Аналоги камптотецину і фармацевтична композиція

1 Аналог камптотецину, який відрізняється тим, що його вибирають зі сполук, що відповідають таким формулам пдрохлорид 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-(1,2,5,6тетрапдропіридинметил-1 Н 3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-бензилпіперазинометил-9-хлор-5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Н оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюну, 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12-(4метилпіперидинметил)-1 Н оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-(4-бензилпіперазинометил)-9-хлор-5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12піперидинметил-1 Ноксепшо(3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-(4-бензилпіперазинометил)-5-етил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-(4-бензилпіперазинометил)-5-етил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Н3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12диметиламшометил-1 Н оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-12-діетиламшометил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-1Н піролідинметил-1 Н-оксепіно[3',4 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН, 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12-(4метил піперазинометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12(4-метилпіперидинметил)-1 Н 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12піперидинметил-1 Н оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН піролідинметил-1 Н-оксепіно[3',4 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН, 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12диметиламшометил-1 Ноксепшо(3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюн, 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12морфолінометил-1 Н О 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-125-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12(1,2,5,6 тетрапдропіридинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-дмзобутиламінометил-5-етил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Н 3,15(4Н,13Н)-дюн, оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 0 0 ю 1 ю 57758 б-етил-Э-фтор-^б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси12-(4-метилпіперазинметил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси12-птеридинметил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метокси12-диметиламшометил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, пдрохлорид 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдроксиЮ-метокси-12-піперидинметил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюну, пдрохлорид 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-(1,2,5,6тетрапдропіридинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н13Н)-дюну, 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метокси-12-(4метилптеридинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метокси-12-(4метилпіперазинометил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]1ндол13ино[1,2-Ь]х1нолш-3,15(4Н 13Н)-дюн, б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси-^піролідинметил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]хінолін-3,15(4Н,13Н)-дюн, 12-(4-бензилптеразинометил)-5-етил-4,5-дипдро5-пдрокси-10-метокси-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12(-4-метилпіперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]1ндол13ино[1,2-Ь]х1нолш-3,15(4Н, 13Н)-дюн, 10-бензилокси-5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]хінолш-3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5,10-дипдрокси-1Ноксепшо[3',4' 6,7]індолізино [1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн, або її фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що її вибирають зі сполук, які відповідають таким формулам Камптотецин являє собою природну сполуку, яку вперше виділили з листків та кори китайської рослини з назвою camptotheca acuminata (див Wall et al J Amer Chem Soc 88 3888 (1966)) Камптотецин є пентациклічною сполукою, що складається з фрагменту індолізино[1,2-Ь]хшолшу, злитого з а-пдроксилактоном з шістьма членами Вуглець у положенні 20, який містить групу апдрокси, є асиметричним і надає молекулі обертальної енергії Природна форма 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12-(4метилпіперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-12-діетиламшометил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12(4-метилпіперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12піролідинметил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН, пдрохлорид 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдроксиЮ-метокси-12-піперидинметил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюну, 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метокси-12-(4метилпіперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-12(4-метилпіперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюн, або и фармацевтично прийнятна сіль 3 Сполука за будь-яким з пп 1 або 2 або и фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується як лікарський препарат 4 Сполука за п 3 або и фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується як протипухлинний лікарський препарат 5 Сполука за п 3 або и фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується як противірусний лікарський препарат 6 Сполука за п 3 або и фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується як протипаразитний лікарський препарат 7 Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну з сполук за будь-яким з пп 1 або 2 як активний компонент та фармацевтично прийнятний носій камптотецину має абсолютну "S''-конфігурацію щодо вуглецю-20 і відповідає такій формулі О 57758 Камптотецин відзначається антипроліферативною дією у клітинних ЛІНІЯХ деяких ракових клітин, включаючи КЛІТИННІ ЛІНІЇ пухлин товстої кишки, легенів та грудей людини (Suffness, M et al The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A, ed , Vol 25, p 73 (Acedemic Press, 1985)) Висловлюють припущення, що антипроліферативна дія камптотецину пов'язується з його інгібуючою дією на топоізомеразу І ДНК Доведено, що присутність а-пдроксилактону є обов'язковою умовою для активності камптотецину як in vivo, так і in vitro (Camptothecins New Anticancer Agents, Putmesil, M et al, ed , p 27 (CRC Press, 1995), Wall M et al Cancer Res 55 753 (1995), Hertzberg et al, J Med Chem 32 715(1982) та Crow et al, J Med Chem 35 4160(1992)) Цей винахід стосується нового класу сполук камптотецину, в яких р-пдроксилактон заміщає природний а-пдроксилактон камптотецину Сполуки цього винаходу відзначаються потужною біологічною активністю, якої не можна очікувати для сполук відомого рівня техніки Таким чином, об'єктом цього винаходу є нові аналоги камптотецину, які відрізняються від усіх відомих похідних камптотецину у тому розумінні, що вони містять р-пдроксилактон (або його розімкнену пдроксикарбоксильну форму) замість а-пдроксилактону (або його розімкненої пдроксикарбоксильної форми), або фармацевтичне прийнятна сіль одного із останніх Під ПОХІДНОЮ камптотецину розуміють сполуку, що має такий самий структурний каркас, як і у камптотецині (тобто фрагмент ІНДОЛІЗИНО[1,2Ь]хшолшу, злитий з а-пдроксилактоном з шістьма членами), як з іншими ХІМІЧНИМИ заміщеннями структурного каркасу, так і без них Різноманітні ПОХІДНІ камптотецину є добре відомими фахівцям, про що йдеться далі у тексті Під рпдроксилактоном розуміють лактон, який містить додатковий атом вуглецю між атомом вуглецю карбоксильної групи та а-вуглецем з гідроксильною групою в а-пдроксилактоні Аналоги камптотецину цього винаходу можуть, таким чином, містити заміщення у ІНДОЛІЗИНО[1,2Ь]хшолшовому фрагменті (наприклад, призначені для покращення розчинності сполуки), або розімкнений або замкнений р-пдроксилактон (наприклад, призначений для поліпшення СТІЙКОСТІ сполуки) До прикладів заміщення у зімкненому рпдроксилактоні належать алкільне заміщення (наприклад, етил) на р-вуглеці До прикладів заміщення у розімкненому р-пдроксилактоні належить алкільне заміщення на р-вуглеці, заміщення (наприклад, амідування) у результативній карбоновій кислоті та заміщення (наприклад, утворення естеру) або супресм одержаної гідроксильної групи Більш конкретним об'єктом винаходу є сполуки формули (І) та формули (II), (І) (II) R, CRlT О у рацемічній або енантюмерній формі або у будь-яких комбінаціях цих форм, в яких Ri являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл або нижчий алкілтю нижчий алкіл, R2, R3 та R4 являють собою незалежно Н, галоген, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, пдразино, нижчий пдразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)rnCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6, або (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X] (в яких [N=X], у цьому винаході являє собою гетероциклічну групу з 4 - 7 членами з атомом азоту N, який є членом гетероциклічної групи, а X являє собою залишкові члени, які є необхідними для доповнення гетероциклічної групи, вибраної з групи, яка складається з О, S, СН2, СН, N, NRg та COR-io), заміщений або незаміщений арил або нижчий арилалкіл(тобто заміщений від одного до чотирьох разів в арильній групі або гетероциклі), в яких замісником є нижчий алкіл, галоген, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл), або R2 та R3 разом утворюють ланцюг із 3 або 4 членами, в яких елементи ланцюга вибирають з групи, що складається з СН, СН2, О, S, N або NR9, R5 являє собою Н, галоген, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий алкілтю нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, ціано, ціаноалкіл, нижчий алкіл нижчий сульфонілалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нітро, (CH2)mC(O)Rs, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qRn (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13 або (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], заміщений або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто заміщений від одного до чотирьох разів в арильній або гетероарильній групі), в яких замісником є нижчий алкіл, галоген, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, R6 та R7 являють собою незалежно Н, нижчий алкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкіл нижчий 57758 амшоалкіл, нижчий амшоалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, або заміщений або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто заміщений від одного до чотирьох разів в арильній групі), в яких замісником є нижчий алкіл, галоген, нітро, зміно, нижчий алкіламшо, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, Rs являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий пдроксіалкіл, аміно, нижчий алкіламшо, нижчий алкіл нижчий аміноалкіл, нижчий амшоалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, або заміщений, або незаміщений арил або нижчий арилалкіл (тобто заміщений від одного до чотирьох разів в арильній групі), в яких замісником є нижчий алкіл, галоген, нітро, амшо, нижчий алкіламшо, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, Rg являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил або арил, заміщений однією або кількома групами, що їх вибирають з таких радикалів нижчий алкіл, галоген, нітро, аміно, нижчий алкіламшо, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси нижчий алкіл, R-іо являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або арил, заміщений (тобто такий, що має від одного до чотирьох замісників в арильній групі) однією або кількома групами, що їх вибірають з таких радикалів нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий пдроксіалкіл або нижчий алкокси нижчий алкіл, Rn являє собою нижчий алкіл, арил, (CH2)m0Ri4, (CH2)mSRi4, (CH2)2NRi4Ri5 або (CH2)m[N=X]1 R12 та R-із являють собою незалежно нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або амшо, RM та R-I5 являють собою незалежно Н, нижчий алкіл або арил, R-іб являє собою Н або OR21, R-I7 являє собою OR6 або NR6R7, R-I8 та Rig являють собою незалежно Н, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси, R20 являє собою Н або галоген, R21 являє собою Н, нижчий алкіл, СНО або С(О)(СН2)тСНЗ, т є цілим числом в інтервалі від 0 до 6, п є 1 або 2, і q є цілим числом від 0 до 2, і [N=X] являє собою гетероциклічну групу з 4 - 7 членами, причому X являє собою ланцюг, необхідний для укомплектування згаданої гетероциклічної групи, і його вибирають з групи, що складається з О, S, СН2, СН, N, NR9 та CORio або їх фармацевтичне прийнятна сіль Конкретним об'єктом винаходу є сполуки визначених вище формул І та II, в яких Ri являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси нижчий алкіл або нижчий алкілтю нижчий алкіл, Rs являє собою Н, галоген, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси нижчий алкіл, нижчий алкілтю нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчий алкіл, ціано, ціаноалкіл, нижчий пдроксіалкіл, нітро, (CH2)mC(O)Rs, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R, (CH2)mOC(O)NR6R7, або (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, Ri 2 , та R-із являють собою незалежно нижчий алкіл, Rie являє собою OR 2 i, і R 18 , R19 та R2o являють собою Н У кращому варіанті R2 являє собою Н або галоген, краще Н, хлор або фтор, і R3 являє собою Н, нижчий алкіл, галоген або OR6, в яких R6 являє собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл, краще Н, фтор, хлор, метил або метокси Крім того, у кращому варіанті R2 та R3 разом утворюють метилендюкси або етилендюкси Більш конкретно, об'єктом винаходу є сполуки формули І та II, для яких R2 являє собою атом водню або галогену, R3 являє собою атом галогену, нижчий алкіл або нижчий алкокси, R4 та R-іб являють собою атоми водню, та Ris, R19 та R2o являють собою атоми водню, або їх фармацевтичне прийнятна сіль, У такому разі для Rs краще вибирати амшоалкільний радикал Більш конкретним об'єктом винаходу є ряд продуктів, що їх описано нижче у прикладах і які відповідають таким формулам Гідрохлорид - 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро5-пдрокси-12-(1,2,5,6-тетрапдропіридинметил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12(4-метил піперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н, 13Н)-дюн -5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12піролідинметил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]хшолш-3,15(4Н,13Н)-дюн -5-етил-9,10'дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12(4-метил піперазинометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12піперидинметил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12диметиламшо-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-морфолшо метил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино [1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-(4-метилпіперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн -12-бензилпіперазинометил-9-хлор-5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н,13Н)-діон -12-(4-бензилпіперазинометил)-9-хлор-5-етил4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н, 57758 13Н)-дюн -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-піперидинметил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -12-(4-бензилпіперазинометил)-5-етил-9-фтор4,5-дипдро-5-пдрокси-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -12-(4-бензилпіперазинометил)-5-етил-9-фтор4,5-дипдро-5-пдрокси10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-диметиламшометил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -5-етил-12-діетиламшометил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-(4-метил піперидинметил)-1Ноксепшо[3'4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-піролідинметил-1Ноксепшо[3'4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-(1,2,5,6-тетрапдропіридинметил)-1Ноксепшо[3'4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -12-дмзобутиламінометил-5-етил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметокси-12-піперидин метил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметокси-12-диметиламшометил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн пдрохлорид-9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-Ю-метокси-^-піперидинметил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюну пдрохлорид-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-(1,2,5,6-тетрапдропіридинметил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюну -б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси-^(4-метил піперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси-^(4-метил піперазинометил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюн -б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси-^ 10 піролідинметил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН -12-(4-бензилпіперазинометил)-5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метокси-1 Н10оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-(-4-метилпіперидин метил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, -Ю-бензилокси-б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-бпдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН, -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б.Ю-дипдрокси-ИЧоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]хінолш3,15(4Н,13Н)-дюн, або їх фармацевтичне прийнятна сіль Більш конкретним об'єктом винаходу є визначені вище сполуки формули II, в яких R, являє собою етильну групу, F 2 та R3 являють ? собою незалежно Н, нижчий алкіл, галоген, галогенід нижчого алкілу або (CH2)mOR6, або R2 та R3 разом утворюють метилендюкси або етилендюкси, R4 та Rs являють собою незалежно Н, нижчий алкіл, (CH2)mNR6R7, або (CH2)n[N=X], незаміщений або заміщений нижчим алкілом, R2o являє собою Н і R-I7 являє собою OR6, в якому R6 являє собою Н або нижчий алкіл, або NR6R7, в якому R6 та R7 незалежно являють собою Н, нижчий алкіл, арил або арил нижчого алкілу В оптимальному варіанті R4 являє собою Н або (CH2)mNR6R7, в якому R6 та R7 являють собою незалежно Н або нижчий алкіл, Rs являє собою Н, нижчий алкіл або (CH2)n[N=X], незаміщений або заміщений нижчим алкілом, і R^ являє собою OR6, в якому R6 являє собою Н або нижчий алкіл, або їх фармацевтичне прийнятна сіль Як приклад заміщеного або незаміщеного [N=X] може розглядатися піперидил, морфолініл, піперазиніл, імідазолілта радикал 4-метилпіперазиніл У кращому варіанті R2 являє собою Н або галоген, краще Н, хлор або фтор, R3 являє собою Н, нижчий алкіл, галоген або OR6 в яких R6 являє собою Н, нижчий алкіл або арил нижчого алкілу, краще Н, фтор, хлор, метил або метокси Крім того, у кращому варіанті R2 та R3 разом утворюють дюксиметилен або дюксіетилен Більш конкретним об'єктом винаходу є ряд продуктів, що їх описано нижче у прикладах, зокрема продукти, що відповідають таким формулам -5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-12(4-метил піперидинметил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюн, -5-етил-12-діетиламшометил-9-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-(4-метил піперидинметил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн, -б-етил-Э-фтор^.б-дипдро-б-пдрокси-Юметил-12-піролідинметил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 57758 12 11 3,15(4Н,13Н)-дюн, Об'єктом цього винаходу є також способи приготування сполуки загальних формул І та II, пдрохлорид-9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5або починаючи з камптотецину або заміщених пдрокси-Ю-метокси-^-піперидинметил-ІНкамптотецинів, або шляхом повного ХІМІЧНОГО оксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1 ,2-Ь]ХІНОЛІНсинтезу 3,15(4Н,13Н)-дюну, -б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ю-метокси-^Таким чином, винахід стосується способу (4-метил піперидинметил)-1 Нприготування сполук формул І та II цього винаходу, і, зокрема, продуктів, формули яких оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІНнаведено вище, починаючи з камптотецину або 3,15(4Н,13Н)-дюн, заміщених камптотецинів, які відзначаються тим, -Э-хлор-б-етил^.б-дипдро-б-пдрокси-Ющо метил-12-(4-метилпіперидинметил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН- камптотецин а-пдроксилактон загальної 3,15(4Н,13Н)-дюн, формули або їх фармацевтичне прийнятна сіль У цьому тексті термін нижчий стосовно О алкільної групи і груп алкілтю та алкокси означає групи ЛІНІЙНИХ або розгалужених насичених аліфатичних вуглеводнів, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, т-бутил, метилтю, етилтю, метокси та етокси Стосовно алкенільної або алкінільної груп термін нижчий означає групи, що в якій R-і, R2, R3, R4, R5 та R2o є такими, як містять від 2 до 6 атомів вуглецю і одну або вказано вище, відновлюють з метою одержання адекілька подвійних або потрійних зв'язків, такі як вшільна, алільна, ізопропенільна, пентенільна, пдроксилактолу загальної формули А гексанільна, етинільна пропенільна, пропшільна та h бутинільна групи Термін циклоалкіл означає кільце з 3 - 7 атомами вуглецю, такі як J j І [ JN-^" циклопропільна, циклобутильна, циклопентильна або циклогексильна групи Термін арил означає R моно-, ди- або трициклічну вуглеводневу сполуку з принаймні одним ароматичним кільцем, причому кожне кільце містить максимум 7 членів, таку як феніл, нафтил, антрацил, біфеніл або інденіл Термін галоген означає хлор, бром, йод або фтор в яких R-i, R2, R3, R4, R5 та R2o є такими, як Радикали, що відповідають експресіям нижчого вказано вище, галоалкілу, нижчого ціаноалкілу, нижчого - в утвореній таким чином сполуці А зв'язок нітроалкілу, нижчого амідоалкілу, нижчого вуглець-вуглець, що зв'язує суміжні карбіноли, пдразиноалкілу, нижчого азидоалкілу, нижчого "вирізають" шляхом обробки ВІДПОВІДНИМ арилалкілу, нижчого пдроксіалкілу, нижчого алкілу окисником, одержуючи при цьому сполуку нижчого алкокси, нижчого алкілу нижчого алкілтю формули В та нижчого сульфонілалкілу нижчого алкілу, заміщуються, ВІДПОВІДНО, атомами галогену в КІЛЬКОСТІ від одного до трьох, групами ціано, нітро, амідо, пдразино, азидо, арилу, гідрокси, нижчого алкокси, нижчого алкілтю або нижчого осно сульфонілалкілу Радикал нижчий алкіламіно може містити одну або дві групи нижчого алкілу і являти собою, наприклад, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 о або N(CH3)(CH2CH3) До прикладів [N=X] належать групи піперидинілу, морфолінілу, піперизинілу та в імідазолілу в якій R-i, R2 R3, R4, R5 та R2o є такими, як вказано вище, Як було виявлено для камптотецину, атом - далі виконують обробку функцюналізованим вуглецю, що має функцію гідрокси у групі ралкілувальним агентом, і формільну функцію пдроксилактону або р-пдроксикарбоксилату сполуки формули В "вирізають" з метою сполук цього винаходу, є асиметричним Таким одержання р-пдроксіестеру загальної формули С чином, для сполук цього винаходу можливі дві R енантюмерні форми, тобто такі, що відповідають конфігураціям "R" та "S" Цей винахід включає дві енантюмерні форми та будь-які комбінації цих форм, включаючи рацемічні суміші "RS" 3 метою спрощення наведеного описового матеріалу, у разі, коли у структурних формулах не вказано конкретну конфігурацію, слід розуміти, що представлені обидві енантюмерні форми та їх суміші в якій R-i, R2 R3, R4, R5, R18 R19 та R2o є такими, 13 14 середовищі, наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою або парами соляної кислоти, розчиненими у безводному розчині, такому як дихлорметан або діоксан Розмикання лактонового кільця сполуки D з метою одержання сполуки Е виконують, наприклад, шляхом гідролізу у лужному середовищі з подальшою нейтралізацією Приклади заміщених камптотецинів, що їх використовують як початкові продукти, можна знайти в Американських патентах №№ 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 та 5 341 745, патентних заявках РСТ №№ US91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598, ЕР94/03058 та ЕР95/00393, та європейській патентній заявці №№ 325 247, 495 432, 321 122 та 540 099 Отже, винахід також стосується способу приготування сполук формул І та II, які відзначаються тим, що - сполуку загальної формули М Н .О 57758 як вказано вище, R^ являє собою OR6 і R6 являє собою нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчого алкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчого алкілу або арил, або арил нижчого алкілу, - згадану сполуку загальної формули С циклізують з метою одержання (рпдроксилактонової сполуки загальної формули D в якій R-i, R2, R3, R4, R5, Ri8, R19 та R20 є такими, як вказано вище, - лактон загальної формули D розмикають з метою одержання сполуки формули Е О R, НО в якій R-i, R2, R3, R4, R5, Ri7, R18, R19 та R20 є такими, як вказано вище, Rie являє собою OR21 в якій R21 являє собою Н або нижчий алкіл, і R^ являє собою OR6 або NHR6 та R6 являє собою Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчого алкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчого алкілу або арил, або арил нижчого алкілу Деякі сполуки загальної формули Е одержують також шляхом гідролізу естерної функції ВІДПОВІДНИХ сполук формули D Сполуки загальної формули Е, в якій R-іб та/або R^ являють собою незалежно радикал гідрокси, естерифікують або амідифікують у стандартних умовах, відомих фахівцям, з метою одержання ВІДПОВІДНИХ естерів або амідів формули Е У описаному вище способі групи Ri, R2, R3 та R4 за необхідністю захищають згідно зі стандартними способами захисту (Greene, T, Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) Під час використання цього способу відновлення виконують з використанням відновника у відповідному розчиннику, наприклад, борпдриду натрію у метанолі Стадію, що відповідає утворенню сполуки В, починаючи зі сполуки А, виконують в окиснювальних умовах, наприклад, тетраацетатом свинцю, період ною кислотою або метаперюдатом натрію у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті Обробку функціонал ізованим алкілувальним агентом проводять з використанням похідної з металом, наприклад, ЛІТІЄМ або цинком, карбоксильного естеру у безводному апротонному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані Стадію лактонізацм, яка дозволяє одержати сполуку D, починаючи зі сполуки С, зазвичай виконують у кислотному м в якій R-і, R-I8 та Rig є такими, як вказано вище, і R20 являє собою атом водню або галогену, з'єднують з 2-гало-З-хінолш-метанолом загальної формули N { N X N в якій R2, R3, R4 та Rs є такими, як вказано вище, і X являє собою атом галогену, з метою одержання сполуки формули О R НО в якій R-і, R2, R3, R4 R5, R Rig, R20 та X є такими, як вказано вище, далі сполуку загальної формули О циклізують з метою одержання сполуки загальної формули D, яка визначена вище У описаному вище способі групи Ri, R2, R3 та R4 за необхідністю захищають згідно зі стандартними способами захисту (Greene T, Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) Утворення сполуки О, починаючи зі сполук загальних формул М та N, виконують з використанням способу, відомого фахівцям під назвою реакції Міцунобу (див Mitsunobu, О et al Synthesis, p1 (1981)) 16 15 57758 Гідроксильну функцію сполуки N заміщають нуклеофілом, таким як сполука М або її депротонована похідна, шляхом обробки фосфіном, наприклад, трифенілфосфшом, і '23 похідною азодикарбоксилату, наприклад, діетилазодикарбоксилату, в апротонному OZ' розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані або N,NН диметилформаміді Циклізацію сполуки О в в якій Ri, R20, R Z та Z' є такими, як вказано оптимальному варіанті виконують у присутності вище, і R23 являє собою захисну групу спиртової паладієвого каталізатора (наприклад, діацетату функціональної групи паладію) у лужному середовищі (створеному, - ацеталь сполуки загальної формули Н наприклад, ацетатом лужного металу, як варіант, депротектують з метою одержання сполуки об'єднаного з агентом перенесення фази, загальної формули Г наприклад, бромідом тетрабутиламонію), в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил N. або N.N-диметилформамід, у температурному інтервалі від 50°С до 120°С (R Gngg et al , Tetrahedron 46, page 4003 (1990)) Сполуки загальної формули М є новими, їх приготовляють способом, який відзначається тим, що - карбоніл піридину загальної формули R в якій R-і, R22 та R23 є такими, як вказано вище, сполуку формули Г обробляють функцюналізованим алкілувальним агентом з метою одержання р-пдроксіестеру загальної формули J в якій Ri та R20 є такими, як вказано вище, і R22 являє собою атом галогену або нижчий алкокси, захищають ацетальною функціональною групою, з метою одержання сполуки загальної формули F (F) в якій R-і, R20 та R22 є такими, як вказано вище, і групи Z та Z' являють собою незалежно нижчий алкіл або разом утворюють насичений вуглеводневий ланцюг з 2 - 4 атомами вуглецю пдроксиметильну функціональну групу вводять у сполуку загальної формули F з метою одержання сполуки загальної формули G в якій R-і, R20 R22 та R23 є такими, як вказано вище, і R-I7, Ris та Rig є такими, як у загальній формулі II - захисну групу R23 сполуки загальної формули J розщеплюють з метою одержання сполуки загальної формули К, Н О к в якій R-і, вказано вище, являє собою в якій R-і, R20, R22, Z та Z' є такими, як вказано вище, - далі спиртову функціональну групу сполуки загальної формули G захищають з метою одержання сполуки загальної формули Н , Rig R20 та R22 є такими, як являє собою OR6 або NHRs і R6 Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл нижчого алкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси нижчого алкілу або арилу, або арил нижчого алкілу, - сполуку загальної формули К циклізують у сполуку загальної формули L N. M НО в якій R-і, Ris, R19 R20 та R22 є такими, як вказано вище, і нарешті - радикал R22 сполуки L перетворюють на 17 карбоніл з метою одержання сполуки загальної формули М н .0 НО в якій Ri, Ris, R19 R20, та R22 є такими, як вказано вище Карбонільну функціональну групу 4-ацил-2піридину (одержану, наприклад, згідно з Lammattma J L J Heterocychc Chem 20, р 553 (1983)) в оптимальному варіанті захищають ацетальною функціональною групою, в оптимальному варіанті циклічним ацеталем, згідно зі стандартними умовами, відомими фахівцям (Greene T, Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) Одержаний у такий спосіб проміжний продукт обробляють алкоголятом натрію або калію в апротонному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) або спиртом, з якого одержують алкоголят, у температурному інтервалі від 0°С до 100°С, з метою одержання сполуки загальної формули F До останньої можуть приєднувати ЛІТІЙ у положенні 3 шляхом обробки арил- або алкіллітієм (наприклад, мезитиллітієм) в ефірному розчині, такому як тетрапдрофуран у температурному інтервалі від 100°С до 0°С Формілювальний електрофіл, такий як N.N-диметилформамід, додають до одержаного у такий спосіб літійованого проміжного продукту, і одержаний у такий спосіб альдегід обробляють, після гідролізу, відновником, таким як борпдрид натрію, з метою одержання сполуки загальної формули G Захист спиртової функціональної групи сполуки G виконують згідно зі стандартними умовами, відомими фахівцям, з метою одержання сполуки загальної формули Н До прикладів захисних груп спиртової функціональної групи належать такі групи, які утворюють ефіри (тобто метил, метоксиметил, тетрапдроліраніл, 2метоксіетокси метил, бензилоксиметил, т-бутил та бензил (заміщений або незаміщений)), а також естери (тобто формат, ацетат та ізобутират) Стосовно інших прикладів захисних груп первинних гідроксильних груп дивіться Greene Т , Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981) Депротектування сполуки загальної формули Н з метою одержання сполуки загальної формули Г виконують у вибіркових умовах, які зберігають ЦІЛІСНІСТЬ радикалу R23, наприклад, шляхом обробки у кислотному середовищі (наприклад, трифтороцтовою кислотою) Вибіркові умови для захисту та депротектування функціональних груп ВІДОМІ фахівцям (Greene T, Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) Обробку сполуки Г функцюналізованим алкілувальним агентом з метою одержання р-пдроксіестеру загальної формули J виконують з використанням енолату ЛІТІЮ або цинк-вмісної похідної карбоксильного естеру у безводному апротонному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані Захисну 57758 18 групу R23 сполуки загальної формули J розщеплюють з метою одержання сполуки загальної формули К в умовах депротектування, відомих фахівцям Наприклад, коли R23 являє собою бензильну групу, спиртовий розчин сполуки загальної формули J з доданим до нього паладієвим каталізатором піддають обробці у штучній водневій атмосфері під тиском від 0,5 до 10 бар Циклізацію одержаної у такий спосіб сполуки загальної формули К виконують у кислотному середовищі (наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою, або парами соляної кислоти, розчиненими у безводному розчині, такому як дихлорметан або діоксан) з метою одержання р-пдроксилактонового кільця з сімома членами, такого самого, як у сполуці загальної формули L Сполуки загальної формули L можуть бути перетворені на піродони загальної формули М, наприклад, шляхом обробки теплою соляною кислотою або шляхом обробки триметилсиліл йодидом 2-гало-З-хінолш-метаноли загальної формули N одержують, починаючи з ацетанілідів загальної формули Р в якій R2, R3 та R4 є такими, як показано для загальних формул сполук І та II У наведених нижче способах групи R2, R3 та R4 за необхідністю захищають згідно зі стандартними способами захисту (Greene T, Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) Таким чином, сполуки формули N одержують у такий спосіб згадані аніліни формули Р піддають N-ацетилюванню шляхом обробки ацетил ювальним агентом, наприклад, оцтовим ангідридом Одержані у такий спосіб ацетаніліди обробляють у температурному інтервалі від 50°С до 100°С, в оптимальному варіанті при 75°С, реагентом, відомим фахівцям під назвою реагент Вільсмейєра (Vilsmeyer's reagent) (одержаним під дією фосфорилоксихлориду on NNдиметилформаміді у температурному інтервалі між 0°С та 10°С) з метою одержання ВІДПОВІДНОГО 2-хлор-З-хінолінкарбальдепду (наприклад, див Meth-Cohn et al J Chem Soc, Perkm Trans, I p1520 (1981), Meth-Cohn et al 7 Chem Soc, Perkm Trans I p 2509 (1981), і Nakasimhan et al J Am Chem Soc , 772 p 4431 (1990)) Атом хлору у положенні 2 в 2-хлор-З-хінолінкарбальдепдах заміщають атомом йоду або брому шляхом нагрівання продукту у інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності солі йоду або брому (наприклад, йодиду натрію або броміду тетрабутиламонію) Для каталізу цього перетворення може знадобитися трохи кислоти, наприклад, концентрованої соляної кислоти 2гало-3-хінолінкарбальдепди легко відновити до ВІДПОВІДНИХ 2-гало-З-хінолшметанолів загальної формули N, у стандартних умовах, відомих фахівцям, таких як обробка у спиртовому 19 розчиннику (наприклад, метанолі) борпдридом натрію у температурному інтервалі від 0°С до 40°С Сполуки формули N одержують, крім того, у такий спосіб визначені вище аніліни загальної формули Р ацилюють шляхом реакції з нітрилом (наприклад, хлорацетонітрилом або пропюнітрилом) у присутності трихлориду бору та іншої кислоти Люїса, такої яктрихлорид алюмінію, тетрахлорид титану або хлорид діетилалюмінію в апротонному розчиннику або суміші апротонних розчинників, після чого піддають гідролізу (cf Sugasawa T et al J Am Chem Soc 700 p 4842 (1978)) Одержаний у такий спосіб проміжний продукт після цього обробляють етилмалонілхлоридом в апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил у присутності основи, такої як тріетиламш, після чого обробляють лужним спиртом, наприклад, метилатом натрію у метанолі, з метою одержання етилового 2-пдрокси-Зхінолшкарбоксилату, заміщеного у положенні 4 Його перетворюють на етил 2-хлор-Зхінолшкарбоксилат шляхом обробки фосфорилоксихлоридом Коли положення 4 хіноліну має хлорметил ьну групу, заміщення нуклеофілу виконують шляхом обробки вторинним аміном, наприклад, диметиламіном, Nметилпіперазином, морфоліном або піперидином Етил 2-хлор-З-хінолшкарбоксилат після цього відновлюють гідридом дмзобутилалюмінію в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з метою одержання 2-хлор-З-хінолшметанолу загальної формули N Аналоги проміжних сполук (N) описано в літературі і, зокрема, у заявці МПК 95/05427 Об'єктом цього винаходу є також - як нова промислова продукція і, зокрема, як нова промислова продукція, що и призначено для приготування продуктів формули І або II - продукти описаних вище формул Г та М Деякі сполуки цього винаходу приготовляють у формі фармацевтично прийнятних солей згідно з традиційними способами До прийнятних солей належать - як приклад, що не обмежує об'єму винаходу - адитивні солі неорганічних кислот, такі як пдрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, пдробромід та нітрат, або органічних кислот, такі як ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, ртолуолсульфонат, памоат, саліцилат, оксалат та стеарат Солі, утворені з цих основ, такі як гідроксид натрію або калію також утворюють частину сфери застосування цього винаходу, коли їх використовують Інші приклади фармацевтично прийнятнихсолей див у "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci 66 1 (1977) Сполуки цього винаходу відзначаються корисними фармакологічними властивостями Так, сполуки цього винаходу справляють інгібуючий вплив на топоізомеразу І та/або II і відзначаються протипухлинною активністю Існуючий рівень техніки підтверджує, що сполуки цього винаходу відзначаються протипаразитною та/або противірусною активністю Сполуки цього винаходу використовують також для різноманітних терапевтичних застосувань 57758 20 Фармакологічні властивості сполук цього винаходу проілюстровані далі у тексті у частині, присвяченій опису експериментів Сполуки використовують для інгібування топоізомерази, наприклад, типу І та/або II, в організмі хворого, наприклад, ссавця, такого як людина, шляхом введення в організм такого хворого терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або формули (II) Сполуки цього винаходу відзначаються також протипухлинною активністю, їх використовують для лікування пухлин, наприклад, пухлин, що експресують топоізомеразу в організмі хворого, шляхом введення в нього терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або формули (II) Прикладами пухлин або ракових утворень є ракові утворення у стравоході, шлунку, кишечнику, прямій кишці, ротовій порожнині, глотці, гортані, легенях, товстій кишці, грудях, шийці матки, ТІЛІ матки, яєчнику, простаті, яєчках, сечовому міхурі, нирках, печінці, підшлунковій залозі, тканині кісток, сполучних тканинах, шкірі, очах, мозку та центральній нервовій системі, а також ракові утворення у щитовидній залозі, лейкемія, хвороба Ходжкіна, лімфоми, не пов'язані з хворобою Ходжкіна, різновиди мієломної хвороби та ш їх використовують також для лікування паразитних інфекцій шляхом інгібування гемофлагелатів (наприклад, у трипаносом або лейшманюм) або шляхом інгібування симпластів (наприклад, при малярії), і для лікування вірусних інфекцій та хвороб Ці властивості роблять продукти формули І та II придатними для фармацевтичного використання Об'єктом цієї заявки є також - як ліки - визначені вище продукти формули І та II, а також адитивні солі фармацевтичне прийнятних неорганічних або органічних кислот згаданих продуктів формули І та II, а також фармацевтичні композиції, що містять принаймні один з видів ЛІКІВ, що їх визначено вище як активний компонент Таким чином, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку цього винаходу або и адитивну сіль фармацевтичне прийнятної кислоти, у комбінації з фармацевтичне прийнятним носієм згідно з вибраним способом уведення (наприклад, оральним, внутрішньовенним, внутрішньочеревинним, внутрішньом'язовим, трансдермальним або підшкірним) Фармацевтичну композицію (наприклад, терапевтичну) застосовують у вигляді твердої речовини, рідини, ліпосоми або ліпідної міцели Фармацевтичну композицію застосовують у вигляді твердої речовини, наприклад, у вигляді порошків, пілюль, гранул, таблеток, ліпосом, желатинових капсул або супозиторіїв Пілюлю, таблетку або желатинову капсулу покривають речовиною, яка є здатною захищати композицію від впливу шлункової кислоти або ферментів у шлунку пацієнта протягом тривалого періоду часу, завдяки чому композиція може потрапляти у нерозщепленому вигляді у тонку кишку пацієнта Сполуку також вводять локально, наприклад, у тій 21 ДІЛЯНЦІ, де знаходиться пухлина Сполуку також вводять за методом тривалого вивільнювання (наприклад, з використанням композиції тривалого вивільнювання або інфузійного насосу) До ВІДПОВІДНИХ твердих носив належать, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, карбонат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрієва карбоксиметил целюлоза, полівшілпіролідин та парафін Фармацевтичні композиції, що містять сполуку цього винаходу, застосовують також у рідкому вигляді, наприклад, у вигляді розчинів, емульсій, суспензій або препаратів тривалого вивільнювання ВІДПОВІДНИМИ рідкими носіями є, наприклад, вода, органічні розчинники, такі як гліцерин або ГЛІКОЛІ, наприклад, поліетиленгліколь, а також їх суміші, розбавлені у різних пропорціях водою Об'єктом цього винаходу є також використання продуктів визначених вище формул (І) або (II) для приготування ЛІКІВ, призначених для інгібування топоізомерази, зокрема, топоізомерази типу І або типу II, ЛІКІВ, призначених для лікування пухлин, ЛІКІВ, призначених для лікування паразитних інфекцій, а також ЛІКІВ, призначених для лікування вірусних захворювань Дозування сполук цього винаходу, призначених для лікування зазначених захворювань або розладів, змінюється ВІДПОВІДНО до способів уведення, віку та ваги тіла пацієнта, а також стану його здоров'я, і визначається безпосередньо лікарем-куратором або ветеринаром Цю КІЛЬКІСТЬ ЛІКІВ, ЩО її призначає лікар-куратор або ветеринар, у цьому описі названо "ефективна терапевтична КІЛЬКІСТЬ" Характеристику фармакологічних властивостей сполук цього винаходу наведено нижче у частині, присвяченій опису експериментів Сполуки використовують для інгібування топоізомерази, наприклад, типу І та/або II, в організмі хворого, наприклад, ссавця, такого як людина, шляхом введення в організм такого хворого терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або формули (II) Сполуки цього винаходу відзначаються також протипухлинною активністю, їх використовують для лікування пухлин, наприклад, пухлин, що експресують топоізомеразу, в організмі хворого шляхом уведення в нього терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або формули (II) До прикладів пухлин або ракових утворень відносяться ракові утворення у стравоході, шлунку, кишечнику, прямій кишці, ротовій порожнині, глотці, гортані, легенях, товстій кишці, грудях, шийці матки, ТІЛІ матки, яєчнику, простаті, яєчках, сечовому міхурі, нирках, печінці, підшлунковій залозі, тканині кісток, сполучних тканинах, шкірі, очах, мозку та центральній нервовій системі, а також ракові утворення у щитовидній залозі, лейкемія, хвороба Ходжкіна, лімфоми, не пов'язані з хворобою Ходжкіна, різновиди мієломної хвороби та ш їх використовують також для лікування паразитних інфекцій, шляхом інгібування гемофлагелатів (наприклад, у трипаносом або лейшманюм) або шляхом інгібування симпластів 57758 22 (наприклад, при малярії), і для лікування вірусних інфекцій та хвороб Ці властивості роблять продукти формули І та II придатними для фармацевтичного використання Об'єктом цієї заявки є також - як ліки - визначені вище продукти формули І та II, а також адитивні солі фармацевтичне прийнятних неорганічних або органічних кислот згаданих продуктів формули І та II, а також фармацевтичні композиції, що містять принаймні один з видів ЛІКІВ, що їх визначено вище як активний компонент Таким чином, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку цього винаходу або и адитивну сіль фармацевтичне прийнятної кислоти, у комбінації з фармацевтичне прийнятним носієм згідно з вибраним способом введення (наприклад, оральним, внутрішньовенним, внутрішньочеревинним, внутрішньом'язовим, трансдермальним або підшкірним) Фармацевтичну композицію (наприклад, терапевтичну) застосовують у вигляді твердої речовини, рідини, ліпосоми або ліпідної міцели Фармацевтичну композицію застосовують у вигляді твердої речовини, наприклад, у вигляді порошків, пілюль, гранул, таблеток, ліпосом, желатинових капсул або супозиторіїв Пілюлю, таблетку або желатинову капсулу покривають речовиною, яка є здатною захищати композицію від впливу шлункової кислоти або ферментів у шлунку пацієнта протягом тривалого періоду часу, завдяки чому композиція може потрапляти у нерозщепленому вигляді у тонку кишку пацієнта Сполуку також вводять локально, наприклад, у тій ДІЛЯНЦІ, де знаходиться пухлина Сполуку також вводять за методом тривалого вивільнювання (наприклад, з використанням композиції тривалого вивільнювання або інфузійного насосу) До ВІДПОВІДНИХ твердих носив належать, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, карбонат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрієва карбоксиметил целюлоза, полівшілпіролідин та парафін Фармацевтичні композиції, що містять сполуку цього винаходу, застосовують також у рідкому вигляді, наприклад, у вигляді розчинів, емульсій, суспензій або препаратів тривалого вивільнювання ВІДПОВІДНИМИ рідкими носіями є, наприклад, вода, органічні розчинники, такі як гліцерин або ГЛІКОЛІ, наприклад, поліетиленгліколь, а також їх суміші, розбавлені у різних пропорціях водою Об'єктом цього винаходу є також використання продуктів визначених вище формул (І) або (II) для приготування ЛІКІВ, призначених для інгібування топоізомерази, зокрема, топоізомерази типу І або типу II, ЛІКІВ, призначених для лікування пухлин, ЛІКІВ, призначених для лікування паразитних інфекцій, а також ЛІКІВ, призначених для лікування вірусних захворювань Дозування сполук цього винаходу, призначених для лікування зазначених захворювань або розладів, змінюється ВІДПОВІДНО до способів введення, віку та ваги тіла пацієнта, а також стану його здоров'я і визначається 23 безпосередньо лікарем-куратором 57758 або ветеринаром Цю КІЛЬКІСТЬ ЛІКІВ, ЩО її призначає лікар-куратор або ветеринар, у цьому описі названо "ефективна терапевтична КІЛЬКІСТЬ" За винятком іншого, усі використовувані у цьому тексті технічні та наукові терміни мають ті ж самі значення, як і ті, що є відомими пересічному фахівцеві у галузі, до якої належить винахід Це також стосується усіх публікацій Патентні заявки, усі патенти та уся інша література, про яку згадано у цьому описі, включено у вигляді посилань Нижче наведено приклади, які ілюструють згадані процедури і жодним чином не можуть розглядатися як такі, що обмежують об'єм винаходу Опис прикладів Приклад 1 трет-бутилр-етил-р-пдрокси-(8пдроксиметил-9-оксо(11 Н-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 7-іл)-пропюнат 1 а 4-етил-3,4-дипдрокси-1Н-пірано [3і,4' 6,7] ІНДОЛІЗИНО [1,2-Ь]ХІНОЛІН -14(4Н,12Н)-он Борпдрид натрію (14г, 370ммоль) по частинах додають до суспензії (3)-(+)-камптотецину (14г, 40ммоль, яку можна придбати у різних комерційних джерелах, таких як Aldnch Chemical Co (Milwaukee, Wl)), у метанолі (750мл), і одержану суміш поступово нагрівають до 55°С з метою одержання прозорого розчину, який після цього перемішують протягом 16год при температурі оточуючого середовища Розчинник після цього випаровують під зниженим тиском, залишок розчиняють у воді (250мл), нейтралізують шляхом додавання оцтової кислоти (21 мл) і залишають у спокої на 2год при 4°С Одержану суспензію фільтрують і послідовно промивають холодною водою, ацетоном та діетиловим ефіром, в результаті чого одержують потрібний продукт, після висушування під зниженим тиском, у вигляді у вигляді твердої речовини білого кольору з т п 280°С 1 б 8-формілоксиметил-7-пропюнілшдолізино [1,2-Ь]ХІНОЛІН-9(11Н)-ОН Розчин метаперюдату натрію (14г, 65ммоль) у воді (140мл) по краплинах додають до суспензії 4етил-3,4-дипдрокси-1 Н-пірано [3і,4' 6,7] індол ізино[1,2-Ь]хшолш-14(4Н,12Н)-ону (13,4г, 38ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (720мл), і одержаний розчин перемішують протягом однієї години при температурі оточуючого середовища Реакційну суміш після цього виливають у суміш лід/вода (650мл), і одержану суспензію після цього перемішують протягом півгодини, далі фільтрують і послідовно промивають водою, ізопропіловим спиртом та діетиловим ефіром, в результаті чого одержують потрібний продукт (11,5г), після висушування під зниженим тиском, у вигляді твердої речовини, блідо-жовтого кольору з т п > 200°С (d) 1 в трет-бутилр-етил-р-пдрокси-(8 пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат Суспензію цинку (6,5г, ЮОммоль), перемішану за допомогою магнітної мішалки у безводному діетиловому ефірі (50мл) у аргоновій атмосфері, активують шляхом додавання по краплинах хлортриметилсилану (0,75мл, 5,7ммоль) 24 Перемішування продовжують протягом 15 хв при температурі оточуючого середовища, після чого реакційне середовище нагрівають з дефлегмуванням Нагрівальну баню після цього забирають, і по краплинах зі швидкістю, яка забезпечує збереження стану дефлегмування, додають трет-бутил бромацетат (15мл, ЮОммоль) Середовище знову піддають зовнішньому нагріванню, яке продовжують протягом однієї години Одержаному ефірному розчину реактиву Реформатського дають охолонути до температури оточуючого середовища, після чого переносять з використанням канюлі до суспензії 8формілоксиметил-7-пропюніліндолізино [1,2Ь]хінолш-9(11Н)-ону (1,6г, 4,7ммоль) у безводному тетрапдрофурані (40мл) у аргоновій атмосфері Реакційну суміш перемішують в умовах дефлегмування протягом однієї години, після чого дають охолонути до температури оточуючого середовища, реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого хлориду амонію (ЮОмл), і екстракцію виконують хлороформом (3 х ЮОмл) Об'єднані хлороформні екстракти висушують на сульфаті натрію, випаровують і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелевій колоні (1 - 2% МеОН/СН2СІ2), в результаті чого одержують 0,64г (31%) бажаного продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, т п 146-149°С ЯМР-1Н (CDCI3) 0,93 (t, ЗН), 1,37 (s, 9H), 1,99 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,5 (se, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,90 (d, 1Н), 8,20 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) ЯМР -13С (CDCI3) 8,18, 27,90, 34,59, 45,34, 49,91, 58,55, 77,39, 82,42, 100,52, 127,67, 127,97, 128,10, 128,64, 129,44, 129,79, 130,42, 130,99, 142,86, 148,69, 152,75, 155,16, 162,38, 172,24 ІЧ(КВг) 764, 1016, 1157, 1580, 151, 1726 Приклад 2 етилр-етил-р-пдрокси-(8пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат Суспензію цинку (500мг, 7,64ммоль) та 8формілоксиметил-7-пропюнілшдолізино[1,2Ь]хінолш-9(11Н)-ону (400мг, 1,15ммоль) у безводному тетрапдрофурані (20мл), що містять Юмг гідрохінону нагрівають з дефлегмуванням у аргоновій атмосфері Нагрівальну баню забирають, і екзотермічну реакцію ІНІЦІЮЮТЬ шляхом додавання краплини етил бромацетату та невеличкого кристалу йоду Дефлегмування підтримують шляхом додавання по краплинах етил б ром ацетату (500мл, 4,48ммоль), після чого реакційну суміш знову нагрівають до дефлегмування протягом однієї години Після охолодження до температури оточуючого середовища реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого хлориду амонію (Юмл) та метанолу (ЗОмл) Одержану суміш перемішують протягом 5хв, після чого фільтрують і випаровують Залишок розчиняють у дихлорметані (ЗОмл), промивають водою і висушують на сульфаті натрію Після цього розчинник видаляють і за допомогою колонкової хроматографії виконують очищення (SiO2, CH2CI2/Me0H 98/2), одержуючи 230мг (49%) потрібної сполуки у 25 26 метанолом (50мл) обробляють 6N сухим пдрохлоридом у метанолі (0,5мл) і витримують в умовах дефлегмування до повного розчинення (4год) Леткі сполуки випаровують і залишок розчиняють у дихлорметані (50мл), промивають розбавленим гідроксидом натрію (0.05N, 15мл) та розчином солі (15мл) Органічну фракцію висушують на сульфаті натрію і випаровують Твердий залишок очищають з використанням хроматографії у силікагелевій колоні (МеОН при 3% / СН2СІ2) і очищений продукт розводять у діетиловому ефірі, фільтрують і висушують, одержуючи 120мг (58%) потрібної сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, т п 163-166°С 57758 вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 157 -161 °С ЯМР-1Н (CDCI3) 0,93 (t, ЗН), 1,20 (t, ЗН), 2,02 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H), 4,11 (q, 2H), 4,9 (se, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,80(t, 1Н), 7,90 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (s,1H) Я М Р - С (CDCI3) 8,09, 14,01, 34,67, 44,85, 49,94, 58,31, 61,09, 77,21, 100,78, 127,78, 127,96, 128,11, 128,72, 129,16, 129,65, 130,60, 131,32, 142,76, 148,28, 152,55, 155,09, 162,22, 172,59 ІЧ (КВг) 766, 1009, 1184, 1582, 1647, 1750 Приклад 3 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-1Ноксепшо[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИН[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(47Н,13Н)-дюн Трет-бутил(р-етил-р-пдрокси-(8пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат (1,45г, 3,32ммоль) розчиняють у безводному дихлорметані (25мл) і обробляють насиченим розчином пдрохлориду у дихлорметані (ЮОмл) Одержану суміш витримують при -20°С протягом 16год Осад фільтрують, промивають метанолом і висушують під зниженим тиском, в результаті чого одержують 662мг (55%) потрібного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п > 300°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,90 (t, ЗН), 1,20 (q, 2H), 3,27 (dd, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,49 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (t, 1HV 7,90 (t, 1H), 8,16 (t, 2H), 8,71 (s, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 8,45, 36,48, 42,54, 50,68, 61,44, 73,34, 99,78, 122,71, 127,83, 128,15, 128,75, 129,08, 130,07, 130,61, 131,81, 144,66, 148,04, 152,80, 155,91, 159,26, 172,08 ІЧ (КВг) 761, 1127, 1204, 1285, 1580, 1653, 1757 Приклад 4 р-етил-(р-пдрокси-(8 ЯМР-1Н (CDCI3) 0,93 (t, ЗН), 2,2 (m, 2H), 3,05 (dd, 2Н), 3,49 (s, ЗН), 3,62 (s, ЗН), 4,93 (s, 2H), 5,22 (d, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,81 (t,1H), 7,91 (d,1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) ЯМР-13С (CDCI3) 7,74, 35,54, 46,82, 50,15, 51,67, 58,10, 65,33, 78,03, 100,17, 125,57, 127,70, 128,04, 128,10, 128,35, 129,53, 130,39, 130,94, 143,87, 148,75, 152,94, 157,83, 161,74, 171,35 ІЧ (КВг) 1207, 1595, 2655, 1709 Приклад 6 етилр-етил-а,а-дифтор-р-пдрокси(8-пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2-Ь] 3,15(4Н,13Н)-дюну (500мг, 1,38ммоль), і одержану суспензію перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 16год, одержуючи практично прозорий розчин, який фільтрують Фільтрат підкислюють рН 3,5 1N соляною кислотою, шляхом фільтрації виділяють осад жовтого кольору, промивають водою та ацетоном, після чого висушують під зниженим тиском 415мг (79 %) потрібної сполуки одержують у вигляді моногідрату, т п 165-167°С хінолш-7-іл)-пропюнат Приблизно половину загальної КІЛЬКОСТІ етилбромдифторацетату (1,8мл, 14ммоль), 8формілоксиметил-7-пропюнілшдолізино[1,2Ь]хінолш-9(11Н)-ону (2,0г, 5,75ммоль, одержаного за Прикладом 1 б) у суспензії з безводним ТГФ (тетрапдрофураном) (Юмл), по краплинах додають у аргоновій атмосфері до суспензії цинку (1,25г, 17,2ммоль) у безводному ТГФ в умовах дефлегмування (40мл), після чого додають решту етилбромдифторацетату Реакційну суміш витримують в умовах дефлегмування протягом ще півгодини Після охолодження до температури оточуючого середовища реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого хлориду амонію (20мл), і реакційну суміш екстрагують дихлорметаном (3 х 20мл) Об'єднані органічні екстракти висушують і концентрують Залишок розводять у діетиловому ефірі (Юмл), фільтрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, CH2CI2/Me0H 98/2), одержуючи 664мг (26%) продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 208 - 209° С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,82 (t, ЗН), 2,10(т, 2Н), 2,83 (d, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,25 (se, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,76 (se, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,84(1, 1Н), 8,10(d, 1H), 8,18(d, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,15 (se, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,16, 34,80, 46,71, 50,36, 55,73, 76,53, 100,17, 127,50, 128,00, 128,26, 128,69, 129,06, 130,01, 130,45, 131,63, 142,57, 148,09, 153,19, 156,07, 161,22, 172,27 ІЧ (КВг) 1020, 1188, 1413, 1586, 1651, 1694 Приклад 5 метил р-етил-р-пдрокси-(8 ЯМР-1Н (CDCI3) 0,91 (t, ЗН), 1,38 (t, ЗН), 2,32 (m, 2H), 4,8 (se, 1H), 4,38 (q, 2H), 5,09 (d, 2H), 5,13 (dd, 2H), 7,42 (s,1H), 7,55 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (s, 1H) ЯМР-13С (CDCI3) 6,97, 13,93, 28,63, 50,18, 56,27, 63,15, 77,20, 81,96 (t), 101,27, 116,40(t), 127,67, 127,77, 127,97, 128,31, 129,26, 130,33, 130,94, 131,23, 143,16, 148,34, 150,20, 151,91, 161,21, 163,21 (t) ІЧ (КВг) 1124, 1308, 1591, 1647, 1748 Приклад 7 етилр-етил-р-пдрокси-(8 пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-1Н Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат Суспензію цинку (1,25г, 19,1ммоль), 8-метил-7 оксепшо[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН пропюнілшдолізино 3,15(4Н,13Н)-дюну (180мг, 0,5ммоль), у суспензії з (500мг, пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнова кислота Водний розчин гідроксиду калію (0,1 N, ЗОмл) додають до 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-1Ноксепшо[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН [1 ,2-Ь]ХІНОЛІН-9-(1 1 Н)-он 1,43ммоль, яку одержують способом, 27 57758 запропонованим Kmgsburry, W D, Tetpahedron Lett 29 6847 (1988)), і ацетат срібла (250мг, 1,50ммоль) у безводному тетрапдрофурані (10мл) перемішують при температурі оточуючого середовища у аргоновій атмосфері Через Юхв реакційну суміш активують шляхом додавання по краплинах молярного розчину хлордіетилалюмінію (ІОмл, Юммоль), після чого по краплинах додають етил бромацетат (1,25мл, 11,3ммоль), і одержаній суміші дають прореагувати протягом ще 5год Реакцію зупиняють шляхом послідовного додавання етилового спирту (Юмл) та насиченого розчину тартрату калію та натрію (Юмл) Одержану суміш перемішують протягом ще години, фільтрують і концентрують під зниженим тиском Залишок розводять у дихлорметані (ЗОмл), промивають водою, висушують, концентрують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, СН2СІ2 /МеОН 98/2), одержуючи 93мг (15%) потрібного продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, т п 185 - 188°С ЯМР-1Н (CDCI3) 0,91 (t, ЗН), 1,17 (t, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 2,49 (s, ЗН), 3,10(dd, 2H), 4,11 (q, 2H), 4,6 (se, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,67 (s,1H), 7,80(t, 1Н), 7,90 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) ЯМР- С (CDCI3) 8,02, 13,99, 14,72, 33,14, 43,97, 50,02, 61,0, 76,54, 101,90, 127,65, 127,84, 128,08, 128,81, 128,88, 130,74, 131,59, 131,65, 140,33, 147,64, 152,96, 153,61, 162,11, 172,91 ІЧ (КВг), 762, 1192, 1576, 1653, 1740 Приклад 9 трет-бутил(р-етил-(р-пдрокси-(8пдроксиметил-9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2 Ь]хінолш-7-іл)-пропюнат Оцтовий ангідрид (70мкл, 0,7ммоль) по краплинах додають до розчину трет-бутилр-етилр-пдрокси-(8-пдроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино-[1,2-Ь]хінолін-7-іл)-пропюнату (200мг, 0,46ммоль) та тріетиламшу (140мкл, Іммоль) у дихлорметані (5мл), і одержану суміш перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 21 год Леткі компоненти випаровують і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелевій колоні (1 - 2% МеОН/СНгСЬ), одержуючи 152мг потрібної сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 195 -196°С ЯМР-1Н (CDCI3) 0,88 (t, ЗН), 1,32 (s, 9H), 1,93 (m, 2Н), 2,07 (s, ЗН), 2,97 (dd, 2H), 4,8 (se, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,59 (dd, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) ЯМР-13С (CDCI3) 8,02, 21,06, 27,91, 35,05, 45,58, 50,16, 59,23, 77,52, 82,26, 100,59, 124,21, 127,91, 128,10, 128,14, 128,97, 129,18, 130,68, 131,46, 142,85, 148,29, 152,43, 158,49, 161,83, 171,13, 171,90 Приклад 9 5,12-діетил-4,5-дипдро-5-пдрокси1 Н-оксепіно[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Цю сполуку приготовляють способом, аналогічним Прикладу 1, за винятком того, що у Стадії 1а, замість камптотецину використовують 7-етил камптотецин (Sawada and collaborators, Chem Pharm Bull 39 2574 (1991)) Потрібну сполуку одержують у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору, т п > 270°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,92 (t, ЗН), 1,39 (t, ЗН), 1,93 28 (q, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,25 (q, 2H), 3,51 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,52 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,18(d, 1H), 8,32(d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,46, 14,15, 22,42, 36,50, 42,54, 49,95, 61,45, 73,35, 99,68, 122,61, 124,27, 126,76, 127,70, 128,27, 129,92, 130,18, 145,17, 145,82, 148,57, 152,15, 155,89, 159,26, 172,08 Приклад 10 р-етил-(12-етил-8-пдроксиметил9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО-[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН-7-ІЛ) р пдрокси-пропюнова кислота Цю сполуку приготовляють способом, аналогічним Прикладу 4, за винятком того, що замість 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-1Н-оксепіно [3і,4і 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н) дюну використовують 5,12-діетил-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН Він представлений у вигляді твердої речовини білого кольору із сіруватим ВІДТІНКОМ, т п 238 - 239°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,82 (t, ЗН), 1,35 (t, ЗН), 2,01 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,22 (q, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,00 (se, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,78 (se, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,28 (d, 1HV 12,10 (se, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 8,12, 14,15, 22,41, 34,78, 46,74, 49,65, 55,71, 76,51, 100,04, 124,22, 126,63, 127,48, 128,12, 128,21, 129,94, 130,02, 143,10, 145,59, 148,69, 152,62, 156,03, 161,22, 172,22 Приклад 11 8-етил-2,3,8,9-тетрапдро-8пдрокси-10Н,12Н-[1,4]дюксино[2,3д]оксепшо[3',4* 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 10,13(15Н)-дюн 11а 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3дюксолан (F) Воду дистилюють азеотропним способом (протягом ночі) за допомогою апарату Діна Старка (Dean Stark apparatus) з суміші 2-хлор-4пропюніл піридину (10г, 59ммоль), одержаного способом, запропонованим у Lamattma, J L J Heterocychc Chem 20, р 553 (1983), етиленгліколю (20мл) та р-толуолсульфонової кислоти (250мг) утолуолі (150мл) Розчинник після цього видаляють у вакуумі, кислоту нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЮОмл), і продукт екстрагують ефіром Об'єднані ефірні екстракти промивають розчином солі, висушують на сульфаті натрію і випаровують, одержуючи 13,3г (96%) неочищеного продукту, захищеного карбонільною групою, який нагрівають з дефлегмуванням з 3 еквівалентами метоксиду натрію в ацетонітрилі до завершення реакції (перевіреної за допомогою хроматографії тонких шарів S1O2, пропорція третбутилметилоксид/гексан (ТБМО/ГКС) дорівнює 50/50) Розчин ацетонітрилу після цього фільтрують і випаровують Залишок розводять в ефірі, промивають водою та розчином солі, висушують на сульфаті натрію і випаровують, одержуючи олію коричневого кольору, яку дистилюють (70 - 75°С, 0,04мбар), 10,7г (сумарний вихід 81%) продукту (F) збирають у вигляді прозорої рідини 116 2-етил-2-(3-пдроксиметил-2-метокси-4піридил)-1,3-дюксолан (G) Трет-бутиллітій (1,7М у пентані, ЮОмл, 170ммоль) з використанням канюлі по краплинах 29 57758 додають до розчину броммезитилену (13мл, 85ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЗООмл) при -78°С у аргоновій атмосфері Одержаний осад білого кольору перемішують при -78°С протягом однієї години, після чого додають 2-етил-2-(2метокси-4-піридил)-1,3-дюксолан (10г, 44,8ммоль), і реакційну суміш перемішують протягом 15хв при -78°С, протягом однієї години при 0°С і протягом однієї години при температурі оточуючого середовища Після повторного охолодження до 78°С додають безводний розчин N,Nдиметилформаміду (ЮОммоль), і реакційній суміші дають нагрітися до температури оточуючого середовища, після чого перемішують протягом 1 бгод, після чого за допомогою аналізу з використанням хроматографії тонких шарів (S1O2, ТБМО/ГКС у пропорції від 50/50) перевіряють повну витрату початкового продукту Реакцію зупиняють насиченим хлоридом амонію, і реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром (200мл, 50мл, 50мл) Об'єднані екстракти висушують на сульфаті натрію і випаровують, одержуючи олію жовтого кольору, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, ТБМО/ГКС у пропорції від 0/100 до 5/95 - для елюювання местиленових похідних, після чого у пропорції від 20/80 до 50/50 - для елюювання продукту), з метою одержання проміжного альдегіду (7г) Альдегід розчиняють у метанолі (ЮОмл) і обробляють борпдридом натрію (5г, 132ммоль), і одержану суміш перемішують до повної витрати проміжного альдегіду (приблизно 1год) з аналітичним контролем за допомогою хроматографії тонких шарів Розчинник після цього випаровують, залишок розводять в ефірі, промивають водою та розчином солі, висушують і розчинник випаровують Колонкова хроматографія (SiO2, ТБМО/ГКС у пропорції від 10/90 до 50/50) залишку дає на виході 7г (сумарний вихід 62%) продукту (G) у вигляді олії жовтого кольору 11 в 2-(3-бензилоксиметил-метокси-4піридил)-2-етил-1,3-дюксолан (Н) Розчин 2-етил-2-(3-пдроксиметил-2-метокси-4піридил)-1,3-дюксолану (7г, ЗОммоль) та бензилхлориду (5мл, 45ммоль) у безводному тетрагідрофурані (50мл) по краплинах додають до суспензії гідриду натрію (80% у мінеральній олії, 1,85г, біммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЮОмл), і реакційну суміш витримують в умовах дефлегмування протягом 16год Реакційній суміші після цього дають охолонути до температури оточуючого середовища, реакцію зупиняють водою (50мл), і реакційну суміш концентрують у вакуумі Залишок розчиняють у діетиловому ефірі (150мл) і промивають водою та розчином солі, висушують і випаровують Очищення за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, ТБМО/ГКС у пропорції від 5/95 до 20/80) дає на виході продукт, який захищають бензилом (Н), 9г, (87%) у вигляді прозорої олії 11г 1 -(3-бензилоксиметил-2-метокси-4піридил)-пропан-1-он (Г) 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2етил-1,3-дюксолан (9г, 27ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (Юмл) і водою (5мл) при температурі бані 120°С протягом Згод ЗО Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і залишкові сліди кислот нейтралізують шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію Екстрагування виконують ефіром, після цього проводять колонкову хроматографію (S1O2, ТБМО/ГКС у пропорції 10/90), в результаті чого одержують 5,5г (70%) продукту (І) 11 д трет-бутил(р-етил-р-пдрокси-(р-(3бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропюнат (J) Трет-бутил бромацетат (13мл, 80ммоль) по краплинах додають до цинкової суспензії (5,3г, 80ммоль), активованої 6N НСІ протягом Юсек, після чого послідовно промивають водою, до одержання нейтрального рН, ацетоном та діетиловим ефіром) у безводному тетрагідрофурані (60мл) в умовах дефлегмування Реакційне середовище витримують в умовах дефлегмування протягом ще Юхв по завершенні додавання Після цього додають розчин 1-(3бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1ону (5,8г, 20ммоль) у безводному тетрагідрофурані (20мл), і реакційну суміш перемішують в умовах дефлегмування протягом ще години Реакцію зупиняють при 0°С насиченим водним розчином хлориду амонію (ЮОмл), і реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром Об'єднані екстракти висушують на сульфаті натрію і випаровують, одержуючи олію жовтого кольору, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, ТБМО/ГКС у пропорції від 5/95 до 10/90) з метою одержання трет-бутил о во го естеру (J) (7г, 95%) у вигляді прозорої рідини 11 є трет-бутилр-етил-р-пдрокси-(3пдроксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропюнат (К) Трет-бутил р-етил-р-пд рокси-(3бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропюнат (1г, 2,5ммоль) піддають пдрогенолізу під атмосферним тиском та при температурі оточуючого середовища, з використанням як каталізатора 5%-го паладію на вугіллі (50мг) та як розчинника абсолютного етанолу (Юмл) По завершенні реакції (бгод) каталізатор ВІДДІЛЯЮТЬ шляхом фільтрації, і розчинник випаровують, після чого залишається 0,7г (90%) продукту (К), чистота якого є достатньою для подальшого використання під час синтезу 11 ж 5-етил-1,5-дипдро-5-гщрокси-9-метоксиоксепшо[3,4-с]піридин-3(4Н)-он (L) Трєт-бутил р-етил-р-пд рокси-(3-пд роксиметил2-метокси-4-піридил)-пропюнат (8,8г, 28ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (ЗОмл) протягом Згод при температурі оточуючого середовища Леткі компоненти випаровують, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, СЬЬСЬ/МеОН у пропорції від 100/0 до 98/2), одержуючи прозору олію, в результаті чого після обробки толуолом одержують 5,9г продукту (L) (89%) у вигляді кристалів білого кольору, т п 97 - 98°С 11 з б-етил-1,5-дипдро-5-пдроксиоксепшо[3,4-с]піридин-3,9(4Н,8Н)-дюн (М) 5-етил-1,5-дипдро-5-пдрокси-9-метоксиоксепшо[3,4-с]піридин-3(4Н)-он (0,5г, 2,1ммоль) нагрівають в умовах дефлегмування протягом 31 9год у 1N соляній кислоті (20мл) Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском, і залишок знову висушують шляхом дворазового додавання та випаровування толуолу, після чого залишають на ніч у вакуумі у присутності пентоксиду фосфору Одержану олію розчиняють у безводному розчині ацетонітрилу (5мл) і перемішують в аргоновій атмосфері протягом 24год Осад відфільтровують і висушують, одержуючи 0,23г (49%) твердої речовини білого кольору (М), т п 118-119°С 11 і б^-етилендюкси^-йод-З-хінолш-метанол (N) Використовують процедури, що їх описано у Meth-Cohn et al , J Chem Soc Perkm Trans I, p 1520 (1981), Meth-Cohn, J Chem Soc Perkm Trans I, p 2509 (1981), і Nakasimhan et al J Am Chem Soc 112, p 4431 (1990) 3,4етилендюксіацетанілід (22г, ИЗммоль) додають до реактиву Вільсмейєра (Vilsmeyer reagent), одержаного шляхом додавання по краплинах фосфорил оксихлориду (71 мл, 0,77моль) до безводного розчину диметилформаміду (23мл, 0,28моль), охолоджують за допомогою воднольодяною бані і знову перемішують протягом 0,5год у штучній аргоновій атмосфері Одержану суміш нагрівають при 75°С протягом 16год Після охолодження до температури оточуючого середовища реакційну суміш додають до суміші льоду з водою (ЗООмл) і екстрагують дихлорметаном (5 х 200мл) Об'єднані органічні екстракти висушують на сульфаті натрію, фільтрують і концентрують Твердий залишок перетворюють на суспензію у дихлорметані (20мл), фільтрують і висушують під зниженим тиском, одержуючи 10г (35%) 2-хлор-6,7етилендюксихінолін-3-карбальдепду у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 222 224°С Цей проміжний продукт обробляють йодидом натрію (30г, 0,2моль) і концентрують соляною кислотою (1,5мл) в ацетонітрилі в умовах дефлегмування (150мл) протягом 24год Після охолодження до температури оточуючого середовища розчинник видаляють під зниженим тиском, і залишок розводять у водному розчині тетрапдрофурану в концентрації 50% (200мл), фільтрують, промивають тетрапдрофураном і висушують під зниженим тиском, одержуючи 12г 6,7-етилендюкси-2-йодхінолін-3-карбальдепду у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 155 - 157°С Згаданий проміжний продукт обробляють борпдридом натрію (2г, 52ммоль) у метанолі (200мл) при температурі оточуючого середовища протягом 0,5год Розчинник видаляють під зниженим тиском, і залишок розчиняють у воді і фільтрують Одержану тверду речовину висушують під зниженим тиском у присутності пентоксиду фосфору, одержуючи 11г (6,7етилендюкси-2-йодхінолш-3-іл)-метанолу у вигляді твердої речовини жовтого кольору, т п 178 180°С 11 й 5-етил-8-(6,7-етилендюкси-2-йод-3хінолінметил)-1,5-дипдро-5-пдрокси-оксепіно[3,4с]піридин-3,9(4Н,8Н)-дюн (О) Діетилазодикарбоксилат (570 1, З.бммоль) по краплинах додають протягом 5хв до розчину 5 57758 32 етил-і.б-дипдро-б-пдрокси-оксепіноІЗ^-сІпіридин3,9(4Н,8Н)-дюну (400мг, 1,79ммоль), сполуки, одержаної у попередній Стадії 11 і (770мг, 2,23ммоль) і трифенілфосфіну (934мг, 3,58ммоль) у суміші безводного розчину ТГФ/ДМСО ((диметилсульфоксиду) (8/1 об /об, 45мл), і одержану суміш перемішують у штучній аргоновій атмосфері при температурі оточуючого середовища протягом 16год Реакційну суміш після цього концентрують під зниженим тиском, і залишок розчиняють у хлороформі (ЮОмл) Одержаний розчин промивають розчином солі (4 х 50мл), висушують на сульфаті натрію і випаровують Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, СЬЬСЬ/МеОН у пропорції від 99/1 до 98/2), одержуючи 650мг (66%) продукту (О) у вигляді твердої речовини білого кольору, т п 165-167°С 11 к 8-етил-2,3,8,9-тетрапдро-8-пдрокси10Н,12Н-[1,4]дюксино[2,3г]оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 10,13(15Н)-дюн 5-етил-8-(6,7-етилендюкси-2-йодхінолш-3іл)метил-4,5-дипдро-5-пдрокси(1Н,ЗН)оксепшо[3,4-с]піридин-3-дюн (600мг, 1,1ммоль), бромід тетрабутил-амонію (352мг, 1,1ммоль), ацетат натрію (359мг, 4,4ммоль) та ацетат паладію II (98мг, 0,43ммоль) розчиняють у безводному розчині ацетонітрилу (40мл) і нагрівають при 90°С у аргоновій атмосфері протягом 16год Після охолодження до температури оточуючого середовища, з червонуватого розчину виділяють осад білого кольору Осад відфільтровують і висушують під зниженим тиском Неочищений продукт перетворюють на суспензію у воді, фільтрують і висушують під зниженим тиском над пентоксидом фосфору, одержуючи в результаті 250мг потрібної сполуки у вигляді прозорої речовини жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,91 (t, ЗН), 1,87 (m, 2H), 3,08 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 4,45 (s, 4H), 5,19 (s, 2H), 5,47 (dd, 2Н), 6,02 (se, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,54(s,1H), 7,55 (s, 1H), 8,43(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,43, 36,47, 42,54, 50,52, 61,43, 64,43 (2С), 73,31, 99,07, 112,27, 113,14, 122,00, 124,24, 128,18, 129,74, 144,59, 145,01, 145,33, 147,63, 150,88, 155,88, 159,23, 172,07 Приклад 12 10-бензилокси-5-етил-4,5-дипдро5-пдрокси-і Н-оксепіно [3і,4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН 12 а (6-бензилокси-2-йод-3-хшолш)-метанол Цю сполуку приготовляють способом, аналогічним описаному для Стадії 11 і Прикладу 11, але з використанням 4-бензилоксіацетаніліду замість 3,4-етилендюксіацетаніліду Очищення за допомогою хроматографії на силікагелевій колоні і використання як елюента дихлорметану є необхідними для виділення проміжного продукту 6-бензилокси-2-хлорхінолін-3-карбальдепду, тп 180 - 182 °С (вихід 8%), у достатній мірі чистого Далі в результаті галогенного обміну одержують 6бензилокси-2-йодхінолш-З-карбальдепд, т п 155 157°С, і подальше відновлення борпдридом натрію дає на виході (6-бензилокси-2-йодхінолш-3іл)-метанол, т п 147-149° С 57758 34 33 12 6 8-(6-бензилокси-2-йод-3-хшолшметил)випаровують під зниженим тиском, в результаті І.б-дипдрокси-б-етил-б-пдрокси-оксепшо [3,4чого одержують потрібну неочищену сполуку з с]піридин-3,9(4Н,8Н)-дюн вмістом СЛІДІВ трифтороцтової кислоти Ці СЛІДИ видаляють шляхом сумісного дистилювання з 1,4Цю сполуку приготовляють способом, дюксаном Продукт одержують у вигляді твердої аналогічним описаному у Стадії 11 й Прикладу 11, речовини оранжевого кольору, т п 150°С (d), але з використанням (6-бензилокси-2-йодхінолш-3чистота якої є достатньою для подальшого іл)-метанолу замість (6,7-етилендюкси-2використання під час синтезування йодхінолш-3-іл)-метанолу Ця сполука має вигляд твердої речовини білого кольору з т п 197 - 199° ЯМР-1Н (ДМСО) 0,89 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,02 С (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,37(d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,98 (se, 1H), 7,26 (s,1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 12 в 10-бензилокси-5-етил-4,5-дипдро-5(d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,32 (s, 1H) пдрокси-1 Н-оксепіно [3і,4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН ЯМР-13С (ДМСО) 8,47, 36,50, 42,61, 50,57, 61,46, 73,35, 98,84, 109,02, 121,83, 123,18, 129,50, Цю сполуку приготовляють способом, аналогічним описаному у Стадії 11 к Прикладу 129.85, 130,12, 130,80, 143,39, 145,10, 149,69, 11, але з використанням 8-(6-бензилокси-2-йод-3155,97, 156,82, 159,30, 172,11 хінолшметил)-1,5-дипдрокси-5-етил-5-пдроксиПриклад 15 11-(диметиламшо)метил-5-етилоксепшо[3,4-с]піридин-3,9(4Н,8Н)-дюну замість 54,5-дипдро-5,10-дипдрокси-1Н-оксепіно[3',4' 6,7]етил-8-(6,7-етилендюкси-2-йодхінолш-3-іл)метилІНДОЛІЗИНО[1,2-6]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН 4,5-дипдро-5-пдрокси-(1Н,ЗН)оксепіно[3,415 а 11-(диметиламшо)метил-5-етил-4,5с]піридин-3-дюну Потрібну сполуку одержують у дипдро-5,10-дипдрокси-1Н-оксетно[3',4' 6,7]вигляді прозорої речовини жовтого кольору т п > ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН 250°С Суспензію 10-бензилокси-5-етил-4,5-дипдро-5ЯМР-1Н (ДМСО) 0,90 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 3,08 пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2(d, 1H), 3,50 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,30(s, 2H), 5,50 Ь]хінолш-3,15(4Н,13Н)-дюну (260мг, 0,69ммоль) в (dd, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 7,30-7,70 ( т , 8Н), 8,10(d, 1H), оцтовій кислоті (15мл) обробляють водним 8,55(s, 1H) розчином формальдегіду в концентрації 37% (500мкл) і водним розчином диметиламіну в ЯМР- 3 С (ДМСО) 8,43, 36,48, 38,28, 50,65, концентрації 40% (500мкл), і одержану суміш 61,42, 70,00, 73,32, 99,05, 107,71, 122,05, 123,42, перемішують при температурі оточуючого 128,18, 128,26, 128,70, 129,40, 130,19, 130,48, середовища протягом 16год Реакційну суміш 130,63, 136,65, 144,18, 144,90, 150,53, 155,91, концентрують до сухого стану, і залишок 157,31, 159,24, 172,06 очищають за допомогою колонкової хроматографії Приклад 13 -(12-бензилокси-8-пдроксиметил(SiO2, СН2СІ2/Ме0Н у пропорції від 100/0 до 90/10), 9-оксо(11 Н)-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]хшолш-7-іл)-р-етил-рз подальшим кристалізуванням з ацетонітрилу, пдрокси-пропюнова кислота (Е) одержуючи 102мг потрібної сполуки Цю сполуку приготовляють способом, аналогічним описаному у Прикладі 4, але з 15 6 Гідрохлорид 11-(диметиламшо)метил-5використанням 10-бензилокси-5-етил-4,5-дипдроетил-4,5-дипдро-5,10-дипдрокси-1Н5-пдрокси-і Н-оксепіно[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2оксепіно[3',4',6,7]-індолізино[1,2-Ь]хінолшЬ]хінолш-3,15(4Н,13Н)-дюну замість 5-етил-4,53,15(4Н,13Н)-дюну дипдро-5-пдрокси-1 Н-оксепіно[3',4' 6,7]Розбавлену соляну кислоту (1N) по краплинах індолізино[1,2-Ь]хінолін-3,15(4Н,13Н)-дюну Вона додають до суспензії 11-(диметиламшо) метил-5має вигляд твердої речовини жовтого кольору, т п етил-4,5-дипдро-5,10-дипдрокси-1Н-оксепіно 171 -173°С [3і,4і 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)1 дюну (102мг) у воді до повного розчинення Воду ЯМР- Н (ДМСО) 0,80(1, ЗН), 2,00 (m, 2H), 2,85 випаровують під зниженим тиском, і залишок (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 4,80(s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,30 перетворюють на суспензію в ацетонітрилі (5мл) і (s, 2Н), 5,75 (se, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,35-7,70 ( т , 7Н), фільтрують, одержуючи ЮЗмг потрібної солі з т п 8,10(d, 1HV 8,55(s, 1H) 248°С (d) Я М Р - С (ДМСО) 8,11, 34,75, 46,68, 50,35, 55,70, 69,97, 76,51, 99,45, 107,78, 123,28, 127,64, ЯМР-1Н (ДМСО) 0,88 (t, ЗН), 1,85 (m, 2H), 2,84 128,18 (2С), 128,26, 128,70 (2С), 129,33, 130,17, (s, 6Н), 3,08 (d, 1Н), 3,5 (d, 1Н), 4,73 (s, 2Н), 5,25 (s, 130,47, 130,57, 136,69, 142,79, 144,17, 150,93, 2Н), 5,47 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,38 (s,1H), 7,72 (d, 156,03, 157,19, 161,20 1Н), 8,19(d, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 9,92 (se, 1Н), 11,45(s, 1Н) Приклад 14 5-етил-4,5-дипдро-5,10,дипдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2ЯМР-13С (ДМСО) 8,46, 34,36, 42,44 (ЗС), 50,61 Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН (2С), 61,42, 73,35, 99,19, 108,63, 122,21, 122,36, 10-бензилокси-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси126.86, 129,13, 130,61, 133,09, 143,53, 144,70, 1 Н-оксепіно[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН149,76, 155,98, 157,17, 159,27, 172,06 3,15(4Н,13Н)-дюн (370мг, 0,79ммоль) обробляють Приклад 16 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5воднем під атмосферним тиском і при температурі пдрокси-10-метокси-1Ноточуючого середовища, з використанням як оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІНкаталізатора 10%-го паладію на вугіллі (60мг) і як 3,15(4Н,13Н)-дюн розчинника трифтороцтової кислоти (15мл) По Цю сполуку одержують з З-фтор-4завершенні реакції (16год) до реакційної суміші метоксіаніліну способом, описаним для Стадій 111, додають дихлорметан (50мл) та метанолу (50мл), 11 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду каталізатор відфільтровують, і леткі компоненти речовину жовтого кольору, т п > 250°С 57758 36 35 1 ЯМР- Н (ДМСО) 0,89 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,08 речовину білого кольору т п > 250°С 1 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,00 (s, ЗН), 5,25 (s, 2H), 5,39 ЯМР- Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 5,51 (d,1H), 6,00 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 4,01 (s, ЗН), 5,22 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,58 (s, 1H) (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,68 13 (s, 1Н), 8,20(s, 1Н), 8,55(8, 1Н) ЯМР- С (ДМСО) 8,43, 36,48, 42,51, 50,68, 13 56,60, 61,42, 73,29, 99,25, 108,68, 113,52, 122,23, ЯМР- С (ДМСО) 8,22, 36,27, 42,30, 50,48, 126,33, 129,99, 130,30, 143,79, 144,70, 148,42, 56,69, 61,23, 73,08, 99,16, 107,44, 122,16, 127,12, 128,12, 129,25, 130,02, 130,53, 143,29, 144,37, 151.18, 153,19, 155,81, 159,20, 172,06 151,12, 153,29, 155,71, 158,98, 171,84 ІЧ (KBr) 1259, 1503, 1602, 1737 Приклад 17 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5ІЧ (КВг) 1056, 1256, 1483, 1592, 1657, 1747 пдрокси-10-метил-1НПриклад 21 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІНметокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,23,15(4Н,13Н)-дюн Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН Цю сполуку одержують з З-хлор-4Цю сполуку одержують з 4-метоксіанілшу метоксіаніліну способом, описаним для Стадій 111, способом, описаним для Стадій 11 і,11 й та 11 к 11 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого речовину жовтого кольору, т п > 250°С кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 2,55 ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 (s, ЗН), 3,07 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,95 (s, ЗН), 5,28 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20(s, 1H), 8,60 (s, 1H) (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,43, 20,20, 36,47, 42,49, ЯМР-13С (ДМСО) 8,45, 36,48, 42,51, 50,64, 50,67, 61,41, 73,28, 99,87, 122,82, 126,98, 127,99, 55,92, 61,42, 73,33, 99,01, 106,49, 122,02, 123,19, 129,60, 130,53, 131,08, 135,64, 136,56, 144,39, 129,59, 130,20, 130,43, 144,17, 144,94, 150,40, 147,11, 153,10, 155,85, 159,18, 172,03 155,92, 158,31, 159,26, 172,07 ІЧ (КВг) 1208, 1479, 1606, 1656, 1724 ІЧ (КВг) 1251, 1604, 1655, 1735 Приклад 18 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5Приклад 22 9,11-дихлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН Цю сполуку одержують з 3,4-дифторанілшу способом, описаним для Стадій 111, 11й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,15 (q, 1H) 8,25 (q, 1H), 8,68(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,41, 36,45, 42,48, 50,68, 61,40, 73,25, 99,92, 114,44, 115,42, 115,58, 122,96, 125,52, 130,56, 131,46, 144,21, 145,25, 142,36, 153,41, 155,85, 159,15, 172,00 ІЧ (КВг) 1266, 1512, 1581, 1618, 1751 Приклад 19 7-етил-7,8-дипдро-7-пдрокси9Н,11Н-[1,3]дюксоло[4,5 Цю сполуку одержують з 3,5-дихлоранілшу способом, описаним для Стадій 11 і,11 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,39, 36,45, 42,51, 51,03, 61,39, 73,25, 100,62, 123,55, 124,63, 127,60, 128,08, 128,56, 132,06, 132,19, 134,53, 143,77, 148,80, 154,88, 155,82, 159,13, 171,98 ІЧ (КВг) 1064, 1275, 1586, 1651, 1743 Приклад 23 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-1Н-оксепшо г]оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН [3і,4і 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН 9,12[14Н]-дюн Цю сполуку одержують з 3,4метилендюксіаніліну способом, описаним для Стадій 11 і, 11йта 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину кремового кольору, т п >250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 8,45(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,43, 36,49, 42,56, 50,58, 61,42, 73,31, 98,87, 102,75, 103,33, 104,92, 121,76, 125,74, 128,59, 130,33, 145,08, 146,69, 148,78, 150.19, 151,49, 155,90, 159,24, 172,08 ІЧ (КВг) 1248, 1459, 1606, 1731 Приклад 20 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-метокси-1 Н Цю сполуку одержують з З-фтор-4метиланіліну способом, описаним для Стадій 11 і , 11 й та 11ж Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,89 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 2,49 (s, ЗН), 3,08 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,51 (d,1H), 6,05 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,61 (s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,40, 15,14, 36,45, 42,52, 50,60, 61,41, 73,28, 99,71, 112,00, 122,66, 125,38, 127,66, 129,59, 130,28, 144,49, 147,88, 152,88, 155,85, 159,18, 162,25, 172,02 ІЧ (КВг) 1054, 1580, 1651, 1760 Приклад 24 5-етил-10-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2 оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН Цю сполуку одержують з 4-фторанілшу способом, описаним для Стадій 11 і, 11 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину білого кольору т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 3,07 3,15(4Н,13Н)-дюн Цю сполуку одержують з З-хлор-4метоксіаніліну способом, описаним для Стадій 11 і, 11й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН 38 37 57758 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,55 - 4852) Трихлорид бору (1М у гептані, 156мл, (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,80 (q, 1H), 7,99 156ммоль) по краплинах додають, у штучній (q, 1H), 8,23 (q, 1H),8,68(s, 1H) аргоновій атмосфері при 0°С, до розчину 3-фторЯМР-13С (ДМСО) 8,40, 36,46, 42,48, 50,66, 61.41, 73,31, 99,68, 111,83, 122,75, 128,93, 130,93, 131,22, 131,93, 144,46, 145,27, 152,60, 155,89, 159,21, 172,04 ІЧ (KBr) 1209, 1589, 1659, 1739 Приклад 25 10-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІН-3,15(4Н,13Н)-ДІОН Цю сполуку одержують з 4-хлоранілшу способом, описаним для Стадій 11 і , 1 1 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п >250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (d, 1Н), 8,29(8, 1Н), 8,67 (s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,40, 36,46, 42,47, 50,70, 61.42, 73,31, 100,00, 122,96, 127,31, 127,42, 128,87, 131,11, 132,12, 144,34, 146,53, 153,38, 155,88, 159,20, 172,04 ІЧ (КВг) 1069,1483, 1606, 1741 Приклад 26 9-хлор-5-етил-10-фтор-4,5дипдро-5-пдрокси-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Цю сполуку одержують з 4-хлор-З-фторанілшу способом, описаним для Стадій 11 і , 1 1 й та 11 к Прикладу 11 Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,68(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,38, 36,47, 42,58, 50,71, 61,40, 73,26, 99,99, 113,59, 123,09, 124,28, 127,74, 130,64, 131,31, 144,13, 145,08, 153,57, 154,13, 155,84, 156,61, 159,14, 172,00 ІЧ (КВг) 1488, 1583, 1655, 1743 Приклад 27 5,12-діетил-4,5-дипдро-5,10дипдрокси-11-морфолшометил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Цю сполуку одержують з морфоліну способом, описаним у Прикладі 15 а Одержують тверду речовину білого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, 3H), 1,87 (q, 2H), 2,53 (в, 4Н), 3,03 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,57 (s, 4H), 4,02 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,38 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,0 (se, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,82 (s,1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,45, 3,49, 42,58, 53,04, 61,44, 66,33, 73,33, 98,81, 113,78, 121,81, 122,74, 126,80, 129,05, 129,91, 143,72, 145,07, 149,24, 155,06, 156,92, 159,28, 172,08 ІЧ (КВг) 1515, 1595, 1654, 1736 Приклад 28 5,12-діетил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метокси-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн 28 а 5-фтор-4-метокси-2-пропюніланілш (Цей продукт одержують згідно з технологією, запропонованою Sugasawa T, Toyoda T, Adachi M, Sasakura К, J Am, Chem Soc , 100 (1978), p 4842 4-метокси-анілшу (20г, 142ммоль) у безводному дихлорметані (200мл) Одержану у такий спосіб суспензію рожевого кольору витримують з перемішуванням протягом 5хв, після чого по краплинах додають пропюнітрил (ЗЗмл, 420ммоль) і далі малими частинами трихлорид алюмінію (20,8г, 156ммоль) Реакційне середовище нагрівають в умовах дефлегмування протягом Згод, охолоджують до 0°С, пдролізують шляхом обережного додавання 2N соляної кислоти (ЮОмл), після чого нагрівають в умовах дефлегмування 45хв Після охолодження до 0°С одержують осад, який відфільтровують, промивають дихлорметаном, після чого розчиняють у воді (300мл) Фазу водного розчину підлуговують до лужного рН, екстрагують дихлорметаном і далі етилацетатом Органічну фазу висушують (МдБОД після чого випаровують з одержанням неочищеного продукту, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (SiO2, AcOEt/Hpt 1/99 to 20/80) Одержують 15,3г твердої речовини жовтого кольору ЯМР-1Н (CDCI3) 1,20 (t, ЗН), 2,92 (q, 2H), 3,83 (s, ЗН), 6,2 (s, 2H), 6,40 (d, 2H), 7,32 (d, 2H) ІЧ (КВг) 857, 1148, 1240, 1561, 1583, 1662 28 б Етил 4-етил-7-фтор-2-пдрокси-6-метокси3-хінолшкарбоксилат Розчин етилмалонілхлориду (12,9мл, ЮОммоль) у безводному розчині ацетонітрилу (ЗОмл) по краплинах додають у аргоновій атмосфері і при 0°С до розчину 5-фтор-4-метокси2-пропюніланіліну (15,3г, 77,5ммоль) та тріетиламшу (13,9мл, ЮОммоль) у безводному розчині ацетонітрилу (110мл) Реакційне середовище залишають у спокої до повернення до температури оточуючого середовища, за допомогою канюлі і у аргоновій атмосфері по краплинах додають розчин етилату натрію (одержаний в результаті обробки 1,8г, 78ммоль, натрію у 80мл етанолу), після чого реакційне середовище витримують з перемішуванням 12год при температурі оточуючого середовища Реакційну суміш виливають у охолоджену льодом воду (ЮОмл) і протягом двох годин перемішують, після чого осад відфільтровують і промивають водою, етанолом та ефіром Одержують 19,4г твердої речовини білого кольору ЯМР-1Н (ДМСО) 1,25 (m, 6H), 2,78 (q, 2H), 3,92 (s, ЗН), 4,30 (q, 2H), 7,15(d,2H), 7,40 (d, 2H), 11,93(s, 1H) ІЧ (КВг) 786, 1083, 1410, 1521, 1644, 1725 28 в ЕТИЛ 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3 хінолшкарбоксилат Суспензію етил 4-етил-7-фтор-2-пдрокси-6метокси-3-хінолшкарбоксилату (19,4г, 0,066моль) у фосфорилхлориді (243мл) нагрівають в умовах дефлегмування протягом бгод Фосфорилхлорид піддають дистилюванню Реакційну суміш переливають з фільтруванням (декантують) у охолоджену льодом воду» після чого розводять у дихлорметані до повного розчинення Органічну фазу промивають водою, потім чого насиченим розчином хлориду натрію Органічну фазу 39 57758 висушують на сульфаті магнію, і розчинник випаровують, Залишок перетворюють на суспензію в ефірі, і неперетворений початковий продукт (4г) відфільтровують Фільтрат випаровують, і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, AcOEt/Hpt від 5/95 до 20/80) Одержують 10,9г твердої речовини білого кольору ЯМР-1Н (ДМСО) 1,30 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,86 (d, 2H) ІЧ (КВг) 865, 1016, 1082, 1190, 1224, 1253, 1272, 1508, 1571, 1732 28 г 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3хінолшметанол Розчин етил 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси3-хінолшкарбоксилату (Ю,8г, 35ммоль) у безводному дихлорметані (200мл) по краплинах обробляють при температурі оточуючого середовища і у атмосфері інертного газу гідридом дмзобутилалюмінію (1М у дихлорметані, 65мл, 65ммоль), після чого нагрівають при 40°С протягом 4год Після охолодження до 0°С обережно додають 20%-ий водний розчин солі Рошеля (Rochelle salt) (105мл) і дихлорметан (200мл), і реакційну суміш витримують з перемішуванням протягом 1год, після чого декантують і тричі промивають водою Органічну фазу висушують на сульфаті магнію, і розчинник випаровують Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, AcOEt/Hpt від 5/95 до 50/50) Одержують 6г твердої речовини білого кольору ЯМР-1Н (ДМСО) 1,28 (t, 3H), 3,25 (q, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,77 (d, 2H), 5,27 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) ІЧ (КВг) 840, 864, 1023, 1232, 1267, 1317, 1444, 1511, 1569 28 д 5,12-діетил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метокси-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн 2-хлор-4-етил-7-фтор-6-метокси-3хінолшметанол зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, описаною для Стадії 11 к Одержують речовину жовтого кольору, т п > 275°С ЯМР-1Н (CF3COOD) 1,07 ( т , ЗН), 1,62 ( т , ЗН), 2,27 (т, 2Н), 3,44 (d, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,91 (d, 1H), 4,25 (s, ЗН), 5,60 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,98 (d,1H), 7,85(т, 1HV 8,16(т, 1Н), 8,31 (s, 1H) ЯМР- С (CF3COOD) 9,03, 14,20, 26,68, 38,77, 43,98, 53,79, 58,27, 64,73, 77,93, 106,85, 109,24, 110,15, 128,99, 129,20, 131,61, 137,32, 141,23, 144,13, 154,79, 158,32, 160,25, 160,81, 179,30 ІЧ (КВг) 1013, 1068, 1265, 1466, 1514, 1601, 1655, 1748 Приклад 29 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-12метил-1Н-оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 28 6, 28 в та 28 г, застосовують до 2-ацетиланіліну з метою одержання 2-хлор-4-метил-3хінолшметанолу Цей останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й 40 Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 260°С ЯМР 1Н(ДМСО) 0,87 (t, ЗН), 1,87 (q, 2H), 2,78 (s, ЗН), 2,80 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 5,27(s, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,23, 36,26, 42,36, 62,00, 73,11, 78,65, 79,13, 79,25, 99,52, 122,36, 124,30, 127,67, 129,54, 129,55, 129,56, 140,11, 145,06, 148,07, 152,00, 155,79, 159,09, 171,89 ІЧ (КВг) 1649, 1751, 3404 Приклад ЗО 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пд рокси-10-метокси-12-(4-метил піперазинометил)-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн ЗО а 5-хлор-2-хлорацетил-4-метоксіанілін Цей продукт одержують згідно з технологією, запропонованою Sugasawa T, Toyoda T, Adachi M, Sasakura К, J Am Chem Soc 100 (1978), p 4842 4852 Молярний розчин трихлориду бору в гексані (164мл, 164ммоль), хлорацетонітрил (11,4мл, 180ммоль), і молярний розчин хлориду дієтилалюмінію в гексані (164мл, 164ммоль) по краплинах і послідовно у штучній атмосфері інертного газу при 0°С додають до розчину 3-хлор4-метоксіанілшу (23,6г, 150ммоль) Реакційне середовище нагрівають в умовах дефлегмування протягом 1год, охолоджують до 0°С, пдролізують шляхом обережного додавання 2N соляної кислоти (90мл), після чого нагрівають до дефлегмування протягом 1 год Реакційне середовище охолоджують і додають концентрований розчин соди до встановлення рН 14 Екстрагування виконують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, після чого солоною водою Далі висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випаровують під зниженим тиском Залишок розводять у ізопентані, далі декантують, після чого нерозчинну частину розводять у мінімальній КІЛЬКОСТІ ізопропілового ефіру, додають ізопентан для осадження продукту, після чого продукт фільтрують та висушують у вакуумі Одержують 17,26г твердої речовини коричневого кольору ЯМР-1Н (CDCI3) 3,82 (s, ЗН), 4,60 (s, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) ЗО б Етил 7-хлор-4-хлорметил-2-пдрокси-6метокси-3-хінолш-карбоксилат Розчин етилмалонілхлориду (17мл, 131ммоль) по краплинах додають у штучній аргоновій атмосфері і при 0°С до розчину 5-хлор-2хлорацетил-4-метоксіанілшу (17г, 73ммоль) та тріетиламшу (18,5мл, 131ммоль) у безводному розчині ацетонітрилу (ЗЮмл) Перемішування виконують протягом 2год при температурі оточуючого середовища, після чого по краплинах при 0°С додають розчин етанолату натрію в етанолі (одержаний шляхом реакції 1,88г, 80ммоль, натрію з 90мл етанолу) Перемішування виконують протягом 12год при температурі оточуючого середовища Додають ЗООмл води, і знову виконують перемішування протягом 20хв Осад відфільтровують, промивають водою, 41 57758 етанолом та етиловим ефіром Після висушування у вакуумі одержують 16,7г твердої речовини жовтуватого кольору ЯМР-1Н (ДМСО) 1,31 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,36 (q, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,46 (s, 1H),7,49(s 1H) ЗО в Етил 2,7-дихлор-4-хлорметил-6-метокси3-хінолш-карбоксилат Суспензію етил 7-хлор-4-хлорметил-2пдрокси-6-метокси-З-хінолінкарбоксилату (116,7г, 50ммоль) у фосфорилхлориді (ЮОмл) нагрівають з дефлегмуванням протягом бгод Фосфорилхлорид піддають дистилюванню Залишок розчиняють у воді, і перемішування виконують протягом ЗОхв Осад відфільтровують і промивають водою до одержання нейтрального середовища Осад розводять у дихлорметані і насиченому розчині хлориду натрію Після фільтрування через шар броунмілериту фільтрат декантують Органічну фазу знову промивають насиченим розчином хлориду натрію, далі висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випаровують у вакуумі Одержують 15,88г олії коричневого кольору ЯМР-1Н (CDCI3) 1,47 (t, ЗН), 4,08 (t, ЗН), 4,55 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,09(s, 1H) ЗО г Етил 2,7-дихлор-6-метокси-4-(4метилпіперазинометил)-3-хінолш-карбоксилат Суміш етил 2,7-дихлор-4-хлорметил-6метокси-3-хінолш-карбоксилату (6,9г, 20ммоль) та N-метилпіперазину (9мл, 80ммоль) нагрівають до 60°С впродовж ЗОхв Реакційну масу розбавляють водою і виконують екстрагування етилацетатом Після декантування органічну фазу промивають водою, далі висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випаровують під зниженим тиском Залишок розчиняють у воді, перемішують протягом 15хв, фільтрують, промивають водою і висушують у вакуумі Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (S1O2, МеОН/СН2СІ2 5/95 до 8/92) Одержують 6,7г продукту, твердої речовини бежевого кольору ЯМР-1Н (CDCI3) 1,45 (t, ЗН), 2,28 (s, ЗН), 2,352,70 (m, 8Н), 3,86 (s, 2Н), 4,04 (s, ЗН), 4,48 (q, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) ЗО д 2,7-дихлор-6-метокси-4-(4метилпіперазинометил)-3-хінолш-метанол Етил 2,7-дихлор-6-метокси-4-(4метилпіперазинометил)-3-хінолш карбоксилат (6г, 14,5ммоль) розчиняють у метиленхлориді (120мл) Повільно додають молярний розчин гідриду дмзобутилалюмінію у метиленхлориді (60мл, бОммоль) Перемішування виконують протягом однієї години при температурі оточуючого середовища Реакційну масу повільно виливають у ЗООмл 20%-го розчину солі Рошеля (Rochelle salt) Перемішування виконують протягом однієї години, далі роблять фільтрування на броунмілериті та декантування, органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, висушують на сульфаті магнію, фільтрують і випаровують під зниженим тиском Тверду масу розводять у ізопропіловому ефірі, фільтруютьі висушують у вакуумі Одержують 4,3г потрібного продукту (80%) у вигляді твердої речовини жовтого кольору ЯМР-1Н (CDCI3) 2,27 (s, ЗН), 2,30-2,80 (m, 8H), 42 4,03 (s, ЗН), 4,08 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) ЗО є 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-(4-метил піперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн 2,7-дихлор-6-метокси-4-(4метилпіперазинометил)-3-хінолш-метанол зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, ЗН), 1,84 (q, 2H), 2,53 (s, 4H), 3,08 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,58 (s, 4H), 4,06 (s, 5H), 5,30 (s, 2H), 5,42 (q, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,31 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 8,16(8, 1Н) ЯМР-13С (ДМСО) 8,42, 36,53, 50,65, 53,30, 56,67, 62,00, 66,50, 73,32, 99,31, 104,86, 122,32, 126,94, 127,70, 129,83, 130,44, 138,89, 144,22, 144,85, 151,05, 153,17, 155,92, 159,19, 172,06 ІЧ (КВг) 862, 1063, 1116, 1248, 1595, 1655, 1744, 3449 Приклад 31 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-Ю-метокси-12-морфолінометил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метоксіаніліну з метою одержання етил 2,7дихлор-4-хлорметил-б-метокси-З-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу 3 г, з використанням морфоліну замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину бежевого кольору, т п >250°С NMR-1H (ДМСО) 0,87 (t, ЗН), 1,84 (q, 2H), 2,15 (s, ЗН), 2,32 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,08 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 4,06 (s, 5H), 5,29 (s, 2H), 5,46 (q, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,17(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,42, 36,51, 42,57, 45,93, 50,66, 52,83, 55,05, 56,09, 56,72,61,44, 73,29, 99,30, 104,89, 122,32, 126,89, 127,63, 129,85, 130,16, 138,78, 144,18, 144,81, 151,03, 153,10, 155,10, 159,17, 172,07 ІЧ (КВг) 1055,1252,1596,1655,1747, 3449 Приклад 32 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-12(4-метил піперазинометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО [1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до аніліну з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г N-метилпіперазином, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п 43 57758 > 260°C ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,87 (q, 2H), 2,14 (s, ЗН), 2,32-2,60 (m, 8H), 3,05 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,09 (q, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,03 (se, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,16(d, 1H), 8,45 (d, 1H) ІЧ (КВг) 1652, 1735, 3424 Приклад 33 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-12піперидинометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь] ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до аніліну з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піперидину замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО ХІНОЛІН метанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 260°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,40 (se, 2H), 1,48 (se, 4H), 1,87 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,04 (q, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,07 (se, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (d,1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,47, 23,50, 25,82, 36,50, 42.50, 50,68, 54,47, 58,00, 61,42, 73,35, 99,55, 122,61, 125,31, 127,58, 129,54, 129,55, 129,56, 129,57, 140,49, 144,95, 148,63, 152,41, 155,90, 159,23, 172,07 ІЧ (КВг) 1659, 1727, 3408 Приклад 34 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-12морфолінометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до аніліну з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням морфоліну замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 260°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,87 (q, 2H), 3,05 (d, 1H), 3,30 (s, 4H), 3,49 (d, 1H), 3,55 (se, 4H), 4,10 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,04 (s, 1Н), 7,72(1, 1Н), 7,85 (t, 1Н), 8,16(0, 1Н), 8,47 (d, 1Н) ЯМР-13С (ДМСО), 8,42, 36,51, 42,57, 50,68, 53.51, 56,06, 61,42, 66,41, 73,34, 99,56, 122,64, 125,25, 127,56, 129,81, 139,55, 144,92, 148,62, 152,39, 155,89, 159,21, 172,05 ІЧ (КВг) 1657, 1729, 3347 Приклад 35 5-етил-10-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн 44 Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-фторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6фтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г Nметилпіперазином, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11ж Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 275°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 2,15 (s, ЗН), 2,31 (т, 4Н), 2,50 (m, 4H), 3,07 (d, 1H), 3,48 (d, 1Н), 4,04 ( т , 2Н), 5,31 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,53 (d, 1Н), 6,05 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,19 (т, 2Н) ЯМР-13С (ДМСО) 8,43, 36,51, 42,54, 45,89, 50,67, 52,92, 54,93, 55,92, 73,32, 99,56, 122,69, 130,43, 132,40, 139,69, 144,70, 145,84, 152,19, 155,90, 159,17, 172,05 ІЧ (КВг) 836, 1051, 1217, 1291, 1612, 1662, 1726 Приклад 36 5-етил-10-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-морфолінометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-фторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6фтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням морфоліну замість Nметил піперазину, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11, Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину бежевого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 ( т , ЗН), 1,85 ( т , 2Н), 2,51 (т,4Н), 3,06 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,56 (m, 4H), 4,05 ( т , 2Н), 5,34 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 6,04 (s, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,21 (т, 2Н) Я М Р - С (ДМСО) 8,40, 36,47, 42,52, 50,59, 53,40, 56,14, 61,44, 66,41, 73,29, 99,58, 109,05, 109,28, 120,11, 120,37, 122,68, 128,53, 130,53, 132,43, 139,13, 144,62, 145,79, 152,07, 155,94, 159,14, 161,59, 172,04 ІЧ (КВг) 834 860, 1061, 1118, 1215, 1286, 1516, 1609, 1658, 1734 Приклад 37 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-12-метилпіперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н, 13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланілшу з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г N-метилпіперазином, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з 45 57758 46 процедурою Стадії 11 к Одержують тверду [ [1,4]дюксино[2,3-г]оксепіно[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2речовину жовтого кольору, т п > 260°С Ь]ХІНОЛІН-1 0,13[15Н]-дюн ЯМР-1Н (CDCI3) 1,00 (t, ЗН), 2,00 (q, 2H), 2,35 Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, (s, ЗН), 2,50 (s, ЗН), 2,61 (m, 8H), 3,33 (d, 1H), 3,39 ЗО б та ЗО в, застосовують до 3,4(d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,38 етилендюксіаніліну з метою одержання етил 2(d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,28 хлор-4-хлорметил-6,7-етилендюкси-3(s, 1H), 7,99 (d, 1H) хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г N-метилпіперазином, ІЧ (КВг) 1652, 1747, 3430 після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д Приклад 38 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній пдрокси-Ю-метил-12-морфолшометил-ІНзв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії оксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт 3,15(4Н,13Н)-дюн циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4> 260°С метиланілшу з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, ЯМР-1Н (ДМСО) 0,92 (t, ЗН), 1,89 (q, 2H), 2,16 який обробляють згідно з процедурою Прикладу (s, ЗН), 2,50 (m, 8H), 3,12(d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,95 ЗО г, з використанням морфоліну замість N(s, 2H), 4,47 (s, 4H), 5,19(q, 2H), 5,43 (d, 1H), 5,56 метил піперазину, після чого відновлюють за (d, 1H), 7,35(s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО ЯМР-13С (ДМСО) 8,45, 24,80, 36,51, 42,48, хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою 45,90, 50,45, 52,98, 54,91, 56,10, 61,44, 64,43, (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 73,30, 99,03, 109,46, 113,51, 121,95, 123,51, 127,76, Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з 137,99, 145,00, 145,14, 145,27, 147,24, 150,53, процедурою Стадії 11 к Одержують тверду 155,99, 159,18, 172,27, 177,00 речовину жовтого кольору, т п > 260°С ІЧ (КВгг) 1656, 1743, 3422 ЯМР-1Н (ДМСО + CDCIg) 1,00 (t, ЗН), 2,02 (q, Приклад 41 9-хлор-5-етил-10-фтор-4,52Н), 2,57 (s, ЗН), 2,60 (s, 4H), 3,23 (d, 1H), 3,45 (d, дипдро-5-пдрокси-12-морфолінометил-1 Н1Н), 3,75 (s, 4H), 4,11 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,47 (d, оксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш1Н), 5,65(d, 1H), 7,62(s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,24 (d, 3,15(4Н,13Н)-дюн 1Н) Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4ЯМР-13С (CF3CO2D) 8,35, 13,93, 16,01, 22,24, фторанілшу з метою одержання етил 2,7-дихлор25,29, 38,18, 43,42, 54,19, 56,04, 56,74, 64,16, 4-хлорметил-6-фтор-3-хшолшкарбоксилату, який 65,09, 77,48, 108,29, 108,57, 128,07, 128,70, 129,90, обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з 135,64, 138,03, 139,86, 141,10, 141,56, 147,78, використанням морфоліну замість N158,30, 161,87, 178,72 метил піперазину, після чого відновлюють ІЧ (КВг) 117, 1609, 1654, 1750, 3437 способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО Приклад 39 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою пдрокси-ІО-метил-12-піперидинметил-ІН(М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 оксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолшОдержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з 3,15(4Н,13Н)-дюн процедурою Стадії 11 к Одержують тверду Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, речовину бежевого кольору, т п > 250°С ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланілшу з метою одержання етил 2-хлор-4ЯМР-1Н (CF3COOD) 1,09 (t, ЗН), 2,30 (m, 2H), хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, 3,50 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,98 (d, 4H), 4,36 (s, 4H), який обробляють згідно з процедурою Прикладу 5,38 (q, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,23 (q, 2H), ЗО г, з використанням піперидину замість N8,57(0, 1HV 8,60(s, 1H), 8,85 (d, 1H) метил піперазину, після чого відновлюють за Я М Р - С (CF3COOD) 8,10, 37,80, 43,11, 54,31, способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО 55,78, 63,75, 65,11, 77,06, 128,28, 129,55, 130,33, хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою 136,26, 137,11, 138,40, 139,67, 139,85, 148,58, (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 157,54, 159,74, 161,31, 178,00 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з ІЧ (КВг) 848, 1042, 1230, 1609, 1658, 1750, процедурою Стадії 11 к Одержують тверду 3310, 3387 речовину жовтого кольору, т п > 260°С Приклад 42 повторне розчинення 5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-1 Н-оксепіно [3 і ,4 6,7]ЯМР-1Н (CF3CO2D) 1,09 (s, ЗН), 1,70 (t, 1H), 2,03 (m, 5H), 2,25 (s, 2H), 2,70 (s, ЗН), 3,54 (d, ЗН), шдолізин[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н,13Н)-діону 3,88 (d, 1H), 4,01 (se, 2H), 5,30 (q, 2H), 5,65 (d, 1H), Суміш р-етил-р-пдрокси-(85,96 (d, 1H), 6,10(s, 2H), 8,16(d, 1H), 8,35 (s, 1H), пдроксиметилшдолізино-[1,2-Ь]хшолш-9-(11 Н-он-78,61 (s, 1H) іл)-пропюновоі кислоти (19,5г, 51ммоль) та І_-(-)-аметилбензиламшу (12,12г, ЮОммоль) у Я М Р - С (CF3CO2D) 8,47, 16,07, 20,93, 22,18, абсолютному етанолі (11) нагрівають до кипіння, 24,76, 38,28, 43,53, 54,30, 56,12, 58,33, 64,24, після чого фільтрують у теплому стані і залишають 77,56, 108,37, 111,30, 128,20, 129,02, 129,98, у спокої на 68год Осад фільтрують і промивають 135,60, 138,29, 139,90, 141,60, 142,26, 147,57, етанолом та ефіром з одержанням 9,8г твердої 158,28, 161,90, 167,63, 170,31, 178,82 речовини білого кольору Аналіз шляхом рідинної ІЧ (KBR) 1605, 1657, 1728, 3399 хроматографії під високим тиском на хіральній Приклад 40 8-етил-2,3,8,9-тетрапдро-8стаціонарній фазі ("Chiral HPLC" на колоні Chiralпдрокси-16-(4-метил піперазинометил)-10Н,12Н 47 57758 AGP (Chromtech, Стокгольм, Швеція)), 100 x 4мм, елюент 2%-ий ацетонітрил ЮмМ фосфатному буфері при рН 6,9, піки елюювання на 4,5 та 7,5хв) виявляє два піки, що інтегрують ВІДПОВІДНО 24% і 76% сумарної площі двох ПІКІВ Тверду масу розводять у 93%-ому етанолі (350мл) в умовах дефлегмування, після чого залишають у спокої на 48год Осад відфільтровують, після чого промивають етанолом та ефіром з метою одержання 4,8г твердої речовини білого кольору, одержуючи в результаті два піки, що інтегрують ВІДПОВІДНО 9% і 9 1 % сумарної площі двох ПІКІВ, З використанням хіральної ВХТШ Тверду масу розводять у 50%-ому етанолі (48мл) в умовах дефлегмування, після чого залишають у спокої на 48год Осад відфільтровують, після чого промивають етанолом та ефіром з одержанням 2,7г твердої речовини білого кольору, одержуючи в результаті два піки, що інтегрують ВІДПОВІДНО 3% і 97% сумарної площі двох ПІКІВ, З використанням хіральної ВХТШ Тверду масу розводять у 50%ому етанолі (22мл) в умовах дефлегмування, після чого залишають у спокої на 48год Осад відфільтровують, після чого промивають етанолом та ефіром з метою одержання 1,6г твердої речовини білого кольору, одержуючи в результаті два піки, що інтегрують ВІДПОВІДНО 1% і 99% сумарної площі двох ПІКІВ, З використанням хіральної ВХТШ Одержану сіль, діастереоізомерично збагачену, розчинену у дистильованій воді (20мл), обробляють оцтовою кислотою (0,35мл, 6,4ммоль) протягом 15хв Одержаний осад відфільтровують, промивають водою, ацетоном та ефіром, після чого висушують у вакуумі при 80°С з метою одержання 1,1 г твердої речовини білого кольору Останній розводять у абсолютному етанолі (55мл) з доданою до нього концентрованою соляною кислотою (11,5N, 11мл), з одержанням жовтого розчину, який витримують з перемішуванням при температурі оточуючого середовища протягом 68год Одержаний у такий спосіб осад відфільтровують і промивають водою, етанолом та ефіром, після чого висушують у вакуумі при 80°С з метою одержання 770мг 5етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-1 Н-оксепіно [3 і ,4 6,7]індолізин[1,2-Ь]хінолін-3,15(4Н,13Н)-дюну, який енантюмерично збагачують Аналіз за допомогою хіральної ВХТШ (колона Chiral-AGP, елюювання з 2-5%-им градієнтом ацетонітрилу у ЮмМ фосфатному буфері при рН 6,9, піки елюювання на 15 та 20хв) виявляє енантюмеричний надлишок 98% Описані вище процедури виконують знову, заміщаючи І_-(-)-ос-метилбензиламш D-(+)-aметилбензиламіном У такий спосіб одержують інший енантюмер 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси1 Н-оксепіно[3',4' 6,7]-ІНДОЛІЗИН[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюну Приклад 43 Гідрохлорид 5-етил-9,10-дифтор4,5-дипдро-5-пдрокси-12-(1,2,5,6тетрапдропіридинметил-1 Н-оксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2-Ь]хінолін-3,15(4Н,13Н)-дюну Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хінолш карбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з 48 використанням 1,2,5,6-тетрапдропіридину замість N-метил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержану у такий спосіб вільну основу перетворюють на суспензію у абсолютному етанолі (50мл/ммоль), після чого обробляють етаноловим пдрохлоридом (2,5М, 5екв) Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% початкового об'єму і промивають ефіром Одержують тверду речовину світло-оранжевого кольору, т п 264°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 2,262,30 ( т , 1Н), 2,50 (т, 1Н), 3,09 (d, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,48 (d, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 5,05 (т, 2Н), 5,48 (q, 2H), 5,65 ( т , 2Н), 5,89 ( т , 1Н), 7,42 (s, 1H), 8,24-8,30 (т, 1Н), 8,76-8,82 (т, 1Н), 10,86 (s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,44, 22,36, 36,5, 42,7, 48,71, 50,30, 51,49, 61,42, 73,23, 100,16, 112,64, 112,83, 116,05, 120,26, 123,31, 125,29, 125,40, 131,17, 133,97, 144,15, 146,26, 146,37, 148,74, 150,52, 151,23, 153,20, 153,53, 155,99, 159,04, 172,02 ІЧ (КВг) 662,1064,1268,1452, 1523, 1598,1652, 1743, 2936, 3027,3418 Приклад 44 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-(4-метил піперидинметил)-1Ноксепшо-3',4' 6'7ІНДОЛІЗИНО1,2-ЬХІНОЛІН-3,15(4Н, 13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням 4-метилпіперидину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину бежевого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,9 ( т , 6Н), 1,1 ( т , 2Н), 1,4 (т, 1Н), 1,55 (d, 2H), 1,85 (q, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,85 (т, 2Н), 3,25 (dd, 2H), 4 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,45 (dd, 2Н), 6,05 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H) ІЧ (КВг) 1454, 1518, 1608, 1658, 1733, 2804, 2926, 3311 Приготування суспензії згаданої вільної основи у абсолютному етанолі (50мл/ммоль) з подальшою обробкою етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв ) дає можливість одержати ВІДПОВІДНИЙ гідрохлорид Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% від початкового об'єму, після чого промивають ефіром Одержують тверду речовину яскраво-оранжевого кольору, т п >250°С ЯМР-Н (ДМСО) 0,85 ( т , 6Н), 1,7 ( т , 5Н), 1,85 (q, 2Н), 3,15 (s, 1Н), 3,25 (dd, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,9 (s, 2Н), 5,45 (dd, 2Н), 5,6 (s, 2Н), 6,1 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 8,25 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H), 10,35 (s, 1H) 49 14 (КВг) 1270, 1455, 1523, 1606, 1653,1742, 2943, 3419 Приклад 45 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-піролідинометил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]індолізино[1,2Ь]х1НОЛ1нЗ,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, 30 б та 30 в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піролідину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину бежевого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, 3H), 1,7 (s, 4H), 1,85 (q, 2H), 2,55 (s, 4H), 3,25 (dd, 2H), 4,15 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,45 (dd, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H) ІЧ (КВг) 1455,1518,1605,1657,1731, 2801, 2970, 3422 Приготування суспензії згаданої вільної основи у абсолютному етанолі (50мл/ммоль) з подальшою обробкою етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв ) дає можливість одержати ВІДПОВІДНИЙ пдрохлорид Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% від початкового об'єму, після чого промивають ефіром Одержують тверду речовину світло-оранжевого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,9 (m, 4H), 2,1 (s, 2Н), 3,25 (dd, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 5,05 (s, 2Н), 5,45 (dd, 2Н), 5,6 (s, 2Н), 6,1 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 8,3 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H), 10,75 (s, 1H) ІЧ (КВг) 1454, 1522, 1603, 1653, 1743, 2970, 3394 Приклад 46 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-(4-метил піперазинометил-1НоксепіноЗ',4 6,7ІНДОЛІЗИНО1 ,2-Ьхінолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (CDCI3 + CD3OD) 0,99 (t, ЗН), 2,00 (q, 2Н), 2,32 (s, ЗН), 3,24 (d, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,42 (d, 1Н), 4,04 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,43 (d, 1H), 5,64 (d, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H) ЯМР- С (CDCI3 + CD3OD) 7,87, 36,11, 42,16, 45,33, 52,67, 54,52, 56,47, 61,97, 73,26, 101,17, 110,81, 115,49, 122,93, 128,63, 139,83, 144,28, 146,40, 149,27, 151,27, 151,64, 152,31, 153,82, 156,50, 159,71, 172,56 57758 50 ІЧ (КВг) 1607, 1656, 1732, 2795, 3411 Приклад 47 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси12-піперидинметил-1Н оксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2Ь]ХІНОЛІНЗ,15(4Н,13Н)-ДІОН Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піперидину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину світло-зеленого кольору, т п 266 268°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,42-1,49 (m, 6H), 1,85 (q, 2Н), 2,47 ( т , 4Н), 3,06 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,46 (dd, 2H), 6,04 (s, 1H), 7,37 (s, 1НУ 8,14 (т, 1Н), 8,46 (m, 1H) ЯМР- С (ДМСО) 8,43, 24,01, 25,8, 36,52, 42.56, 50,60, 54,29, 56,91, 61,41, 73,30, 99,81, 111,86, 115,67, 122,94, 130,10, 140,66, 144,49, 146,12, 153,18, 155,86, 159,14, 172,03 ІЧ (КВг) 1258, 1452, 1517, 1607, 1661, 1731, 2950, 3480 Приклад 48 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дипдро-5пдрокси-12-диметиламшо-метил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15(4Н, 13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в , застосовують до 3,4-дифторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6,7дифтор-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням диметиламіну замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину світло-бежевого кольору, т п > 270°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 2,25 (s, 6H), 3,08 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,95 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,46 (dd, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,42, 14,06, 33,36, 45,44, 50.57, 61,40, 65,14, 72,05, 72,93, 73,30, 99,82, 99,95, 115,78, 115,85, 122,96, 125,01, 130,08, 140,56, 144,54, 146,16, 155,86, 159,19, 172,03 ІЧ (КВг) 1516, 1613, 1654, 1731, 3450 Приклад 49 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-12-морфолшо метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метиланілшу з метою одержання етил 2,7-дихлор4-хлорметил-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням морфолшу замість Nметил піперазину, після чого відновлюють 51 57758 способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 300°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, 3H), 1,84 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,07 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,57 (s, 4H), 4,08 (dd, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,51 (dd, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) 8,41 (s, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 8,42, 20,57, 36,51, 42,55, 50,76, 53,46, 55,86, 61,42, 66,42, 73,29, 99,73, 122,78, 128,40, 130,10, 135,31, 136,26, 139,36 144,61, 147,79, 152,81, 155,86, 159,16, 172,04 ІЧ (КВг) 1613, 1657, 1736, 3432 Приклад 50 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинометил)I Н-оксепіно[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метиланіліну з метою одержання етил 2,7-дихлор4-хлорметил-6-метил-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії I I й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п 262 - 268°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, 3H), 1,86 (q, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20-260 (m, 8H), 2,60 (s, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,09 (dd, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,50 (dd, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н) ЯМР-13С (ДМСО) 8,42, 20,56, 36,50, 42,55, 45,91, 50,81, 53,00, 54,94, 55,65, 61,43, 73,29, 79,36, 99,69, 122,75, 126,32, 128,37, 129,84, 135,25, 136,23, 139,87, 144,57, 147,75, 152,76, 155,87, 159,15, 172,04 ІЧ (КВг) 1607, 1658, 1733, 3424 Приклад 51 12-бензилметиламінометил-9хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метиланіліну з метою одержання етил 2,7-дихлор4-хлорметил-6-метил-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням N-метилбензиламшу замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п 275 - 278°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,88 (t, ЗН), 1,85 (m, 2H), 2,13 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 3,10 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,05 (dd, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,39-5,57 (dd, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 7,36 (т, 6Н), 8,15 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н) ЯМР-13С (ДМСО) 9,10, 21,15, 37,20, 42,86, 43,23, 51,32, 55,78, 62,10, 62,88, 73,99, 80,05, 52 100,44, 123,47, 126,99, 127,32, 128,09, 129,17, 129,96, 130,86, 135,75, 136,84, 139,51, 140,67, 145,38, 148,54, 153,50, 156,54, 159,85, 172,73 ІЧ (КВг) 1609, 1655, 1729, 3395 Приклад 52 12-(4-бензилтперазинометил)-9хлор-5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил1 Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь)хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метиланілшу з метою одержання етил 2,7-дихлор4-хлорметил-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням N-бензил піперазину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину бежевого кольору, т п 244 - 249°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,83 (m, 2H), 2,38-2,60 ( т , 8Н), 2,57 (s, ЗН), 3,08 (d, 1Н), 3,46 (s, 2Н), 4,08 ( т , 2Н), 5,30 (s, 2Н), 5,51 (dd, 2Н), 6,05 (s, 1Н), 7,30 т , 6Н), 8,16(s, 1H), 8,40 (s, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 9,10, 21,23, 37,19, 43,21, 51,48, 53,54, 53,80, 56,35, 62,09, 62,84, 73,97, 97,67, 100,39, 123,45, 127,05, 127,75, 129,02 129,63, 130,61, 135,95, 136,93, 139,14, 140,52, 145,27, 148,45, 153,47, 156,52, 159,83, 172,72 ІЧ (КВг) 1567,1587,1652,1748,3422 Приклад 53 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-ІО-метил-12-піперидинметил-ІНоксепшо[3',4' 6,7)шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метиланілшу з метою одержання етил 2,7-дихлор4-хлорметил-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піперидину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п 255°С (дек) ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 ( т , ЗН), 1,50 ( т , 6Н), 1,84 ( т , 2Н), 2,50 (т, 4Н), 2,58 (s, ЗН), 3,05 (d, 1H), 3,45 (d, 1Н), 4,04 ( т , 2Н), 5,32 (s, 2H), 5,51 (dd, 2H), 6,10 (s, 1HV 7,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 9,11, 21,24, 24,70, 26,50, 37,20, 43,23, 51,43, 55,10, 57,21, 62,09, 73,99, 98,05, 100,38, 123,44, 127,10, 129,12, 130,59, 135,89, 136,91, 140,99, 145,31, 148,50, 153,52, 156,51, 159,85, 172,73 ІЧ (КВг), 1601, 1654, 1728, 3436 Приклад 54 12-(4-бензилтперазинометил)-5етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино(1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-фторанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6фтор-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють 53 57758 згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням N-бензил піперазину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину білого кольору, т п 262°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,37 (s, 4H), 3,07 (d, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,47 (d, 1H), 4,08 (q, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,46 (dd, 2H), 6,03 (s, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 7,38 (s, 1Н), 7,77 ( т , 1Н), 8,20 (т, 2Н) ЯМР-13С (ДМСО) 8,41, 36,49, 42,53, 50,65, 52,82, 53,03, 55,95, 61,41, 62,14, 72,3, 99,55, 109,31, 120,14, 120,40, 122,70, 127,05, 128,32 128,55, 128,96, 130,40, 138,42, 139,65, 144,66, 145,83, 152,15, 155,89, 159,15, 161,57, 172,02 ІЧ (КВг) 740, 834, 1071, 1193, 1220, 1288, 1360, 1451, 1516, 1592, 1655, 1749, 2813, 2950, 3434 Приклад 55 12-(4-бензилтперазинометил)-5етил-9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-1Ноксепшо(3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1,2-Ь]ХІНОЛІН-3,15 (4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланіліну з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням N-бензилпіперазину замість N-метил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 ,к Одержують тверду речовину світло-бежевого кольору, т п 259°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,50 (s, 4H) 3,06 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,47 (d, 1H), 4,07 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,46 (dd, 2Н), 6,02 (s, 1Н), 7,23-7,35 ( т , 6Н), 7,8 (d, 1H), 8,35 (d, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 8,40, 15,45, 36,47, 42,54, 50,7, 52,84, 53,13, 55,81, 61,4, 62,14, 73,29, 99,57, 112,45, 122,61, 124,73, 127,05, 128,32, 128,96, 138,45, 139,81, 1444,68, 152,63, 155,85, 159,15, 172,02 ІЧ (КВг) 1013,1069,1169,1241,1266,1475,1577,1594, 1655,1744 Приклад 56 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-Ю-метил-12-диметиламінометил1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО(1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланіліну з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою ПрикладуЗО г, з використанням диметиламіну замість N-метил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й 54 Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину світло-бежевого кольору, т п 184- 190°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, 3H), 1,85 (q, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,98 (q, 2Н), 5,28 (s, 2Н), 5,46 (dd, 2Н), 6,06 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,84 (d, 1H), 8,35 (d, 1H) ЯМР- С(ДМСО) 8,45, 15,50, 36,52, 45,59, 50,62, 57,36, 61,43, 73,33, 99,66, 112,29, 112,50, 122,67, 124,71, 126,99, 127,20, 127,44, 129,08, 140,16, 144,80, 148,82, 152,71, 155,89, 159,22, 160,75, 172,07 ІЧ (КВг) 1448, 1595, 1653, 1749, 2950, 3438 Приклад 57 5-етил-12-діетиламінометил-9фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2Ь]хшолшЗ,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а, ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланілшу з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням діетиламіну замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину світло-бежевого кольору, т п > 270°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, 3H), 1,04 (t, 6H), 1,86 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 3,08 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,46 (dd, 2H), 6,05 (s 1H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,36 (d,1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,45, 11,68, 11,78, 15,43, 15,57, 36,5, 42,5, 46,68, 46,83, 46,99, 50,77, 51,85, 52,08, 61,44, 73,30, 99,60, 112,18, 112,36, 122,6, 124.6, 126,9, 127,1, 128,8, 141,45, 144,6, 148,6, 148.7, 152,65 155,9, 159,1, 160,7, 163,2, 172,1 ІЧ (КВг) 1217, 1295, 1448, 1463, 1507, 1609, 1660, 1725, 2971,3559 Приготування суспензії згаданої вільної основи у абсолютному етанолі (50мл/ммоль) з подальшою обробкою етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв ) дає можливість одержати ВІДПОВІДНИЙ пдрохлорид Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% від початкового об'єму і промивають ефіром Одержують тверду речовину яскраво-жовтого кольору, т п 269 - 272°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,87 (t, ЗН), 1,34 (m, 1H), 1,86 (q, 2Н), 2,56 (s, ЗН), 3,07 (d, 1Н), 3,19 ( т , 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,49 (d, 1Н), 4,97 (т, 2Н), 5,41 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,38 (s, 1H) ІЧ (КВг) 1039, 1070, 1226, 1282, 1509, 1654,1724, 1744, 2921, 3409, 3489 Приклад 58 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-12-(4-метилпіперидинометил)1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш-3,15 (4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО д , застосовують до З-фтор-4 55 оксепшо(3',4' 6,7)ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланіліну з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піролідину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють за способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п >250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, 3H), 1,72 (s, 4H), 1,85 (q, 2H), 2,57 (s, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,35 (d,1H) ЯМР-13С (ДМСО) 0,37, 8,47, 15,57, 23,48, 36,53, 42,61, 50,61, 53,45, 54,09, 61,42, 73,33, 99,59, 112,37, 122,64, 124,51, 127,00, 127,25, 128,63, 140,65, 144,77, 148,65, 152,73, 155,87, 159,20, 162,00, 167,00, 172,07 ІЧ (ЛИк) 1608, 1656, 1729, 3400 Приклад 60 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метил-12-(1,2,5,6тетрапдропіридинометил)-1 Ноксепшо(3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланіліну з метою одержання етил 2-хлор4~хлорметил-7-фтор-6-метил-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням 1,2,5,6-тетрапдропіридину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою 56 (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,85 (q, 2H), 2,08 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 3,05 (d, 1H), 3,28 (s, ЗН), 3,48 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,45, 15,54, 25,84, 36,54, 42,55, 49,78, 50,68, 52,52, 55,81, 61,42, 73,33, 99,62, 112,53, 122,66, 124,78, 125,03, 127,09, 127,19, 131,73, 139,98, 144,76, 148,79, 152,73, 155,86, 159,19, 160,76, 163,25, 172,07 ІЧ(КВг) 1605, 1656, 1733,3451 Приклад 61 12-дмзобутиламшометил-5-етил9-фтор-4,5-дипдро-5-пдрокси-10-метил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метиланілшу з метою одержання етил2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метил-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням діізобутиламшу замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п >250°С 57758 метиланіліну з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-б-метил-З-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням 4-метилпіперидину замість N-метил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 1,00-0,80 (комплекс, 6Н), 1,12 (q, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,85 (q, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 4,04 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 0,29, 8,43, 13,68, 15,48, 19,40, 21,93, 23,23, 30,39, 34,20, 36,52, 42,55, 50,67, 53,84, 56,29, 57,67, 61,40, 73,32, 99,59, 112,49, 122,62, 124,80, 127,18, 129,10, 140,31, 144,58, 148,64, 152,69, 155,84, 159,19, 172,05 ІЧ (КВг) 1597, 1653, 1747, 3446 Приклад 59 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5гідрокси-Ю-метил-12-піролідинометил-ІН ЯМР-1Н (ДМСО) 0,75 (d 12H), 0,87 (t, ЗН), 1,83 (m, 4H), 2,15 (d, 1H), 2,48 (s, ЗН), 3,06 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 4,01 (q, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 9,09, 16,14, 21,73, 26,57, 26,70, 37,15, 43,14, 51,05, 55,49, 62,08, 64,74, 73,98, 100,42, 113,03, 123,38, 125,58, 127,12, 127,32, 128,59, 130,27, 141,32, 145,51, 149,38, 149,51, 153,20, 156,62, 159,86, 161,31, 163,79, 172,72 ІЧ (КВг) 1599, 1656, 1747, 2796, 3448 Приклад 62 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)1 Н-оксепіно[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метоксіанілшу з метою одержання етил2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метокси-3хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину світло-жовтого кольору, т п 274°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,85 (s, ЗН), 2,31 (т, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 3,06 (d, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,05 (s, ЗН), 5,28 (dd, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,87 (d, 1H) (q, 2H), (d, 1H), (s, 2H), (d, 1H), 2,15 3,47 5,45 7,94 57 57758 ЯМР-13С (ДМСО) 8,44, 36,53, 45,58, 45,95, 50,68, 52,86, 55,07, 56,20, 56,47, 61,45, 73,32, 99.19, 105,90, 113,74, 113,91, 122,22, 125,60, 129,46, 138,83, 144,51, 144,62, 144,94, 147,85, 147,98, 150,96, 152,82, 155,34, 155,96, 159,19, 172,09 ІЧ (КВг) 1270, 1515, 1594, 1648, 1747, 2950, 3438 Приклад 63 5-етил-9-фтор-4,5-дипдро-5пдрокси-Ю-метокси-^-піперидинометил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-фтор-4метоксіаніліну з метою одержання етил 2-хлор-4хлорметил-7-фтор-6-метокси-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піперидину замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 ж Одержують тверду речовину світло-зеленого кольору, т п > 275°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,42-1,50 (m, 6H), 1,84 (q, 2Н), 2,50 ( т , 4Н), 3,05 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 4,05 (s, ЗН), 5,30 (s, 2H), 5,45 (dd, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,9 (d, 1H) 7,99 (d, 1H) Я М Р - С (ДМСО) 8,44, 24,07, 25,9, 36,54, 42,57, 50,60, 54,26, 56,40, 57,11, 61,42, 73,33, 99,17, 105,97, 113,75, 113,92, 122,21, 125,66, 129,46, 139,23, 144,54, 144,98, 147,94, 151,0, 152,82, 155,34, 155,89, 159,20, 172,07 ІЧ (КВг) 860, 1057, 1270, 1514, 1656, 1748, 2857, 2932, 3397 Приготування суспензії згаданої вільної основи у абсолютному етанолі (50мл/ммоль) з подальшою обробкою етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв ) дає можливість одержати ВІДПОВІДНИЙ пдрохлорид Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% від початкового об'єму, промивають ефіром Одержують тверду речовину світло-жовтого кольору, т п 264°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,42 (m, 1H), 1,70-1,85 ( т , 7Н), 3,06 (d, 1Н), 3,33 ( т , 4Н), 3,47 (т, 1Н), 4,19 (s, ЗН), 5,00 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,958.04 ( т , 2Н), 10,46(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 9,12, 22,11, 22,91, 37,63, 43.20, 52,27, 53,20, 54,00, 54,75, 57,91, 58,15, 62,12, 62,78, 73,97, 100,06, 106,96, 107,14, 114,80, 123,20, 126,58, 130,48, 134,14, 145,33, 145,48, 149,49, 149,62, 151,76, 153,84, 156,36, 156,69, 159,76, 172,73 ІЧ (КВг) 1010, 1072, 1240,1271,1469,1511,1574,1598,1648, 1734, 2525, 2944, 3430, 3507 Приклад 64 9-хлор-5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-Ю-метокси-^-диметиламшометил-ІНоксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , 58 ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метоксіаніліну з метою одержання етил 2,7дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням диметиламіну замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 ,к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,84 (q, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,06 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,98 (q, 2H), 4,05 (s, ЗН), 5,27 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,82(s, 1H), 8,19(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,41, 36,50, 42,55, 45,58, 50,62, 56,70, 57,42, 61,42, 73,29, 99,28, 104,66, 122,34, 126,92, 127,55, 129,89, 130,04, 139,19 144,20, 144,81, 151,08, 153,15, 155,91, 159,18, 172,04 ІЧ (КВг) 1048, 1242, 1482, 1611, 1659, 1730, 3301, 3417 Приклад 65 Пдрохлорид 9-хлор-5-етил-4,5дипдро-5-пдрокси-10-метокси-12піперидинометил-1 Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь 3,15(4Н,13Н)дюну Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в, застосовують до З-хлор-4метоксіаніліну з метою одержання етил 2,7дихлор-4-хлорметил-6-метокси-3хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піперидину замість N-метилпіперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 ,й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержану у такий спосіб вільну основу перетворюють на суспензію у абсолютному етанолі (50мл/ммоль), після чого обробляють етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв) Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, після чого осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% початкового об'єму, промивають ефіром Одержують тверду речовину оранжевого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, ЗН), 1,43 (q, 1H), 1,70 (d, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 1,86 (т, 4Н), 3,07 (d, 1H), 3,28 (т, 2Н), 3,47 (т, ЗН), 4,20 (s, ЗН), 5,00 (q, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,36 (з, 1Н), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) ЯМР-13С (CF3COOD) 8,44, 22,11, 24,79, 38,27, 43,51, 54,28, 56,01, 58,51, 58,75, 64,23, 77,59, 104,22, 110,49, 124,68, 129,44, 131,91, 136,61, 140,01, 141,33, 144,72, 158,25, 161,10, 161,89, 178,85 ІЧ (КВг) 1079, 1288, 1488, 1562, 1578, 1648, 1747, 2936, 3406 Приклад 66 Пдрохлорид 5-етил-4,5-дипдро-5пдрокси-10-метокси-12-(1,2,5,6тетрапдропіридинометил)-1 НоксепшоЗ',4' 6,7ІНДОЛІЗИНО(1 ,2-Ь]хшолш 59 ЯМР-1Н (ДМСО) 0,86 (t, 3H), 1,87 (q, 2H), 2,32 (т, 1Н), 3,07 (d, 1Н), 3,48 (т, ЗН), 3,89 (т, 8Н), 4,06 (s, ЗН), 5,08 ( т , 2Н), 5,40 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,63 (q, 2H), 5,67 (d, 2H), 5,93 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (q, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,80(s, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 8,47, 25,97, 36,40, 42,55, 49,75, 50,25, 50,61, 52,36, 56,05, 61,44, 73,36, 98,95, 103,74, 121,99, 122,29, 124,98, 125,50, 128,84, 129,84, 131,18, 138,47, 144,63, 145,18, 150,01, 155,93, 159,24, 172,10 ІЧ (КВг) 827, 1065, 1228,1289,1592,1653,1746,2363,3373 Приклад 67 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-(4-метилпіперидинометил)-1Ноксепшо[3'4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-метоксіанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6метокси-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням 4-метилпіперидину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С ЯМР-1Н (CF3COOD) 1,17 (m, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,89 (s, 1Н), 2,07 (q, 2Н), 2,25 (m, 2Н), 3,54 (m, ЗН), 3,89 (d, 1Н), 4,02 (s, 2Н), 4,19 (s, ЗН), 7,94 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,29(s, 1H), 8,50 (m, 1H) ЯМР-13С (CF3COOD) 8,43, 13,79, 17,43, 20,89, 30,01, 32,85, 38,26, 43,50, 54,13, 56,09, 57,87, 58,27, 64,22, 77,57, 107,37, 110,56, 125,75 129,36, 129,42, 132,78, 136,04, 136,65, 139,91, 140,38, 144,31, 158,30, 161,94, 164,90, 178,84 ІЧ (КВг) 825,1056,1230,1260,1516,1641,1655,1736, 2921, 3395 Приклад 68 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Ноксепшо[3',4' 6,7]ІНДОЛІЗИНО[1 ,2-Ь]ХІНОЛІН 60 3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-метоксіанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6метокси-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п 215-219°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,85 (m, 2H), 2,15 (s, ЗН), 2,35 (т, 4Н), 2,5 ( т , 4Н), 3,25 (dd, 2H), 3,95 (s, ЗН), 4,05 (s, 2Н), 5,3 (s, 2Н), 5,45 (dd, 2Н), 6 (s, 1Н), 7,3 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 9,12, 14,36, 20,08, 23,93, 46,61, 51,35, 53,58, 55,71, 56,34, 56,73, 58,37, 62,11, 74,03, 99,62, 104,49, 122,66, 123,11, 129,54, 130,53, 131,82, 139,05, 145,3, 145,86, 150,67, 156,62, 158,71, 159,91, 172,77 ІЧ (КВг) 1590, 1624, 1655, 1744, 2801, 2935, 3423 Приклад 69 5-етил-4,5-дипдро-5-пдрокси-10метокси-12-піролідинометил-1Ноксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшолш3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-метоксіанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6метокси-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням піролідину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п >250°С ЯМР-1Н (ДМСО) 0,85 (t, ЗН), 1,7 (s, 4H), 1,85 (q, 2H), 2,55 (s, 4H), 3,25 (dd, 2H), 3,9 (s, ЗН), 4,15 (s, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 5,45 (dd, 2Н), 6 (s, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,5 (d, 1H), 7,7(s, 1H), 8,05 (d, 1H) ЯМР-13С (ДМСО) 9,68, 24,74, 51,8, 54,71, 55,25, 56,3, 56,87, 62,3, 62,64, 74,5, 100,14, 104,8, 104,92, 123,19, 123,45, 129,79, 130,49, 132,32, 132,50, 140,5, 145,83, 146,4, 151,27, 157,15, 159,25, 160,45, 173,3 ІЧ (КВг) 1255,1516,1535,1613,1655,1735,3438, 3762, 3830 Приклад 70 12-(4-бензилпіперазинометил)-5етил-^.б-дипдро-б-пдрокси-ІО-метокси-ІНоксепшо[3',4' 6,7]шдолізино[1,2-Ь]хшоілн3,15(4Н,13Н)-дюн Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-метоксіанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6метокси-3-хшолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням N-бензил піперазину замість Nметил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 к Одержують тверду 57758 3,15(4Н,13Н)-дюну Процедуру, що и описано у Прикладах 30 а , ЗО б та ЗО в , застосовують до 4-метоксіанілшу з метою одержання етил 2-хлор-4-хлорметил-6метокси-3-хінолшкарбоксилату, який обробляють згідно з процедурою Прикладу ЗО г, з використанням 1,2,5,6-тетрапдропіридину замість N-метил піперазину, після чого відновлюють способом Прикладу ЗО д до ВІДПОВІДНОГО хінолшметанолу Останній зв'язують зі сполукою (М), як описано для Стадії 11 й Прикладу 11 Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою Стадії 11 ж Одержану у такий спосіб вільну основу перетворюють на суспензію у абсолютному етанолі (50мл/ммоль), після чого обробляють етаноловим пдрохлоридом (2.5N, 5екв) Спочатку утворюється розчин жовтого кольору, далі - осад, який збирають шляхом фільтрування після концентрування до 40% початкового об'єму, і промивають ефіром Одержують тверду речовину жовтого кольору, т п > 250°С