених харакбавки, такі як буфери, присутні у композиції лише теристик доставляння. Фаза неполімерного носія у невеликих кількостях. може містити або не містити інші біологічно актиНаступні категорії є не обмежувальними привні речовини згідно з конкретними вимогами вибкладами класів добавок, які можна застосовувати раного застосування. Цими іншими біологічно у композиціях за цим винаходом. активними засобами можуть бути будь-які підхоОднією категорією добавок є полімери та олідящі терапевтичні та/або профілактичні лікарські гомери, які біорозкладаються. Полімери можна засоби, за умови, що додана речовина є придатзастосовувати для зміни профілю вивільнення ною для введення у мікросфери або імплантати анестетичного засобу, що підлягає доставлянню, згідно зі способами, відомими у цій галузі. для надання міцності композиції або для модифіЯк обговорюють вище, безліч добавок можна кації властивостей композиції іншим способом. не обов'язково додавати до композицій за цим Підходящі полімери та олігомери, які біорозклавинаходом для модифікації її властивостей і, зокдаються, мають у своєму складі як не обмежуварема, для модифікації властивостей вивільнення льні приклади: полі(лактид), полі(лактид-коз композиції відносно уміщених у ній анестетичгліколід), полі(гліколід), полі(капролактон), поліних засобів. Добавки можуть бути присутніми у аміди, поліангідриди, поліамінокислоти, поліобудь-якій кількості, достатній для надання компортоефіри, поліціаноакрилати, полі(фосфазини), зиції бажаних властивостей. Кількість використаполі(фосфоефіри), поліефіраміди, полідіоксаноної добавки, як правило, залежатиме від природи ни, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, поліодобавки та ефекту, якого необхідно досягти, та її ртокарбонати, поліуретани, що розкладаються, легко може визначити виконавець. Підходящі полігідроксибутирати, полігідроксивалерати, подобавки описані у патенті США №5747058, поліалкіленоксалати, поліалкиленсукцинати, повний зміст якого наведено тут як посилання. лі(яблучна кислота), хітин, хітозан та співполімеБільш конкретно, підходящі добавки мають у ри, терполімери, оксидована целюлоза або своєму складі воду, полімери, що біорозкладапоєднання чи суміші вищевказаних матеріалів. ються, полімери, що не біорозкладаються, приПриклади полі(α-гідроксикислот) мають у родні олії, синтетичні олії, вуглеводні або похідні своєму складі полі(гліколеву кислоту), повуглеводню, неорганічні солі, BSA (бичачий силі(DLмолочну кислоту) і полі(L-молочну кислоту) роватковий альбумін), сурфактанти, органічні та їхні співполімери. Приклади полілактонів масполуки, такі як цукри, та органічні солі, такі як ють у своєму складі полі(ε-капролактон), полі(δцитрат натрію. Як правило, чим менш водорозвалеролактон) та полі(γ-бутиролактон). чинною, тобто більш ліпофільною, є добавка, тим Без наміру бути зв'язаними будь-якою теорібільше вона зменшуватиме швидкість вивільненєю вважають, що коли композиція містить поліня анестетичного засобу порівняно з такою самер, який біорозкладається, частина полімеру мою композицією без добавки. Крім того, може може преципітувати або коагулювати на поверхні бути бажаним включати добавки, що збільшують композиції в міру того, як будь-який включений до такі властивості, як ефективність або пористість складу розчинник дифундує з матеріалу після композиції. введення суб'єктові. Полімер можна, таким чиДодавання добавок можна використовувати ном, додавати як засіб, що модифікує вивільнентакож для подовження часу доставляння анестеня, щоб впливати на вивільнення анестетичного тичного засобу, що робить композицію придатзасобу або засобів, або можна додавати як часною для медичного застосування, яке потребує тину композиції, що містить попередньо сформодовготривалого введення або є чутливим до ньовані мікросфери, імплантати або мелені частки го. Підходящі у цьому відношенні добавки мають полімеру. Преципітацією або коагуляцією полімеу своєму складі описані у патентах США ру формують оболонку, яка принаймні частково №№5747058 та 5736152. Зокрема, підходящі оточує рідку серцевину такої композиції. Ця ободобавки для цієї мети мають у своєму складі полонка є пористою і дозволяє розчиннику продовлімерні добавки, такі як целюлозні полімери та жувати дифундувати крізь неї у навколишню ткаполімери, що біорозкладаються. Підходящі ценину. Швидкість вивільнення розчинника та об'єм люлозні полімери мають у своєму складі ацетати формування оболонки, так само як її пористість, целюлози, прості ефіри целюлози та ацетат буможна контролювати кількістю і типом розчиннитирати целюлози. Підходящі полімери, що біорока та полімеру, використаних у композиції. зкладаються, мають у своєму складі полілактони, Іншими добавками для застосування у цих поліангідриди та поліортоефіри, зокрема полімокомпозиціях є полімери, які не біорозкладаються. лочну кислоту, полігліколеву кислоту, полікапроПолімери, що не піддаються ерозії, які можна лактон та їхні співполімери. застосовувати як добавки, мають у своєму складі Добавка, коли вона присутня у композиції, як як не обмежувальні приклади: поліакрилати, поправило, присутня у кількості в діапазоні від прилімери етилен-вінілацетату, целюлозу та похідні близно 0,01 процента до приблизно 20 процентів целюлози, ацил-заміщені ацетати целюлози та за масою, більш конкретно, від приблизно 0,1 їхні похідні, поліуретани, полістироли, полівінілпроцента до приблизно 20 процентів за масою, хлорид, полівінілфториди, полівініл (імідазол), відносно загальної маси композиції, та, більш хлорсульфовані поліолефіни, поліетиленоксид і конкретно, присутня у композиції у кількості в поліетилен, які не піддаються ерозії. діапазоні від приблизно 1, 2 або 5 процентів до Кращі полімери, що не біорозкладаються, приблизно 10 процентів за масою. Конкретні домають у своєму складі полівінілпіролідон, етиленвінілацетат, поліетиленгліколь, ацетобутират 35 89505 36 целюлози («CAB») та ацетопропіонат целюлози цевої анестезії є зручним або бажаним. У конкре(«CAP»). тних випадках композиції, зокрема, підходять для Додатковим класом добавок, які можна завикористання для хатніх тварин, таких як собаки стосовувати у цих композиціях, є природні та сиабо кішки, і, крім того, їх можна використовувати нтетичні олії і жири. Олії тваринного походження для коней. У кращих варіантах здійснення термін та одержані з насіння або горіхів рослин, як пра«суб'єкт» означає суб'єкта, що стосується людивило, мають у своєму складі гліцериди жирних ни. Крім того, термін «суб'єкт» не означає конкрекислот, головним чином олеїнової, пальмітинової, тного віку, і композиції, таким чином, є придатнистеаринової та лінолевої. Як правило, чим більше ми для використання для суб'єктів будь-якого водню містить молекула, тим більш в'язкою стає віку, таких як суб'єкти дитячого, підліткового, доолія. рослого та похилого віку. Підходящі природні та синтетичні олії мають У кращих варіантах здійснення композиції за у своєму складі як не обмежувальні приклади цим винаходом підходять, зокрема, для лікування рослинну олію, арахісову олію, тригліцериди із ран. Системи неполімерного носія дозволяють середнім ланцюгом, соєву олію, мигдалеву олію, легко застосовувати анестетичний засіб або заоливкову олію, кунжутну олію, фенхелеву олію, соби для рани, або безпосередньо всередині камелієву олію, кукурудзяну олію, касторову олію, рани та/або поруч з раною, із використанням дубавовняну олію і соєву олію, сиру чи рафіновану, же простих способів застосування, таких як заката тригліцериди жирних кислот із середнім ланпування, розпилення, штрихування, намазування, цюгом. заливання або інша ручна обробка рани компоЖири, як правило, є складними ефірами глізицією у вигляді спрею, крему, лосьйону, мазі, церину і вищих жирних кислот, таких як стеаригелю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, гнучнова та пальмітинова. Такі складні ефіри і їхні кої твердої речовини або пластиру, плівки, частсуміші є твердими при кімнатній температурі та ки, мікрочастки або порошку. Таким чином, коммають кристалічну структуру. Прикладами є сало позиції можна застосовувати для рани будь-якого і тваринний жир. Як правило, олії і жири збільшурозміру чи форми і забезпечувати рівномірний ють гідрофобність системи неполімерного носія, розподіл анестетичного засобу або засобів по уповільнюють деградацію та поглинання води. всій ділянці рани для кращого утримання та ефеУсі описані вище композиції можна застосоктивності. Рани, які можна обробляти із викорисвувати у способах за цим винаходом для забезтанням таких способів, можуть змінюватися від печення тривалої місцевої анестезії у ділянцісамих неглибоких до глибоких, від поверхневих мішені. Зокрема, композиції можна складати у до надрізів та від хірургічних (або в іншому випавигляді рідини, спрею, крему, лосьйону, мазі, гедку навмисних) до випадкових. Якщо композиція лю, суспензії, олії, емульсії, мікроемульсії, тверпризначена для ін'єкції, її можна наносити у піддої речовини, пластиру, плівки, частки, мікрочасшкірний простір із використанням зміщуваних тки, порошку або будь-якої іншої підходящої ін'єкцій поряд з раною по всіх боках або зовнішніх форми фармацевтичної композиції і потім вводимежах. Можна застосовувати також комбіновані ти суб'єктові за допомогою способів місцевого, способи, такі, де композицію кладуть безпосерекрізь шкірного, парентерального (наприклад, ін'єдньо у рану, наприклад перед хірургічним закриткція, імплантат та ін.) доставляння чи подібних. тям просвіту, і, крім того, вздовж рани. В особлиКомпозиції, які містять анестетик та фармацевтиво кращому варіанті здійснення способи за чно прийнятний неполімерний носій, використовинаходом мають у своєму складі застосування вують для забезпечення анестетичного ефекту, цих композицій як місцевого анестетика для лікущо характеризується тривалою місцевою анестевання післяопераційного інцизійного болю. Викозією після введення суб'єктові без початкового ристання цих композицій цим способом може викиду і тривалістю принаймні приблизно 24 гоусувати або принаймні зменшувати потребу надини після введення, краще принаймні приблизно дання додаткового лікування, такого як введення 36-48 годин після введення, та, ще краще, присистемних наркотичних аналгетиків для лікування наймні приблизно 48-72 години після введення. У такого післяопераційного болю. Відповідно, комконкретних варіантах здійснення початок місцевої позиції можна застосовувати для лікування пісанестезії відбувається впродовж приблизно 2-х ляопераційного болю, що супроводжує всі типи годин після введення суб'єктові, краще впродовж медичних процедур, такі як великі операції (наприблизно 1 години після введення і у деяких приклад, торакотомія, відновлення аорти, резеквипадках впродовж приблизно 30 хвилин від ввеція кишки), проміжні операції (наприклад, кесарів дення суб'єктові. розтин, гістеректомія та апендектомія) та малі Термін «суб'єкт», як його застосовують тут, операції (лапароскопія, артроскопія та процедури стосується будь-якого хребетного, у якого бажано біопсії), який в іншому випадку може бути висназабезпечити стан місцевої анестезії. Термін, тажливим ι може потребувати лікування болю впроким чином, у широкому смислі стосується будьдовж 3-5 днів після операції. якої тварини, що підлягає лікуванню композиціяТаким чином, описані тут композиції можна ми за цим винаходом, такої як птахи, риби та вводити у практичному здійсненні цих способів із ссавці, включаючи людину. У конкретних варіанвикористанням великої безлічі способів. Напритах здійснення способи за цим винаходом є приклад, композиції можна вводити місцево, системдатними для забезпечення тривалої анестезії у но (наприклад, на слизову (перорально, ректальветеринарній практиці і тваринництві, наприклад, но, вагінально або назально), парентерально для птахів і ссавців, де довготривалий стан міс(внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово 37 89505 38 або внутрішньочеревинно) тощо. Композиції моНижче наведені приклади конкретних варіанжна вводити шляхом ін'єкції, заливання, розбризтів здійснення для виконання цього винаходу. кування, за допомогою аерозолю або покритого Приклади наведені лише для ілюстративних ціаплікатора. Аерозолі або тумани з композиції лей і не призначені для обмеження обсягу цього можна вводити із використанням аерозольного винаходу будь-яким чином. пропелента, наприклад для місцевого введення, Ефективність in vivo композицій і способів за або із використанням підходящого розпилювача, винаходом можна оцінити у пацюків із викориснаприклад для назального або перорального танням моделі гарячої пластини, наприклад, сповведення на слизові. собом, докладно описаним у IACUC №9511-2199. Краще, композиції вводять як рідини шляхом Критеріями ефективності, прийнятими для комін'єкції або як аерозоль, пасту чи емульсію. При позицій за винаходом, є середнє запізнення бізастосуванні в аерозолі будь-який розчинник, льше ніж приблизно на 2 секунди, із перериванприсутній у розчині аерозолю, буде, як правило, ням при 12 секундах (це переривання випаровуватися після нанесення, дозволяючи встановлюють для попередження будь-якого мокомпозиції створювати плівку. Альтернативно, жливого пошкодження тварини). Запізнення на 2 аерозоль або емульсію можна одержувати без секунди є доказовими для статистично значимого розчинника. У цій ситуації аерозольний пропеефекту місцевого анестетика. Краще, середнє лент може функціонувати також як розчинник. запізнення для пацюків у моделі гарячої пластини Одержання аерозолів та емульсій можна здійсперевищує 7 секунд. Краще, процент тих, що віднювати із використанням способів, відомих спеціповідають, становить 50% або більше. Краще, алістам у цій галузі. Дивись, наприклад, Ansel, композиції за винаходом забезпечують середнє Н.С. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug запізнення для пацюків у моделі гарячої пластини Delivery Systems, Sixth Edition (1995). від більш ніж приблизно 7 секунд до приблизно Окрім застосувань, описаних вище, ці компо12 секунд, з процентом пацюків, для яких показазиції можна вводити за допомогою осмотичних ний ефект, який складає принаймні приблизно насосів. В одному з варіантів здійснення розроб50% з випробуваних. лений пристрій для імплантації у тканину суб'єкта Суть способу гарячої пластини для пацюків є і для здійснення тривалого вивільнення впродовж такою. Використовують самців пацюків Sprague часу. Dawley (Harlan Laboratories, Indianapolis, Ind.) із Можна також вводити композиції за винахосередньою масою 275г. Дослідження на гарячій дом із використанням пористої або непористої пластині полягає в обережній підтримці тіла тватрубки, бажано виконаної з екструдованого полірини, в той час як підошовну поверхню задньої меру, що біорозкладається. Можна одержати лапи кладуть на гарячу пластину при 56°С. Вихітрубку з різними ступенями пористості залежно дне запізнення визначають перед односторонвід композиції та бажаних характеристик вивільньою ін'єкцією анестетичної композиції біля сіднення. Композицію за винаходом вставляють у ничного нерву пацюка. трубку, і кінці трубки можна залишати відкритими, Сенсорне випробування на моделях для людозволяючи біологічно активній сполуці дифундини є також застосовним для випробування комдувати з кінців трубки, або можна закрити додатпозицій за цим винаходом. Місцеву анестетичну ковим пористим або непористим полімером. Поактивність можна оцінювати відносно початку, ристі кришки та пористі трубки дозволяють пікового значення і тривалості ефекту із викориссполуці з часом дифундувати крізь пори. Непоританням семи конкретних способів: (а) механічне сті кришки, так само як непористі трубки, дозвосенсорне випробування (поріг розпізнавання меляють анестетичним засобам, які є розчинними у ханічного болю із використанням волокон Фрея); полімері, дифундувати крізь нього у навколишні (b) надграничне (механічне) випробування із витканини. Непористі матеріали, які не є розчинникористанням окремого волокна Фрея; (с) термічне ками для анестетика, але є такими, що біорозксенсорне випробування (поріг розпізнавання тепладаються, будуть вивільнювати анестетик, коли лого); (d) поріг розпізнавання болю від гарячого; вони достатньо деградують. Композиції за вина(e) надграничне (гаряче) випробування; та (г) ходом можна одержувати і зберігати як багатокотактильне сенсорне випробування (поріг розпімпонентні системи, поки вони не готові для ввезнавання механічного дотику). Різні ступені або дення. Кількість різних компонентів частково рівні результатів можуть бути доказовими для залежатиме від характеристик композиції. Перед випробуваного суб'єктом місцевого знеболюванвведенням компоненти поєднують і змішують, ня, місцевого оніміння та/або місцевої блокади наприклад, для одержання однорідної композиції, нерва. Анестетичну активність композицій і спояку можна потім вводити суб'єктові. Розчинники собів за винаходом можна додатково характериабо добавки можна додавати до одного або всіх зувати відносно безпеки різними показниками компонентів або вони можуть складати окремий активності, такими як системні рівні у плазмі крокомпонент, який також змішують з іншими перед ві, одержані після введення у локалізовану ділянвведенням. Поділ композиції на багатокомпоненку. тну суміш дозволяє оптимізувати умови зберіганПоріг розпізнавання механічного болю визнаня для кожного компонента та мінімізувати будьчають як найменшу силу або число волокон які шкідливі взаємодії між компонентами із плиФрея, що дають певне відчуття болю або дисконом часу. В результаті збільшується стабільність мфорту, і поріг розпізнавання механічного дотику при зберіганні. визначають як найменшу силу або число волокон Фрея, що дають певне відчуття дотику або тиску. 39 89505 40 Пороги розпізнавання механічного дотику та поінструкції натискати на кнопку, щойно вони досяроги розпізнавання механічного болю можна вигають конкретного відчуття. Термічні пороги визначати одночасно із використанням волокон значають від вихідних 32°С і збільшують (поріг Фрея зростаючої жорсткості (VFH) (доступні від розпізнавання теплого і поріг розпізнавання болю Somedic А/В, Стокгольм, Швеція). Раніше визнавід гарячого) або зменшують (поріг розпізнавання чили, що кожне VFH, натиснуте проти рівноваги холодного) зі швидкістю зміни 1°С на секунду. до невеликого згину, забезпечує силу, яка збільВерхня межа припинення становить 52°С для шується для кожного волокна, покриваючи попорогу розпізнавання теплого і порогу розпізнавний діапазон від 3 до 402 міліньютонів (мН) вання болю від гарячого. Нижня межа припинен(VFH №7=3мН; VFH № 8=13мН; VFH №9=20мН; ня становить 25°С для порогу розпізнавання хоVFH №10=39мН; VFH №11=59мН; VFH лодного. №12=98мН; VFH №13=128мН; VFH №14=133мН; Поріг розпізнавання теплого, поріг розпізнаVFH №15=314мН; VFH №16=350мН; VFH вання болю від гарячого та поріг розпізнавання №17=402мН). холодного обчислюють як медіану трьох вимірюВідповідно, у суб'єкта-людини ділянку після вань з інтервалами по 10 секунд між кожними ін'єкції композиції, одержаної за цим винаходом, стимулами. Якщо суб'єкт не сприймав тепло або можна стимулювати 8 разів кожним VFH зі швидбіль при 52°С, величину 53°С записували як поріг кістю приблизно 2 стимули на секунду, починаюрозпізнавання теплого; якщо суб'єкт не сприймав чи з VFH №7 та рухаючись до VFH №17. Найбіль при 52°С, величину 53°С записували як поріг менший номер VFH, яке відчувається як дотик розпізнавання болю від гарячого; і якщо суб'єкт або тиск (поріг розпізнавання механічного дотине сприймав холод або біль при 25°С, величину ку), та найменший номер волокна, половина з 24°С записували як поріг розпізнавання холодновосьми стимулювань, які є болісними або неприго. ємними (поріг розпізнавання механічного болю), Приклад 1 записують. Процедуру повторюють ще два рази і Систему неполімерного рідкого носія, що місповідомляють медіану з трьох вимірювань. Якщо тить анестетичний засіб, одержували таким чидля VFH №17 не одержують відчуття дотику або ном. Ацетат ізобутират цукрози (SAIB) поєднуватиску, значення порогу розпізнавання механічноли з розчинником для носія SAIB Nго дотику оцінюють як 18. Якщо для VFH №17 не метилпіролідоном (NMP) для одержання суміші одержують будь-якого болю або дискомфорту, 70:30. До цієї суміші додавали або 2,5% (мас/об.), величину порогу розпізнавання механічного болю або 5% бупівакаїн (вільну основу) для одержання оцінюють як 18. Надграничну больову відповідь двох випробуваних композицій. механічну для волокна Фрея - визначають стимуСамців пацюків Sprague Dawley (275-300 г) люванням ділянки ін'єкції п'ять разів VFH №17 розділяли на дві випробувані групи по 8 тварин (402нМ). Суб'єкт оцінює біль із використанням кожна. Випробувані сполуки вводили чотириношкали VRS 0-10, де нуль (0) = відсутність болю і гим із використанням голки та шприца для достадесять = (10) біль є настільки інтенсивним, насківляння або 25, або 50мг доз бупівакаїну. Потім льки можна уявити. використовували тест реакції здригування шкіри Як обговорювали вище, це випробування для визначення наявності місцевого анестетичпроводять з окремим жорстким волокном Фрея, ного ефекту, де використовували мимовільне яке визначають як таке, що викликає больову здригування при шкірній стимуляції із викорисреакцію у суб'єктів. Больову реакцію визначають танням шпильки для 10 випадкових ділянок всестимуляцією ділянки після ін'єкції або іншої оброредині 1см відносно ділянки ін'єкції. Потім обчисбки 5 разів VFH №17. Суб'єкти оцінювали біль за лювали процент інгібування розпізнавання вербальною шкалою оцінок (VRS) від 0 до 10, як шпильки взяттям вихідної відповіді мінус тестова вище. відповідь, поділена на вихідну відповідь та поТермічне випробування (надграничну больомножена на 100. ву реакцію на гаряче) для обробленої ділянки Одержані результати вказують на те, що обивизначають за стимулюванням 45°С, що триває 5 дві тестові композиції забезпечують місцевий секунд, із використанням комп'ютеризованого анестетичний ефект тривалістю до приблизно 60термодатчика (доступного від Thermostest, 72 годин, з початком активності впродовж 1 годиSomedic А/В, Стокгольм, Швеція) на оброблених ни від введення. ділянках. Суб'єкт оцінює біль за вербальною Приклад 2 шкалою оцінок (VRS) 0-10. Суб'єкти. Для дослідження використовували Поріг розпізнавання теплого визначають як самців пацюків Фішера 344, (Charles River найменше сприйняте збільшення температури Laboratories) (N=96). Тварин утримували при звевід 32°С, поріг розпізнавання болю від гарячого рненому циклі світло:темнота (темнота 5:00визначають як найменшу температуру, яку 17:00) у віварії з контролем температури та волосприймають як болісну, і поріг розпізнавання хоги. В періоди експериментів пацюкам надавали лодного визначають як найменше сприйняте доступ до їжі та води за бажанням. Всі експеризниження температури від 32°С. Поріг розпізнаменти проводили під час фази темноти циклу вання теплого, поріг розпізнавання болю від гасвітло:темнота. Всі процедури були схвалені Інрячого та поріг розпізнавання холодного визнадустріальним комітетом з догляду за тваринами чають комп'ютеризованим термодатчиком та їх використання центру медико-санітарних (доступним від Somedic А/В, Стокгольм, Швеція) дисциплін університету Wake Forest. на оброблених ділянках. Суб'єкти одержують 41 89505 42 Хірургічна процедура. Після проведення анеВимірювання спонтанної локомоції. Дослідстезії 5% парами ізофлурану в кисні тваринам ницьку поведінку оцінювали починаючи з 24год. вибривали лівий нижній квадрант черева. Під час після лапаротомії із використанням комерційно хірургічної процедури підтримували анестезію із доступного обладнання та програмного забезпевикористанням 2,0-2,5% парів ізофлурану в кисні. чення (Med Associates Inc., St. Albans, VT). КамеНа 0,5см нижче від найнижчого ребра на лівому ри для активності складалися з акрилових забоці та паралельно до нього розташовували 3см мкнених просторів розмірів 17"х17" висотою 15" з розріз, що проникає в очеревинну порожнину. відкритим верхом. Подвійні набори з 16 інфрачеВнутрішніми органами та мускулатурою енергійно рвоних випромінювачів, розділених 1", клали у маніпулювали, вставляючи 5-7см вказівного панапрямках X та Y, на 1" вище від поверхні підлольця в очеревинну порожнину та розтягуючи мусги, з вирівняними по одній лінії інфрачервоними кулатуру. Приблизно 10см тонкого кишечнику детекторами на протилежних боках камери. Тревиводили на поверхню та обережно маніпулюватій набір інфрачервоних випромінювачів і детекли з ними. Кишечник клали всередину очеревинторів клали у напрямку X, на 7см вище від поверної порожнини і рану зашивали у 3 шари, які хні підлоги, так що пацюкам, яких складалися з перитонеальної вистілки, м'язів використовували у цих дослідженнях, треба було очеревинного пресу та шкіри із використанням здійматися на задні лапи, щоб переривати ці хромованого кетгуту 4.0. Зовнішню поверхню ран промені. Кожну камеру для активності клали у покривали порошком антибіотика (Polysporin®, простір з ослабленими світлом і звуком. Сеанси Glaxo-Wellcome, Research Triangle Park, NIC), і проводили через 16, 24, 40, 48 та 72 години після тваринам i.m. вводили 75000од. прокаїну пеніциоперації, і вони тривали 60хв. Зібрані вимірюванліну G. Хибно оброблених тварин анестезували, ня мали у своєму складі загальну пройдену дисбрили, витримували під ізофлурановою анестезітанцію, загальну кількість переривань променів єю впродовж 20хв. і вводили їм i.m. прокаїн пеніяк у X, так і Υ напрямку (показники ходьби), поцилін G. вторювані переривання променів у межах 3см від Введення композиції бупівакаїну з контротварини за відсутності локомоції (стереотипія), льованим вивільненням. Випробуваним тваринам загальну кількість переривань у верхньому навводили або носій (70:30, SAIB:NMP), 1,25% прямку X (здіймання на задні лапи), час, прове(мас/об.), 2,5% або 5% бупівакаїн згідно з таблидений у русі, час, проведений у стереотипії, час, цею 1. Композицію вводили після зшивання шкіри проведений у здійманнях на задні лапи, і час, із використанням способу зміщуваної ін'єкції 1,0 проведений у відпочинку. Всі вимірювання збита 1,5мл шприцом голкою 22 gа, так що 0,25мл рали відрізками по 6хв. впродовж сеансу, а також композиції рівномірно розподіляли на протязі підсумовували для цілого сеансу. ділянки розрізу приблизно на 0,5см вище від діВимірювання повернення анестезії із викорилянки рани. Друге введення проводили таким станням випробування уколу шпилькою. Через 96 самим чином на 0,5см нижче від ділянки рани. годин після операції тварин швидко клали у проДля груп К та L проводили додаткове введення зору акрилову прийомну камеру, яка давала до0,1 мл або 1,25% (мас/об.), або 5% бупівакаїну ступ до очеревинної порожнини. Трохи затуплеповерх перитонеальної вистілки із використанням ною голкою 20 gа натискали у ділянці в межах способу зміщуваної ін'єкції перед зшиванням зо0,5см від ділянки очеревинної рани з достатньою внішнього м'язового шару. Композиції з бупівакасилою до помітної вм'ятини в очеревинній тканиїном дозволяють залишатися на перитонеальній ні. Голку залишали на місці на 10 секунд або поки вистилці 1-2хв. перед зшиванням зовнішнього тварина не відреагує здригуванням або рухом від м'язу для досягнення достатньої в'язкості і, таким голки. Кожну тварину випробували 2-3 рази в чином, запобігання вимиванню композиції крізь ділянці рани. Ділянку, принаймні на 10см віддазовнішній м'яз впродовж процесу зашивання. лену від ділянки рани, випробували таким самим чином, як вимірювання позитивного контролю. Таблиця 1 Аналіз даних. Дані аналізували із використанням 2-факторного ANOVA для повторюваних Групи обробляли, як описано нижче. Всі групи, за вимірювань з індивідуальними індексами поведівинятком групи В, піддавали хірургічній лапаротонки, які слугують незалежними вимірюваннями, мії, як описано вище та групою лікування і часом після операції як залежними перемінними. Після цього проводили аналізи із використанням t-випробування БонфеГрупа Обробка роні-Данна для множинних порівнянь з групою АА Без обробки хибної операції, що слугує контролем, і з викориВВ Хибна операція станням захищених LSD за Фішером для всіх СС 0,5мл носія попарних порівнянь. DD 0,5мл 1,25% бупівакаїну Результати (пройдена відстань). Ефекти хіЕЕ 0,5мл 2,5% бупівакаїну рургії та біляоперативного лікування або носієм, FF 0,5мл 5% бупівакаїну або бупівакаїном показані для кожної часової 0,1мл всередині, 0,5мл зовні 1,25% GG точки Фіг.1-5. Був присутній значний середній бупівакаїну ефект групи лікування і часу після операції на 0,1мл всередині, 0,5мл зовні 5% буНН пройдену дистанцію без істотної взаємодії між півакаїну цими перемінними (таблиця 1). 43 89505 44 Таблиця 2 Результати 2-факторного ANOVA для пройденої дистанції (см) Джерело Df Сума квадратів Група Час Група*час Залишок 7 4 28 435 26500237,696 3,37791Е7 6,07196Е7 7,28855Е8 Середнє квадратичне 3,78575Е6 8,44478Е6 2,16856Е6 1.67553Е6 Значення F Значення Ρ 2,2594 5,0401 1,2943 ,0288 ,0006 ,1468 Залежна: дистанція Подальшим аналізом із використанням tвипробування Бонфероні-Данна для множинних порівнянь з контрольною групою виявили, що всі групи із введеним бупівакаїном достовірно не відрізнялися від хибної обробки, в той час як тварини з розрізом без лікування або після лікування носієм залишалися статистично відмінними від хибно оброблених контролів впродовж дослі дження (таблиця 2). Подальшим аналізом всіх попарних порівнянь із використанням захищених LSD за Фішером виявили, що лише групи з введенням 5% бупівакаїну або 1,25% бупівакаїну як у ділянці перитонеальної вистілки, так і на зовнішній м'яз, достовірно не відрізнялися від хибної обробки (таблиця 3). Таблиця 3 Захищені LSD за Фішером для всіх попарних порівнянь, пройдена дистанція (см) Vs. Розріз Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Розріз Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Покритий всере- Saber 2,5% дині/зовні 5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Всередині та Saber 5% ззовні 1,25% Хибна обробка Saber 5% Хибна обробка Носій Різниця 116,35748 213,04748 332,81365 343,37232 402,70898 514,73865 825,22848 96,69000 216,45617 227,01483 286,35150 398,38117 708,87100 119,76617 130,32483 189,66150 301,69117 612,18100 10,55867 Критична різниця 474,92594 474,92594 474,92594 474,92594 474,92594 474,92594 474,92594 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 Значення Ρ ,6304 ,3784 ,1691 ,1560 ,0963 ,0337 ,0007 ,6826 ,3602 ,3373 ,2263 ,0926 ,0029 ,6126 ,5816 ,4227 ,2024 ,0099 ,9644 69,89533 181,92500 492,41483 59,33667 171,36633 481,85617 112,02967 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 464,48674 ,7676 ,4418 ,0378 ,8019 ,4688 ,0421 ,6357 422,51950 310,48983 464,48674 464,48674 ,0745 ,1896 S S S S S S S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Показники ходьби. Статистичні результати для даних показників ходьби є якісно подібними до результатів, описаних для пройденої дистанції вище. Дані показників ходьби оцінювали для кожної окремої часової точки після операції. Як для пройденої дистанції впродовж сеансу, був значний основний ефект і групи 45 89505 46 лікування, і часу після операції на показники ходьби, без значної взаємодії між цими перемінними (таблиця 4). Таблиця 4 Результати 2-Факторного ANOVA для показників ходьби Джерело Df 7 4 28 435 Група Час Група*час Залишок Сума квадратів 5,70066Е6 8,44878Е6 1,42666Е7 1,83392Е8 Середнє квадратичне 8,1438Е5 2,1122Е6 5,09522Е5 4,21591 Е5 Значення F Значення Ρ 1,9317 5,0101 1,2086 ,0631 ,0006 ,2161 Залежна: показним 1 ходьби Подальшим аналізом t-випробуванням Бонфероні-Данна із використанням показників ходьби як незалежного вимірювання одержували результати, подібні до даних для пройденої дистанції (таблиця 5). Таблиця 5 t-випробування Бонфероні-Данна для множинних порівнянь, показників ходьби Хибна обробка Vs. Розріз Носій Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Різниця -354,50000 -346,51061 -281,00000 -213,43333 -207,28333 -174,08333 -128,61667 Критична різниця 325,73352 333,05428 325,73352 325,73352 325,73352 325,73352 325,73352 Значення Ρ ,0029 ,0045 ,0182 ,0725 ,0811 ,1427 ,2785 S S S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Аналізом всіх попарних порівнянь захищеними LSD за Фішером виявили, що група з хибною обробкою достовірно відрізнялася лише від контрольної групи з розрізом, обробленої носієм групи та групи, обробленої найменшою дозою бупівакаїну (1,25%) (таблиця 6). Таблиця 6 Захищені LSD за Фішером для всіх попарних порівнянь, показники ходьби Vs. Носій Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Носій Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Saber 1,25% Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Покритий всере- Saber 2,5% дині/зовні 5% Всередині та ззовні 1,25% Розріз Різниця 7,98939 73,50000 141,06667 147,21667 180,41667 225,88333 354,50000 65,51061 133,07727 139,22727 172,42727 217,89394 346,51061 67,56667 73,71667 106,91667 152,38333 281,00000 6,15000 Критична різниця 238,22966 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 238,22966 238,22966 238,22966 238,22966 238,22966 238,22966 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 Значення Ρ ,9475 ,5356 ,2347 ,2150 ,1288 ,0574 ,0029 ,5891 ,2729 ,2513 ,1556 ,0729 ,0045 ,5690 ,5344 ,3676 ,1993 ,0182 ,9586 39,35000 232,99321 ,7401 S S S Saber 2,5% Всередині ззовні 1,25% Saber 5% 47 Saber 5% Хибна обробка Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка та Saber 5% 89505 84,81667 213,43333 33,20000 78,66667 207,28333 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 232,99321 ,4747 ,0725 ,7796 ,5073 ,0811 45,46667 232,99321 ,7015 174,08333 128,61667 232,99321 232,99321 ,1427 ,2785 Хибна обробка Хибна обробка 48 S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Показники стереотипії. Були відсутні достовірні відмінності між групами для близьких рухів (стереотипії), однак був присутній основний достовірний ефект часу після операції та достовірна взаємодія між групою лікування і часом після операції (таблиця 7, Фіг.11-15). Подальшим аналізом із використанням t-випробування БонфероніДанна виявили, що часова точка 40 год. достовірно відрізнялася від інших часових точок за цим вимірюванням (таблиця 8). Виключенням часової точки 40год. та повторним аналізом даних, що залишилися, 2-факторним ANOVA виявили більшменш достовірний ефект групи лікування на сте реотипову поведінку, достовірний основний ефект часу після операції та достовірну взаємодію між групою лікування і часом після операції (таблиця 9). Подальшим аналізом t-випробуванням Бонфероні-Данна не виявили достовірних відмінностей між групами лікування, однак у t-випробуванні захищених LSD за Фішером виявили, що всі групи значно відрізнялися від хибно оброблених контролів, за винятком найвищої дози бупівакаїну (5%), так само як групи, обробленої 1,25% бупівакаїном, і на рівні перитонеальної вистілки, і на шарі м'язів очеревинного пресу (таблиця 10). Таблиця 7 2-факторний ANOVA, показники стереотипи Джерело Група Час Група*час Залишок Df Сума квадратів 7 4 28 435 8,17653Е6 2,00711Е7 4,64266Е7 4,17686Е8 Середнє квадратичне 1,16808Е6 5,01778Е6 1,65809Е6 9,60197Е5 Значення F Значення Ρ 1,2165 5,2258 1,7268 ,2921 ,0004 ,0131 Залежна: показним 1 стереотипії Таблиця 8 Бонфероні-Данн для множинних порівнянь з контролем, час після операції Vs. 24 48 72 40 16 Різниця -95,29474 -44,54737 300,09474 415,45263 Критична різниця 367,84078 367,84078 367,84078 367,84078 Значення Ρ ,5031 ,7542 ,0354 ,0037 S S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Таблиця 9 2-факторний ANOVA, за виключенням часової точки 40год., показники стереотипії Джерело Група Час Група*час Залишок df Сума квадратів 7 3 21 348 1,2537Е7 9,26855Е6 3,24302Е7 3,32568Е8 Залежна: показники стереотипії Середнє квадратичне 1,791Е6 3,08952Е6 1,54429Е6 9,55656Е5 Значення F Значення Ρ 1,8741 3,2329 1,616 ,0729 ,0225 ,0435 49 89505 50 Таблиця 10 Захищені LSD за Фішером для всіх попарних порівнянь, за винятком часової точки 40год., показники стереотипії Saber 1,25% Saber 2,5% Покритий всередині/зовні 5% Носій Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Saber 2,5% 48,54167 70,66667 83,68750 122,54924 144,58333 431,95833 530,02083 22,12500 Критична різниця 392,46977 392,46977 392,46977 401,29041 392,46977 392,46977 392,46977 392,46977 Покритий всередині/зовні 5% Носій Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Saber 2,5% Покритий всередині/зовні 5% Носій Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Покритий все- Носій редині/зовні 5% 35,14583 74,00758 96,04167 383,41667 481,47917 13,02083 51,88258 73,91667 361,29167 459,35417 38,86174 392,46977 401,29041 392,46977 392,46977 392,46977 392,46977 401,29041 392,46977 392,46977 392,46977 401,29041 ,8603 ,7170 ,6306 ,0555 ,0163 ,9480 ,7994 ,7113 ,0711 ,0219 ,8491 60,89583 348,27083 446,33333 22,03409 309,40909 407,47159 287,37500 392,46977 392,46977 392,46977 401,29041 401,29041 401,29041 392,46977 ,7604 ,0818 ,0259 ,9141 ,1303 ,0466 ,1507 385,43750 98,06250 392,46977 392,46977 ,0542 ,6234 Vs. Розріз Saber 1,25% Носій Всередині ззовні 1,25% Saber 5% Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка Всередині та ззовні 1,25% Saber 5% Хибна обробка та Saber 5% Хибна обробка Хибна обробка Різниця Значення Ρ ,8079 ,7235 ,6752 ,5485 ,4692 ,0311 ,0083 ,9118 S S S S S S S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Вертикальні показники (здіймання на задні лапи). Був присутній основний достовірний ефект на здіймання на задні лапи як групи лікування, так і часу після операції, так само як достовірна взаємодія між цими перемінними (таблиця 11). Подальшим аналізом із використанням t-випробування Бонфероні-Данна виявили достовірні відмінності між хибно обробленим контролем та всіма групами лікування (таблиця 12). За результатами випробування Фішера для захищених LSD одержали узгоджені дані з відсутністю достовірних відмінностей, за винятком відмінності групи з хибною обробкою від усієї решти обробок (таблиця 13). Таблиця 11 2-факторний ANOVA, вертикальні показники Джерело Група Час Група*час Залишок Df 7 4 28 435 Сума квадратів 25480,85893 7396,90415 30524,37145 259082,15909 Залежна: вертикальні показники Середнє квадратичне 3640,12270 1849,22604 1090,15612 595,59117 Значення F 6,1118 3,1049 1,8304 Значення Ρ ,0001 ,0154 ,0067 51 89505 52 Таблиця 12 Бонфероні-Данн для множинних порівнянь з контролем, вертикальні показники Хибна обробка Vs. Saber 1,25% Носій Покритий всередині/зовні 5% Saber 5% Розріз Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Різниця -25,20000 -22,60909 -21,95000 -20,80000 -20,63333 -19,08333 -18,65000 Критична різниця 12,24308 12,51824 12,24308 12,24308 12,24308 12,24308 12,24308 Значення Ρ ,0001 ,0001 ,0001 ,0001 ,0001 ,0001 ,0001 S S S S S S S S = Значно відрізняється на цьому рівні Таблиця 13 Захищені LSD за Фішером для всіх попарних порівнянь, вертикальні показники Vs. Saber 1,25% Носій Покритий всередині/зовні 5% Saber 2,5% Розріз Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Хибна обробка Носій Покритий всередині/зовні 5% Saber 5% Розріз Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Хибна обробка Покритий все- Saber 5% редині/зовні 5% Saber 5% Розріз Всередині ззовні 1,25% Saber 2,5% Розріз Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Хибна обробка Розріз Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Хибна обробка Всередині та ззовні 1,25% Saber 2,5% Хибна обробка та Saber 2,5% Хибна обробка Хибна обробка 2,59091 3,25000 4,40000 4,56667 6,11667 6,55000 25,20000 ,65909 1,80909 1,97576 3,52576 3,95909 22,60909 1,15000 Критична різниця 8,95415 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,95415 8,95415 8,95415 8,95415 8,95415 8,95415 8,75733 ,5699 ,4661 ,3239 ,3060 ,1705 ,1423 ,0001 ,8850 ,6915 ,6647 ,4394 ,3853 ,0001 ,7965 1,31667 2,86667 3,30000 21,95000 ,16667 1,71667 2,15000 20,80000 1,55000 1,98333 20,63333 ,43333 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 8,75733 ,7678 ,5203 ,4593 ,0001 ,9702 ,7002 ,6297 ,0001 ,7281 ,6565 ,0001 ,9226 19,08333 18,65000 8,75733 8,75733 ,0001 ,0001 Різниця Значення Ρ S S S S S S S S = Достовірно відрізняється на цьому рівні Стимул уколу шпилькою. Тварин піддавали стимулу уколу шпилькою у ділянці всередині 0,5см від розрізу через 96год. після операції. Всі тварини відповідали на цей стимул, за виключенням однієї тварини в групі НН (1,25% бупівакаїн, введений як на шар м'язів очеревинного пресу, так і на перито 53 89505 54 неальну вистілку). Ця тварина нормально відповівання місцевого стану тканин у ділянці введення і дала на стимул уколу шпилькою, коли його давали збирали зразки плазми. Додаткові зразки плазми у ділянці, приблизно у 3 см від ділянки розрізу. відбирали у доби 1, 2, 3, 4 і 28. У всіх зразках плаРезультати. Післяопераційне лікування носієм, зми випробували концентрацію бупівакаїну в крові який застосовують для композиції з тривалим виіз використанням загальноприйнятих способів. вільненням (контроль), не справляло значного Когорта 2 також складалася із 6 здорових суефекту на вимірювання активності порівняно з б'єктів-чоловіків у віці від 22 до 38 років. Когорту 2 лапаротомією без іншого лікування. Був присутній розділяли на дві підгрупи, де першій підгрупі (n=3) явний ефект носія на стереотипову поведінку у вводили ін'єкції загальним об'ємом 5мл композиції деяких з пізніх часових точок. Ці дані узгоджено SAIB/NMP/бупівакаїн (що містить 275 мг бупівакаїпідтверджують достовірний анальгетичний ефект ну), введені в абдомінальну підшкірну ділянку у 5% бупівакаїну в композиції з тривалим вивільненформі двох 5см зміщуваних ін'єкцій 2,5 мл кожна. ням, який, ймовірно, був присутній у пізніх досліІншій підгрупі (п = 3) вводили ін'єкції плацебо загаджуваних часових точках. Композиція з контрольольним об'ємом 2,5мл, що містять лише носій ваним вивільненням 5% бупівакаїну постійно (SAIB/NMP), також введені в абдомінальну підшкізабезпечувала суттєву аналгезію та змінювала рну ділянку у формі двох 5см зміщуваних ін'єкцій ефект лапаротомії на всі вимірювання поведінки 1,25мл кожна. Тут знову після введення суб'єктів за виключенням вертикальної активності. Деякі спостерігали аж до восьми годин для контролю анальгетичні ефекти виявили після введення місцевого стану тканин у ділянці введення і збира1,25% бупівакаїну як на рівні перитонеальної вили зразки плазми. Додаткові зразки плазми збирастілки, так і на зовнішньому шарі м'язів очеревинли у доби 1, 2, 3, 4 та 28. ного пресу, однак ефекти не були такими стійкими, Як результат дослідження виявили, що носій як виявлені після введення 5% бупівакаїну лише SAIB і композиції SAIB/NMP/бупівакаїну були добна зовнішній шар м'язів очеревинного пресу. ре стерпними, де ін'єкції не призводили до будьЕфект 5% бупівакаїну є більш сильним у часових якого помітного почервоніння, набряку, сверблячточках 48 і 72 години. Причина(причини), з яких ки, зміни забарвлення або будь-якого іншого недля цих тварин показали меншу активність у більш сприятливого симптому у ділянці ін'єкції або будьранніх часових точках, не є зовсім очевидними, якої небажаної реакції тканини впродовж тривалооскільки для цих тварин показали нормальну пості дослідження. Крім того, оцінки фармакокінетики ведінку для годування і догляду за поверхнею тіла бупівакаїну показали достатньо повільне (пролону їхніх домашніх клітинах і, ймовірно, відсутність говане) вивільнення активного бупівакаїну з носія стресу. Ці дані доводять, що місцевого анестетичSAIB, з вивільненням активного бупівакаїну впроного ефекту із використанням композицій за винадовж періоду 3-4 діб. Ці фармакокінетичні резульходом з контрольованим вивільненням, які містять тати представлені на Фіг.1. Як можна бачити, конанестетик бупівакаїн, достатньо, щоб контролювацентрації бупівакаїну у плазмі Сmax після ін'єкцій у ти біль після операції. когорті 1 (84нг/мл) та когорті 2 (174нг/мл) були ниПриклад 3 жче опублікованих встановлених діапазонів токсиНаступне оцінювання підвищення дози, безпечної концентрації у плазмі (приблизно 1-4мкг/мл). ки та фармакокінетики проводили для здорових Крім того, порівняння між кривими когорти 1 та людських суб'єктів - добровольців, щоб оцінити когорти 2 показало, що рівні бупівакаїну у плазмі безпеку/стерпніть і попередню фармакокінетичну збільшуються по суті лінійним чином з підвищендію композиції з контрольованим вивільненням ням дози. Більше того, оцінка AUC показала 100% бупівакаїну, що містить неполімерний носій ацетат біологічну доступність бупівакаїну. ізобутират цукрози. Приклад 4 Композиції складали із використанням вільної Наступне оцінювання підвищення дози, безпеоснови бупівакаїну, складеної в неполімерному ки, фармакокінетики та фармакодинаміки (ефекносії ацетат ізобутират цукрози (SAIB), який додативності) проводили для пацієнтів - людей, що тково містить N-метил-2-піролідон (NMP), що діє зазнали процедур хірургічної пластики грижі, щоб як розчинник для бупівакаїну та носія SAIB. Комоцінити ефективність і фармакокінетичну дію композицію одержували змішуванням носія SAIB і позиції з контрольованим вивільненням бупівакаїрозчинника NMP (70:30 носія) з 5% мас. бупівакаїну, яка містить неполімерний носій ацетат ізобутину для одержання окремих доз, які містять 137,5мг рат цукрози та одержана згідно з цим винаходом. бупівакаїну в об'ємі ін'єкції 2,5мл. Композицію заУ дослідженні порівнювали ефективність цих комбезпечували у формі рідини для ін'єкцій. позицій SAIB/бупівакаїн, введених підшкірно у поДо дослідження входило дві когорти. Когорта 1 єднанні з інфільтратом у рану сольового розчину складалась із 6 здорових суб'єктів-чоловіків у віці (плацебо) або бупівакаїну гідрохлориду від 22 до 38 років. Для когорти 1 всі суб'єкти одер(Маrcain®), з ефективністю комерційно доступного жували ін'єкції загальним об'ємом 2,5мл композиції розчину бупівакаїну (Маrсаіn®, бупівакаїну гідроSAIB/NMP/бупівакаїн (що містить 137,5мг бупівакахлорид ВР, 5,28мг/мл, еквівалентно 5мг/мл безвоїну) у першу ділянку введення, введені в абдомідного бупівакаїну гідрохлориду), введеного підшкінальну підшкірну ділянку у формі 5см зміщуваної рно та у вигляді інфільтрату у відкриту пахову ін'єкції; та 2,5мл ін'єкції плацебо, що містить лише ділянку пацієнтів з пластикою грижі. носій (SAIB/NMP), у другу ділянку введення, також Випробувану композицію складали/складають введені в абдомінальну підшкірну ділянку у формі із використанням вільної основи бупівакаїну, скла5см зміщуваної ін'єкції. Після введень суб'єктів деного у неполімерному носії ацетат ізобутират спостерігали аж до восьми годин для контролюцукрози (SAIB), що додатково містить бензиловий 55 89505 56 спирт (ВА), який діє як розчинник для бупівакаїну Таблиця 15 та носія SAIB. Бензиловий спирт також є анестетичним засобом. Композицію одержуваЗагальне вживання додаткового анальгетичного ли/одержують поєднанням приблизно 66% мас. лікарського засобу носія SAIB, 22% мас. розчинника/анестетика бензилового спирту і 12% мас. бупівакаїну для одерПацієнт № Доба 1 Доба 2 Доба 3 Доба 4 жання окремих доз, які містять 159,5мг бупівакаїну 1 2 5 1 1 в об'ємі ін'єкції 1,25мл (319мг у 2,5мл загального 2 4 4 3 4 об'єму). Композицію забезпечували/забезпечують 3 3 1 1 1 у вигляді придатної для ін'єкцій прозорої рідини. 4 10 5 3 1 Дизайн дослідження має у своєму складі 3 ко5 2 1 1 1 горти із до 91 пацієнта (6 пацієнтів для когорти 1; 6 4 1 2 3 15 пацієнтів для когорти 2; та до 70 пацієнтів для (Середнє) 4,16 2,8 1,8 1,8 когорти 3). Зокрема, когорта 1 складалася із 6 здорових суб'єктів - чоловіків у віці від 23 до 52 Як у дослідженні прикладу 3, знову виявили, років. У когорті 1 всім пацієнтам вводили ін'єкції що композиція SAIB/BA/бупівакаїн була добре стезагальним об'ємом 2,5мл композиції рпною, де ін'єкції не призводили до будь-якого SAIB/BA/бупівакаїн (що містить 319мг бупівакаїну), помітного почервоніння, набряку, сверблячки, змівведені у вигляді двох зміщуваних підшкірних ін'єни забарвлення або будь-якого іншого несприяткцій вздовж кожного боку хірургічної рани ливого симптому в ділянці ін'єкції або будь-якої (0,5мл/см вздовж передбачуваних 5см загальної небажаної реакції тканини впродовж тривалості довжини розрізаної рани) з 10мл сольового розчидослідження. Крім того, оцінювання фармакокінену, інфільтрованого у розрізану рану (включаючи тики бупівакаїну показали пролонговане вивільсубфасційну) перед закриттям рани. Зміщувані нення активного бупівакаїну з носія SAIB з вивільін'єкції вводили у 0,5-1,0см від меж розрізу рани та ненням активного бупівакаїну впродовж періоду 4 паралельно до них, і їх проводили просуванням діб. Фармакокінетичні результати представлені на голки підшкірно, паралельно та вздовж довжини Фіг.2 і 3. Як можна бачити, композиція розрізу, вливаючи безперервно з вийманням голSAIB/BA/бупівакаїн швидко вивільнювала активний ки. Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали бупівакаїн (впродовж приблизно 1 години від ввеіз використанням тестів часу до першого додаткодення) без початкового викиду, і для неї показали вого анальгетичного засобу та загального вживанпо суті постійне вивільнення зі сталим режимом ня додаткового анальгетичного лікарського засобу впродовж принаймні перших 3 діб лікування. Се(впродовж 4 діб). Концентрацію бупівакаїну у пларедня Cmax, яку спостерігали, становила змі вимірювали періодично впродовж усього курсу 277нг/мл±109; Тmах становило 23 години ±21; та Css дослідження, зокрема впродовж перших 24 годин складало 191нг/мл±13. для оцінювання амплітуди раннього вивільнення Когорта 2 складалася з 15 здорових суб'єктівбупівакаїну з композиції SAIB з контрольованим чоловіків у віці від 26 до 54 років. Когорту 2 роздівивільненням. ляли на три підгрупи, де першій підгрупі (n=5) ввоРезультати тесту часу до першого додатководили ін'єкції композиції SAIB/BA/бупівакаїн (що го анальгетичного засобу наведені нижче у таблимістить 638мг бупівакаїну) загальним об'ємом ці 14. 5,0мл, введеної як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку хірургічної рани (0,5мл/см Таблиця 14 вздовж передбачених 5см загальної довжини розрізаної рани) з 10мл сольового розчину, інфільтЧас до першого додаткового анальгетичного засорованого у розрізану рану (включаючи субфасційбу ну) перед закриттям рани. Іншій підгрупі (n=5) вводили ін'єкції композиції SAIB/BA/бупівакаїн (що Час приймання першого анальгемістить 638мг бупівакаїну) загальним об'ємом 5мл, Пацієнт № тика введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж 1 8 годин кожного боку хірургічної рани (0,5мл/см вздовж 2 1 година передбачених 5см загальної довжини розрізаної 3 1 година рани) з 10мл Маrсаіn® (0,5% бупівакаїн-НСІ), інфі4 1 година льтрованого у розрізану рану (включаючи субфас5 2 години ційну) перед закриттям рани для одержання всьо6 3 години го 688мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту. (Середнє) 2,6 години Третій підгрупі (n=5) вводили ін'єкції композиції Маrсаіn® (0,5% бупівакаїн-НСІ) загальним об'ємом Результати загального вживання додаткового 5мл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 вздовж кожного боку хірургічної рани (0,5 мл/см діб) наведені нижче у таблиці 15. вздовж передбачених 5 см загальної довжини розрізаної рани) разом з 10 мл Маrсаіn®, інфільтрованого у розрізану рану (включаючи субфасційну) перед закриттям рани для одержання всього 75мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту. Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали із використанням тестів часу до першого додатко 57 89505 58 вого анальгетичного лікарського засобу, показнибупівакаїну з композиції SAIB з контрольованим ків болю у ділянці розрізу «у спокої» та загального вивільненням. вживання додаткового анальгетичного лікарського Результати тесту часу до першого додатковозасобу (впродовж 4 діб). Концентрацію бупівакаїну го анальгетичного лікарського засобу і тесту загау плазмі вимірювали періодично впродовж курсу льного вживання додаткового анальгетичного лідослідження, зокрема, впродовж перших24 годин карського засобу (впродовж 4 діб) для всіх трьох для оцінювання амплітуди раннього вивільнення підгруп когорти 2 наведені нижче у таблиці 16. Таблиця 16 Середній час до першого додаткового анальгетичного лікарського засобу та загального вживання додаткового анальгетичного лікарського засобу (впродовж 4 днів) Підгрупа Число пацієнтів 1 n=5 2 n=5 3 n=5 Середнє число доз доСередній час до пердаткового анальгетичшого додаткового ананого лікарського засольгетичного лікарськобу, введених впродовж го засобу 4 діб Лікування SAIB/BA/бупівакаїн та сольовий розчин (загальна доза 638мг) SAIB/BA/бупівакаїн та Маrсаіn® (загальна доза 688мг) Маrсаіn® (загальна доза 75мг) 60,4* 2,6 44,9* 2,4 2,3 11,0 (*Три пацієнта у підгрупі 1 і два пацієнта у підгрупі 2 не одержували додаткових доз анальгетика впродовж усього періоду 4 діб) Композиція SAIB/BA/бупівакаїн знову була добре стерпною (підгрупи пацієнтів 1 та 2), де ін'єкції не призводили до будь-якого помітного почервоніння, набряку, сверблячки, зміни забарвлення або будь-якого іншого несприятливого симптому в ділянці ін'єкції або будь-якої небажаної реакції тканини впродовж тривалості дослідження. Крім того, оцінювання фармакокінетики бупівакаїну показало пролонговане вивільнення активного бупівакаїну з носія SAIB носій з вивільненням активного бупіва каїну впродовж періоду 4 діб. Фармакокінетичні результати подані на Фіг.4 і 5. Як можна бачити, композиція SAIB/BA/бупівакаїн швидко вивільнювала активний бупівакаїн (впродовж приблизно 1 години від введення) без початкового викиду, і для неї показали по суті постійне вивільнення з усталеним режимом впродовж принаймні перших 3 діб лікування. Фармакодинаміка для всіх трьох підгруп когорти 2 наведена нижче у таблиці 17. Таблиця 17 Фармакодинаміка для когорти 2 Підгрупа Число пацієнтів 1 n=5 2 n=5 3 n=5 Сmax (нг/мл) Лікування SAIB/BA/бупівакаїн та сольовий розчин (загальна доза 638мг) SAIB/BA/бупівакаїн та Маrсаіn® (загальна доза 688мг) Маrсаіn® (загальна доза 75мг) Як можна бачити з результатів дослідження когорти 2, ці композиції з контрольованим вивільненням забезпечують ефективний місцевий анестетичний ефект впродовж періоду принаймні 4 діб після операції, значно зменшуючи необхідність додаткових анальгетичних лікарських засобів. Фактично, 50% пацієнтам, які одержують композиції SAIB/BA/бупівакаїн за цим винаходом (5 з 10 пацієнтів у підгрупах 1 і 2), не було потреби у додаткових знеболювальних лікарських засобах впродовж усього періоду 4 діб. Ті пацієнти у підгрупах 1 і 2, які потребували додаткових анальгетичних лікарських засобів, все ще були здатні чекати на перші Тmax (час) Css (нг/мл) 470±155 21±25 311±58 310±60 21 ±25 291±40 180±88 0,6±0,2 NA додаткові знеболювальні лікарські засоби впродовж приблизно 2-3 діб, що вказує на ефективний місцевий анестетичний ефект впродовж періоду принаймні 2-х діб після операції. Крім того, кількості доз додаткових анальгетичних лікарських засобів у підгрупах 1 і 2 були суттєво зменшеними порівняно до контрольних пацієнтів (підгрупа 3), які потребували у середньому 11 доз впродовж 4 діб тестового періоду порівняно з 2,4-2,6 дозами впродовж того самого періоду. Більше того, огляд фармакокінетичних даних для когорти 2 дозволяє передбачати, що ефективну підшкірну дозу 638-688мг бупівакаїну можна 59 89505 60 відтворюваним чином вводити із використанням якій вводили випробувану композицію Маrсаіn® композицій з контрольованим вивільненням за цим (підгрупа 3). Ці результати показують, що комповинаходом для забезпечення ефективної стійкої зиції за цим винаходом забезпечують тривалу місконцентрації бупівакаїну у плазмі приблизно цеву анестезію у ділянці розрізаної рани триваліс300нг/мл. тю принаймні приблизно 36-48 годин після Результати випробування показників болю у введення суб'єктові. ділянці розрізу «у спокої» для всіх трьох підгруп Пацієнтів когорти 3 поділятимуть на 2 підгрупи когорти 2 подані на Фіг.6. Дані підгрупи 3 наведені лікування. Першій підгрупі вводитимуть ін'єкції на верхній кривій (Δ), дані підгрупи 2 наведені на композиції SAIB/BA/бупівакаїн (що містить 958мг середній кривій (□), і дані підгрупи 1 наведені на бупівакаїну) загальним об'ємом 7,5мл, введені як нижній кривій (◊). Для зручності середній час до дві зміщувані підшкірні ін'єкції вздовж кожного боку першого додаткового анальгетика показаний на хірургічної рани (0,75мл/см вздовж передбачених кожній кривій. Інтенсивність болю у ділянці розрізу 5см загальної довжини розрізаної рани) разом з в записували із використанням 0-100мм візуальної 10мл Маrсаіn® (0,5% бупівакаїн-НСІ), інфільтроаналогової шкали (VAS) з показниками в діапазоні ваного у розрізану рану (включаючи субфасційну), від 0 (відсутність болю) до 100 (найгірший уявлюперед закриттям рани для одержання разом ваний біль). Кожний показник VAS записували у 1,008мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту. вигляді окремої вертикальної лінії на шкалі. ВиІншій підгрупі вводитимуть ін'єкції композиції пробування проводили таким чином. На добу опеМаrсаіn® (0,5% Бупівакаїн-НСІ) загальним об'ємом рації (доба 0) показники болю у ділянці розрізу 7,5мл, введені як дві зміщувані підшкірні ін'єкції спочатку записували через 60 хвилин після ввевздовж кожного боку хірургічної рани (0,75мл/см дення випробуваної композиції (як обговорювали вздовж передбачених 5 загальної довжини розрівище, підгрупі 1 вводили SAIB/BA/бупівакаїн і созаної рани) разом з 10мл Маrсаіn®, інфільтровальовий розчин; підгрупі 2 вводили них у розрізану рану (включаючи субфасційну) SAIB/BA/бупівакаїн і Маrсаіn®; і підгрупі 3 вводили перед закриттям рани для одержання разом Маrсаіn® та Маrсаіn®). У подальшому показники 87,5мг бупівакаїну, введеного кожному пацієнту. болю у ділянці розрізу записували кожні 30 хвилин Анестетичний/анальгетичний ефект оцінювали до оцінюваної часової точки 4 години, і потім кожз використанням тестів часу до першого додатконий час до оцінюваної часової точки 8 годин, і, вого анальгетичного лікарського засобу та загальнарешті, в оцінюваній часовій точці 12 годин. У ного вживання додаткового анальгетичного лікарнаступні доби від 1 до 3 показники болю у ділянці ського засобу (впродовж 4 діб). Концентрацію розрізу записували вранці, виходячи з часу, коли бупівакаїну у плазмі вимріювали періодично впровводили випробувану композицію у добу 0. Ці подовж курсу дослідження, зокрема впродовж пердальші вимірювання проводили з 4-годинними ших 24 годин для оцінювання амплітуди раннього інтервалами впродовж 12-годинного періоду оцівивільнення бупівакаїну з композиції SAIB з контнювання (4 вимірювання). Час застосування будьрольованим вивільненням. Очікують, що більш яких супутніх (додаткових) лікарських засобів тависока доза композиції SAIB/BA/бупівакаїн з конткож відзначали впродовж цього 4-добового оцінюрольованим вивільненням, одержаної за цим вивання. находом, забезпечуватиме такі самі або навіть Як можна бачити з огляду результатів випробільш високі результати ефективності порівняно з бування показників болю у ділянці розрізу, показарезультатами когорти 2 випробуваних суб'єктів. ного на Фіг.6, для обох підгруп, яким вводили виЗрозуміло, що цей винахід, описаний таким пробувані композиції SAIB/BA/бупівакаїн (підгрупи чином, його варіанти та модифікації, як буде оче1 і 2), показали менші середні показники VAS у видно спеціалістам у цій галузі, буде входити до будь-який час впродовж тесту порівняно з групою, обсягу доданої формули винаходу.