Похідні піразолу, спосіб їх одержання, фармацевтичний склад на їх основі та їх застосування

1. Сполука формули (І): R5 C2 2 (19) 1 3 90763 4 5-(3,5-дициклопропіл-1-метансульфонілметил-1Н13. 4-(3-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-5піразол-4-ілокси)хінолін-8-карбонітрилу; метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,64-(3,5-дициклопропіл-1-метансульфонілметил-1Ндиметилбензонітрил піразол-4-ілокси)хіноліну; H3 C 4-(4-хлор-3-фторфенокси)-3,5-дициклопропіл-1метансульфонілметил-1Н-піразолу; O 3,5-дициклопропіл-4-(3,4-дифторфенокси)-1метансульфонілметил-1Н-піразолу; N N 3,5-дициклопропіл-1-метансульфонілметил-4N H3 C (3,4,5-трифторфенокси)-1Н-піразолу; H3 C O 3,5-дициклопропіл-4-(3,5-дифторфенокси)-1метансульфонілметил-1Н-піразолу; S 3,5-дициклопропіл-1-метансульфонілметил-4O H3 C (2,4,5-трифторфенокси)-1Н-піразолу; або його фармацевтично прийнятне похідне. 4-(3-циклопропіл-1-метансульфонілметил-514. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якій а метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2-метилбензонітрилу; означає 1, що включає окиснення сполуки форму4-(5-циклопропіл-1-метансульфонілметил-3ли (II): метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2-метилбензонітрилу; R5 R3 4-(3-циклопропіл-1-метансульфонілметил-5метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6R6 R4 N диметилбензонітрилу; X S N 4-(5-циклопропіл-1-метансульфонілметил-3R2 метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6Y диметилбензонітрилу; R7 R1 4-(1-метансульфонілметил-3,5-диметил-1НR8 , (ІІ) піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; в якій R1-R8, X і Y мають значення, визначені в п. 4-(3,5-діетил-1-метансульфонілметил-1Н-піразол1. 4-ілокси)бензонітрилу; 15. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якій а 4-(3,5-діетил-1-метансульфонілметил-1Н-піразолозначає 2, що включає окиснення сполуки форму4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; ли (II): 4-(3,5-ди-трет-бутил-1-метансульфонілметил-1НR5 піразол-4-ілокси)бензонітрилу; R3 4-(3-трет-бутил-1-метансульфонілметил-5-метилR6 R4 N 1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрилу; X S 4-(5-трет-бутил-1-метансульфонілметил-3-метилN R2 1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрилу; 4-(3-хлор-5-циклопропіл-1-метансульфонілметилY R7 1Н-піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; R1 4-(5-хлор-3-циклопропіл-1-метансульфонілметилR8 , (ІІ) 1Н-піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; в якій R1-R8, X і Y мають значення, визначені в п. 4-(3-циклопропіл-1-метансульфонілметил-1Н1. піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; 16. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якій а 4-(5-циклопропіл-1-метансульфонілметил-1Нозначає 2, що включає окиснення сполуки формупіразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; ли (Іа): 4-(3,5-діетил-1-метансульфонілметил-1Н-піразолR5 R3 4-ілметил)бензонітрилу; O 4-(3,5-дициклопропіл-1R6 R4 N трифторметансульфонілметил-1Н-піразол-4X S N R2 ілокси)бензонітрилу; 4-(3,5-дициклопропіл-1-етансульфонілметил-1НY R7 піразол-4-ілокси)бензонітрилу; R1 4-[3,5-дициклопропіл-1-(пропан-2R8 , (Іa) сульфонілметил)-1Н-піразол-4в якій R1-R8, X і Y мають значення, визначені виілокси]бензонітрилу; ще. 4-[3,5-дициклопропіл-1-(2-метилпропан-217. Фармацевтичний склад, який містить сполуку сульфонілметил)-1Н-піразол-4за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично приілокси]бензонітрилу; йнятну похідну, разом з фармацевтично прийнят4-(1-бензолсульфонілметил-3,5-дициклопропіл-1Нним ексципієнтом, розріджувачем або носієм. піразол-4-ілокси)бензонітрилу; 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фарма4-(3,5-діетил-1-метансульфінілметил-1Н-піразол-4цевтично прийнятна похідна або композиція для ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; застосування як лікарського засобу. 4-(3,5-діетил-1-метансульфінілметил-1Н-піразол-419. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 ілокси)-2,6-диметилбензонітрилу; або її фармацевтично прийнятної похідної в отриабо їх фармацевтично прийнятних похідних. манні лікарського засобу для лікування ендометріозу, фіброми матки (лейоміоматозних утворень), 5 90763 6 менорагії, аденоміозу, первинної і вторинної дис22. Застосування за п. 21, де захворюванням або менореї (включаючи симптоми диспареунії, утрудпорушенням є ендометріоз і/або фіброми матки неної дефекації і хронічного тазового болю) або (лейоміоматозні утворення). синдрому хронічного тазового болю. 23. Спосіб лікування ссавця для лікування ендо20. Застосування за п. 19, де захворюванням або метріозу, фіброми матки (лейоміоматозних утвопорушенням є ендометріоз і/або фіброми матки рень), менорагії, аденоміозу, первинної і вторинної (лейоміоматозні утворення). дисменореї (включаючи симптоми диспареунії, 21. Застосування складу за пунктом 17 в отриманутрудненої дефекації і хронічного тазового болю) ні лікарського засобу для лікування ендометріозу, або синдрому хронічного тазового болю, що вклюфіброми матки (лейоміоматозних утворень), меночає введення вказаному ссавцю ефективної кільрагії, аденоміозу, первинної і вторинної дисменокості сполуки за будь-яким з пп. 1-13 або її фармареї (включаючи симптоми диспареунії, утрудненої цевтично прийнятної похідної або композиції. дефекації і хронічного тазового болю) або синдро24. Спосіб за п. 23, де захворюванням або поруму хронічного тазового болю. шенням є ендометріоз і/або фіброми матки (лейоміоматозні утворення). Цей винахід належить до нових сполук і їх похідних, які є придатними для використання в терапії, і до способів їх отримання. Він також належить до проміжних сполук, що використовуються в отриманні таких сполук і похідних, до композицій, які їх містять, і до їх застосування. Ендометріоз являє собою поширене гінекологічне захворювання, яке зустрічається у 10-20% жінок репродуктивного віку і виявляється в присутності функціональних ектопічних ендометріальних залоз і строми поза порожниною матки {Prentice, А. (2001). Bmj 323, 93-95}. Пацієнти з ендометріозом можуть виявляти велику кількість різних симптомів різної міри серйозності. Звичайно такими симптомами є дисменорея, однак хронічний тазовий біль, диспареунія, утруднена дефекація, менорагія, біль внизу живота або в попереці, безпліддя, здуття і біль при сечовипусканні також являють собою симптоми ендометріозу. Спочатку описаний Von Rokitansky в 1860 {Von Rokitansky, С. (1860). Ztsch KK Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581}, точний патогенез ендометріозу неясний {Witz, Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585.; Witz, Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62}, але найбільш поширеною теорією є теорія імплантації, або теорія Семпсона, {Sampson, American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429}. Теорія Семпсона передбачає, що розвиток ендометріозу є наслідком ретроградної дисемінації і імплантації тканини ендометрію в черевну порожнину в ході менструальної кровотечі. Після прикріплення фрагменти ендометрію отримують кровопостачання і переносять цикли проліферації і секреції під місцевим і системним гормональним контролем. У жінок з відкритими фаллопієвими трубами ретроградна менструальна кровотеча, мабуть, є універсальним явищем {Liu, D.T. (Hitchcock, Α.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862}. Це захворювання часто виявляється як ректовагінальний ендометріоз або аденоміоз, оваріальні кістозні обмежені розростання ендометріоїдної тканини і, частіше за все, перитонеальний ендометріоз. Основними ділянками прикріплення і зростання ураження в межах таза є яєчники, широкі і круглі зв'язки, фаллопієві труби, шийки, піхва, очеревина і дивертикул Дугласа. У найважчому випа дку ендометріоз може викликати глибоку структурну модифікацію черевної порожнини, включаючи поліорганні спайки і фіброз. Симптоматичний ендометріоз можна лікувати медикаментозно і оперативно, якщо намір полягає в тому, щоб видалити тканину ектопічного ураження. Хірургічне втручання може бути консервативним, коли прагнуть зберегти репродуктивний потенціал пацієнта, або порівняно радикальним у разі тяжкого захворювання, включаючи розтин сечових шляхів, кишечнику і ректовагінальної перегородки, або повну черевну гістеректомію і двосторонню сальпінго-ооферектомію. Медичні фармакологічні види лікування, такі як андрогенотерапія, даназол і гестринон, сукупність агоністів GnRH, бусерелін, госерелін, лейпролід, нафарелін і трипторелін, антагоністи GnRH, цетрорелікс і абарелікс, а також прогестогени, включаючи медроксипрогестеронацетат, викликають атрофію ураження, придушуючи продукцію естрогену. Ці підходи не позбавлені небажаних побічних ефектів; даназол і гестринон включають збільшення маси тіла, гірсутизм, вугри, зміни настрою і метаболічні ефекти відносно сердечно-судинної системи. Група агоністів і антагоністів GnRH, як виявилося, спричиняє глибоке придушення естрогену, що приводить до вазомоторних ефектів (приступоподібнї відчуття жару) і зменшення мінеральної щільності кісток, що обмежує їх використання тільки шістьма місяцями терапії. Група прогестогенів, включаючи медроксипрогестеронацетат, придушує гонадотропіни, але не інгібує оваріальне продукування естрогену в тій же мірі, як аналоги GnRH. Побічні ефекти включають нерегулярну кровотечу, здуття, збільшення маси тіла і метаболічні ефекти відносно сердечно-судинної системи. Лейоміоми {Flake, G.P., et al. (2003). Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054.; Walker, Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294} або фіброми матки є найпоширенішими доброякісними пухлинами у жінок і зустрічаються у більшості жінок до моменту менопаузи. Хоч фіброми матки є найбільш поширеним свідченням для гістеректомії в Сполучених Штатах, поряд з ендометріозом, про основну патофізіології цього захворювання відомо на подив мало. Як і у випадку ендометріозу, наявність збільшених фібром матки 7 90763 8 пов'язана з патологічною маточною кровотечею, GnRH і інших звичайних фармакологічних підходів, дисменореєю, тазовим болем і безпліддям. Крім антипрогестини, особливо міфепристон, мабуть, хірургічного лікування, показано, що такі види тездатні зменшувати об'єм ураження або фіброми, рапії, що звичайно використовуються для лікуванпідтримуючи тонізуючий рівень оваріальної секреня ендометріозу, як аналоги GnRH або даназол, ції естрогену. Такі антипрогестини викликають придушують зростання фібром, спричиняючи обоаменорею і ущільнення ендометрію, а також, маротний гіпоестрогенний стан {Chrisp, P., and Goa, буть, достатньо захищають проти швидкої естроDrugs 39, 523-551; Chrisp, P., and Goa, Drugs 41, ген-залежної втрати кісткової маси {Grow, D.R., et 254-288; De Leo, V., et al. (2002). Drug Safety 25, al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & 759-779; Ishihara, H, et al. (2003). Fertility & Sterility Metabolism 81, 1933-1939}. По контрасту з ними, 79, 735-742}. Однак в майбутньому лікування як аналоги GnRH спричиняють швидке зниження міфібром матки, так і ендометріозу повинно ґрунтунеральної щільності кістки, що є клінічною особливатися на розробці більш ефективних, добре певістю, яка обмежує тривалість лікування з їх викореносимих і більш безпечних засобів, ніж ті, які є ристанням 6 місяцями. Хоч міфепристон є доступними в цей час. потужним антипрогестином, він також має аналогіСтероїдні прогестини (тобто, агоністи рецепчну активність антиглюкокортикоїду. Поза паліатитора прогестерону) звичайно використовуються в вного лікуванням гіперкортизолізму при синдромі охороні здоров'я у жінок, наприклад, в контрацепКушинга {Chu, J.W., et al. (2001). J Clin Endocrinol ції і гормональної терапії і для лікування гінеколоMetab 86, 3568-3573.; Sartor, O., and Cutler, G.B., гічних порушень. Недавні дослідження на жінках і Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510; Spitz, приматах також показують, що антагоністи рецепI.M. (2003). Steroids 68, 981-993; Van Look, P.F., тора прогестерону можуть знайти застосування в and von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction контрацепції і для лікування репродуктивних поUpdate 1, 19-34}, антиглюкокортикоїдна активність рушень, таких як фіброми і ендометріоз. У цей час є небажаною особливістю міфепристону і потенвсі клінічно доступні агоністи і антагоністи рецепційно багатьох представників стероїдних класів тора прогестерону являють собою стероїдні споантипрогестинів. луки. Вони часто викликають різні побічні ефекти Також був описаний наступний клас стероїдвнаслідок їх функціональних взаємодій з іншими них і нестероїдних сполук, які називають модулярецепторами стероїдів або через ефекти, пов'язаторами рецептора прогестерону (PRM або мезопні з їх стероїдними метаболітами {Winneker, рогестини), включаючи асоприсніл (J867, Richard C. et al.; Endocrinology and Reproductive бензальдегід, 4-[(11 ,17 )-17-метокси-17Disorders Division, Women's Health Research (метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11-іл]-, 1 окInstitute, Collegeville, PA, USA. Seminars in сим; Jenpharm, TAP), J912, J956, J1042. У доповReproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57}. нення до їх потенційної придатності в гормональАнтагоністи рецептора прогестерону [антипроній замісній терапії і як протизаплідні засоби, гестини (APs)], включаючи найбільш значні члени можна передбачати, що ці класи сполук можуть цього класу міфепристон (RU-486; Roussel UCLAF, бути використані в лікуванні ендометріозу і лейоRomainville, Франція), онапристон (ZK 98 299; міоми матки {Chwalisz, K., et al. (2004). Semin Schering AG), ZK 137 316 і ZK-230 211, є сполукаReprod Med 22, 113-119.; Chwalisz, K., et al. (2002). ми, які зв'язуються з рецепторами прогестерону Annals of the New York Academy of Sciences 955, (PR) і запобігають експресії генів, що викликається 373-388; discussion 389-393; DeManno, D., et al. прогестероном {Spitz, I.M. (2003). Steroids 68, 981(2003). Steroids 68, 1019-1032}. Асоприсніл і струк993}. Діючи на активований естрогеном ендометтурно-споріднені PRM відрізняються від антипрорій, прогестерон відіграє істотну роль в диференгестинів і прогестинів на моделях тварин, демонціюванні і протоковому морфогенезі ендометріаструючи часткову прогестогенну активність, льної тканини, а також бере участь в інгібування наприклад, в ендометрії кролика (тест Макфейла міометриальної скоротності і у відповідях поляри{McPhail, M.K. (1934). Journal of physiology 83, 145зації лейкоциту Th1/Th2, які є критичними для ім156}) і піхві гвінейської свинки. Доклінічні досліплантації ембріону і підтримки вагітності. Була дження з асоприснілом на приматах показали, що проведена велико кількість досліджень потенційPRM придушують зростання ендометрію і, на відних сприятливих впливів антипрогестинів на ознаміну від ефектів прогестинів, не придушують енки і симптоми ендометріозу {Grow, D.R., et al. дометріальну експресію ER і PR {Chwalisz, K., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & (2000). Steroids 65, 741-751.; DeManno, D, et al. Metabolism 81, 1933-1939.; Kettel, L.M., et al. (1996). (2003). Steroids 68, 1019-1032.; Elger, W., et al. Fertility & Sterility 65, 23-28; Kettel, L.M., et al. (2000). Steroids 65, 713-723}. (1998). American Journal of Obstetrics & Були виявлено, що сполуки згідно з даним виGynaecology 178, 1151-1156} і фібром матки находом мають корисні фармацевтичні властивос{Eisinger, S.H., et al. (2003). Obstetrics & ті. Вони можуть використовуватися для лікування Gynaecology 101, 243-250.; Murphy, Α.Α., and ендометріозу, фібром матки (лейоміоматозні утвоCastellano, Current Opinion in Obstetrics & рення) і менорагії, аденоміозу, первинної і вторинGynaecology 6, 269-278.; Murphy, A.A., et al. (1995). ної дисменореї (включаючи симптоми диспареунії, Fertility & Sterility 63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, утрудненої дефекації і хронічного тазового болю), et al. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331синдрому хронічного тазового болю, раннього ста1336; Yang, Y., et al. (1996). Chinese. Chung-Hua Fu тевого дозрівання, цервікального дозрівання, конChan Ко Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & трацепції (термінові випадки), раку молочної залоGynaecology] 31, 624-626}. Ha відміну від аналогів зи, раку яєчника, раку ендометрію, раку 9 90763 10 передміхурової залози, раку легені, раку яєчок, лади алкілокси включають метокси, етокси, нраку шлунка, менінгіоми, тривожних станів, передпропілокси, ізопропілокси, н-бутилокси, ізобутиломенструального синдрому, передменструального кси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. Приклади дисфоричного розладу, зловживання алкоголем і циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, м'язової перонеальної атрофії, або хвороби Шарциклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін ко-Марітута. галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Особливий інтерес представляють наступні Арильними кільцями, включеними у визначензахворювання або порушення: ендометріоз, фібня арилу, є феніл або нафтил. роми матки (лейоміоматозні утворення), менораГетероциклами, включеними у визначення гегія, аденоміоз, первинна і вторинна дисменорея тероциклічного ядра, є піроліл, імідазоліл, триазо(включаючи симптоми диспареунії, утрудненої ліл, тієніл, фурил, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, дефекації і хронічного тазового болю) і синдром оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, хронічного тазового болю. піразиніл, індоліл, ізоіндоліл, хінолініл, ізохінолініл, Зокрема, сполуки і похідні згідно з даним вибензімідазоліл, хіназолініл, фталазиніл, бензоксанаходом демонструють активність як антагоністи золіл і хіноксалініл, разом з їх частково або повнісрецептора прогестерону і можуть бути використані тю насиченими версіями, а також азетидиніл, підля лікування у випадках, де показаний антагонізм ролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, рецептора прогестерону. гомопіперазиніл, оксазепаніл і морфолініл. Більш конкретно, сполуки і похідні згідно з даУ варіанті здійснення винаходу R1 означає С1ним винаходом можуть бути використані для ліку6алкіл або С3-8циклоалкіл. вання ендометріозу і/або фібром матки (лейоміоУ іншому варіанті здійснення винаходу R2 матозних утворень). означає С1-6алкіл. У Міжнародній Заявці на патент WO02/085860 У іншому варіанті здійснення винаходу R3 описані піразольні похідні формули: означає С1-6алкіл або С3-8циклоалкіл. У іншому варіанті здійснення винаходу R4 означає Н. У іншому варіанті здійснення винаходу R5 означає Н, С1-6алкіл або галоген. У іншому варіанті здійснення винаходу R4 і R5 разом означають фенільне або піридинільне кільце, конденсоване з кільцем, до якого вони приєднані. Переважно, R4 і R5 разом означають феніль1 2 3 4 в якій R , R , R і R мають визначені там знане кільце, конденсоване з кільцем, до якого вони чення, які є модуляторами зворотної транскриптаприєднані. зи ВІЛ. У іншому варіанті здійснення винаходу R6 Згідно з даним винаходом об'єктом винаходу є означає CN. сполука формули (І), У іншому варіанті здійснення винаходу R7 означає Н, С1-6алкіл або галоген. У іншому варіанті здійснення винаходу R8 означає Н. У іншому варіанті здійснення винаходу R7 і R8 разом означають фенільне або піридинільне кільце, конденсоване з кільцем, до якого вони приєднані. Переважно, R7 і R8 разом означають фенільне кільце, конденсоване з кільцем, до якого вони приєднані. або її фармацевтично прийнятне похідне, в У іншому варіанті здійснення винаходу Υ ознаякій 1 3 чає О. R і R незалежно означають Н, С1-6алкіл, С3У іншому варіанті здійснення винаходу галоген 8циклоалкіл або галоген; означає фтор або хлор. R2 означає С1-6алкіл, CF3 або арил; Переважними сполуками згідно з даним винаа означає 1 або 2; ходом є: R4, R5, R7 і R8 незалежно означають Н, С14 5 4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметил6алкіл, С1-6алкілокси CN або галоген, або R і R , 1Н-піразол-4-ілокси)бензонїтрил; або R7 і R8, разом з кільцем, до якого вони приєд4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилнані, утворюють арил або гетероциклічну конден1Н-піразол-4-ілокси)-2-метилбензонітрил; совану кільцеву систему; 4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилX означає С або N; 1Н-піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; Υ означає СН2 або О; і 2-Хлор-4-(3,5-дициклопропіл-1R6 означає Н, CN або галоген, але коли X 6 метансульфонілметил-1Н-піразол-4означає Ν, тоді R відсутній. ілокси)бензонітрил; У приведених вище визначеннях алкільні гру4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилпи, що містять необхідне число атомів вуглецю, 1Н-піразол-4-ілокси)-2-фторбензонітрил; крім особливо позначених випадків, можуть мати 3-Хлор-4-(3,5-дициклопропіл-1нерозгалужений або розгалужений ланцюг. Прикметансульфонілметил-1Н-піразол-4лади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ілокси)бензонітрил; н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. Прик 11 90763 12 4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметил4-(3,5-Діетил-1-метансульфінілметил-1Н1Н-піразол-4-ілокси)-3-фторбензонітрил; піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; 4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметил4-(3,5-Діетил-1-метансульфінілметил-1Н1Н-піразол-4-ілокси)-3-метоксибензонітрил; піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; 4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилі їх фармацевтично прийнятні похідні. 1Н-піразол-4-ілокси)нафталін-1-карбонітрил; Вищеописані варіанти здійснення винаходу 5-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилможуть бути скомбіновані з одним або більше ін1Н-піразол-4-ілокси)хінолін-8-карбонітрил; шими варіантами здійснення так, що в інших варі4-(3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметилантах здійснення дві або більш змінних визначені 1Н-піразол-4-ілокси)хінолін; більш конкретно в комбінації. Наприклад, в рамках 4-(4-Хлор-3-фторфенокси)-3,5-дициклопропілвинаходу знаходиться інший варіант здійснення, в 1-метансульфонілметил-1Н-піразол; якому змінні R1, R2 і L всі мають більш обмежені 3,5-Дициклопропіл-4-(3,4-дифторфенокси)-1визначення, які вони мають в більш конкретних метансульфонілметил-1Н-піразол; варіантах здійснення, описаних вище. Всі такі ком3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметил-4бінації більш конкретних варіантів здійснення, опи(3,4,5-трифторфенокси)-1Н-піразол; саних і визначених вище, входять в рамки винахо3,5-Дициклопропіл-4-(3,5-дифторфенокси)-1ду. метансульфонілметил-1Н-піразол; Фармацевтично прийнятні похідні сполук фор3,5-Дициклопропіл-1-метансульфонілметил-4мули (І) згідно з винаходом включають їх солі, со(2,4,5-трифторфенокси)-1Н-піразол; львати, комплекси, поліморфи і кристалічні фор4-(3-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-5ми, проліки, стереоізомери, геометричні ізомери, метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2-метилбензонітрил; таутомерні форми і ізотопні варіанти сполук фор4-(5-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-3мули (І). Переважно, фармацевтично прийнятні метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2-метилбензонітрил; похідні сполук формули (І) включають солі, соль4-(3-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-5вати, складний ефір і аміди сполук формули (І). метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6Більш переважно, фармацевтично прийнятні похідиметилбензонітрил; дні сполук формули (І) являють собою солі і соль4-(5-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-3вати. метил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6Фармацевтично прийнятні солі сполук формудиметилбензонітрил; ли (І) включають їх солі приєднання з кислотою і 4-(1-метансульфонілметил-3,5-диметил-1Носновою. піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; Прийнятні солі приєднання з кислотою отри4-(3,5-Діетил-1-метансульфонілметил-1Нмують з кислот, які утворюють нетоксичні солі. піразол-4-ілокси)бензонітрил; Приклади включають ацетат, адипат, аспартат, 4-(3,5-Діетил-1-метансульфонілметил-1Нбензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульпіразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; фат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, 4-(3,5-ди-трет-бутил-1-метансульфонілметиледисилат, езилат, форміат, фумарат, глуцептат, 1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрил; глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, 4-(3-трет-Бутил-1-метансульфонілметил-5гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройометил-1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрил; дид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, мало4-(5-трет-Бутил-1-метансульфонілметил-3нат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2метил-1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрил; напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, паль4-(3-Хлор-5-циклопропіл-1мітат, памоат, фосметансульфонілметил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6фат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, диметилбензонітрил; сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, този4-(5-Хлор-3-циклопропіл-1лат, трифторацетат і ксинофоат. метансульфонілметил-1Н-піразол-4-ілокси)-2,6Прийнятні солі з основою отримують з основ, диметилбензонітрил; які утворюють нетоксичні солі. Приклади включа4-(3-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-1Нють солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, піразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, ма4-(5-Циклопропіл-1-метансульфонілметил-1Нгнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміпіразол-4-ілокси)-2,6-диметилбензонітрил; ну і цинку. 4-(3,5-Діетил-1-метансульфонілметил-1НМожна також отримати напівсолі з кислотами і піразол-4-ілметил)бензонітрил; основами, наприклад, гемісульфат і напівсолі ка4-(3,5-Дициклопропіл-1льцію. трифторметансульфонілметил-1Н-піразол-4Відносно прийнятних солей див. "Handbook of ілокси)бензонітрил; Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 4-(3,5-Дициклопропіл-1-етансульфонілметилby Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). 1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрил; Фармацевтично прийнятні солі сполук форму4-[3,5-Дициклопропіл-1-(пропан-2ли І можуть бути отримані одним або більше з сульфонілметил)-1Н-піразол-4-ілокси]бензонітрил; трьох способів: 4-[3,5-Дициклопропіл-1-(2-метилпропан-2(і) введенням в реакцію сполуки формули (І) з сульфонілметил)-1Н-піразол-4-ілокси]бензонітрил; бажаною кислотою або основою; 4-(1-Бензолсульфонілметил-3,5(іі) видаленням лабільної до кислоти або осдициклопропіл-1Н-піразол-4-ілокси)бензонітрил; нови захисної групи від прийнятного попередника сполуки формули (І) або розмиканням кільця при 13 90763 14 йнятного циклічного попередника, наприклад, лаклікарський засіб і щонайменше один інший компотону або лактаму, з використанням бажаної кислонент присутні в стехіометричних або нестехіометти або основи; або ричних кількостях. Комплекси цього типу включа(ііі) перетворенням однієї солі сполуки формують клатрати (інклюзійні комплекси лікарський ли (І) в іншу реакцією з прийнятною кислотою або засіб-хазяїн) і со-кристали. Останні звичайно виосновою або за допомогою прийнятної колонки значають як кристалічні комплекси нейтральних іонного обміну. молекулярних складових, які пов'язані через некоВсі три реакції звичайно виконують в розчині. валентні взаємодії, але можуть також являти соОтримана сіль може бути осаджена і зібрана фільбою комплекси нейтральної молекули з сіллю. Сотрацією або може бути відновлена випарюванням кристали можуть бути отримані кристалізацією розчинника. Ступінь іонізації в кінцевій солі може розплаву, перекристалізацією з розчинників або варіювати від повної іонізації до майже повної відфізично перетиранням компонентів один об один сутності іонізації. див. Chem Commun, 17, 1889-1896, О. Almarsson Сполуки за винаходом можуть існувати в конand M.J. Zaworotko (2004). Відносно загального тинуумі твердих станів в межах від повністю амоогляду багатокомпонентних комплексів, див. J рфного до повністю кристалічного. Термін 'аморфPharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August ний' належить до стану, в якому матеріал 1975). неупорядкований на молекулярному рівні і, в заСполуки за винаходом можуть також існувати лежності від температури, може показувати фізичв мезоморфному стані (мезофаза або рідкий крисні властивості твердої або рідкої речовини. Звитал), якщо вони вміщені у прийнятні умови. Мезочайно такі матеріали не дають відмітні структури морфний стан є проміжним між істинним кристалідифракції в Рентгенівських променях і, показуючи чним станом і станом ідеальної рідини (розплаву властивості твердої речовини, більш формально або розчину). Мезоморфізм, виникаючий як реописуються як рідина. Після нагрівання відбувазультат зміни температури, описаний як «термотється зміна властивостей від таких твердої речоропний», а виникаючий внаслідок додання другого вини до властивостей рідкої речовини, що хараккомпонента, такого як вода або інший розчинник, теризується зміною стану, звичайно другого описаний як 'ліотропний'. Сполуки, які мають потепорядку ('склування'). Термін «кристалічний» нанціал для утворення ліотропних мезофаз, описані лежить до твердої фази, в якій матеріал має сталу як 'амфіфільні' і складаються з молекул, які мають впорядковану внутрішню структуру на молекуляріонну (таку як -СОО Na+, -COO K+, або -SО3 Nа+) ному рівні і дає відмітну структуру заломлення в або неіонну (таку як -N N+(СН3)3) полярну головну Рентгенівських променях з певними піками. Такі групу. Відносно додаткової інформації див. матеріали при достатньому нагріванні також покаCrystals and the Polarizing Microscope by N. H. зують властивості рідини, але зміна від твердої Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, речовини до рідини характеризується фазовим 1970). переходом, звичайно першого порядку ('точка Надалі всі посилання на сполуки формули (І) плавлення'). включають посилання на їх солі, сольвати, багатоСполуки за винаходом можуть також існувати компонентні комплекси і рідкі кристали і на сольв сольватованих і несольватованих формах. Тервати, багатокомпонентні комплекси і рідкі кристали мін 'сольват' означає молекулярний комплекс, що їх солей. включає сполуки за винаходом і одну або більше Як визначено вище, так звані 'проліки' сполук молекул фармацевтично прийнятного розчинника, формули (І) також знаходяться в рамках винаходу. наприклад, етанолу. Термін 'гідрат' використовуТак, деякі похідні сполук формули (І), які самі по ється, коли вказаним розчинником є вода. собі можуть мати низьку фармакологічну активВикористовувана в цей час система класифіність або не мати такої активності, можуть бути кації для органічних гідратів являє собою систему, перетворені в сполуки формули І, що мають бажаяка визначає гідрати ізольованої ділянки, каналу ну активність, наприклад в результаті гідролітичабо скоординовані іоном металу гідрати - див. ного розщеплення при введенні в або нанесенні на "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" by K.R. тіло. Такі похідні згадуються 'як проліки'. ПодальMorris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Гідша інформація відносно використання проліків рати ізольованої ділянки являють собою такі, в може бути знайдена в "Pro-drugs as Novel Delivery яких молекули води ізольовані від прямого контакSystems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. ту один з одним органічними молекулами. У гідраHiguchi and W. Stella) і "Bioreversible Carriers in тах каналу молекули води лежать в каналах решіDrug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. тки, де вони знаходяться по сусідству з іншими Roche, American Pharmaceutical Association). молекулами води. У скоординованих іоном металу Проліки відповідно до винаходу можуть бути гідратах молекули води зчеплені з іоном металу. отримані заміною прийнятних функціональних Коли розчинник або вода міцно пов'язані, комгруп, присутніх в сполуках формули (І), певними плекс буде мати чітку стехіометрію незалежно від групами, відомими фахівцям як «προ-групи», як вологості. Коли, однак, розчинник або вода слабко описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H. пов'язані, як в сольватах каналу і гігроскопічних Bundgaard (Elsevier, 1985). сполуках, вміст води/розчинника буде залежати Деякі приклади проліків відповідно до винаховід вологості і режиму сушіння. У таких випадках ду включають: нормою є нестехіометрія. (і) якщо сполука формули (І) містить спиртову Також в рамки винаходу входять багатокомпофункціональну групу (-ОН), її простий ефір, напринентні комплекси (крім солей і сольватів), в яких клад, сполуку, в якій атом водню спиртової функ 15 90763 16 ціональної групи сполуки формули (І) замінений Хіральні сполуки за винаходом (і їх хіральні (С1-С6) алканоїлоксиметил; і попередники) можуть бути отримані в енантіомер(іі) якщо сполука формули (І) містить первинну но-збагаченій формі з використанням хроматогабо вторинну функціональну аміногрупу (-NH2 або рафії, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з вуглеводню, NHR, де R Η), її амід, наприклад, сполуку, в якому, звичайно гептану або гексану, що містить від 0 до в залежності від обставин, одна або обидва атоми 50% по об'єму ізопропанолу, звичайно від 2% до водню функціональної аміногрупи сполуки форму20%, і від 0 до 5% по об'єму алкіламіну, звичайно ли (І) замінені (С1-С10) алканоїлом. 0,1% діетиламіну. Концентрація елюату надає збаІнші приклади груп заміни відповідно до попегачену суміш. редніх прикладів і прикладів інших типів проліків Коли рацемат кристалізується, можливі крисможуть бути знайдені у вищезазначених посилантали двох різних типів. Перший тип являє собою нях. рацемічну сполуку (істинний рацемат), вказану Крім того, деякі сполуки формули (І) можуть вище, коли утворюється одна гомогенна форма самі по собі діяти як проліки інших сполук формукристала, що містить обидва енантіомери в еквіли (І). молярних кількостях. Другий тип являє собою раТакож в рамки винаходу включені метаболіти цемічну суміш або конгломерат, коли утворюються сполук формули (І), тобто, сполуки, які утворюютьдві форми кристала в еквімолярних кількостях, ся in vivo при введенні лікарського засобу. Таким кожна з яких містить єдиний енантіомер. чином в рамки винаходу входять метаболіти споХоч обидві кристалічні форми в рацемічній сулук формули (І), коли вони утворюються in vivo. міші мають ідентичні фізичні властивості, вони Сполуки формули (І), що містять один або біможуть мати різні фізичні властивості в порівнянні льше асиметричних атомів вуглецю, можуть існуз істинним рацематом. Рацемічні суміші можуть вати як два або більше стереоізомерів. Якщо спобути розділені звичайними методиками, відомими лука формули (І) містить алкенільну або фахівцеві - див., наприклад, "Stereochemistry of алкеніленову групу, можливі геометричні Organic Compounds" by E.L. Eliel and S.H. Wilen цис/транс (або Z/E) ізомери. Якщо структурні ізо(Wiley, 1994). мери взаємно перетворюються один в один через Даний винахід включає всі фармацевтично низький енергетичний бар'єр, може мати місце прийнятні мічені ізотопом сполуки формули (І), в таутомерна ізомерія ('таутомерія'). Вона може яких один або більше атомів замінені атомами, що приймати форму протонної таутомерії в сполуках мають те ж саме атомне число, але атомну масу формули (І), що містять, наприклад, іміно, кето або або масове число, відмінне від атомної маси або оксимну групи, або так званої таутомерії валентмасового числа, яке переважає в природі. ності в сполуках, які містять ароматичну групу. З Приклади ізотопів, прийнятних для включення цього виходить, що окрема сполука може показув сполуки за винаходом, включають ізотопи водвати більше одного типу ізомерії. ню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С, У рамки даного винаходу входять всі стереоіхлору, такі як 36Сl, фтору, такі як 18F, йоду, такі як зомери, геометричні ізомери і таутомерні форми 123 І і 125І, азоту, такі як 13N і 15N, кисню, такі як 15О, сполук формули І, включаючи сполуки, що пока17 О і 18О, фосфору, такі як 32Р, і сірки, таких як 35S. зують більше одного типу ізомерії, і суміш однієї Деякі мічені ізотопом сполуки формули (І), наабо більше з них. Також в рамки винаходу входять приклад, такі, які включають радіоактивний ізотоп, солі приєднання з кислотою або основою, в яких можуть бути використані в дослідженнях розподілу протиіон оптично активний, наприклад, d-лактат лікарського засобу і/або субстрату в тканині. Раабо l-лізин, або рацемічні форми, наприклад, dlдіоактивний ізотоп тритій, тобто, 3Н, і вуглець-14, тартрат або dl-аргінін. тобто, 14С, є особливо придатними для цієї мети в Цис/транс ізомери можуть бути розділені звизв'язку з легкістю їх включення і доступністю засочайними методиками, відомими фахівцеві, наприбів детекції. клад, хроматографією і фракційною кристалізаціЗаміщення більш важкими ізотопами, такими єю. як дейтерій, тобто, 2Н, може представити певні Звичайні методики отримання/виділення індитерапевтичні переваги внаслідок більшої метабовідуальних енантіомерів включають хіральний лічної стабільності, наприклад, збільшеного періосинтез з прийнятного оптично чистого попередниду напіврозпаду in vivo або зменшеної необхідної ка або розділення рацемату (або рацемату солі дози, і отже може бути переважним при деяких або похідного) з використанням, наприклад, хіраобставинах. льної високоефективної рідинної хроматографії Заміщення ізотопами, що випускають позит(ВЕРХ). рони, такими як 11С, 18F, 15O і 13N, може бути викоАльтернативно, рацемат (або рацемічний пористано в дослідженнях Позитронної Емісійної передник) може бути введений в реакцію з прийнТопографії (ПЕТ) для дослідження заміщення реятною оптично активною сполукою, наприклад, цептора субстратом. спиртом, або, у випадку, якщо сполука формули (І) Мічені ізотопом сполуки формули (І) можуть містить кислотну або основну групу, з основою або загалом бути отримані звичайними способами, кислотою, такою як l-фенілетиламін або винна відомими фахівцеві, або способами, аналогічними кислота. Отримана діастереомерна суміш може описаним в супутніх прикладах і прикладах отрибути розділена хроматографією і/або фракційною мання, з використанням прийнятного міченого ізокристалізацією, і один або обидва діастереоізометопом реактиву замість неміченого реактиву, вири можуть бути перетворені у відповідний чистий користаного раніше. енантіомер(и) засобами, відомими фахівцеві. 17 90763 18 Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно 5474995), еторикоксиб (Міжнародна Публікація до винаходу включають такі, в яких розчинник криЗаявки на патент Номер WO 98/03484), JTE-522 сталізації може бути заміщений ізотопом, напри(Публікація Заявки на патент Японії Номер клад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. 9052882), або їх фармацевтично прийнятну сіль Сполуки формули (І) повинні бути оцінені відабо проліки; носно їх біофармацевтичних властивостей, таких (iv) Парекоксиб (описаний в патенті США як розчинність і стабільність розчину (в діапазоні 5932598), який є терапевтично ефективними прорН), проникність і т. д., для вибору найбільш приліками селективного інгібітору трициклічного Сох-2 йнятної лікарської форми і шляху введення для вальдекоксибу (описаного в патенті США лікування запропонованого показання. 5633272), зокрема, парекоксиб натрію; Сполуки за винаходом, призначені для фар(ν) ΑΒΤ-963 (описаний в Міжнародній Публікамацевтичного використання, можуть вводитися в ції Заявки на патент Номер WO 00/24719), формі кристалічних або аморфних продуктів. Вони (vi) Німесулід (описаний в патенті США можуть бути отримані, наприклад, як тверді там3840597), флосулид (що обговорюється в J. Carter, пони, порошки або плівки такими способами, як Exp.Qpin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 осадження, кристалізація, ліофілізація, сушіння (розкритий в патенті США 4885367), SD 8381 (опирозпиленням або сушіння випаровуванням. З цією саний в патенті США 6034256), BMS-347070 (опиметою може використовуватися мікрохвильове саний в патенті США 6180651), S-2474 (описаний в або високочастотне сушіння. Європейській Патентній Публікації Номер 595546) і Сполуки за винаходом можуть вводитися індиМК-966 (описаний в патенті США 5968974); відуально або в комбінації з однією або більше (vii) дарбуфелон (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS іншими сполуками за винаходом або в комбінації з 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall одним або більше іншими лікарськими засобами Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (або в формі будь-якої комбінації вищеперелічено(Pharmacia, описаний в патенті США 6034256), го). BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, описаний в паСполуки згідно з даним винаходом можуть тенті США 6180651), МК-966 (Merck), L-783003 вводитися в комбінації з інгібіторами СОХ. Таким (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), Lчином в іншому аспекті винахід належить до фар748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGPмацевтичного продукту, що містить антагоніст ре28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GRцептора прогестерону і один або більше інгібіторів 253035 (Glaxo Wellcome), 6-діоксо-9Н-пурин-8-ілСОХ в формі комбінованого препарату для однокоричну кислоту (Glaxo Wellcome) і S-2474 часного, роздільного або послідовного викорис(Shionogi). тання в лікуванні ендометріозу. Сполуки згідно з даним винаходом можуть Інгібітори СОХ, придатні для комбінації із сповводитися в комбінації з інгібіторами ФДЕ5. Таким луками згідно з даним винаходом включають, але чином в іншому аспекті винахід належить до фарне обмежені ними: мацевтичного продукт, що містить антагоніст ре(і) ібупрофен, напроксен, беноксапрофен, цептора прогестерону і один або більше інгібіторів флурбіпрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопФДЕ5 в формі комбінованого препарату для однорофен, індопрофен, пірпрофен, карпрофен, оксачасного, роздільного або послідовного викориспрозин, прапопрофен, міропрофен, тіоксапрофен, тання в лікуванні ендометріозу. супрофен, альмінопрофен, тіапрофенову кислоту, Інгібітори PDEV, придатні для комбінування із флупрофен, буклоксову кислоту, індометацин, сполуками згідно з даним винаходом включають, суліндак, толметин, зомепірак, диклофенак, фенкале не обмежені ними: лофенак, алклофенак, іибуфенак, ізоксепак, фу(і) Переважно 5-[2-етокси-5-(4-метил-1рофенак, тіопінак, зидометацин, ацетилсаліцилову піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропілкислоту, індометацин, піроксикам, теноксикам, 1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (силнабуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамову денафіл, наприклад, що випускається як Viagra ), кислоту, толфенамову кислоту, дифлунісал, похідтакож відомий як 1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксоні подофілотоксину, ацеметацин, дроксикам, фло3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл)-4ктафенін, оксифенбутазон, фенілбутазон, проглуетоксифеніл]сульфоніл]-4-метилпіперазин (див. метацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, ЕР-А-0463756); 5-(2-етокси-5оксипінак, мефенамову кислоту, меклофенамову морфоліноацетилфеніл)-1-метил-З-н-пропіл-1,6кислоту, флуфенамову кислоту, ніфлумову кислодигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (див. ЕРту, флуфенісал, судоксикам, етодолак, піпрофен, А-0526004); 3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1саліцилову кислоту, холінмагнійтрисаліцилат, саілсульфоніл)-2-н-пропоксифеніл]-2-(піридин-2ліцилат, бенорилат, фентіазак, клопінак, фепраіл)метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинзон, ізоксикам і 4-(нітроокси)бутиловий ефір 27-он (див., WO 98/49166); 3-етил-5-[5-(4фтор-а-метил[1,1'-біфеніл]-4-оцтової кислоти (див. етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2Wenk, et al, Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 метоксіетокси)піридин-3-іл]-2-(піридин-2-іл)метил(2002)); 2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (див. (ii) мелоксикам (реєстраційний номер CAS WO 99/54333); (+)-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-171125-38-7; описаний в патенті США 4233299), або ілсульфоніл)-2-(2-метокси-1(R)його фармацевтично прийнятну сіль або проліки; метилетокси)піридин-3-іл]-2-метил-2,6-дигідро-7Н(ііі) целекоксиб (патент США 5466823), вальпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, також відомий як 3декоксиб (патент США 5633272), деракоксиб (паетил-5-{5-[4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл]-2-([(1R)тент США 5521207), рофекоксиб (патент США 2-метокси-1-метилетил]окси)піридин-3-іл}-2-метил 19 90763 20 2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (див. пропіліндол-6-карбоксилат; 4-бром-5-(3WO 99/54333); 5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси)ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]3-(2Н)піридазинон; 1-метил-5(5-морфоліноацетил2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, та2-н-пропоксифеніл)-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Нкож відомий як 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2піразоло(4,3-d)піримідин-7-он; 1-[4-[(1,3(2-метоксіетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3бензодіоксол-5-ілметил)аміно]-6-хлор-2d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4хіназолініл]-4-піперидинкарбонову кислоту, одноетилпіперазин (див., WO 01/27113, приклад 8); 5натрієву сіль; Pharmaprojects No 4516 (Glaxo [2-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1Wellcome); Pharmaprojects No 5051 (Bayer); ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1Pharmaprojects No 5064 (Kyowa Hakko; див. WO метилпіперидин-4-іл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,396/26940); Pharmaprojects No 5069 (Schering d]піримідин-7-он (див., WO 01/27113, приклад 15); Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 і E5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-14010 (Eisai); Bay-38-3045 і 38-9456 (Bayer); ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-феніл-2,6FR229934 і FR226807 (Fujisawa); і Sch-51866. дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (див., WO Переважно інгібітор ФДЕ5 вибирають з силде01/27113, приклад 66); 5-(5-ацетил-2-пропокси-3нафілу, тадалафілу, варденафілу, DA-8159 і 5-[2піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридиндигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (див., WO 3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]-2,6-дигідро-7Н01/27112, приклад 124); 5-(5-ацетил-2-бутокси-3піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону. Найбільш перевапіридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6жно інгібітором ФДЕ5 є силденафіл і його фармадигідро-7Н-піразоло[4,3-в]піримідин-7-он (див., WO цевтично прийнятні солі. Переважною сіллю є си01/27112, Приклад 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12алденафілцитрат. гексагідро-2-метил-6-(3,4Сполуки згідно з даним винаходом можуть метилендиоксифеніл)піразино[2'1':6,1]піридо[3,4вводитися в комбінації з антагоністом V1a. Таким чином, в іншому аспекті винахід належить до фаb]індол-1,4-діон (тадалафил, ІС-351, Cialis ), тобрмацевтичного продукту, що містить антагоніст то сполуки з прикладів 78 і 95 опублікованих міжрецептора прогестерону і один або більше антагонародних заявки WO 95/19978, а також сполуки з ністів V1a в формі комбінованого препарату для прикладів 1, 3, 7 і 8; 2-[2-етокси-5-(4одночасного, роздільного або послідовного викоетилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7ристання в лікуванні ендометріозу. пропіл-3H-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (вардеПрийнятним антагоністом рецептора вазопренафил, LEVITRA ) також відомий як 1-[[3-(3,4сину V1a є, наприклад, (4-[4-бензил-5-(4-метоксидигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо[5,1-f]-][азпіперидин-1-ілметил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-іл]триазин-2-іл)-4-етоксифеніл]сульфоніл]-43,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл), який відпоетилпіперазин, тобто сполуки з прикладів 20, 19, відає прикладу 26 в WO 2004/37809. Іншим прик337 і 336 опублікованих міжнародних заявки WO ладом прийнятного антагоніста рецептора вазо99/24433; сполуки з прикладу 11 опублікованої пресину V1a є 8-хлор-5-метил-1-(3,4,5,6міжнародної заявки WO 93/07124 (EISAI); сполуки тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-4-іл)-5,6-дигідро-4Н3 і 14 з Rotella DP, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 2,3,5,10b-тетраазобензо[е]азулен, або його фар4-(4-хлорбензил)аміно-6,7,8-триметоксихіназолін; мацевтично прийнятна сіль або сольват, який відN-[[3-(4,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Нповідає Прикладу 5 в WO04/074291. піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл)-4Іншими прикладами антагоніста рецептора вапропоксифеніл]сульфоніл]-1-метил-2зопресину V1a для використання у винаході є: піролідинпропанамід ["DA-8159" (приклад 68 з WO SR49049 (Релковаптан), атосибан (Tractocile ), 00/27848)]; і 7,8-дигідро-8-оксо-6-[2коніваптан (YM-087), VPA-985, CL-385004, Вазотопропоксифеніл]-1Н-імідазо[4,5-g]хіназолін і 1-[3-[1цин і ОРС21268. Додатково, антагоністи рецепто[(4-фторфеніл)метил]-7,8-дигідро-8-оксо-1Нра V1a, описані в WO 01/58880, є прийнятними для імідазо[4,5-g]xiнaзoлiн-6-iл]-4використання у винаході. пpoпoкcифeнiл]кapбoкcaмiд; 4-[(3-хлор-4Сполуки згідно з даним винаходом можуть метоксибензил)аміно]-2-[(2S)-2вводитися в комбінації з антагоністом альфа(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2адренергічного рецептора (також відомим як блоілметил)піримідин-5-карбоксамід (ТА-1790); 3-(1метил-7-оксо-3-пропіл-6,7-дигідро-1Н-піразоло[4,3катор ( -адренорецептора, блокатор -рецептора d]піримідин-5-іл)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]або -блокатор). Таким чином, в іншому аспекті 4-пропоксибензол сульфамід (DA 8159) і їх фарвинахід належить до фармацевтичного продукту, мацевтично прийнятні солі. що містить антагоніст рецептора прогестерону і (іі) 4-бром-5-(піридилметиламіно)-6-[3-(4один або більше антагоністів альфахлорфеніл)пропокси]-3(2Н)піридазинон; 1-[4-[(1,3адренергічного рецептора в формі комбінованого бензодіоксол-5-ілметил)аміно]-6-хлор-2препарату для одночасного, роздільного або посхінозолініл]-4-піперидинкарбонову кислоту, однолідовного використання в лікуванні ендометріозу. натрієву сіль; (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагідро-2-[4Антагоністи 1-адренергічного рецептора, (трифторметил)фенілметил-5-метил-циклопентпридатні для використання в даному винаході, 4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4(3H)-он; фуразлоцілін; включають, але не обмежені ними, теразосин (пацис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9атент США 4026894), доксазосин (патент США октагідроциклопент[4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4-он; 34188390), празосин (патент США 3511836), бунаацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропіліндол-6зосин (патент США 3920636), альфузосин (патент карбоксилат; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2США 4315007), нафтопідил (патент США 3997666), 21 90763 22 тамсулосин (патент США 4703063), силодосин ваного препарату для одночасного, роздільного (патент США 5387603), фентоламін і фентоламін або послідовного використання в лікуванні ендомезилат (патент США 2503059), тразодон (патент метріозу. США 3381009), індорамін (патент США 3527761), Засоби, які знижують рівні естрогену, включафеноксибензамін (патент США 2599000), алкалоїють агоністи гонадотропін-вивільняючого гормону ди раувольфії (натуральний продукт з куща Рау(GnRH), антагоністи GnRH і інгібітори синтезу ествольфії зміїної), Recordati 15/2739 (WO 93/17007), рогену. Засоби, які протидіють рецептору естрогеSNAP 1069 (WO 94/08040 наприклад 3, сполука 9, ну, тобто антагоністи рецептора естрогену, вклюсторінка 77 і таблиця 3, сторінка 86), SNAP 5089 чають антиестрогени. (WO 94/10989), RSI7053 (США 5436264), SL Агоністи GnRH, прийнятні для даного винахо89.0591 (ЕР 435749) і абанохіл (ЕР 100200); споду, включають лейпрорелін (Prostap - Wyeth), булуки, розкриті в Міжнародній Публікації WO серелін (Suprefact - Shire), госерелін (Zoladex 03/076427, зокрема, 5-циклопропіл-7-метокси-2-(2Astra Zeneca), трипторелін (De-capeptyl Ipsen), морфолін-4-ілметил-7,8-дигідро[1,6]-нафтиридиннафарелін (Synarel Searle), деслорелін 6(5Н)-іл)-4(3H)хіназолінон (приклад 11), і сполуки, (Somagard - Shire) і гістрелін/супрелін (Ortho розкриті в Міжнародній Публікації WO 98/30560, Pharmaceutical Corp/Shire). зокрема, 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5Антагоністи GnRH, прийнятні для даного винаметансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2ходу, включають теверелікс (також відомий як аніл)-5-(2-піридил)хіназолін (приклад 19); і їх фарматарелікс), абарелікс (Plenaxis Praecis цевтично прийнятні похідні. Переважними антагоPharmaceuticals Inc), цетрорелікс (Cetrotide - ASTA Medica) і ганірелікс (Orgalutran Organon). ністами -адренергічного рецептора є доксазосин, Антиестрогени, прийнятні для даного винахо5-циклопропіл-7-метокси-2-(2-морфолін-4-ілметилду, включають тамоксифен, Faslodex (Astra 7,8-дигідро[1,6]-нафтиридин-6(5Н)-іл)Zeneca), ідоксифен (див. Coombes et al. (1995) 4(3H)хіназолінон і 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5Cancer Res. 55, 1070-1074), ралоксифен або EMметансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2652 (Labrie, F et al, (2001) J steroid Biochem Моl іл)-5-(2-піридил)хіназолін і їх фармацевтично приBiol, 79, 213). йнятні похідні. Особливий інтерес представляє 4Інгібітори синтезу естрогену, прийнятні для аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідоданого винаходу, включають інгібітори ароматази. 1,2,3,4-тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2Приклади інгібіторів ароматази включають Формепіридил)хіназолінмезилат (див. WO 01/64672). стан (4-ОН андростендіон), Екземестан, АнастроАнтагоністи -адренергічного рецептора, 2 зол (Arimidex) і Летроксол. прийнятні для даного винаходу, включають дибеСполуки згідно з даним винаходом можуть намін (DE 824208), толазолін (патент США вводитися в комбінації з альфа-2-дельта лігандом. 2161938), тримазосин (патент США 3669968), Таким чином, в іншому аспекті винахід належить ефароксан (ЕР 71368), йохимбін (MR Goldberg et до фармацевтичного продукту, що містить антагоal, Pharmacol. Rev. 35, 143-180 (1987)), ідазоксан ніст рецептора прогестерону і один або більше (ЕР 33655) і клонідин (патент США 3202660). альфа-2-дельта лігандів, в формі комбінованого Неселективні антагоністи -адренергічного препарату для одночасного, роздільного або посрецептора, прийнятні для даного винаходу, вклюлідовного використання в лікуванні ендометріозу. чають дапипразол (патент США 4252721);) Прикладами альфа-2-дельта лігандів для виСполуки згідно з даним винаходом можуть користання в даному винаході є сполуки або їх вводитися в комбінації з інгібітором 5-альфафармацевтично прийнятні солі, розкриті, в загальредуктази. Таким чином, в іншому аспекті винахід ному вигляді або конкретно, в US 4024175, зокреналежить до фармацевтичного продукту, що місма, габапентин, ЕР 641330, зокрема, прегабалін, тить антагоніст рецептора прогестерону і один або US 5563175, WO-A-97/33858, WO-A-97/33859, WOбільше інгібіторів 5-альфа-редуктази в формі комA-99/31057, WO-А-99/31074, WO-A-97/29101, WOбінованого препарату для одночасного, роздільноA-02/085839, зокрема, [(1R, 5R, 6S)-6го або послідовного використання в лікуванні ен(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтова кислодометріозу. та, WO-A-99/31075, зокрема, 3-(1-амінометилІнгібітори 5-альфа-редуктази включають інгібіциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он і Стори ізоферменту 2 5-альфа-редуктази. Прийнят[1-(1Н-тетразол-5-ілметил)циклогептил]метиламін, ними сполуками для використання в даному винаWO-A-99/21824, зокрема, (3S, 4S)-(1-амінометилході є PROSCAR (також відомий як фінастерид, 3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, WO-AПатенти США 4377584 і 4760071), сполуки, описані 01/90052, W0-A-01/28978, зокрема, (1 ,3 ,5 3в WO 93/23420, ЕР 0572166, WO 93/23050, WO амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, 93/23038, WO 93/23048, WO 93/23041, WO ЕР 0641330, WO-A-98/17627, WO-A-00/76958, зок93/23040, WO 93/23039, WO 93/23376, WO рема, (3S, 5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кис93/23419, ЕР 0572165 і WO 93/23051. лота, WO-A-03/082807, зокрема, (3S, 5R)-3-аміноСполуки згідно з даним винаходом можуть 5-метилгептанова кислота, (3S, 5R)-3-аміно-5вводитися в комбінації з засобом, який знижує рівметилнонанова кислота і (3S, 5R)-3-аміно-5ні естрогену, або який протидіє рецептору естрометилоктанова кислота, WO-A-2004/039367, зокгену. Таким чином, в іншому аспекті винахід налерема, (2S, 4S)-4-(3-фторфеноксиметил)пролін, жить до фармацевтичного продукту, що містить (2S, 4S)-4-(2,3-дифторбензил)пролін, (2S, 4S)-4-(3антагоніст рецептора прогестерону і один або біхлорфенокси)пролін і (2S, 4S)-4-(3льше засобів, які знижують рівні естрогену або фторбензил)пролін, ЕР 1178034, ЕР 1201240, WOпротидіють рецептору естрогену, в формі комбіно 23 90763 24 A-99/31074, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO(viii) Агоністи рецептора андрогену; A-02/30871, WO-A-02/30881 WO-A-02/100392, WO(іх) Антагоністи рецептора андрогену; A-02/100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736 і (х) Агоніст простаноїдного рецептора; WO-A-02/28881, які всі включені в даний опис (хі) Антагоніст простаноїдного рецептора; шляхом посилання. (хі) Інгібітор простагландинсинтетази; Переважні альфа-2-дельта ліганди для вико(хіі) Біофлафоноїд; ристання в комбінації згідно з даним винаходом (хііі) Алкілуючий агент; включають: габапентин, прегабалін, [(1R, 5R, 6S)(xiv) Модулятор мікротрубочок, наприклад, 6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтову кисстабілізатор мікротрубочок; лоту, 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4] (xv) Інгібітор топоізомерази І; оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5(xvi) Інгібітор металопротеази; або ілметил)циклогептил]метиламін, (3S, 4S)-(1(xvii) Модулятор прогестерону. амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтову кисТаким чином, в іншому аспекті винахід належить до фармацевтичного продукту, що містить лоту, (1 ,3 ,5 (3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3антагоніст рецептора прогестерону і одну або біил)оцтову кислоту, (3S, 5R)-3-амінометил-5льше з наступних речовин: метилоктанову кислоту, (3S, 5R)-3-аміно-5(і) Інгібітор ароматази; метилгептанову кислоту, (3S, 5R)-3-аміно-5(іі) Агоніст рецептора естрогену; метилнонанову кислоту, (3S, 5R)-3-аміно-5(ііі) Інгібітор ангіогенезу; метилоктанову кислоту, (2S, 4S)-4-(3(iv) Інгібітор VEGF; хлорфенокси)пролін і (2S, 4S)-4-(3(ν) Інгібітор кінази; фторбензил)пролін або їх фармацевтично прийня(vi) Інгібітор протеїнфарнезилтрансферази; тні солі. (vii) Модулятор рецептора андрогену; Іншими переважними альфа-2-дельта ліган(viii) Агоністи рецептора андрогену; дами для використання в комбінації згідно з даним (іх) Антагоністи рецептора андрогену; винаходом є (3S, 5R)-3-аміно-5-метилоктанова (х) Агоніст простаноїдного рецептора; кислота, (3S, 5R)-3-аміно-5-метилнонанова кисло(хі) Антагоніст простаноїдного рецептора; та, (3R, 4R, 5R)-3-аміно-4,5-диметилгептанова (хі) Інгібітор простагландинсинтетази; кислота і (3R, 4R, 5R)-3-aмiнo-4,5(хіі) Біофлафоноїд; димeтилoктaнoвa кислота, і їх фармацевтично (хііі) Алкілуючий агент; прийнятні солі. (xiv) Модулятор мікротрубочок, наприклад, Особливо переважні альфа-2-дельта ліганди стабілізатор мікротрубочок; для використання в комбінації згідно з даним ви(xv) Інгібітор топоізомерази І; находом вибирають з габапентину, прегабаліну, (xvi) Інгібітор металопротеази; або (1 ,3 ,5 (3-аміно-метил-біцикло[3.2.0]гепт-3(xvii) Модулятор прогестерону, ил)оцтової кислоти, (2S, 4S)-4-(3в формі комбінованого препарату для одночахлорфенокси)проліну і (2S, 4S)-4-(3сного, роздільного або послідовного використання фторбензил)проліну або їх фармацевтично прийнв лікуванні ендометріозу. ятних солей. Звичайно сполуки за винаходом вводять в Сполуки згідно з даним винаходом можуть формі складу в комбінації з один або більше фарвводитися в комбінації з антагоністом рецептора мацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін окситоцину. Таким чином, в іншому аспекті винахід 'ексципієнт' використовується тут для позначення належить до фармацевтичного продукту, що місбудь-якого інгредієнта крім сполуки(лук) за винатить антагоніст рецептора прогестерону і один або ходом. Вибір ексципієнта буде у великій мірі залебільше антагоністів окситоцину, в формі комбіножати від таких чинників, як конкретний спосіб ввеваного препарату для одночасного, роздільного дення, вплив ексципієнта на розчинність і або послідовного використання в лікуванні ендостабільність, і характер лікарської форми. метріозу. Фармацевтичні композиції, прийнятні для досПрикладами антагоністів рецептора окситоцитавки сполук згідно з даним винаходом і способи їх ну, прийнятних для даного винаходу, є атосибан отримання очевидні для фахівця. Такі композиції і (Ferring АВ), барусибан (Ferring АВ), ТТ-235 способи їх отримання можуть бути знайдені, на(Northwestern University), і AS-602305 (Serono SA). приклад, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", Зміст опублікованих заявок на патент, згада19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). них вище, і особливо спільні формули терапевтичСполуки за винаходом можуть вводитися пено активних сполук, заявлених в формулах винарорально. Пероральне введення може включати ходу, і сполук, показаних в прикладах, повністю проковтування, таке, щоб сполука надійшла в включений в даний опис шляхом посилання. шлунково-кишковий тракт, і/або щічне, язичне або Сполуки згідно з даним винаходом можуть тапід'язичне введення, за допомогою якого сполука кож вводитися в комбінації з однією або більше з надходить в кровотік безпосередньо з рота. наступних речовин: Склади, прийнятні для перорального введен(і) Інгібітор ароматази; ня, включають тверді, напівтверді і рідкі системи, (іі) Агоніст рецептора естрогену; такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що міс(ііі) Інгібітор ангіогенезу; тять мульти- або наночастинки, рідини або порош(iv) Інгібітор VEGF; ки; таблетки для розсмоктування (включаючи за(ν) Інгібітор кінази; повнені рідиною); жувальні гумки; гелі; лікарські (vi) Інгібітор протеїнфарнезилтрансферази; (vii) Модулятор рецептора андрогену; 25 90763 26 форми, які швидко диспергуються; плівки; супозидо приблизно 85%мас. розріджувачів, від приблиторії; спреї; і букальні/мукоадгезивні пластири. зно 2%мас. до приблизно 10%мас. дезінтегруючоРідкі склади включають суспензії, розчини, сиго засобу, і від приблизно 0,25%мас. до приблизно ропи і еліксири. Такі склади можуть використову10%мас. лубрикантів. ватися як наповнювачі в м'яких або твердих капСуміші для таблеток можуть пресуватися безсулах (зроблених, наприклад, з желатину або посередньо або ролером з утворенням таблеток. гідроксипропілметилцелюлози) і звичайно включаСуміші або частини сумішей для таблеток можуть ти носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліальтернативно бути отримані вологою, сухою граколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або прийннуляцією або грануляцією в розплаві, заморожуятне масло, і один або більше емульгаторів і/або ванням розплаву або екструзією з подальшим суспендуючих агентів. Рідкі склади можуть також таблетуванням. Кінцевий склад може включати бути отримані відновленням твердої речовини, один або більше шарів і може мати або не мати наприклад, з пакетика. покриття; він може також бути інкапсульований. Сполуки за винаходом можуть також викорисСклад таблеток обговорюється в товуватися в швидкорозчинній, швидкорозщеплю"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by ваних лікарських формах, таких як описані в Expert H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang York, 1980). and Chen (2001). Споживані пероральні плівки звичайно являДля лікарських форм у вигляді таблеток, в зають собою гнучкі водорозчинні або набухаючі у лежності від дози, лікарський засіб може складати воді лікарські форми у вигляді тонкої плівки, які від 1%мас. до 80%мас. лікарської форми, звичайможуть швидко розчинятися або прилипати до но від 5%мас. до 60%мас. лікарської форми. У слизової оболонки і звичайно включають сполуки доповнення до лікарського засобу таблетки звиформули (І), плівкотвірний полімер, зв'язуюче, чайно містять дезінтегруючий засіб. Приклади дезрозчинник, зволожувач, пластифікатор, стабілізаінтегруючих засобів включають гліколят крохмалю тор або емульгатор, модифікатор в'язкості і рознатрію, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, чинник. Деякі компоненти складу можуть виконукальцієву сіль карбоксилметилцелюлози, кроскарвати більше однієї функції. меллозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, Плівкотвірний полімер може бути вибраний з метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заприродних полісахаридів, білків або синтетичних міщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, гідроколоїдів і звичайно присутній в діапазоні від крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і 0,01 до 99%мас., більш переважно в діапазоні від альгінат натрію. Звичайно дезінтегруючий засіб 30 до 80%мас. складає від 1%мас. до 25%мас., переважно від Інші можливі інгредієнти включають антиокси5%мас. до 20%мас. лікарської форми. данти, барвники, ароматизатори і підсилювачі Зв'язуючі звичайно використовуються для аромату, консерванти, засоби, які стимулюють придания складу таблетки когезивних властивосслюновиділення, охолоджуючі засоби, співрозчинтей. Прийнятні зв'язуючі включають мікрокристаліники (включаючи масла), пом'якшувальні засоби, чну целюлозу, желатин, цукор, поліетиленгліколь, наповнювачі, піногасники, поверхнево-активні реприродні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, човини і засоби для маскування смаку. попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипПлівки відповідно до винаходу звичайно отриропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. мують шляхом сушіння випарюванням тонких водТаблетки можуть також містити розріджувачі, такі них плівок, нанесених на відокремлювану підтрияк лактоза (моногідрат, висушували розпиленням муючу підкладку або папір. Це може бути моногідрат, безводний і т. п.), маніт, ксиліт, декзроблено в сушильній шафі або тунелі, звичайно в строза, сахароза, сорбіт, мікрокристалічна целюкомбінованому пристрої для нанесення покриттів і лоза, крохмаль і двоосновний дигідрат фосфату сушіння, або шляхом сушіння сублімацією або кальцію. вакуумного сушіння. Таблетки можуть також включати поверхневоТверді склади для перорального введення активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і можуть бути складені для негайного і/або модифіполісорбат 80, і гліданти, такі як діиоксид кремнію і кованого вивільнення. Склади модифікованого тальк. У разі їх присутності, поверхнево-активні вивільнення включають склади відстроченого, речовини можуть складати від 0,2%мас. до 5%мас. пролонгованого, імпульсного, контрольованого, таблетки, і гліданти може складати від 0,2%мас. націленого і запрограмованого вивільнення. до 1%мас. таблетки. Прийнятні склади модифікованого вивільнення Таблетки також звичайно містять лубриканти, з метою винаходу описані в патенті США 6106864. такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат Деталі інших прийнятних технологій вивільнення, цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату таких як високоенергетична дисперсія і осмотичні і магнію з лаурилсульфатом натрію. Лубриканти покриті частинки можуть бути знайдені в звичайно складають від 0,25%мас. до 10%мас, "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, by переважно від 0,5%мас. до 3%мас. таблетки. Verma et al (2001). Використання жувальної гумки Інші можливі інгредієнти включають антиоксидля забезпечення контрольованого вивільнення данти, барвники, ароматизатори, консерванти і описане в WO 00/35298. засоби для маскування смаку. Сполуки за винаходом можуть також вводитиПриклади таблеток містять до приблизно 80% ся безпосередньо в кровотік, в м'яз або у внутрішлікарських засоби, від приблизно 10%мас. до приній орган. Прийнятні засоби для парентерального близно 90%мас. зв'язуючих, від приблизно 0%мас. введення включають засоби для внутрішньовенно 27 90763 28 го, внутрішньоартеріального, інтраперитонеальноСполуки за винаходом можуть також вводитиго, внутрішньооболонкового, внутрішньошлуночся інтраназально або інгаляцією, звичайно в формі кового, інтрауретрального, внутрішньогрудинного, сухого порошку (індивідуально, у вигляді суміші, внутрішньочерепного, внутрішньом'язового, внутнаприклад, в сухій суміші з лактозою, або як комрішньосиновіального і підшкірного введення. Припонент суміші в складі частинок, наприклад, в суйнятні пристрої для парентерального введення міші з фосфоліпідами, такими як фосфатидилховключають голку (включаючи мікроголку) інжектолін) за допомогою сухого порошкового інгалятора, ри, інжектори без голки і методики інфузії. в формі аерозольного спрею з герметичного конПарентеральні склади являють собою звичайтейнера, насоса, спрею, розбризкувача (переважно водні розчини, які можуть містити ексципієнти, но, розбризкувача з використанням електрогідротакі як солі, вуглеводи і засоби буферизації (перединамічних засобів з отриманням тонкого важно з рН від 3 до 9), але, для деяких застосуаерозолю), або небулайзера, з або без викорисвань, вони можуть бути більш переважно складені тання прийнятного пропеленту, такого як 1,1,1,2в формі стерильного неводного розчину або у витетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, сушеній формі для використання в поєднанні з або як краплі для носа. Для внутрішньоносового прийнятним носієм, таким як стерильна апірогенна використання порошок може включати біоадгезиввода. ний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Парентеральні склади можна легко отримати в Герметичний контейнер, насос, спрей, розбристерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, визкувач або небулайзер містять розчин або суспенкористовуючи стандартні фармацевтичні методизію сполуки(ук) за винаходом, що включає, наприки, відомі фахівцеві. Розчинність сполук формули клад, етанол, водний розчин етанолу або (І), що використовуються в отриманні парентераприйнятний альтернативний засіб для диспергульних розчинів, може бути збільшена за допомовання, солюбілізації або пролонгованого вивільгою прийнятних методик складання, таких як нення активної речовини, пропелент(и) як розчинвключення посилюючих розчинність агентів. ник і додаткова поверхнево-активна речовина, Склади для парентерального введення мотака як сорбітан триолеат, олеїнова кислота або жуть бути складені як склади негайного і/або моолігомолочна кислота. дифікованого вивільнення. Склади модифікованоДо використання в складі в формі сухого пого вивільнення включають склади відстроченого, рошку або суспензії продукт лікарського засобу пролонгованого, імпульсного, контрольованого, подрібнюють до розміру, прийнятного для доставнаціленого і запрограмованого вивільнення. Таким ки інгаляцією (звичайно менше 5 мікрон). Це може чином сполуки за винаходом можуть бути складені бути зроблене будь-яким відповідним способом в формі суспензії або твердого, напівтвердого подрібнення, таким як розмелювання спірального складу або тиксотропної рідини для введення з струменя, розмелюванням струменя киплячого формуванням депо, забезпечуюче модифіковане шару, обробка суперкритичної рідини з отриманвивільнення активної сполуки. Приклади таких ням наночастинок, гомогенізація високого тиску складів включають покриті лікарським засобом або сушіння розпиленням. стенти і напівтверді форми і суспензії, що включаКапсули (виготовлені, наприклад, з желатину ють завантажені лікарським засобом мікросфери з або гідроксипропілметилцелюлози), пляшечки і співполімера dl-молочної і гліколевої кислот картриджі для використання в інгаляторі або інсу(PGLA). фляторі можуть бути складені таким чином, щоб Сполуки за винаходом можуть також вводитимістити порошкову суміш сполуки за винаходом, ся топічно, (вснутрішньо)шкірно або черезшкірно прийнятної порошкової основи, такої як лактоза через шкіру або слизові оболонки. Типові склади з або крохмаль, і модифікатора характеристик, такоцією метою включають гелі, гідрогелі, лосьйони, го як 1-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза розчини, креми, мазі, присипки, перев'язувальні може бути безводною або в формі моногідрату, матеріали, піни, плівки, шкірні пластири, облатки, переважно в формі моногідрату. Інші прийнятні імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтосії. Також можуть використовуватися ліпосоми. зу, сорбіт, ксилит, фруктозу, сахарозу і трегалозу. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне Прийнятний склад розчину для використання в масло, вазелінове масло, білий вазелін, гліцерин, розбризкувачі з використанням електрогідродинаполіетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути мічних засобів для отримання тонкого аерозолю включені підсилювачі проникнення - див., наприможе містити від 1мкг до 20мг сполуки за винахоклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and дом на одне спрацювання, і об'єм на одне спраMorgan (October 1999). цювання може варіювати від 1мкл до 100мкл. ТиІнші засоби топічного введення включають доповий склад може включати сполуку формули (І), ставку електропорацією, іонтофорезом, фонофопропіленгліколь, стерилізованої воду, етанол і резом, сонофорезом і мікроголкою або без голки хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть використовуватися замість пропіленгліколю, (наприклад, Powderject , Bioject і т.д.) ін'єкція. включають гліцерин і поліетиленгліколь. Склади для топічного введення можуть бути Прийнятні ароматизатори, такі як ментол і лескладені як склади негайного і/або модифікованого воментол, або підсолоджувальні речовини, такі як вивільнення. Склади модифікованого вивільнення сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані включають склади відстроченого, пролонгованого, до складів за винаходом, призначених для інгаляімпульсного, контрольованого, націленого і запроційного/внутрішньоносового введення. грамованого вивільнення. 29 90763 30 Склади для інгаляційного/внутрішньоносового Для введення людині, повна добова доза сповведення можуть бути складені як склади для нелук за винаходом знаходиться звичайно в діапазогайного і/або модифікованого вивільнення, наприні від