Бензотіазолонові похідні

1. Сполука формули C2 2 (19) 1 3 94235 4 C1-C6алкоксикарбоніл, -NR28R29, C118. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де С6алкілкарбоніламіно, С1-С6алкілсульфоніламіно, R7a та R7b, незалежно, - гідроген, метил або етил. фенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, С019. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де С6алкіл-R34, або феніл чи 5- або 6-членне гетероR7 - 5-10-членна ароматична або гетерооароматиоароматичне кільце (кожне з котрих необов'язково чна кільцева система, яку необов'язково заміщено заміщено вибраним з групи: галоген, трифлуормеабо ні одним або більше замісниками, незалежно тил, гідроксил, С1-С6алкіл, С1-С6алкоксил або вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, гідNR35R36); роксил, карбоксил, С1-С4алкіл (необов'язково заR24, R25, R26, R27, R28 та R29, кожний незалежно, міщений -NR24R25), C1-C4алкоксил (необов'язково гідроген або С1-С6алкіл; заміщений -NR26R27), C1-C4алкоксикарбоніл, 30 R - гідроген, С1-С6алкіл, феніл-С0-С6алкіл або С2NR28R29, C1-C4алкілкарбоніламіно, C1 31 32 С6алкілен-NR R ; C4алкілсульфоніламіно, фенілсульфоніламіно, будь-який з R31 та R32, кожний незалежно, - гідроC(O)NHR30, -SO2NHR33, С0-С4алкіл-R34, феніл та 531 32 ген або С1-С6алкіл, або R та R разом з атомом 6-членне гетерооароматичне кільце; де R24, R25, нітрогену, до котрого вони є приєднаними, утвоR26, R27, R28, R29, R30 та R33, незалежно, представрюють 4-6-членне насичене гетерооциклічне кільляють гідроген або С1-С6алкіл; а R34 - насичене 5це, яке необов'язково містить ще один кільцевий або 6-членне кільце, яке містить атом нітрогену. гетерооатом, вибраний з нітрогену та оксигену; 20. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: R33 - гідроген, С1-С6алкіл, феніл-С0-С6алкіл або С2трет-бутил 4-({(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідроС6алкілен-NR37R38; 1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)[3-(2R34 - насичене 5- або 6-членне кільце з вмістом фенілетокси)пропаноїл]аміно}метил)піперидин-1нітрогену; карбоксилат; R35 та R36, кожний незалежно, представляють гідN-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-7роген або С1-С6алкіл; та іл)етиламіно]етил}-3-фенетилокси-N-піперидин-4будь-який з R37 та R38, кожний незалежно, - гідроілметилпропіонамід; ген або С1-С6алкіл, або R37 та R38 разом з атомом N-[2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-бензотіазол-7нітрогену, до котрого вони є приєднаними, утвоіл)етиламіно]етил]-N-фенетил-3рюють 4-6-членне насичене гетерооциклічне кільфенетилоксипропанамід; це, яке необов'язково містить ще один кільцевий N-бензил-N-[2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-бензотіазолгетерооатом, вибраний з нітрогену та оксигену; 7-іл)етиламіно]етил]-3-фенетилоксипропанамід; за умови, що R6 не представляє гідроген або неN-[2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-бензотіазол-7заміщену С1-С6алкільну групу; іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(3або її фармацевтично прийнятна сіль. піридилметил)пропанамід; 2. Сполука за п. 1, де кожний з R2, R3, R4, R5 та, N-[2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-бензотіазол-7якщо вони є присутніми, R4' та R5' -гідроген. іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N3. Сполука за п. 1 або 2, де є дорівнює 0. фенілпропанамід; 4. Сполука за п. 1, 2 або 3, де А - С(O). N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо5. Сполука за пп. 1, 2 або 3, де А - СН2. 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де D 3-[2-(1-нафтил)етокси]пропанамід; - оксиген. N-(3-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,37. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де m бензотіазол-7-іл)етил]аміно}пропіл)-3-(2дорівнює 1. фенілетокси)-N-(2-фенілетил)пропанамід; 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де n N-[2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-3Н-бензотіазол-7дорівнює 1. іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(59. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де фенетилоксипентил)пропанамід; R6 - група -X-Y-R10. 3-[2-(4-бромфеніл)етокси]-N-[2-[2-(4-гідроксі-210. Сполука за будь-яким з пп. 1 до 8, де R6 - група оксо-3Н-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил]-N-X-Y-Z-R10. фенетилпропанамід; 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-7Х - C1-C5алкілен. іл)етиламіно]етил}-3-фенетилокси-N-піперидин-412. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ілпропанамід; Y - зв'язок, оксиген, CH2 або NR9. N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)Y - NR9. 3-(2-фенілетокси)пропанамід; 14. Сполука за будь-яким з пп. 1 до 8 або 10 до 13, 4-гідрокси-7-[2-({2-[[3-(2-фенілетокси)пропіл](2де Z - С1-С2алкілен. фенілетил)аміно]етил}аміно)етил]-1,3-бензотіазол15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 2(3Н)-он; R9 - гідроген або С1-С4алкіл. N-[2-(диметиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-216. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7R10 - гідроген. іл)етил]аміно}етил)-3-(2-фенілетокси)пропанамід; 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R6 предстаN-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксовляє (CH2)qR10a, де q дорівнює 0, 1, 2 або 3; R10a 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)феніл, піридил, NR9aR9b або піперидиніл (необо3-{2-[2-(трифлуорметил)феніл]етокси}пропанамід; в'язково N-заміщений групою С(O)O(С1-6алкіл)); a 3-[2-(3-хлорфеніл)етокси]-N-[2-(діетиламіно)етил]R9a та R9b, незалежно, представляють С1-4алкіл. N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,3бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)пропанамід; 5 94235 6 N-[2-(діетиламіно)eтил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксоу присутності основи; 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)(b) коли R2 та R3, кожний, представляють гідроген, 3-[2-(4-гідроксифеніл)етокси]пропанамід; реакцію сполуки формули (IV) R7a 4' 3-[2-(2,3-дихлорфеніл)етокси]-N-(2O R4 R R6 діетиламіноетил)-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3R7 D H A (CH2)m eN (CH2)n дигідро-1,3-бензотіазол-7R7b R5' іл)етил]аміно}етил)пропанамід; R5 , (IV) 3-[2-(2-бром-5-метоксифеніл)етокси]-N-[2де R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, е, m та n є такими, (діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3як визначено у формулі (І), дигідро-1,3-бензотіазол-7зі сполукою формули (III) або її придатною сіллю, іл)етил]аміно}етил)пропанамід; яку визначено у (а) вище, у присутності придатного N-(2-діетиламіноетил)-3-[2-(3-флуорфеніл)етокси]відновника; N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,3(c) коли R2 та R3, кожний, представляють гідроген, бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил}пропанамід; взаємодію сполуки формули (V) N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксоR7a 4' O 4 R R6 R 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил}-3R7 D (2-метил-2-фенілпропокси)пропанамід; HN A (CH2) eN (CH2)n m 3-[2-(2,6-диxлopфeнiл)eтoкcи]-N-(2R7b R5' R5 дieтилaмiнoeтил)-N-{2-[2-(4-гiдpoкcі-2-oкco-2,3дигідро-1,3-бензотіазол-7S іл)етиламіно]етил}пропанамід; O N N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксоH 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил}-3OR1 [2-(3-трифлуорметилфеніл)етокси]пропанамід; , 3-[2-(4-хлорфеніл)етокси]-N-(2-діетиламіноетил)-N(V) {2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазолде R1, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, e, m та n є таки7-іл)етиламіно]етил}пропанамід; ми, як визначено у формулі (І), 3-[2-(3,4-дихлорфеніл)етокси]-N-(2з придатним відновником; діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3(d) коли А - метилен, взаємодію сполуки формули дигідро-1,3-бензотіазол-7(І), у котрій А - карбоніл, з відновником; іл)етиламіно]етил}пропанамід; (e) коли А - С(О), е дорівнює 0, a R2, R3, R4 та R5, N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксоусі, є гідрогенами, зняття захисту зі сполуки фор2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)мули (XIX): R7a R2 3-[2-(3-метилфеніл)етокси]пропанамід; R4' R6 O R4 N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксоR' R7 D O N (CH2)m 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил}-3eN (CH2)n 3 R R7b R5' [2-(3-гідроксифеніл)етокси]пропанамід; R5 O N-(2-діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідроксі-2-оксоS 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил}-3O [2-(3-метоксифеніл)етокси]пропанамід; N H 3-[2-(2-хлорфеніл)етокси]-N-(2-діетиламіноетил)-NOR1 , {2-[2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол(XIX) 7-іл)етиламіно]етил}пропанамід або де R' - алкіл або інша придатна частина захисної N-[2-(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксі-2-оксогрупи; або 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)(f) коли А - С(О), а R2 та R3, обидва, є алкілами, 3-[2-(2-нафтил)етокси]пропанамід; сполучення сполуки формули (XI): або її фармацевтично прийнятна сіль. R7a 21. Спосіб отримання сполук формули (І) за п. 1, в якому здійснюють: R7 O D (a) реакцію сполуки формули (II): (CH2) (CH2) R2 R4' R4 L1 R3 eN R5 R5' A (CH2)m D R7 (CH2)n n m R7a R6 , (XI) зі сполукою формули (XXVI) R2 R4' R4 R7b , (II) де L1 представляє відщеплювану групу, а інші змінні групи є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули (III) або її придатною сіллю: R7b L2 HN R3 NH2 R6 eN R5' H R5 S O N H S O N H OR1 1 , (III) де R є таким, як визначено у формулі (І), OR1 , (XXVI) де L2 - відщеплювана група, у стандартних умовах; та необов'язково після етапів (a), (b), (c), (d), (е) або (f) проведення одного або більше з наступного: 7 94235 8 перетворення отриманої сполуки у наступну спопризначенні пацієнту при необхідності цього лікулуку формули (І), утворення фармацевтично привання терапевтичнo ефективної кількості сполуки йнятної солі сполуки. формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуза п. 1. ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 27. Спосіб лікування або зниження ризику запальсіль за п. 1 в асоціації з фармацевтично прийнятної хвороби або стану, котрий полягає у признаним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. ченні пацієнту при необхідності цього лікування 23. Сполука формули (І) або її фармацевтично терапевтично ефективної кількості сполуки форприйнятна сіль за п. 1 для застосування у терапії. мули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за 24. Застосування сполуки формули (І) або її фарп. 1. мацевтично прийнятної солі за п. 1 у виробництві 28. Спосіб за п. 22 або п. 23, де хвороба або стан є медикаментів для лікування хвороб або станів респіраторним дистрес-синдромом дорослих людини, у котрих є сприятливою модуляція актив(ARDS), легеневою емфіземою; бронхітом; розширенням бронхів, хронічною обструктивною легененості адренорецептора 2. вою хворобою (COPD), астмою або ринітом. 25. Застосування сполуки формули (І) або її фар29. Комбінація, яка містить сполуку формули (І) та мацевтично прийнятної солі за п. 1 у виробництві один або більше засобів, які вибрано з групи: медикаментів для застосування у лікуванні респіагоніст нестероїдного глюкокортикоїдного рецепраторного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), тора (GR-рецептора); легеневої емфіземи; бронхіту; розширення бронінгібітор PDE4; хів, хронічної обструктивної легеневої хвороби антагоніст мускаринового рецептора; (COPD), астми або риніту. модулятор функції рецептора хемокіну або 26. Спосіб лікування або зниження ризику хвороби інгібітор функції р38-кінази. або стану, у котрих є сприятливою модуляція активності адренорецептора β2, котрий полягає у Заявлений винахід стосується бензотіазолонових похідних, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять та їх застосування у терапії. Адреноблокатори є групою сполучених з Gбілком рецепторів, поділених на дві головні підродини,  та . Ці підродини є крім того поділеними на підтипи, з котрих -підродина має принаймні три члени: 1, 2 та 3. 2 адреноблокатори (далі позначені як 2-рецептори) є головним чином експресованими на клітинах гладеньких м'язів. Агонізм 2-peцeптopy стосовно гладеньких м'язів дихальних шляхів продукує релаксацію та тому бронходилатацію. Через цей механізм, 2агоністи діють, як функціональні антагоністи для усіх бронхозвужувальних речовин, як-то існуючих у природі гістаміну та ацетилхоліну, а також експериментальних речовин метахоліну та карбахолу. 2-агоністи є широко застосовуваними для лікування хвороби дихальних шляхів, охоплюючи астму та хронічну обструктивну легеневу хворобу (COPD), та це широко розглянуто у літературі та уведено у національні рекомендації для лікування цих хвороб (British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD). 2-агоністи є класифікованими як короткодіючі або довгодіючі. Короткодіючі 2-агоністи (SABA), як-то салбутамол, мають тривалість дії 2-4 години. Вони є придатними для рятувального лікувального засобу протягом періоду гострої бронхоконстрикції, але не є придатними для безперервного лікування, оскільки благотворний ефект цих ліків зникає протягом ночі. Довгодіючі 2-агоністи (LABA) у теперішній час мають тривалість дії приблизно 12 годин та їх призначають два рази на добу, отримуючи безперервну бронходилатацію. Вони є особливо ефективними при призначенні у комбінації із інгаляційними кортикостероїдами. Цю корисність не спостерігають, коли інгаляційні кортикостероїди є комбінованими із SABA (Kips та Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932). LABA є рекомендованими як додаткова терапія пацієнтів, які вже отримують інгаляційні кортикостероїди для астми для зниження нічного пробудження та зниження інцидентності загострень хвороби. Кортикостероїди та LABA зручно співпризначати в одиничному інгаляторі для поліпшення догідливості пацієнта. Існують недоліки існуючих LABA та існує необхідність у нових ліках у цьому класі. Салметрол, який є звичайно застосовуваним LABA, має обмежену нижню межу безпечності та побічні ефекти, пов'язані з системним агонізмом 2-peцeптopiв (якто дрижання, гіпокаліємія, тахікардія та гіпертензія), є звичайними. Салметрол також має довгий початок дії, котрий заважає його застосуванню, як при рятувальній, так і підтримувальній терапії. Усі сучасні LABA призначають два рази на добу та існує медична необхідність у лікуванні раз на добу для поліпшення лікування та догідливості пацієнта. Такі сполуки для споживання раз на добу, які є співпризначеними із кортикостероїдами, повинні стати головною опорою при лікуванні астми (Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844). Переваги бронхолітичного лікування раз на добу при COPD продемонстровано з тіотропіумом, неселективним мускариновим антагоністом (Koumis та Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92). Існує, однак, необхідність у споживанні раз на добу LABA для лікування COPD для запобігання побічним ефектам анти-мускаринових засобів, як-то тіотропіум. Бензотіазолонові похідні, які мають двоїстий 2-рецептор та властивості агоністу рецептору допаміну (D2), є відомими з WO 92/08708, WO 93/23385 та WO 97/10227. 9 94235 10 Згідно з заявленим винаходом, тому запропоалкоксикарбоніл, -NR28R29, С1-С6 алкілкарбонілановано сполуку формули (І): міно, С1-С6 алкілсульфоніламіно, фенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 алкіл-R34, або феніл чи 5- або 6-членне гетерооароматичне кільце (кожне з котрих необов'язково заміщено вибраним з групи: галоген, трифлуорметил, гідроксил; С1-С6 алкіл, С1-С6 алкоксил або -NR35R36); R24, R25, R26, R27, R28 та R29, кожний незалежно, представляють гідроген або С1-С6 алкіл; R30 представляє гідроген, С1-С6 алкіл, фенілС0-С6 алкіл або С2-С6 алкілен-NR31R32; будь-який з R31 та R32, кожний незалежно, представляють гідроген або С1-С6 алкіл, або R31 та R32 разом з атом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, утворюють 4-6-членне насичене гетеде рооциклічне кільце, яке необов'язково містить ще 1 R представляє гідроген; один кільцевий гетерооатом, вибраний з нітрогену 2 3 4 5 4' 5' кожний з R , R , R , R , R та R незалежно та оксигену; представляє гідроген або С1-С6 алкіл; R33 представляє гідроген, С1-С6 алкіл, фенілe дорівнює 0 або 1; С0-С6 алкіл або С2-С6 алкілен-NR37R38; А представляє СН2, С(О) або S(O)2; R34 представляє насичене 5- або 6-членне кіD представляє оксиген, сульфур або NR8; льце з вмістом нітрогену; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; R35 та R36, кожний незалежно, представляють n дорівнює цілому числу від 0 до 3; гідроген або С1-С6 алкіл; та 6 10 R представляє групу -(X)p-Y-(Z)q-R ; будь-який з R37 та R38, кожний незалежно, X та Z, кожний незалежно, представляють С1представляють гідроген або С1-С6 алкіл, або R37 та С6 алкіленгрупу, яку необов'язково заміщено вибR38 разом з атом нітрогену, до котрого вони є прираним з групи: галоген, трифлуорметил, аміно єднаними, утворюють 4-6-членне насичене гете(NH2), (дi)-С1-С6 алкіламіно, (ді)-С1-С6 алкіламінорооциклічне кільце, яке необов'язково містить ще карбоніл, С1-С6 алкілкарбоніламіно, сульфонамідо один кільцевий гетерооатом, вибраний з нітрогену (-SO2NH2) або (дi)-С1-С6 алкіламіносульфоніл; та оксигену; p та q, кожний незалежно, дорівнюють 0 або 1; за умови, що R6 не представляє гідроген або Υ представляє зв'язок, оксиген, сульфур, СН2, незаміщену С1-С6 алкільну групу; С(О) або NR9; за умови, що коли p=0, тоді Υ не або її фармацевтично прийнятну сіль. представляє сульфур; У контексті представленого детального опису, 7 7 R a та R b, незалежно, - гідроген або С1-С6 алякщо нема вказівок про інше, алкіл замісник або кіл; алкільна частина у заміснику може бути з нерозгаR8 представляє гідроген або С1-С6 алкіл; луженим або розгалуженим ланцюгом. Приклади 9 R представляє гідроген або С1-С6 алкіл; С1-С6 алкільних груп/частин охоплюють метил, 10 R представляє гідроген або насичену чи неетил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третнасичену 3-10-членну кільцеву систему, яка небутил, н-пентил та н-гексил. Подібним чином, алкіобов'язково містить принаймні один кільцевий геленгрупа може бути з нерозгалуженим або розгатерооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та луженим ланцюгом. Приклади С1-С6 алкіленгруп сульфур, цю кільцеву систему необов'язково заохоплюють метилен, етилен, н-пропілен, нміщено вибраним з групи: галоген, трифлуормебутилен, н-пентилен, н-гексилен, 1-метилетилен, 15 тил, ціано, карбоксил, гідроксил, нітро, -S(O)rR , 2-метилетилен, 1,2-диметилетилен, 1-етилетилен, 16 17 18 19 20 NR S(O)2R , -C(O)NR R , -NHC(O)R , С1-С6 2-етилетилен, 1-, 2- або 3-метилпропілен та 1-, 2алкіл, С1-С6 алкоксил, С1-С6 алкілкарбоніл, С1-С6 або 3-етилпропілен. Алкільні частини у групах діалкоксикарбоніл або насичена чи ненасичена 4-7С1-С6 алкіламіно, ді-С1-С6 алкіламінокарбонільній членна моноциклічна кільцева система, яка неабо ді-С1-С6 алкіламіносульфонільній заміснику обов'язково містить принаймні один кільцевий геможуть бути однаковими або відмінними. У визнатерооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та ченні R10, насичена або ненасичена 3-10-членна сульфур, моноциклічна кільцева система сама по кільцева система та насичена або ненасичена 4-7собі є такою, яку необов'язково заміщено вибрачленна моноциклічна кільцева система, кожна, ним з групи: галоген, трифлуорметил, гідроксил, може мати аліциклічні або ароматичні властивості. 21 22 23 NR S(O)2R , -NHC(O)R або С1-С6 алкоксил; Ненасичена кільцева система повинна бути част16 18 19 20 21 23 R , R , R , R , R та R , кожний незалежково або повністю ненасиченою. Коли R31 та R32 но, представляють гідроген або С1-С6 алкіл; (або R37 та R38) разом представляють 4-6-членне R15, R17 та R22, кожний незалежно, представнасичене гетерооциклічне кільце, слід розуміти, ляють С1-С6 алкіл; що кільце повинне містити не більше, ніж два кільr дорівнює 0, 1 або 2; цеві гетерооатоми: кільцевий атом нітрогену, до 7 R представляє 5-14-членну ароматичну або котрого R31 та R32 (або R37 та R38) є приєднаними гетерооароматичну кільцеву систему, котру нета необов'язково кільцевий атом нітрогену або обов'язково заміщено вибраним з групи: галоген, оксигену. трифлуорметил,гідроксил, карбоксил, С1-С6 алкіл Сполуки заявленого винаходу є селективними 24 25 (необов'язково заміщений -NR R ), С1-С6 алкокагоністами 2-рецептору та виявляють властивоссил (необов'язково заміщений -NR26R27), С -С 1 6 11 94235 12 ті, що роблять їх більш придатними для застосуR7 представляє 6-14-членну ароматичну або вання раз на добу. Сполуки повинні бути оптимізогетерооароматичну кільцеву систему, яку необованими для того, щоб мати прийнятну тривалість у в'язково заміщено одним або більше замісниками, моделі in vitro трахеї морських свинок, або моделі незалежно вибраними з групи: галоген, трифлуорссавця, як-то антигенно стимульованої гістаміном метил, гідроксил, карбоксил, С1-С6 алкіл (необоморської свинки. Сполуки також мають переважні в'язково заміщений принаймні одною групою фармакокінетичні періоди напівиведення у систеNR24R25), С1-С6 алкоксил (необов'язково заміщемах ссавця. Особливо, сполуки заявленого винаний принаймні одною групою -NR26R27), С1-С6 алходу є принаймні у 10-разів більш потужними стококсикарбоніл, -NR28R29, С1-С6 алкілкарбоніламіно, С1-С6 алкілсульфоніламіно, фенілсульфоніламіно, совно 2-рецептору порівняно з рецептори 1, 1, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 алкіл-R34, та феніл або допаміну (D2). Сполуки також, як помічено, або 5-6-членне гетерооароматичне кільце (кожний мають швидкий початок дії, який є інтервалом часу з яких може бути таким, що необов'язково заміщеміж застосуванням пацієнтом сполуки заявленого но одним або більше замісниками, незалежно вивинаходу та отриманням симптоматичного полегбраними з групи: галоген, трифлуорметил, гідрокшення. Початок може бути прогнозованим in vitro, сил, С1-С6алкіл, С1-С6 алкоксил та -NR35R36); застосовуючи відділені трахеї від морської свинки R24, R25, R26, R27, R28 та R29, кожний незалежабо людини. но, представляють гідроген або С1-С6 алкіл; Згідно з одним особливим аспектом заявлений R30 представляє гідроген, С1-С6 алкіл, фенілвинахід стосується сполуки формули (І), де С0-С6 алкіл або С2-С6 алкілен-NR31R32; R1 представляє гідроген; будь-який з R31 та R32, кожний незалежно, кожний з R2, R3, R4, R5, R4' та R5' незалежно представляють гідроген або С1-С6 алкіл, або R31 та представляє гідроген або С1-С6 алкіл; R32 разом з атом нітрогену, до котрого вони є приє дорівнює 0 або 1; єднаними, утворюють 4-6-членне насичене гетеА представляє СН2, С(О) або S(O)2; рооциклічне кільце, яке необов'язково містить ще D представляє оксиген, сульфур або NR8; один кільцевий гетерооатом, вибраний з нітрогену m дорівнює цілому числу від 0 до 3; та оксигену; n дорівнює цілому числу від 0 до 3; R33 представляє гідроген, С1-С6 алкіл, фенілR6 представляє групу -(X)p-Y-(Z)q-R10; С0-С6 алкіл або С2-С6 алкілен-NR37R38; X та Z, кожний незалежно, представляють С1R34 представляє насичене 5- або 6-членне кіС6 алкіленгрупу, яку необов'язково заміщено прильце з вмістом нітрогену; наймні одним замісником, вибраним з групи: галоR35 та R36, кожний незалежно, представляють ген, трифлуорметил, аміно (NH2), (ді)-С1-С6 алкігідроген або С1-С6 алкіл; та ламіно, (дi)-С1-С6 алкіламінокарбоніл, С1-С6 будь-який з R37 та R38, кожний незалежно, алкілкарбоніламіно, сульфонамідо (-SO2NH2) та представляють гідроген або С1-С6 алкіл, або R37 та (ді)-С1-С6 алкіламіносульфоніл; R38 разом з атом нітрогену, до котрого вони є приp та q, кожний незалежно, дорівнюють 0 або 1; єднаними, утворюють 4-6-членне насичене гетеΥ представляє зв'язок, оксиген, сульфур, СН2, рооциклічне кільце, яке необов'язково містить ще С(О) або NR9; один кільцевий гетерооатом, вибраний з нітрогену R7a та R7b, обидва, є гідрогенами; та оксигену; R8 представляє гідроген або С1-С6 алкіл; за умови, що R6 не представляє гідроген або R9 представляє гідроген або С1-С6 алкіл; 10 незаміщену С1-С6 алкільну групу; R представляє гідроген або насичену чи неабо її фармацевтично прийнятної солі їх. насичену 3-10-членну кільцеву систему, яка неЗгідно з ще одним аспектом заявлений винахід обов'язково містить принаймні один кільцевий гестосується сполуки формули (І), де терооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та R1 представляє гідроген; сульфур, цю кільцеву систему необов'язково закожний з R2, R3, R4, R5, R4' та R5' незалежно міщено одним або більше замісниками, незалежно представляє гідроген або С1-С6 алкіл; вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, ціає дорівнює 0 або 1; но, карбоксил, гідроксил, нітро, -S(O)rR15, А представляє СН2, С(О) або S(O)2; NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С6 D представляє оксиген, сульфур або NR8; алкіл, С1-С6 алкоксил, С1-С6 алкілкарбоніл, С1-С6 m дорівнює цілому числу від 0 до 3; алкоксикарбоніл та насичена або ненасичена 4-7n дорівнює цілому числу від 0 до 3; членна моноциклічна кільцева система, яка неR6 представляє групу -(X)p-Y-(Z)q-R10; обов'язково містить принаймні один кільцевий геX та Z, кожний незалежно, представляють С1терооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та С6 алкіленгрупу, яку необов'язково заміщено присульфур, моноциклічна кільцева система сама по наймні одним замісником, вибраним з групи: галособі є такою, яку необов'язково заміщено принайген, трифлуорметил, аміно (NH2), (ді)-С1-С6 алкімні одним замісником, вибраним з групи: галоген, ламіно, (ді)-С1-С6 алкіламінокарбоніл, С1-С6 трифлуорметил, гідроксил, -NR21S(O)tR22, 23 алкілкарбоніламіно, сульфонамідо (-SO2NH2) та NHC(O)R та С1-С6 алкоксил; (дi)-С1-С6 алкіламіносульфоніл; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 та R23, кожp та q, кожний незалежно, дорівнюють 0 або 1; ний незалежно, представляють гідроген або С1-С6 Υ представляє зв'язок, оксиген, сульфур, СН2, алкіл; С(О) або NR9; r, s та t, кожний незалежно, дорівнюють 0, 1 R7a та R7b, обидва, є гідрогенами; або 2; R8 представляє гідроген або С1-С6 алкіл; 13 94235 14 R9 представляє гідроген або С1-С6 алкіл; У втіленні заявленого винаходу, А представR10 представляє гідроген або насичену чи неляє С(О). насичену 3-10-членну кільцеву систему, яка неУ ще одному втіленні заявленого винаходу, А обов'язково містить принаймні один кільцевий гепредставляє СН2. терооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та У втіленні заявленого винаходу, D представсульфур, цю кільцеву систему необов'язково заляє оксиген. міщено одним або більше замісниками, незалежно У втіленні заявленого винаходу, m дорівнює вибраними з групи: галоген, трифлуорметил, ціацілому числу 0, 1, 2 або 3, наприклад, 1. но, карбоксил, гідроксил, нітро, -S(O)rR15, У втіленні заявленого винаходу, n дорівнює NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С6 цілому числу 0, 1, 2 або 3, наприклад, 1. алкіл, С1-С6 алкоксил, С1-С6 алкілкарбоніл, С1-С6 Згідно з наступним аспектом заявлений винаалкоксикарбоніл та насичена або ненасичена 4-7хід стосується сполуки формули (І), де X та Ζ, кочленна моноциклічна кільцева система, яка нежний незалежно, представляють С1-С6, С1-С4, або обов'язково містить принаймні один кільцевий геС1-С2 алкіленгрупу, яку необов'язково заміщено терооатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та принаймні одним замісником (наприклад, одним, сульфур, моноциклічна кільцева система сама по двома або трьома замісниками, незалежно) вибсобі є такою, яку необов'язково заміщено принайраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, мні одним замісником, вибраним з групи: галоген, бром або йод), трифлуорметил, аміно, (ді)-С1-С6, трифлуорметил, гідроксил, -NR21S(O)tR22, С1-С4, або С1-С2 алкіламіно (наприклад, метиламіNHC(O)R23 та С1-С6 алкоксил; но, етиламіно, диметиламіно або діетиламіно), R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 та R23, кож((дi)-С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіламінокарбоніл ний незалежно, представляють гідроген або С1-С6 (наприклад, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоалкіл; ніл, диметиламінокарбоніл або діетиламінокарбоr, s та t, кожний незалежно, дорівнюють 0, 1 ніл), С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілкарбоніламіно або 2; (наприклад, метилкарбоніламіно або етилкарбоніR7 представляє 6-14-членну ароматичну або ламіно), сульфонамідо та (дi)-С1-С6, С1-С4, або С1гетерооароматичну кільцеву систему, яку необоС2 алкіламіносульфоніл (наприклад, метиламінов'язково заміщено одним або більше замісниками, сульфоніл, етиламіносульфоніл, диметиламінсунезалежно вибраними з групи: галоген, трифлуорльфоніл або діетиламінсульфоніл). метил, гідроксил, карбоксил, С1-С6 алкіл (необоЗгідно з подальшим аспектом заявлений винав'язково заміщений принаймні одною групою хід стосується сполуки формули (І), де R6 предNR24R25), С1-С6 алкоксил (необов'язково заміщеставляє -X-Y-R10. 26 27 ний принаймні одною групою -NR R ), С1-С6 алЗгідно з подальшим аспектом заявлений винакоксикарбоніл, -NR28R29, С1-С6 алкілкарбоніламіно, хід стосується сполуки формули (І), де R6 предС1-С6 алкілсульфоніламіно, фенілсульфоніламіно, ставляє -X-Y-Z-R10. 30 33 34 -C(O)NHR , -SO2NHR та С0-С6 алкіл-R ; В одному втіленні, X представляє С1-С5 алкіR24, R25, R26, R27, R28 та R29, кожний незалежленгрупу. но, представляють гідроген або С1-С6 алкіл; У ще одному втіленні, Ζ представляє С1-С2 алR30 представляє С1-С6 алкілен-NR31R32; кіленгрупу. будь-який з R31 та R32, кожний незалежно, У втіленні заявленого винаходу, p дорівнює 0 представляють гідроген або С1-С6 алкіл, або R31 та та q дорівнює 1. 32 R разом з атом нітрогену, до котрого вони є приУ ще одному втіленні, p дорівнює 1 та q дорівєднаними, утворюють 4-6-членне насичене гетенює 0. рооциклічне кільце, яке необов'язково містить ще У ще одному втіленні, p та q дорівнюють, обиодин кільцевий гетерооатом, вибраний з нітрогену два, 0 або 1. та оксигену; У втіленні заявленого винаходу, Υ представR33 представляє гідроген, С1-С6 алкіл або феляє зв'язок, оксиген, СН2 або NR9. ніл; та Згідно з наступним аспектом заявленого винаR34 представляє насичене 5- або 6-членне кіходу Υ представляє NR9. льце з вмістом нітрогену; Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід за умови, що R6 не представляє гідроген або стосується сполуки формули (І), де R7a та R7b, незаміщену С1-С6 алкільну групу; незалежно, представляють гідроген, метил або або її фармацевтично прийнятної солі. етил; наприклад, R7a та R7b, обидва, є гідрогенаУ втіленні заявленого винаходу, кожний з R2, ми. R3, R4, R5 та, якщо вони є присутніми, R4' та R5' Згідно з наступним аспектом заявлений винанезалежно представляє гідроген або С1-С6, С1-С4, хід стосується сполуки формули (І), де R8 предабо С1-С2 алкіл. ставляє гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл. У наступному втіленні заявленого винаходу R2 Згідно з подальшим аспектом заявлений вината R3, обидва, є гідрогенами та R4 та R5 та, якщо хід стосується сполуки формули (І), де R9 предвони є присутніми, R4' та R5', незалежно, - гідроген ставляє гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл. або С1-С6 алкіл. Згідно з наступним аспектом заявлений винаУ ще одному втіленні, кожний з R2, R3, R4, R5 хід стосується сполуки формули (І), де R9 предта, якщо вони є присутніми, R4' та R5' представляє ставляє С1-С4 алкіл (наприклад, метил або етил). гідроген. Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід У ще одному втіленні є дорівнює 0. стосується сполуки формули (І), де R10 представляє гідроген, або насичену або ненасичену 3-10 15 94235 16 членну (наприклад, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10трьома або чотирма) замісниками, незалежно вичленну) кільцеву систему, яка необов'язково місбраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, тить кільцевий гетерооатом (наприклад, один, два, бром або йод), трифлуорметил, ціано, карбоксил, три або чотири кільцеві гетерооатоми незалежно, гідроксил, нітро, -S(O)rR15, -NR16S(O)2R17, або не містить жодного), котрі, коли є присутніми, C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С6, С1-С4, або С1-С2, є вибраними з групи: нітроген, оксиген та сульфур, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксил, С1-С6, С1-С4, або кільцева система є незаміщеною або заміщеною С1-С2 алкілкарбоніл, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкокодним або більше (наприклад, одним, двома, сикарбоніл та насичена або ненасичена 4-, 5-, 6трьома або чотирма) замісниками, незалежно виабо 7-членна моноциклічна кільцева система, яка браними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, необов'язково містить один або більше одного бром або йод), трифлуорметил, ціано, карбоксил, кільцевих гетерооатомів (наприклад, один, два, гідроксил, нітро, -S(O)rR15, -NR16S(O)2R17, три або чотири кільцеві гетерооатоми, або не місC(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 тить жодного), котрі, коли є присутніми, є незалеалкіл, С1-С6, С1-С4 або С1-С2 алкоксил, С1-С6, С1жно вибраними з групи: нітроген, оксиген та сульС4, або С1-С2 алкілкарбоніл, С1-С6, С1-С4, або С1фур, моноциклічна кільцева система сама є С2 алкоксикарбоніл та насичена або ненасичена 4незаміщеною або заміщеною одним або більше , 5-, 6- або 7-членна моноциклічна кільцева систезамісниками (наприклад, одним, двома, трьома ма, яка необов'язково містить кільцевий гетерооаабо чотирма замісниками), незалежно вибраними том (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром гетерооатоми незалежно, або не містить жодного), або йод), трифлуорметил, гідроксил, котрі, коли є присутніми, є вибраними з групи: нітNR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 та С1-С6, С1-С4, або С1роген, оксиген та сульфур, моноциклічна кільцева С2 алкоксил. система сама є незаміщеною або заміщеною приУ ще одному втіленні, R10 представляє гідронаймні одним замісником (наприклад, одним, двоген, або насичену або ненасичену 5- або 6-членну ма, трьома або чотирма замісниками незалежно), кільцеву систему, яка необов'язково містить один вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, або більше кільцевих гетерооатомів (наприклад, хлор, бром або йод), трифлуорметил, гідроксил, один або два кільцеві гетерооатоми, незалежно, NR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 та С1-С6, С1-С4, або С1або не містить жодного), котрі, коли є присутніми, С2 алкоксил. є незалежно вибраними з групи: нітроген та оксиПриклади насичених або ненасичених 3-10ген, кільцева система є незаміщеною або заміщечленних кільцевих систем охоплюють моноциклічні ною одним або двома замісниками, незалежно кільцеві системи або поліциклічні кільцеві системи вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, (наприклад, біциклічні кільцеві системи), у котрих хлор, бром або йод), трифлуорметил, ціано, кардва або більше кілець є конденсованими. Приклабоксил, гідроксил, нітро, -S(O)rR15, -NR16S(O)2R17, ди охоплюють одне або комбінацію двох або більC(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С4 або С1-С2 алкіл, ше з групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, С1-С4 або С1-С2 алкоксил, С1-С4 або С1-С2 алкілкациклогексил, біцикло[2,2,1]гептил, циклопентеніл, рбоніл, С1-С4 або С1-С2 алкоксикарбоніл та насициклогексеніл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, чена або ненасичена 5- або 6-членна моноциклічпіперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазабіцина кільцева система, яка необов'язково містить кло[2,2,1]гепт-2-іл, нафтил, бензофураніл, бензотіодин або більше кільцевих гетерооатомів (наприєніл, бензодіоксоліл, хінолініл, оксазоліл, 2,3клад, один або два кільцеві гетерооатоми), котрі, дигідробензофураніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, коли є присутніми, є незалежно вибраними з групіразиніл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, пи: нітроген, оксиген та сульфур, моноциклічна піридазиніл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, кільцева система сама є незаміщеною або замііндоліл, імідазоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, щеною одним або більше замісниками (наприклад, триазоліл, тетразоліл та піридиніл. Згідно з ще одним або двома замісниками, незалежно), вибодним аспектом заявленого винаходу насиченою раними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, або ненасиченою 3-10-членною кільцевою систебром або йод), трифлуорметил, гідроксил, мою є піперидиніл, піридиніл або феніл. NR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 та С1-С4 або С1-С2 алкоПриклади насичених або ненасичених 4-7ксил. членних моноциклічних кільцевих систем охоплюУ наступному втіленні, R10 представляє гідроють циклобутил, циклопентил, циклогексил, піроген, або насичену або ненасичену 5- або 6-членну лідиніл, піперазиніл, морфолініл, фураніл, тієніл, кільцеву систему, яка містить один або два кільцепіроліл, феніл, оксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4ві гетерооатоми, або не містить жодного, котрі, оксадіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, коли є присутніми, є незалежно вибраними з грутіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піриміпи: нітроген та оксиген, кільцева система є незадиніл, піразиніл та тетразоліл. міщеною або заміщеною одним або двома замісУ втіленні заявленого винаходу, R10 представниками, незалежно вибраними з групи: галоген ляє гідроген, або насичену або ненасичену 5- або (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), трифлуоб-членну кільцеву систему, яка необов'язково місрметил, карбоксил, гідроксил, -S(O)rR15, тить один або більше кільцевих гетерооатомів NR16S(O)2R17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, С1-С4 або (наприклад, один або два кільцеві гетерооатоми, С1-С2 алкіл, С1-С4 або С1-С2 алкоксил, С1-С4 або або не містить жодного), котрі, коли є присутніми, С1-С2 алкілкарбоніл та С1-С4 або С1-С2 алкоксикає незалежно вибраними з групи: нітроген та оксирбоніл. ген, кільцева система є незаміщеною або заміщеУ ще одному втіленні, R10 представляє гідроною одним або більше (наприклад, одним, двома, ген, або насичену або ненасичену 5- або 6-членну 17 94235 18 кільцеву систему, яка містить один або два кільце13- або 14-членну) ароматичну або гетерооаромаві гетерооатоми, або не містить жодного, котрі, тичну кільцеву систему, яку необов'язково заміщеколи є присутніми, є незалежно вибраними з груно одним або більше (наприклад, одним, двома, пи: нітроген та оксиген, кільцева система є незатрьома або чотирма) замісниками, незалежно виміщеною або заміщеною одним або двома замісбраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, никами, незалежно вибраними з групи: С1-С4 або бром або йод), трифлуорметил, гідроксил, карбокС1-С2 алкоксикарбоніл. сил, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл (необов'язково У ще одному втіленні, R10 представляє гідрозаміщений принаймні одною, наприклад, одною ген, феніл, піридиніл або піперидинілове кільце, або двома групами -NR24R25), С1-С6, С1-С4, або С1що необов'язково заміщено С4 алкоксикарбонілом. С2 алкоксил (необов'язково заміщений принаймні У наступному втіленні, R10 - гідроген. одною, наприклад, одною або двома групами У ще одному втіленні R10 - фенільне, піридиніNR26R27), С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксикарбоніл, льне, або піперидинільне кільце, які необов'язково -NR28R29, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілкарбоніламізаміщені С1-С4 алкоксикарбонілом. но, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілсульфоніламіно, Згідно з ще одним аспектом заявленого винафенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C06 1Oa ходу R представляє (CH2)qR , де q дорівнює 0, C6, або С0-С4, або С0-С2 алкіл-R34, та феніл або 51Oa 1, 2 або 3 (наприклад, 2); R - феніл, піридил, 6-членне гетерооароматичне кільце (кожний з яких NR9aR9b або піперидиніл (необов'язково Nможе бути таким, що необов'язково заміщено одзаміщений C(O)O(С1-С6 алкілом)); та R9a та R9b, ним або більше, наприклад, одним, двома, трьома незалежно, представляють С1-С4 алкіл (наприабо чотирма замісниками, які незалежно вибрано з клад, метил або етил). групи: галоген, як-то флуор, хлор, бром або йод, У наступному втіленні заявленого винаходу трифлуорметил, гідроксил, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 та R23, кожний алкіл, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксил та незалежно, представляють гідроген або С1-С6, С1NR35R36). С4, або С1-С2 алкіл. У наступному втіленні заявленого винаходу R7 У ще одному втіленні заявленого винаходу представляє 6-14-членну (6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 та R23, кожний 13- або 14-членну) ароматичну або гетерооароманезалежно, представляють С1-С6, С1-С4, або С1-С2 тичну кільцеву систему, яку необов'язково заміщеалкіл; та R16, R18, R19, R20, R21 та R23 можуть також но одним або більше (наприклад, одним, двома, бути гідрогеном. трьома або чотирма) замісниками, незалежно виУ ще одному втіленні заявленого винаходу браними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, R16, R18, R19, R20, R21 та R23, кожний незалежно, бром або йод), трифлуорметил, гідроксил, карбокпредставляють гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1сил, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл (необов'язково С2 алкіл. заміщений принаймні одною, наприклад, одною У ще одному втіленні R15, R17 та R22, незалежабо двома групами -NR24R25), С1-С6, С1-С4, або С1но, представляють С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл. С2 алкоксил (необов'язково заміщений принаймні У наступному втіленні заявленого винаходу R7 одною, наприклад, одною або двома групами представляє 5-14-членну (5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, NR26R27), С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксикарбоніл, 12-, 13- або 14-членну) ароматичну або гетерооа-NR28R29, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілкарбоніламіроматичну кільцеву систему, яку необов'язково но, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілсульфоніламіно, заміщено одним або більше замісниками (наприфенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33 та 34 клад, одним, двома, трьома або чотирма або яка С0-С6, або С0-С4, або С0-С2 алкіл-R . 7 не містить жодного замісника), яку незалежно вибКоли R представляє необов'язково заміщену рано з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, 5-14-членну гетерооароматичну кільцеву систему, бром або йод), трифлуорметил, гідроксил, карбоккільцева система містить від 1 до 4 кільцевих гесил, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл (необов'язково терооатомів, які незалежно вибрано з групи: нітрозаміщений, одним або більше, наприклад, одним, ген, оксиген та сульфур. Подібним чином, якщо двома, або не містить жодного, -NR24R25), С1-С6, замісник у R7 представляє необов'язково заміщену С1-С4, або С1-С2 алкоксил (необов'язково заміще5-6-членну гетерооароматичну кільцеву групу, кіний , одною або більше групою, або не заміщений льце містить від 1 до 4 кільцевих гетерооатомів, жодною, наприклад, жодною, одною або двома які незалежно вибрано з групи: нітроген, оксиген групами -NR26R27), С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксита сульфур. карбоніл, -NR28R29, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілКоли R7 представляє необов'язково заміщену карбоніламіно, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілсуль6-14-членну гетерооароматичну кільцеву систему, фоніламіно, фенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, кільцева система містить від 1 до 4 кільцевих геSO2NHR33, C0-C6, або С0-С4, або C0-C2 алкіл-R34, та терооатомів, які незалежно вибрано з групи: нітрофеніл чи 5- або 6-членне гетерооароматичне кільген, оксиген та сульфур. Подібним чином, якщо це (кожне з котрих є незаміщеним або заміщеним замісник у R7 представляє необов'язково заміщену одним або більше, наприклад, одним, двома, 5-6-членну гетерооароматичну кільцеву групу, кітрьома або чотирма замісниками, які незалежно льце містить від 1 до 4 кільцевих гетерооатомів, вибрано з групи: галоген, як-то флуор, хлор, бром які незалежно вибрано з групи: нітроген, оксиген або йод, трифлуорметил, гідроксил, С1-С6, С1-С4, та сульфур. або С1-С2 алкіл, С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкоксил Коли R7 представляє необов'язково заміщену 35 36 та -NR R ). гетерооароматичну кільцеву систему, кільцева У ще одному втіленні заявленого винаходу R7 система містить від 1 до 4 кільцевих гетерооатопредставляє 6-14-членну (6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 19 94235 20 мів, які незалежно вибрано з групи: нітроген, оксизаміщений принаймні одною, наприклад, одною ген та сульфур. або двома групами -NR26R27), С1-С4, або С1-С2 алПриклади 5-14-членних (6-14-членних) аромакоксикарбоніл, -NR28R29, С1-С4, або С1-С2 алкілкатичних або гетерооароматичних кільцевих систем, рбоніламіно, С1-С4, або С1-С2 алкілсульфоніламіщо можуть бути застосовуваним, котрі можуть буно, фенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, 34 ти моноциклічними або поліциклічними (наприС0-С4 або С0-С2 алкіл-R , феніл та 5-6-членне клад, біциклічними або трициклічними), у котрих гетерооароматичне кільце. два або більш кільця є конденсованими, охоплюУ ще одному втіленні, R7 представляє 6-10ють одне або більше (у будь-якій комбінації) з гручленну ароматичну кільцеву систему, яку необопи: феніл, нафтил, піридиніл, піридазиніл, піримів'язково заміщено одним або двома замісниками, диніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, незалежно вибраними з групи: галоген (наприклад, азепініл, оксепініл, тієпініл, інденіл, бензофураніл, флуор, хлор, бром або йод), трифлуорметил, гідізобензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, ізоіндороксил, карбоксил, С1-С4, або С1-С2 алкіл (необоліл, бензимідазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, в'язково заміщений принаймні одною, наприклад, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, ізохіноліодною або двома групами -NR24R25), С1-С4, або С1ніл, хіназолініл, хіноксалініл та дибензофураніл. С2 алкоксил (необов'язково заміщений принаймні Переважні кільцеві системи охоплюють феніл та одною, наприклад, одною або двома групами нафтил. NR26R27), С1-С4, або С1-С2 алкоксикарбоніл, Приклади 5-6-членних гетерооароматичних кіNR28R29, С1-С4, або С1-С2 алкілкарбоніламіно, С1лець охоплюють піридиніл, триазоліл та тетразоС4, або С1-С2 алкілсульфоніламіно, фенілсульфоліл. ніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33 та С0-С4 або С0У втіленні заявленого винаходу, R7 представС2 алкіл-R34. ляє 5-10-членну (наприклад, 6-10-членну) аромаУ наступному втіленні, R7 представляє 5-10тичну або гетерооароматичну кільцеву систему, членну (наприклад, 6-10-членну) ароматичну кільяку необов'язково заміщено одним або більше, цеву систему, яку необов'язково заміщено одним або не заміщено жодним (наприклад, жодним, одабо більше (наприклад, одним, двома, трьома або ним або двома) замісниками, які незалежно вибчотирма) атомами галогену. рано з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, У наступному втіленні R7 - феніл або нафтил, бром або йод), трифлуорметил, гідроксил, карбокякі необов'язково заміщено вибраним з групи: гасил, С1-С4, або С1-С2 алкіл (необов'язково заміщелоген (наприклад, флуор, хлор або бром), гідрокний або не заміщений (наприклад, жодною, одною сил, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкоксил, CF3 або OCF3. або двома) групами -NR24R25), С1-С4, або С1-С2 У ще одному втіленні заявленого винаходу 24 25 26 27 28 29 алкоксил (необов'язково заміщений або не заміR , R , R , R , R та R , кожний незалежно, щений (наприклад, жодною, одною або двома) представляють гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1групами -NR26R27), С1-С4, або С1-С2 алкоксикарбоС2 алкіл. Слід розуміти, що якщо існує більше ніж ніл, -NR28R29, С1-С4, або С1-С2 алкілкарбоніламіно, одна група -NR24R25, групи можуть бути однаковиС1-С4, або С1-С2 алкілсульфоніламіно, фенілсульми або відмінними одна від одної. Подібні заувафоніламіно, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, С0-С4 або С0ження вживають, якщо існує більше, ніж одна груС2 алкіл-R34, феніл та 5-6-членне гетерооароматипа -NR26R27. чне кільце. У наступному втіленні R30 представляє гідро7 У втіленні заявленого винаходу, R представген; С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл; феніл-C0-C6, або ляє 6-10-членну ароматичну або гетерооароматиС0-С4, або С0-С2 алкіл (наприклад, феніл або бенчну кільцеву систему, яку необов'язково заміщено зил); або С1-С6, С1-С4, С1-С2, С2-С6 або С2-С4 одним або більше, або не заміщено жодним (наaлкiлeн-NR31R32 та будь-який з R31 та R32, кожний приклад, жодним, одним або двома) замісниками, незалежно, представляють гідроген або С1-С6, С1які незалежно вибрано з групи: галоген (наприС4, або С1-С2 алкіл, або R31 та R32 разом з атомом клад, флуор, хлор, бром або йод), трифлуорменітрогену, до котрого вони є приєднаними, утвотил, гідроксил, карбоксил, С1-С4, або С1-С2 алкіл рюють 4-6-членне насичене гетерооциклічне кіль(необов'язково заміщений або не заміщений (наце, яке необов'язково містить ще один кільцевий приклад, жодною, одною або двома) групами гетерооатом, вибраний з нітрогену та оксигену, якNR24R25), С1-С4, або С1-С2 алкоксил (необов'язково то азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазизаміщений або не заміщений (наприклад, жодною, ніл або морфолініл. одною або двома) групами -NR26R27), С1-С4, або У наступному втіленні R30 представляє гідроС1-С2 алкоксикарбоніл, -NR28R29, С1-С4, або С1-С2 ген; С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл; феніл-С0-С6, або алкілкарбоніламіно, С1-С4, або С1-С2 алкілсульфоС0-С4, або С0-С2 алкіл (наприклад, феніл або бенніламіно, фенілсульфоніламіно, -C(O)NHR30, зил); або С2-С6 або С2-С4 алкілен-NR31R32 та будь33 34 SO2NHR та С0-С4 або С0-С2 алкіл-R . який з R31 та R32, кожний незалежно, представля7 У ще одному втіленні, R представляє 5-10ють гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл, або членну (наприклад, 6-10-членну) ароматичну кільR31 та R32 разом з атомом нітрогену, до котрого цеву систему, яку необов'язково заміщено одним вони є приєднаними, утворюють 4-6-членне насиабо двома замісниками, незалежно вибраними з чене гетерооциклічне кільце, яке необов'язково групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або містить ще один кільцевий гетерооатом, вибраний йод), трифлуорметил, гідроксил, карбоксил, С1-С4, з нітрогену та оксигену, як-то азетидиніл, піролідиабо С1-С2 алкіл (необов'язково заміщений принайніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл. мні одною, наприклад, одною або двома групами У ще одному втіленні R30 представляє гідроNR24R25), С1-С4, або С1-С2 алкоксил (необов'язково ген; С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкілен-NR31R32 та 21 94235 22 будь-який з R31 та R32, кожний незалежно, предR6 представляє групу -(X)p-Y-(Z)q-R10; ставляють гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1-С2 X представляє С1-С5 алкіленгрупу; алкіл, або R31 та R32 разом з атомом нітрогену, до Ζ представляє С1-С2 алкіленгрупу; котрого вони є приєднаними, утворюють 4-6p та q, кожний незалежно, дорівнюють 0 або 1; членне насичене гетерооциклічне кільце, яке неΥ представляє зв'язок, оксиген, СН2 або NR9; 9 обов'язково містить ще один кільцевий гетерооаR представляє метил або етил; том, вибраний з нітрогену та оксигену, як-то азеR10 представляє гідроген, фенільну, піридинітидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або льну, або піперидинільну групу, що необов'язково морфолініл. заміщено С4 алкоксикарбонілом; та У наступному втіленні R33 представляє гідроR7 представляє 6-10-членну ароматичну кільген; С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл; феніл-С0-С6, або цеву систему, що необов'язково заміщено одним С0-С4, або С0-С2 алкіл (наприклад, феніл або бенабо більше атомами галогену. зил); або С2-С6 або С2-С4 алкілен-NR37R38 та будьУ втіленні заявленого винаходу (об'єкт тут виякий з R37 та R38, кожний незалежно, представлязначено вище), ють гідроген або С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл, або R1 представляє гідроген; 37 38 R та R разом з атомом нітрогену, до котрого e дорівнює 0 або 1; вони є приєднаними, утворюють 4-6-членне насикожний з R2, R3, R4, R5, R4' та R5' представляє чене гетерооциклічне кільце, яке необов'язково гідроген; містить ще один кільцевий гетерооатом, вибраний А представляє С(О); з нітрогену та оксигену, як-то азетидиніл, піролідиD представляє оксиген; ніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл. m дорівнює 1; У ще одному втіленні R33 представляє гідроn дорівнює 1; ген; С1-С6, С1-С4, або С1-С2 алкіл або феніл. R6 представляє групу -(X)p-Y-(Z)q-R10; 34 У наступному втіленні R представляє насиX представляє С1-С5 алкіленгрупу; чене 5- або 6-членне кільце з вмістом атомів нітроΖ представляє С1-С2 алкіленгрупу; гену, наприклад, кільце з вмістом одного або двох p та q, кожний незалежно, дорівнюють 0 або 1; кільцевих атомів нітрогену, як-то гідантоїн. Υ представляє зв'язок, оксиген, СН2 або NR9; 35 36 У ще одному втіленні R та R , кожний незаR9 представляє метил або етил; лежно, представляють гідроген або С1-С6, С1-С4, R10 представляє гідроген, фенільну, піридиніабо С1-С2 алкіл. льну, або піперидинільну групу, що необов'язково У ще одному втіленні заявлений винахід стозаміщено С4 алкоксикарбонілом; та сується сполуки формули (І), де R7 представля є 6-10-членну ароматичну кіль1 R - гідроген; цеву систему, яку необов'язково заміщено одним e дорівнює 0 або 1 (наприклад, 1); або більше атомами галогену. R2 та R3 представляють гідроген або метил Прикладом сполуки заявленого винаходу є: (наприклад, R2 та R3, обидва, є гідрогенами); трет-бутил 4-({(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3R4 та R5, та, коли вони присутні, R4' та R5', усі дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)[3-(2представляють гідроген; фенілетокси)пропаноїл]аміно}метил)піперидин-1А - С(О); карбоксилат; D - O; N-{2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідроm дорівнює 1 або 2 (наприклад, 1); бензотіазол-7-іл)-етиламіно]-етил}-3-фенетилоксиn дорівнює 1; N-піперидин-4-ілметил-пропіонамід; R7a та R7b, незалежно, представляють гідроN-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7ген або С1-4 алкіл (наприклад, метил), (наприклад, iл)етиламіно]етил]-N-фенетил-3-фенетилоксиR7a та R7b, обидва, є гідрогенами); пропанамід; R7 - феніл або нафтил, що необов'язково заN-Бензил-N-[2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-3Hміщено вибраним з групи: галоген (наприклад, бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил]-3-фенетилоксифлуор, хлор або бром), гідроксил, С1-4 алкіл, С1-4 пропанамід; алкоксил, CF3 або OCF3; N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7R6 представляє (CH2)qR10a, де q дорівнює 0, 1, іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(32 або 3 (наприклад, 2); R10a - фенільну, піридильну піридилметил)пропанамід; групу, NR9aR9b або піперидинільну групу (необоN-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7в'язково N-заміщену С(О)О(С1-6 алкілом)); та R9a іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-фенілта R9b, незалежно, представляють С1-4 алкіл (напропанамід; приклад, метил або етил); N-[2-(Діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2або її фармацевтично прийнятної солі. оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7У втіленні заявленого винаходу (об'єкт тут виіл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1значено вище), нафтил)етокси]пропанамід; R1 представляє гідроген; N-(3-{[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3e дорівнює 0 або 1; бензотіазол-7-іл)етил]аміно}пропіл)-3-(2кожний з R2, R3, R4, R5, R4' та R5' представляє фенілетокси)-N-(2-фенілетил)пропанамід; гідроген; N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7А представляє С(О) або СН2; іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(5D представляє оксиген; фенетилоксипентил)пропанамід; m дорівнює 1; n дорівнює 1; 23 94235 24 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-[2-[2-(4-гідроксиіл)етиламіно]етил}-3-[2-(32-оксо-3H-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил]-Nгідроксифеніл)етокси]пропанамід; фенетил-пропанамід; N-(2-Діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2N-{2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідрооксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7бензотіазол-7-іл)-етиламіно]-етил}-3-фенетилоксиіл)етиламіно]етил}-3-[2-(3N-піперидин-4-ілпропанамід; метоксифеніл)етокси]пропанамід; N-[2-(Діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-23-[2-(2-Хлорфеніл)етокси]-N-(2оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3іл)етил]аміно}етил)-3-(2-фенілетокси)пропанамід; дигідро-1,3-бензотіазол-74-Гідрокси-7-[2-({2-[[3-(2іл)етиламіно]етил}пропанамід; або, фенілетокси)пропіл](2N-[2-(Діетиламіно)етил]-Н-(2-{[2-(4-гідрокси-2фенілетил)аміно]етил}аміно)етил]-1,3-бензотіазолоксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-72(3H)-он; іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(2N-[2-(Диметиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідроксинафтил)етокси]пропанамід 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7або її фармацевтично прийнятна сіль. іл)етил]аміно}етил)-3-(2-фенілетокси)пропанамід; Заявлений винахід також стосується способу N-[2-(Діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2отримання сполуки формули (І) або її фармацевоксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7тично прийнятні солі, як визначено вище, спосіб іл)етил]аміно}етил)-3-{2-[2полягає у (трифлуорметил)феніл]етокси}пропанамід; реакції сполуки формули (II) 3-[2-(3-Хлорфеніл)етокси]-N-[2(діетиламіно)етил]-Н-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3дигідро-1,3-бензотіазол-7іл)етил]аміно}етил)пропанамід; N-[2-(Дieтилaмiнo)eтил]-N-(2-{[2-(4-пдpoкcи-2oкco-2,3-дигiдpo-1,3-бeнзoтiaзoл-7іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(4де L1 представляє відщеплювану групу (нагідроксифеніл)етокси]пропанамід; приклад, хлор, бром, йод, метансульфонат або 3-[2-(2,3-Дихлорфеніл)етокси]-N-(2пара-толуолсульфонат), а є, R2, R3, R4, R5, R4', R5', діетиламіноетил)-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3R6, R7, R7a, R7b, A, D, m та n є такими, як визначедигідро-1,3-бензотіазол-7но у формулі (І), але R2 та R3 не є обидва алкілаіл)етил]аміно}етил)пропанамід; ми, зі сполукою формули (III) або її придатною 3-[2-(2-Бром-5-метоксифеніл)етокси]-N-[2сіллю (наприклад, гідробромідом або гідрохлори(діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3дом) дигідро-1,3-бензотіазол-7іл)етил]аміно}етил)пропанамід; N-(2-Діетиламіноетил)-3-[2-(3флуорфеніл)етокси]-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3дигідро-1,3-бензотіазол-7іл)етиламіно]етил}пропанамід; N-(2-Діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7іл)етиламіно]етил}-3-(2-метил-2фенілпропокси)пропанамід; 3-[2-(2,6-Дихлорфеніл)етокси]-N-(2діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3де R1 є таким, як визначено у формулі (І), у дигідро-1,3-бензотіазол-7присутності основи (наприклад, калій карбонату, іл)етиламіно]етил}пропанамід; триетиламіну або діізопропілетиламіну); або N-(2-Діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2(b) коли R2 та R3, кожний, представляють гідоксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7роген, реакції сполуки формули (IV) іл)етиламіно]етил}-3-[2-(3трифлуорметилфеніл)етокси]пропанамід; 3-[2-(4-Хлорфеніл)етокси]-N-(2діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3дигідро-1,3-бензотіазол-7іл)етиламіно]етил}пропанамід; 3-[2-(3,4-Дихлорфент)етокси]-N-(2дiетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3де e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m та дигідро-1,3-бензотіазол-7n є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою іл)етиламіно]етил}пропанамід; формули (III) або її придатною сіллю, яку визначеN-[2-(Діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2но у (а) вище, у присутності придатного відновнику оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7(наприклад, натрій ціано-борогідриду, натрій триаіл)етил]аміно}етил)-3-[2-(3цетоксиборогідриду, або водню у присутності паметилфеніл)етокси]пропанамід; ладію на вугіллі або каталізатору паладій оксиду); N-(2-Діетиламіноетил)-N-{2-[2-(4-гідрокси-2або оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7 25 94235 26 (c) коли R2 та R3, кожний, представляють гідазабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'роген, контактуванні сполуки формули (V) тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, Ν,Νдиметилформамід або дихлорметані, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С. Коли L2 представляє хлор, реакцію зручно проводити у присутності основи, наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С. Сполуки формули (І), у котрих А представляє метилен, можуть бути отриманими контактуванням відповідної сполуки формули (І), у котрій А представляє карбоніл, з відновником, наприклад, літій1 4 5 4' 5' 6 7 7 7 де e, R , R , R , R , R , R , R , R a, R b, A, D, алюміній гідридом або комплексом боран - тетраm та п є такими, як визначено у формулі (І) з пригідрофуран в органічному розчиннику, наприклад, датним відновником (наприклад, літій-алюміній тетрагідрофурані при температурі, наприклад, у гідридом або комплексом боран - тетрагідрофумежах від 0 до 60°С. ран); Сполуки формули (II), у котрих А представляє та необов'язково після (а), (b) або (с) провесульфонал, можуть бути отриманими реагуванням дення одного або більше з наступного: сполуки формули (X), яку визначено вище, зі споперетворення отриманої сполуки у наступну лукою формули (XII) сполуку заявленого винаходу утворення фармацевтично прийнятної солі сполуки. Згідно з способом (а), реакція може бути зручно проведеною в органічному розчиннику, як-то Ν,Ν-диметилформамід, етанол, н-бутанол або диметилсульфоксид, при температурі, наприклад, у межах від 50 до 140°С. де L3 представляє відщеплювану групу (наЗгідно з способом (b), реакція може бути зручприклад, галоген), a m, n, D, R7, R7a та R7b є такино проведеною в органічному розчиннику, як-то ми, як визначено у формулі (II). Реакція може бути метанол, етанол, дихлорметан, оцтова кислота проведеною у присутності основи, наприклад, триабо Ν,Ν-диметилформамід з вмістом аж до 10 етиламіну або діізопропілетиламіну в органічному мас.% води та оцтової кислоти. розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагіЗгідно з способом (с), реакція може бути зручдрофурані, при температурі, наприклад, у межах но проведеною в органічному розчиннику, як-то від 0 до 25°С. тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, у де L3 представляє відщеплювану групу (намежах від 0 до 60°С. приклад, галоген), a m, n, D, R7, R7a та R7b є такиСполуки формули (II), у котрих А представляє ми, як визначено у формулі (II). Реакція може бути карбоніл, можуть бути отриманими реагуванням проведеною у присутності основи, наприклад, трисполуки формули (X) етиламіну або діізопропілетиламіну в органічному де L1, e, R2, R3, R4, R5, R4', R5' та R6 є такими, як визначено у формулі (II), зі сполукою формули (XI) де L2 представляє відщеплювану групу (як-то гідроксил або галоген, наприклад, хлор) та m, n, D, R7, R7a та R7b є такими, як визначено у формулі (II). Коли L2 представляє гідроксил, реакцію зручно проводити у присутності активувального реагенту, наприклад, карбонілдіїмідазолу або O-(7 розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С. Сполуки формули (III) можуть бути отриманими, як описано у Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642. Сполуки формули (IV) можуть бути отриманими обробкою сполуки формули (XIII) у котрій е, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m та п є такими, як визначено у формулі (IV), сильною кислотою, як-то концентрована гідрохлоридна кислота, в органічному розчиннику, як-то 1,4діоксан, при температурі, наприклад, 25°С. Сполуки формули (IV) можуть альтернативно бути отриманими окисненням сполуки формули (XIV) 27 де e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m та n є такими, як визначено у формулі (IV),окисником, наприклад, піридиній хлорхроматом або перйодинаном Десса-Мартина в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі, наприклад, 25°С. Інші процедури окиснення можуть бути застосовуваними також, як відомо спеціалісту у попередньому рівні техніки, наприклад, окислення Сверна, котре є представленим у Synthesis, 1981, 3, 165. Сполуки формули (V) можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XV) де L4 представляє відщеплювану групу (наприклад, хлор або гідроксил), а e, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m та n є такими, як визначено у формулі (V), зі сполукою формули (III) або її придатною сіллю, яку визначено вище. Коли L4 представляє хлор, реакцію зручно проводити у присутності основи, наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С. Коли L4 представляє гідроксил, реакцію зручно проводити у присутності активувального реагенту, наприклад, карбонілдіімідазол або O-(7азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронійгексафлуорфосфат (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, Ν,Νдиметилформаміді або дихлорметані, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С. Сполуки формули (XIII), у котрих А представляє карбоніл, можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XVI) де e, R4, R5, R4', R5' та R6 є такими, як визначено у формулі (XIII), зі сполукою формули (XI), яку визначено вище. Сполуки формули (XIII), у котрих А представляє сульфонал, можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XVI), яку визначено вище зі сполукою формули (XII), яку визначено вище, наприклад, у присутності основи, як-то триетиламін або діізопропілетиламін, в органічному розчиннику, як-то дихлорметані або тетрагідрофурані, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С. 94235 28 Сполуки формули (XIII), у котрих А представляє метилен, можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XVI), яку визначено вище, зі сполукою формули (XVII) де m, n, D, R7, R7a та R7b є такими, як визначено у формулі (XIII), у присутності відновнику, наприклад, натрій ціано-борогідриду або натрій триацетоксиборогідриду, в органічному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, дихлорметані або Ν,Ν-диметилформаміді з вмістом, наприклад, 0-10 мас.% води. Реакція може також бути проведеною в органічному розчиннику, наприклад, етанолі, оцтовій кислоті або метанолі (або комбінації будь-чого з цього) під атмосферою газуватого водню з придатним каталізатором, наприклад, 5-10 мас.% паладію на вугіллі або оксидом платини. Сполуки формул (XIV) та (XV) можуть бути отриманими способами, подібними тим, що описані для отримання сполук формули (XIII). Сполуки формули (XVI) можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XVIII) де є, R4, R5, R4' тa R5' є такими, як визначено у формулі (XVI), зі сполукою формули (XIX), R6CHO, де R6 є таким, як визначено у формулі (XVI), у присутності відновнику, наприклад, натрій ціаноборогідриду або натрій триацетоксиборогідриду, в органічному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, дихлорметані або Ν,Ν-диметилформаміді з вмістом, наприклад, 0-10 мас.% води. Реакція може також бути проведеною в органічному розчиннику, наприклад, етанолі, оцтовій кислоті або метанолі (або комбінації будь-чого з цього) під атмосферою газуватого водню з придатним каталізатором, наприклад, 5-10 мас.% паладію на вугіллі або оксидом платини. Сполуки формули (І), де А - С(О), є дорівнює 0, та усі R2, R3, R4 та R5 представляють гідроген, можуть бути отриманими зняттям захисту зі сполуки формули (XIX): 29 94235 30 де R' - алкіл або інша придатна частина захисної групи (як-то Cbz), наприклад, застосовуючи де кожний з R''', незалежно, - С1-6 алкіл, застотрифлуороцтову кислоту у придатному розчиннику совуючи, наприклад, кислоту у присутності води (наприклад, дихлорметані) або гідруванням над або ще одної карбонільної сполуки (транс ацетаPd/C у спиртовому розчиннику. лювання, наприклад, з ацетоном). Сполуки формули (XIX) можуть бути отримаСполуки формули (XXIII) можуть бути отриманими сполученням сполуки формули (XX) ними сполученням сполуки формули (XXVI) зі сполукою формули (XXV) з кислотою або похідним кислоти формули (XXI): де R5 - ОН, СІ або, разом з залишком формули (XXI), придатним ангідридом; у придатному розчиннику та, необов'язково, у придатному засобі сполучення (як-то DCC, РуВrOР або HATU). Сполуки формули (XX) можуть бути отриманими реагуванням сполуки формули (XXII): з NH2R6, наприклад, застосовуючи умови відновного амінування (як-то, застосовуючи натрій ціано-борогідрид або натрій ацетоксиборогідрид у водно-спиртовому розчині) або каталітичне гідрування (наприклад, Pd/C) у воді або водою змішуваному з співрозчинник (наприклад, тетрагідрофуран, але, наприклад, розчинник, який не є спиртом). Сполука формули (XXII) можуть бути отриманими гідролізом ацеталю сполуки формули (XXIII). наприклад, застосовуючи відновне амінування (як-то, застосовуючи натрій ціано-борогідрид або натрій ацетоксиборогідрид у водно-спиртовому розчині) або каталітичне гідрування (наприклад, Pd/C, у воді або змішуваному з водою співрозчиннику (наприклад, тетрагідрофурані, але, наприклад, розчиннику, що не є спиртом); та тоді захист продукту, так утвореного за допомогою R'OC(O)R"", де R"" - хлорид або R'OC(O)O (що є сполукою, яка в цілому є ангідридом) у стандартних умовах, відомих у літературі. Сполуки формули (І), де А - С(О), a R2 та R3, обидва, - алкіл, можуть бути отриманими сполученням сполуки формули (XI) зі сполукою формули де L2 є відщеплюваною групою (як-то гідроксил або галоген, наприклад, хлор) у стандартних літературних умовах. Сполуки формули (XXVI) можуть бути отриманими відновленням сполуки формули (XXVII): 31 94235 32 зі сполукою формули (XXXI): в літературних умовах амідного відновлення (наприклад, застосовуючи боран у тетрагідрофурані при температурі у межах від 10 до 50°С). Сполуки формули (XXVII), де R6 не є гідрогеном, можуть бути отриманими відновним амінуванням сполуки формули (XXVIII): з прийнятним альдегідом (наприклад, альдегідом формули (O)CHCH2-Y-(Z)q-R10) гідруванням (наприклад, 1-5 бар водню, застосовуючи придатний каталізатор (як-то паладій на вугіллі) у придатному розчиннику (наприклад, етанолі) при температурі у межах від 10-50°С), або застосуванням натрій триацетоксиборогідриду або ціаноборогідриду у придатному розчиннику (як-то метанол та оцтова кислота) при температурі у межах від 10 до 40°С. Сполуки формули (XXVIII) можуть бути отриманими зняттям захисту зі сполуки формули (XXIX): де Р1 - придатна захисна група, як-то третбутоксикарбоніл, у стандартних літературних умовах (як-то трифлуороцтова кислота у дихлорметані при 10-30°С. Сполуки формули (XXIX) можуть бути отриманими сполученням сполуки формули (XXX): у присутності засобу пептидного сполучення (як-то DCC, EDCI або HATU), в інертному розчиннику (наприклад, дихлорметані) у присутності придатної основи (як-то третинний амін, наприклад, триетиламін або основа Хьюніга) при температурі у межах від -20 до 50°С. Сполуки формул (X), (XI), (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXVI), (XXV), (XXX) та (XXXI) є комерційно доступними, відомими у літературі або вони можуть бути отриманими, застосовуючи відомі способи. Сполуки формули (І) можуть бути перетвореними у наступні сполуки формули (І), застосовуючи стандартні процедури. Наприклад, сполуки формули (І), у котрих R10 представляє 3-10-членну кільцеву систему (наприклад, піперидиніл), заміщену С1-С6 алкоксикарбонільним замісником, можуть бути перетвореними у відповідні сполуки, у котрих кільцева система є незаміщеною, обробкою попередньої, наприклад, трифлуороцтовою кислотою або безводним гідроген хлоридом, в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або 1,4-діоксан, при температурі, наприклад, у межах від 15 до 30°С. Спеціалісти у попередньому рівні техніки повинні розуміти, що у способах заявленого винаходу деякі функціональні групи, як-то гідроксильні групи або аміногрупи у реагентах можуть потребувати бути захищеними захисними групами. Таким чином, отримання сполук формули (І) може охоплювати, на прийнятному етапі, видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту функціональних груп описано у 'Protective Groups у Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та 'Protective Groups у Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene та P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). Сполуки формули (І) вище можуть бути перетвореними у їх фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид (наприклад, дигідрохлорид), гідробромід (наприклад, дигідробромід), трифлуорацетат (наприклад, ді-трифлуорацетат), сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, метансульфонат або птолуолсульфонат. Сполуки формули (І) здатні існувати у стереоізомерних формах. Слід розуміти, що заявлений 33 94235 34 винахід стосується застосування усіх геометричполіміозит; ревматоїдна поліміалгія; ювенільний них та оптичних ізомерів (охоплюючи атропізомеартрит, охоплюючи ідіопатичні запальні артритиди ри) сполук формули (І) та їх сумішей, охоплюючи будь-якого розподілу серед суглобів та асоційовані рацемати. Застосування таутомеріє та їх суміші синдроми, та ревматизм та його системні ускладтакож утворюють аспект заявленого винаходу. нення; васкулитиди, охоплюючи артеріїт гігантсьЕнантіомерно чисті форми є особливо бажаними. ких клітин, артеріїт Такайясу, гранулематозний Сполуки формули (І) та їх фармацевтично алергічний ангіїт, нодозний поліартеріїт, мікроскоприйнятні солі можуть бути застосовуваним у лікупічний поліартеріїт, та васкулитиди, асоційовані з ванні вибраного з групи: вірусною інфекцією, гіперреактивні реакції, кріог1. респіраторний тракт: обструктивні хвороби лобуліни, та парапротеїни; поперековий біль; сідихальних шляхів, охоплюючи: астму, охоплюючи мейна середньоземноморська лихоманка, синдбронхіальну, алергічну, притаманну, непритаманром Мюкле-Уеллса, та сімейна ірландська ну, викликану тренуванням, викликану ліками (у лихоманка, хвороба Кікучі; викликані ліками арттому числі викликану аспірином та нестероїдними ралгії, тендонітитиди, та міопатії; протизапальними ліками) та викликану пилом аст3. біль та трансформування сполучної тканини му, як переривчасту, так і стійку, та будь-якого при розладах скелетних м'язів внаслідок травми ступеню суворості, та іншими причинами гіперреа[наприклад, спортивної травми] або хвороб: артктивності дихальних шляхів; хронічна обструктивритиди (наприклад, ревматоїдний артрит, остеоана легенева хвороба (COPD); бронхіт, охоплюючи ртрит, подагра або кристалічна артропатія), інші інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізему; хвороби суглобів (як-то переродження міжхребторозширення бронхів; кистозний фіброз, саркоїдоз, вого диску або переродження скроневолегені фермера та пов'язані хвороби; пневмоніт з щелепового суглобу), хвороба з трансформувангіперреактивністю; легеневий фіброз, охоплюючи ням кісток (як-то остеопороз, хвороба Педжета або ендогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатичостеонекроз), поліхондритит, склеродерма, змішане інтерстиціальне запалення легень, протипухний розлад сполучної тканини, спондилоартропатії линна терапія та хронічна інфекція, що ускладнюабо періодонтальна хвороба (як-то періодонтит); ють фіброз, охоплюючи туберкульоз та 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактаспергіломікоз та інші грибкові інфекції; ускладний дерматит або інші екзематозні дерматози, та нення при трансплантації легень; васкулитичні та гіперреактивні реакції уповільненого типу; фітодетромботичні розлади судинної системи легень, та рматит та фотодерматит; себорейний дерматит, легенева гіпертензія; активність проти кашлю, герпетиформний дерматит, пемфігоїдний плоский охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційолишай, ліхеноїдний склероз з атрофією, токсикованого з запальними та секреторними станами алергічний пустульозний виразковий дерматит, дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий саркоїд шкіри, дископодібний червоний вовчак, та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний пемфігус, пемфігоїд, справжня акантолітична пуриніт, та вазомоторний риніт; цілорічний та сезонхирчатка, кропивниця, ангіоневротичний набряк, ний алергічний риніт, охоплюючи алергію верхніх васкулитиди, токсичні еритеми, нашкірні еозинодихальних шляхів (сінна гарячка); назальний поліфіли, осередкова плішивість, плішивість чоловічопоз; гостра вірусна інфекція, охоплюючи звичайну го типу, синдром Світа, синдром Вебера-Хрістіана, застуду, та інфекція, обумовлена респіраторним ексудативна багатоформна еритема; целюліт, як синцитіальним вірусом, грип, коронавірус (охопінфекційний, так і неінфекційний; панікуліт;нашкірні люючи важкий гострий респіраторний синдром) лімфоми, немеланомний рак шкіри та інші ураженабо аденовірус; або еозинофільний езофагіт; ня від дисплазії; розлади, викликані ліками, охоп2. кістки та суглоби: артритиди асоційовані з люючи фіксовані медикаментозні дерматити; остеоартритом/остеоартрозом або разом з цим, як 5. очі: блефарит; кон'юнктивіт, охоплюючи ціпервинні, так і вторинні стосовно, наприклад, уролорічний та весняний алергічний кон'юнктивіт; дженої дисплазії стегна; цервікальний та люмбаірит; передній та задній увеїт; хоріоїдит; автоімунльний спондиліт, та поперековий та шийний біль; ні; дегенеративні або запальні розлади, що враостеопороз; ревматоїдний артрит та хвороба жають сітчатку; офтальміт, охоплюючи симпатичСтилла; серонегативні спондилоартропатії, охопний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи люючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичвірусні, грибкові, та бактеріальні; ний артрит, реактивний артрит та недиференційо6. шлунково-кишковий тракт: запалення язика, вана спондоартропатія; септичний артрит та інші запалення ясен, періодонтит; езофагіт, охоплюючи інфекції, пов'язані з артропатіями та кістковими рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцирозладами, як-то туберкульоз, охоплюючи хворобу тоз, хвороба Крона, коліт, охоплюючи виразковий Потта та синдром Понсе; гострий та хронічний коліт, проктит, свербіж у задньому проході; хвороіндукований кристалами синовіт, охоплюючи уратба кишечнику у дітей, синдром подразненого кину подагру, хворобу з відкладенням кальцій пірошечнику, та алергії, пов'язані з харчуванням, котрі фосфату, та сухожилля, пов'язане з відкладенням можуть мати ефекти, віддалені від кишечнику (накальцій-апатиту, синовіально-сумкове та синовіаприклад, мігрень, риніт або екзема); льне запалення; хвороба Бекхета; первинний та 7. черевні: гепатит, охоплюючи автоімунний, вторинний синдром Шегрена; системний склероз алкогольний та вірусний; фіброз та цироз печінки; та обмежена склеродерма; системний червоний холецистит; панкреатит, як гострий, так і хронічвовчак, змішана хвороба сполучної тканини, та ний; недиференційована хвороба сполучної тканини; 8. сечостатеві: нефрит, охоплюючи інтерстицізапальні міопатії, охоплюючи дерматоміозити та альний нефрит та гломерулонефрит; нефротич 35 94235 36 ний синдром; цистит, охоплюючи гострий та хроніргії, пов'язані з харчуванням, котрі мають ефекти, чний (інтерстиціальний) цистит та виразку Ханневіддалені від кишечнику, наприклад, мігрень, риніт ра; гострий та хронічний уретрит, простатит, епіта екзема. дидиміт, запалення яєчнику та запалення маткової Таким чином, заявлений винахід стосується труби; вульвовагініт; фібропластична індурація сполуки формули (І) або її фармацевтичностатевого члена; еректильна дисфункція (як у чоприйнятної солі, як тут визначено вище, для заловіків, так і у жінок); стосування у терапії. 9. відторгнення алотрансплантату: гостре та Згідно з наступним аспектом, заявлений винахронічне після, наприклад, трансплантації нирок, хід стосується застосування сполуки формули (І) серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або або її фармацевтично-прийнятної солі, як тут вирогівки або після переливання крові; або хронічна значено вище, у виробництві медикаментів для хвороба трансплантат проти хазяїна; застосування у терапії. 10. центральна нервова система: хвороба У контексті представленого детального опису, Альцгеймера та інші розлади з набутим слабоумстермін "терапія" також охоплює "профілактику", твом, охоплюючи хворобу Крейцфельда-Якоба та якщо нема специфічних вказівок про протилежне. новий варіант хвороби Крейцфельда-Якоба; аміТерміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід лоїдоз; розсіяний склероз та інші синдроми демієрозуміти відповідно. лінізації; церебральний атеросклероз та васкулит; Профілактика, як очікують, буде особливо рескроневий артеріїт; астенічний бульбарний паралевантною для лікування особин, які вже потерпаліч; гострий та хронічний біль (гострий, переривчали від попереднього епізоду розглянутих хвороб стий або стійкий, центрального чи периферійного або станів, або яких інакше вважають такими, що похолження), охоплюючи вісцеральний біль, голомають збільшений ризик цього. Особини з ризиком вний біль, мігрень, тригемінальну невралгію, атирозвинення конкретної хвороби або стану загалом повий лицьовий біль, біль у кістках та суглобах, охоплюють тих, які мають родинну історію хвороби біль, спричинений від раку та інвазії пухлин, синдабо стану, або тих, які ідентифіковані генетичним роми невропатичного болю, охоплюючи діабетичтестуванням або скринінгом як особливо сприйняний біль, післягерпетичний біль, та асоційовані з тливі до розвинення хвороби або стану. ВІЛ невропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення Заявлений винахід крім того стосується споцентральної та периферійної нервової системи собу лікування, або зниження ризику запальної внаслідок злоякісних, інфекційних або автоімунних хвороби або стану (охоплюючи оборотну обструкпроцесів; тивну хворобу або стан дихальних шляхів), котрий 11. інші автоімунні та алергічні розлади, охопполягає у призначенні пацієнту при необхідності люючи тиреоїдит Хашимото, хворобу Граве, хвоцього терапевтично ефективної кількості сполуки робу Аддісона, цукровий діабет, ідіопатичну тромформули (І) або її фармацевтично-прийнятної собоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фасцит, лі, як тут визначено вище. гіпер-lgE-синдром, антифосфоліпідний синдром; Особливо, сполуки заявленого винаходу мо12. інші розлади з запальним або імунологічжуть бути застосовуваними у лікуванні респіратоним компонентом; охоплюючи синдром набутого рного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), легеімунодефіциту (СНІД), проказу, ретикулярну еритневої емфіземи; бронхіту; розширення бронхів, родермію, та паранеопластичні синдроми; хронічної обструктивної легеневої хвороби 13. серцево-судинні: атеросклероз, ураження (COPD), астми та риніту. коронарного та периферійного кровообігу; перикаДля вищезгаданих терапевтичних застосувань рдит; міокардит, запальні та автоімунні кардіоміопризначене дозування повинне, безумовно, варіюпатії, охоплюючи міокардіальний саркоїд; ішемічні вати залежно від застосовуваної сполуки, режиму реперфузійні пошкодження; ендокардит, вальвупризначення, бажаного лікування та визначеного літ, та аортит, охоплюючи інфекційний (наприклад, розладу. Наприклад, дозування на добу сполуки сифілітичний); васкулитиди; розлади проксимальзаявленого винаходу, якщо застосування інгаляних та периферійних вен, охоплюючи венозне заційне, може бути у межах від 0,05 мікрограм на палення та тромбоз, охоплюючи глибокий венозкілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на ний тромбоз та ускладнення варикозних вен; кілограм маси тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо 14. онкологія: лікування звичайних видів раку, сполуку призначають перорально, тоді дозування охоплюючи рак простати, молочних залоз, легень, на добу сполуки заявленого винаходу можуть бути яєчнику, підшлункової залози, кишечнику та обоу межах від 0,01 мікрограм на кілограм маси тіла дової кишки, шлунку, шкіри та пухлини мозку та (мкг/кг) до 100 міліграм на кілограм маси тіла злоякісні ураження кісткового мозку (охоплюючи (мг/кг). лейкемії) та рак лімфопроліферативної системи, Сполуки формули (І) та їх фармацевтично як-то лімфому Ходжкіна та неХоджкіна; охоплююприйнятні солі можуть бути застосовуваними самі чи попередження та лікування метастатичної хвопо собі, але загалом повинні бути призначеними у роби та рецидивів пухлин, та паранеопластичні формі фармацевтичної композиції, у котрій сполусиндроми; та, ка/сіль формули (І) (активний інгредієнт) є в асоці15. шлунково-кишковий тракт: хвороба кишечації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, нику у дітей, проктит, еозинофільний гастроентерозріджувачем або носієм. Звичайні процедури рит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, для селекції та отримання придатних фармацевмікроскопічний коліт, коліт невизначеного похотичних композицій є описаними, наприклад, у дження, розлад подразненого кишечнику, синдром "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form подразненого кишечнику, незапальна діарея, алеDesigns", Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. 37 94235 38 Залежно від режиму призначення, фармацевЩе одною можливістю є процес переробки тична композиція повинна переважно містити від тонкоподрібненго порошку у сфери, котрі руйну0,05 до 99 мас.% (процент за масою), більш переються при процедурі інгаляції. Цим сфероїдизоваважно від 0,05 до 80 мас.%, ще більш переважно ним порошком може бути заповненою ємність для від 0,10 до 70 мас.%, та навіть більш переважно ліків багатодозового інгалятора, наприклад, що від 0,10 до 50 мас.%, активного інгредієнту, усі відомий як Turbuhaler, у котрому дозувальна проценти за масою будучи на основі загальної одиниця вимірює бажану дозу, котру тоді пацієнт композиції. отримує інгаляцією. З цієї системи активний інгреЗаявлений винахід також стосується фармадієнт, з речовиною-носієм або без неї, доставляцевтичної композиції, яка містить сполуку формується пацієнту. ли (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, яку тут Для перорального застосування сполука заяввизначено вище, в асоціації з фармацевтично леного винаходу може бути змішаною з ад'юванприйнятним ад'ювантом, розріджувачем або носітом або носієм, як-то, наприклад, лактоза, сахароєм. за, сорбітол, манітол; крохмаль, наприклад, Заявлений винахід також стосується способу картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль отримання фармацевтичної композиції заявленого або амілопектин; похідним целюлози; зв'язувальвинаходу, котрий полягає у змішуванні сполуки ним засобом, як-то, наприклад, желатин або поліформули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, вінілпіролідон; та/або змащувальним матеріалом, яку тут визначено вище, з фармацевтично прийняяк-то, наприклад, магній стеарат, кальцій стеарат, тним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. поліетиленгліколь, віск, парафін, тощо, та тоді Фармацевтичні композиції можуть бути призспресованим у таблетки. Якщо є потрібними покначеними місцево (наприклад, до шкіри або до риті таблетки, серцевини, отримані, як описано легень та/або дихальних шляхів) у формі, напривище, можуть бути покритими концентрованим клад, кремів, розчинів, суспензій, гептафлуоралкарозчином цукру, котрий може містити, наприклад, нових (HFA) аерозолів та композицій сухого порогуміарабік, желатин, тальк та титан діоксид. Альшку, наприклад, композицій в інгаляторному тернативно, таблетки можуть бути покритими припристрої, відомому як Turbuhaler; або системно, датним полімером, розчиненим у легко летючому наприклад, пероральним застосуванням у формі органічному розчиннику. таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; Для отримання м'яких желатинових капсул або парентеральним застосуванням у формі розсполука заявленого винаходу може бути змішачинів або суспензій; або підшкірним застосуванняною, наприклад, з рослинною олією або поліетимя; або ректальним застосуваннямя у формі суполенгліколем. Тверді желатинові капсули можуть зиторіїв; або трансдермально. містити гранули сполуки, застосовуючи будь-які Композиції сухого порошку та герметизовані вищезгадані наповнювачі для таблеток. Також під тиском гептафлуоралканові аерозолі сполуки рідкими або напівтвердими композиціями сполуки заявленого винаходу можуть бути призначеними заявленого винаходу можуть бути заповнені тверді пероральної або назальною інгаляцією. Для інгажелатинові капсули. ляції сполука, бажано, є тонкоподрібненою. ТонкоРідкі препарати для перорального застосуванподрібнена сполука переважно має середьозваня можуть бути у формі сиропів або суспензій, жений діаметр менше, ніж 10 мкм, та може бути наприклад, розчинів з вмістом сполуки заявленого суспендованою у пропелентній суміші за допомовинаходу, противагою є цукор та суміш етанолу, гою диспергатору, як-то С8-С20 жирна кислота або води, гліцерину та пропіленгліколю. Необов'язкоїї сіль, (наприклад, олеїнова кислота), сіль жовчної во, такі рідкі препарати можуть містити забарвлюкислоти, фосфоліпід, алкілсахарид, перфлуоровавальні засоби, засоби корекції смаку, сахарин на або поліетоксилована поверхнево-активна рета/або карбоксиметилцелюлозу як загущувальний човина, або інший фармацевтично прийнятний засіб, або інші наповнювачі, відомі спеціалістам у диспергатор. попередньому рівні техніки. Сполуки заявленого винаходу можуть також Сполуки заявленого винаходу можуть також бути призначеними засобами інгалятору сухого бути призначеними у сполученні з іншими сполупорошку. Інгалятор може бути одиничним або баками, застосовуваними для лікування вищезгадагатодозовим інгалятором, та може бути інгалятоних станів. ром сухого порошку, який приводять у дію вдиханЗаявлений винахід тому також стосується ням. комбінованої терапії, де сполуку заявленого винаОдною можливістю є змішування тонкоподрібходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, або неної сполуки заявленого винаходу з речовиноюфармацевтичну композицію або композицію, яка носієм, наприклад, моно-, ді- або полісахаридом, містить сполуку заявленого винаходу, призначацукровим спиртом, або ще одним поліолом. Приють одночасно або послідовно, або як комбіновадатними носіями є цукри, наприклад, лактоза, глюний препарат з ще одним терапевтичним засобом коза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, або засобами, для лікування одного або більше з трегалоза, сахарози, манітол; та крохмаль. Альтеперерахованих вище станів. рнативно тонкоподрібнена сполука може бути покКонкретно, для лікування запальних хвороб, ритою ще одною речовиною. Порошкова суміш як-то (але без обмеження ними) ревматоїдного може також бути розподіленою у тверді желатиноартриту, остеоартриту, астми, алергічного риніту, ві капсули, кожна з вмістом бажаної дози активної хронічної обструктивної легеневої хвороби сполуки. (COPD), псоріазу, та запальної кишкової хвороби, сполуки заявленого винаходу можуть бути комбі 39 94235 40 нованими з наступними засобами: нестероїдні лейкотриєну, інгібітору 5-ліпоксигенази (5-LO) або анти-запальні засоби (тут і далі NSAID), охоплююантагоністу активувального білку 5-ліпоксигенази чи неселективні інгібітори цикло-оксигенази СОХ(5-LO), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; те1/СОХ-2, у всякому разі застосовувані місцево або поксалін; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіозаміщений)-тіофен-2-алкілсульфонамід; 2,6-дінові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фетрет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропінопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, рани, як-то Zeneca ZD-2138; сполука SB-210661; як-то мефенамінова кислот, індометацин, сулінпіридиніл-заміщена 2-ціанонафталінова сполука, дак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, як-то L-739,010; 2-ціанохінолінова сполука, як-то Lсаліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори 746,530; або індольна або хінолінова сполука, якСОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекокто МК-591, МК-886, та BAY x 1005. сиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, пареококсиб та Заявлений винахід також стосується комбінації еторикоксиб); цикло-оксигеназа, що інгібує донори сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтинітроген оксиду (CINOD); глюкокортикостероїди (у чно прийнятної солі, та антагоністу рецептору для всякому разі призначені місцевим, пероральним, лейкотриєнів (LT) В4, LTC4, LTD4, та LTE4, вибравнутрішньом'язовим, внутрішньовенним, або внутного з групи, яка складається з нижченаведеного: рішньосуглобовим шляхами); метотрексат; леффенотіазин-3-is, як-то L-651,392; амідино-сполуки, луномід; гідроксихлорхін; d-пеніциламін; ауронаяк-то CGS-25019c; бензоксаламінів, як-то онтазофін або інші парентеральні або пероральні ласт; бензолкарбохімідамідів, як-то BIIL 284/260; препарати золота; аналгетики; діацереїн; внутрішта сполук, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелуньосуглобові терапевтичні засоби, як-то похідні каст, пранлукаст, верлукаст(МК-679), RG-12525, гіалуронової кислоти; та харчові добавки, як-то Ro-245913, іралукаст (CGP 45715А), та BAY x глюкозамін. 7195. Заявлений винахід крім того стосується комбіЗаявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки заявленого винаходу, або її фарманації сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, з цитокіном або агонісцевтично прийнятної солі, та інгібітору фосфодіестом або антагоністом функції цитокіну, терази (PDE), як-то метилксантанін, охоплюючи (охоплюючи засоби, котрі діють на шляхи передачі теофілін та амінофілін; селективного інгібітору сигналу цитокіну, як-то модулятори системи ізоферменту PDE, охоплюючи інгібітор PDE4, інгіSOCS), охоплюючи альфа-, бета-, та гаммабітор ізоформи PDE4D, або інгібітор PDE5. інтерферони; інсуліно-подібний фактор росту типу Заявлений винахід також стосується комбінації І (IGF-1); інтерлейкіни (IL), охоплюючи IL1 - 17, та сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиантагоністи або інгібітори інтерлейкіну, як-то анакічно прийнятної солі, та антагоністу рецептору гісрна; інгібітори фактору-альфа некрозу пухлин таміну типу 1, як-то цетиризин, лоратидин, дезлоратидин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, (TNF-), як-то моноклональні антитіла анти-TNF астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфеніра(наприклад, інфліксимаб; адалімумаб, та CDP-870) мін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застота антагоністи рецепторів TNF, охоплюючи молесовуваних перорально, місцево або парентералькули імуноглобуліну (як-то етанерцепт) та засоби но. низької молекулярної маси, як-то пентоксифілін. Заявлений винахід крім того стосується комбіНа додаток заявлений винахід стосується нації сполуки заявленого винаходу, або її фармакомбінації сполуки заявленого винаходу, або її цевтично прийнятної солі, та інгібітору протонних фармацевтично прийнятної солі, з моноклональнасосів (як-то омепразол) або шлунко-захисного ними антитілами для націлювання В-лімфоцитів антагоністу рецептору гістаміну типу 2. (як-то CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R) або ТЗаявлений винахід також стосується комбінації лімфоцитів (CTLA4-lg, HuMax II-15). сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиЗаявлений винахід крім того стосується комбічно прийнятної солі, та антагоністу рецептору гіснації сполуки заявленого винаходу, або її фарматаміну типу 4. цевтично прийнятної солі, з модулятором функції Заявлений винахід крім того стосується комбірецептору хемокіну, як-то антагоністом CCR1, нації сполуки заявленого винаходу, або її фармаCCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, цевтично прийнятної солі, та судинозвужувального CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для родини симпатомиметичного засобу альфа-1/альфа-2 C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 адреноміметику, як-то пропіл гекседрин, фенілеп(для родини C-X-C) та CX3CR1 для родини С-Х3-С. рин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедЗаявлений винахід також стосується комбінації рин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохсполуки заявленого винаходу, або її фармацевтилорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, чно прийнятної солі, з інгібітором матриксної мексилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлоталопротеази (ММР), тобто, стромелізини, колагерид або етилнорепринеприн гідрохлорид. нази, та желатинази, а також агреканаза; Заявлений винахід також стосується комбінації особливо колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 сполуки заявленого винаходу, або її фармацевти(ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-1 чно прийнятної солі, та антихолінергічних засобів, (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10), та стромелізинохоплюючи антагоніст мускаринового рецептору 3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12, охоплюючи за(М1, М2, та М3), як-то атропін, гіосцин, глікопірособи, як-то доксициклін. лат, іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситЗаявлений винахід крім того стосується комбіропіум бромід, пірензепін або телензепін. нації сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та інгібітору біосинтезу 41 94235 42 Заявлений винахід також стосується комбінації мар, інгібітор А-2, інгібітор перепоглинання допасполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиміну, антагоніст NMDA, агоніст нікотину, агоніст чно прийнятної солі, та хромону, як-то натрій кродопаміну або інгібітор нейроної нітроген-оксидмоглікат або натрій недокроміл. синтази), або ліки проти хвороби Альцгеймера, якЗаявлений винахід крім того стосується комбіто донепезил, ривастигмін, такрин, інгібітор СОХ-2, нації сполуки заявленого винаходу, або її фармапропентофілін або метифонат. цевтично прийнятної солі, з глюкокортикоїдом, якЗаявлений винахід крім того стосується комбіто флунізолід, триамцинолон ацетонід, бекломенації сполуки заявленого винаходу, або її фарматазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіоцевтично прийнятної солі, та засобу для лікування нат, циклезонід або мометазон фуроат. гострого або хронічного болю, як-то центральноЗаявлений винахід також стосується комбінації або периферійно-діючий аналгетик (наприклад, сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиопіоїд або його похідне), карбамазепін, фенітоїн, чно прийнятної солі, разом з засобом, що модулює натрій валпроат, амітриптилін або інш антирецептор ядерного гормону, як-то PPAR. депресантний засіб, парацетамол, або нестероїдЗаявлений винахід крім того стосується комбіний анти-запальний засіб. нації сполуки заявленого винаходу, або її фармаЗаявлений винахід також стосується комбінації цевтично прийнятної солі, разом з імуноглобулісполуки заявленого винаходу, або її фармацевтином (lg) або антагоністом, або антитілом lg, що чно прийнятної солі, разом з парентерально- або модулює функцію lg, як-то анти-lgЕ (наприклад, місцево-застосовуваним (охоплюючи інгаляцію) омалізумаб). місцевим анестезувальним засобом, як-то лігнокаЗаявлений винахід також стосується комбінації їн або його похідне. сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиСполука заявленого винаходу, або її фармачно прийнятної солі, та ще одного системного або цевтично прийнятна сіль може також бути застомісцево-застосовуваного анти-запального засобу, совуваним у комбінації із засобом проти остеопояк-то талідомід або його похідне, ретиноїд, дитрарозу, охоплюючи гормональний засіб, як-то нол або кальципотріол. ралоксифен, або біфосфонат, як-то алендронат. Заявлений винахід крім того стосується комбіЗаявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки заявленого винаходу, або її фарманації сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та комбінації аміносаліцевтично прийнятної солі, разом з вибраним з груцилатів та сульфапіридину, як-то сульфасалазин, пи:: (і) інгібітор триптази; (іі) антагоніст фактору месалазин, балсалазид, та олсалазин; та імуноактивування тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібітор інтермодуляторних засобів, як-то тіопурини, та кортиколейкін-конвертувального ферменту (ICE); (iv) інгістероїдів, як-то будезонід. бітор IMPDH; (ν) інгібітори адгезійних молекул, Заявлений винахід також стосується комбінації охоплюючи антагоніст VLA-4; (vi) катепсин; (vii) сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиінгібітор кінази, як-то інгібітор тирозин-кінази (як-то чно прийнятної солі, разом з антибактеріальним Btk, Itk, Jak3 або МАР, наприклад, гефітиніб або засобом, як-то похідне пеніциліну, тетрациклін, іматиніб мезилат), серин/треонін-кінази (як-то інгімакролід, бета-лактам, флуорхінолон, метронідабітор МАР-кінази, як-то р38, JNK, протеїн-кінази А, зол, інгаляційний аміноглікозид; антивірусним заВ або С, або ІКК), або кінази, залученої у клітинний собом, охоплюючи ацикловір, фамцикловір, валацикл регуляції (як-то цилін-залежна кіназа); (viii) цикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, інгібітор глюкоза-6-фосфат-дегідрогенази; (іх) анримантадин, рибавірин, занамавір та оселтамавір; тагоніст рецептору кінін-B.sub1. - або B.sub2. -; (х) інгібітором протеази, як-то індинавір, нелфінавір, засіб проти подагри, наприклад, колхіцин; (хі) інгіритонавір, та саквінавір; інгібітором зворотної нукбітор ксантин-оксидази, наприклад, алопуринол; леозидної транскриптази, як-то диданозин, ламі(хіі) засіб сприяння виведенню сечової кислоти, вудин, ставудин, залцитабін або зидовудин; або наприклад, пробенецид, сульфінпіразон або бензнеінгібітором зворотної нуклеозидної транскриптабромарон; (хііі) стимулятор секреції гормону росту; зи, як-то невірапін або ефавіренз. (xiv) фактор трансформування росту (TGF); (xv) Заявлений винахід крім того стосується комбіпохідний з тромбоцитів фактор росту (PDGF); (xvi) нації сполуки заявленого винаходу, або її фармафактор росту фібробластів, наприклад, основний цевтично прийнятної солі, та серцево-судинного фактор росту фібробластів (bFGF); (xvii) фактор засобу, як-то блокатор кальцієвого каналу, бетастимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів (GMадреноблокатор, інгібітор агіотензинCSF); (xviii) капсаїциновий крем; (хіх) антагоніст конвертувального ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору тахікініну NK.sub1 або NK.sub3., як-то рецептору агіотензину-2; ліпід-знижувальний засіб, NKP-608C, SB-233412 (талнетант) або D-4418; (хх) як-то статин або фібрат; модулятор морфології інгібітор еластази, як-то UT-77 або ZD-0892; (ххі) клітин крові, як-то пентоксифілін; тромболітичн, інгібітор TNF-альфа конвертувального ферменту або антикоагуляційний засіб, як-то інгібітор агрега(ТАСЕ); (ххіі) інгібітор індукованої нітроген-оксидції тромбоцитів. синтази (iNOS); (xxiii) хемоатрактант гомологічних Заявлений винахід також стосується комбінації рецептору молекул, експресованих на клітинах сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтиТН2, (як-то антагоніст CRTH2); (xxiv) інгібітор р38; чно прийнятної солі, та засобу для центральної (xxv) засіб, що модулює функцію Toll-подібних ренервової системи, як-то антидепресант (як-то серцепторів (TLR), (xxvi) засіб, що модулює активність тралін), ліки проти паркінсонізму (як-то депреніл, пуринергічних рецепторів, як-то Р2Х7; (xxvii) інгібіL-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор МАОВ, яктор активації фактору транскрипції, як-то NFkB, то селегін та разагілін, інгібітор соmР, як-то тас 43 94235 44 API або STATS; або (xxviii) агоніст глюкокортикоїдEGFR тирозин-кінази, як-то N-(3-хлор-4ного рецептору (GR-рецептор). флуорфеніл)-7-метокси-6-(3Згідно з наступним аспектом заявлений винаморфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, хід стосується комбінації (наприклад, для лікуванAZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2ня COPD, астми або алергічного риніту) сполуки метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSIформули (І) та одного або більше засобів, які виб774) або 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7рано з групи, що містить: (3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), агоніст нестероїдного глюкокортикоїдного реінгібітор родини похідних з тромбоцитів факторів цептору (GR-рецептору); росту, або інгібітор родини факторів росту гепатоінгібітор PDE4, охоплюючи інгібітор ізоформи цитів; PDE4D; (ν) антіангіогенний засіб, як-то засіб, котрий інантагоніст мускаринового рецептору (напригібує ефекти судинного ендотеліального фактору клад, антагоніст М1, М2 або M3, як-то селективний росту (наприклад, антитіло проти судинного ендоантагоніст M3), як-то іпратропіум бромід, тіотропітеліального фактору росту клітин бевацизумаб, ум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або тесполука, розкрита у WO 97/22596, WO 97/30035, лензепін; WO 97/32856 або WO 98/13354), або сполука, що модулятор функції рецептору хемокіну (як-то працює за ще одним механізмом (наприклад, ліCCR1 антагоніст рецептору); або, номід, інгібітор функції інтегрину ν3 або ангіосінгібітор функції р38-кінази. татин); Сполука заявленого винаходу, або її фарма(vi) засіб судинного пошкодження, як-то комбцевтично прийнятна сіль може також бути засторетастатин А4, або сполука, розкрита у WO совуваною у комбінації з існуючим терапевтичним 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO засобом для лікування раку, наприклад, придатні 01/92224, WO 02/04434 або WO 02/08213; засоби охоплюють: (vii) засіб, застосовуваний в антисенсовій те(і) антипроліферативн/антинеопластичні ліки рапії, наприклад, засіб, спрямований на одну з або їх комбінацію, які є застосовуваними у медичцілей, перерахованих вище, як-то ISIS 2503, антиній онкології, як-то алкілувальний засіб (наприрас антисенс; клад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, (viii) засіб, застосовуваний у генноазотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусутерапевтичному підході, наприклад, підходах для льфан або нітрозосечовина); антиметаболіт (назаміни аберантних генів, як-то аберантний р53 або приклад, антифолат, як-то флуорпіримідин типу 5аберантний BRCA1 або BRCA2, GDEPT (генфлуорурацилу або тегафуру, ральтитрексед, меспрямована терапія проліками ферментів) підхототрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, дах, як-то підходи їз застосуванням цитозингемцитабін або паклітаксел); протипухлинний андеамінази, тимідин-кінази або бактеріального фетибіотик (наприклад, антрациклін, як-то адріамірменту нітроредуктаза, та підходах для збільшенцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епіруня толерантності пацієнта до хіміотерапії або рабіцин, дарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин або діотерапії, як-то генна терапія полірезистентності мітраміцин); антимітотичний засіб (наприклад, віндо ліків; або ка-алкалоїд, як-то вінкристин, розевин, віндезин (іх) засіб, застосовуваний в імунотерапевтичабо вінорелбін, або таксоїд, як-то таксол або такному підході, наприклад, ex-vivo та іп-vivo підходи сотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, для збільшення імуногенності клітин пухлини паціепіподофілотоксин, як-то етопозид, теніпозид, амєнта, як-то трансфекція цитокінами, як-то інтерсакрин, топотекан або кампототецин); лейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції ко(іі) цитостатичний засіб, як-то антіестроген лоній гранулоцитів-макрофагів, підходи для (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, зменшення Т-клітинної анергії, підходи, застосодролоксифен або йодоксифен), знижувальний вуючи трансфектовані імунні клітини, як-то трансрегулятор рецептору естрогену (наприклад, фулфектовані цитокіном дендритні клітини, підходи, вестрант), антіандроген (наприклад, бікалутамід, застосовуючи трансфектовані цитокінами лінії кліфлутамід, нілутамід або ципоротерон ацетат), антин пухлин та підходи, застосовуючи антитагоніст LHRH або агоніст LHRH (наприклад, госеідіотипові антитіла. релін, лейпрорелін або бусерелін), прогестоген Заявлений винахід далі пояснено з посилан(наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази ням на наступні ілюстративні приклади. (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол або Загальні способи 1 екземестан) або інгібітор 5-редуктази, як-то фінаН ЯМР-спектри були зареєстрованими на стерид; приладі Varian Inova 400 МГц або Varian Mercury(ііі) засіб, котрий інгібує інвазію ракових клітин VX 300 МГц. Центральні піки хлороформу-d (Η (наприклад, інгібітор металопротеїнази типу ма7,27 млн-1), диметилсульфоксиду-d6 (Η 2,50 млн1 римастат або інгібітор функції рецептору актива), ацетонітрилу-d3 (Η 1,95 млн-1) або метанолу-d4 тору плазміногену урокінази); (Η 3,31 млн-1) були застосовуваними, як внутрішні (iv) інгібітор функції фактору росту, напристандарти. Хроматографію через колонку було клад,: фактору росту антитіл (наприклад, антитіло проведено, застосовуючи силікагель (0,040-0,063 анти-erbb2 трастузумаб, або антитіло анти-erbb1 мм, Merck)., якщо нема вказівок про інше, вихідні цетуксимаб [С225]), інгібітор фарнезилматеріали були комерційно доступними. Усі розтрансферази, інгібітор тирозин-кінази або інгібітор чинники та комерційні реагенти були лабораторносерин/треонін-кінази, інгібітор родини епідермальго гатунку та були застосовуваними такими, як ного фактору росту (наприклад, інгібітор родини отримані. 45 94235 46 Наступний спосіб був застосовуваним для салілхлорид (2 г). Реакційну суміш перемішували РХ/МС-аналізу: протягом 2 годин та тоді концентрували. Залишок Прилад Agilent 1100; Колонка Waters Symmetry було розчинено у дихлорметані (5 мл) та це було 2,1x30 мм; Мас ХІАТ; швидкість потоку 0,7 додано до розчину 4-[(2-гідрокси-етиламіно)мл/хвилин; довжина хвилі 254 нм; розчинник А: метил]-піперидин-1-карбонової кислоти третвода+0,1% трифлуороцтова кислота; розчинник В: бутилового естеру (0,516 г) та триетиламіну (0,505 ацетонітрил+0,1% трифлуороцтова кислота; Граг) у дихлорметані (10 мл) та утворену суміш передієнт 15-95%/В 8 хвилин, 95% В 1 хвилин. мішували протягом одної години. Реакційну суміш Аналітичну хроматографію було проведено на було розбавлено етилацетатом (25 мл) та було колонці Symmetry C18, 2,1x30 мм із розміром часпромито 2 Η гідрохлоридною кислотою, висушено тинок 3,5 мкм, з ацетонітрилом/водою/0,1% трифбезводним натрій сульфатом, профільтровано та луороцтовою кислотою, як мобільною фазою з концентровано під вакуумом, отримуючи підзагоградієнтом від 5% до 95% ацетонітрилу протягом 8 ловну сполуку як оливу. 1 хвилин при швидкості потоку 0,7 мл/хвилин. Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, ротамерна суміш)  Скорочення або терміни, застосовувані у при7,32-7,17 (m, 5H), 3,82-3,73 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, кладах, мають наступні значення 2H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,92-2,84 SCX: екстракція твердої фази із сульфоново(m, 2H), 2,69-2,55 (m, 5Н), 1,92-1,69 (m, 1Н), 1,61 (t, кислотним сорбентом 3H), 1,46 (s, 9H), 1,17-1,05 (m, 2H). ВЕРХ: Високоефективна рідинна хроматограc) трет-бутил 4-({(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3фія дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)[3-(2ДМФ: Ν,Ν-Диметилформамід фенілетокси)пропаноїл]аміно}метил)піперидин-1Приклад 1 карбоксилат трет-бутил 4-({(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3Розчин диметилсульфоксиду (0,22 г) у дихлодигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)[3-(2рметані (10 мл) було охолоджено до -60°С та було фенілетокси)пропаноїл]аміно}метил)піперидин-1додано оксалілхлорид (0,351 г). Реакційну суміш карбоксилат перемішували протягом 15 хвилин та тоді розчин трет-бутил 4-({(2-гідроксіетил)[3-(2фенілетокси)пропаноїл]аміно}-метил)піперидин-1карбоксилату (Приклад 1b), 0,8 г) у дихлорметані (5 мл) було додано та реакційну суміш перемішували ще протягом 15 хвилин. Триетиламін (0,466 г) було додано та реакційній суміші було надано змогу нагрітися до кімнатної температури та тоді її виливали у 2 Μ гідрохлоридну кислоту та її було екстраговано етилацетатом. Органічну фазу було висушено безводним магній сульфатом, профільа) трет-бутил 4-{[(2тровано та концентровано під вакуумом. Сирий гідроксіетил)аміно]метил}піперидин-1-карбоксилат продукт було розчинено у метанолі (10 мл) та було трет-бутил 4-(гідроксиметил)піперидин-1додано 7-(2-аміноетил)-4-гідрокси-1,3-бензтіазолкарбоксилат (4,3 г) було розчинено у дихлорметані 2(3H)-он гідробромід (отримано згідно з процеду(50 мл) та було додано піридиній хлорхромат (6,46 рою, представленою в Organic Process Research & г). Реакційну суміш перемішували протягом 2 гоDevelopment 2004, 8(4), 628-642, 0,536 г) разом з дин та її було профільтровано через тонкий прооцтовою кислотою (0,1 мл). Після перемішування шарок силікагелю, елюючи сумішшю етилацепри кімнатній температурі протягом 1 години, натат/гексан (1/3). Утворений альдегід було трій ціано-борогідрид (0,1453 г) було додано та розчинено в етанолі (20 мл) та етаноламін (2,44 г) реакційну суміш перемішували протягом ночі. Амібуло додано разом з 10% паладієм (Pd) на вугіллі ак (7 Η у метанолі, 1 мл) було додано та суміш (100 мг). Реакційну суміш було гідровано при 2,5 було концентровано на силікагелі та залишок було бар протягом 24 годин, профільтровано та конценочищено флеш-хроматографією через колонку, тровано. Залишок було розчинено у метанолі та елюючи 0,7 Η аміаком у метанолі у дихлорметані пропущено через SCX-патрон, елюючи метано(5-10%), отримуючи заголовну сполуку (0,75 г) як лом. Продукт було елюйовано 7 Η аміаком у метаоливу. нолі, отримуючи підзаголовну сполуку (4,2 г) як m/e 627 (M+H)+ оливу. 1 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО)  7,41-7,31 (m, 5H), Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  3,63 (t, 2H), 2,77 (t, 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,782H), 2,52 (d, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 3,68 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,29 (t, 2H), 3,241H), 1,46 (s, 9H), 1,12 (q, 2H). 3,13 (m, 4H), 2,90 (t, 4H), 2,80-2,65 (m, 5Н), 1,91b) трет-бутил 4-({(2-гідроксіетил)[3-(21,84 (m, 1H), 1,64 (t, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,21-1,06 (m, фенілетокси)пропаноїл]аміно}-метил)піперидин-12H). карбоксилат Приклад 2 До розчину трет-бутил 3-(2N-{2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідрофенілетокси)пропаноату (отримано, як описано у бензотіазол-7-іл)-етиламіно]-етил}-3-фенетилоксиWO 93/23385, 0,39 г) у дихлорметані (5 мл) було N-піперидин-4-ілметил-пропіонамід додано трифлуороцтову кислоту (2 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин та тоді концентрували. Залишок було розчинено у дихлорметані (5 мл) та було додано ок 47 94235 48 мл), промивали водою (2x25 мл), промивали розчином солі (50 мл), його було висушено безводним магній сульфатом, профільтровано та концентровано, отримуючи підзаголовну сполуку (0,53 г) як в'язку оливу. m/e 414,0 (М+Н)+ 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,29-7,13 (m, 10H), 4,66 & 4,48 (t, 1H), 3,79-3,39 (m, 12Н), 2,94-2,81 (m, 4H), 2,67 & 2,45 (t, 2H), 1,22-1,16 (m, 6H). До розчину 4-{[{2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3b) N-(2-Оксоетил)-N-фенетил-3-фенетилоксидигідро-бензотіазол-7-іл)-етиламіно]-етил}-(3пропанамід фенетилокси-пропіоніл)-аміно]-метил}-піперидинN-(2,2-Діетилоксіетил)-N-фенетил-31-карбонової кислоти трет-бутилового естеру фенетилокси-пропанамід (Приклад 3а), 0,23 г) бу(Приклад 1, 0,2 г) у дихлорметані (2 мл) було доло розчинено у діоксані (5 мл) та оброблено кондано трифлуороцтову кислоту (2 мл) та реакційну центрованою гідрохлоридною кислотою (1,5 мл) суміш перемішували протягом 30 хвилин та тоді при температурі зовнішнього середовища. Утвоконцентрували. Залишок було розчинено у метарений розчин перемішували при температурі зовнолі (5 мл) та очищено за допомогою зворотнонішнього середовища протягом 2,5 годин. Реакфазової ВЕРХ, елюючи від 5% до 95% ацетонітриційну суміш тоді виливали у дихлорметан (20 мл) лу у 0,2% трифлуороцтовій кислоті. Фракції з вміста її було промито водою (2x20 мл) та розчином том продукту були концентрованими та розчинесолі (20 мл). Органічний прошарок було відділено, ними у метанолі, куди було додано 4 Η гідроген висушено безводним магній сульфатом, профільхлорид у 1,4-діоксан. Суміш було концентровано тровано та концентровано, отримуючи підзаголовта залишок було розтерто у порошок з діетиловим ну сполуку (0,13 г) як в'язку оливу. етером, етер було декантовано та наступна конm/e 340,0 (М+Н)+ центрація дала заголовну сполуку (0,13 г), як гігро1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  9,42 (s, 1H), 7,33скопічний твердий матеріал. 7,14 (m, 10H), 3,92 (s, 2H), 3,78-3,57 (m, 6H), 2,90m/e 527 (М+Н)+ 1 2,81 (m, 4H), 2,53 & 2,40 (t, 2H). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО)  11,77 (d, 1H), 10,14 c) N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7(d, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,89-8,81 (m, 1Н), іл)етиламіно]етил]-N-фенетил-3-фенетилокси8,68-8,60 (m, 1Н), 7,28-7,25 (m, 2Н), 7,23-7,18 (m, пропанамід 3H), 6,87 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1Н), 3,67-3,59 (m, 7Н), N-(2-Оксоетил)-N-фенетил-3-фенетилокси3,28-3,19 (m, 4Н), 3,12-3,03 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, пропанамід (Приклад 3b), 0,13 г) було розчинено у 3H), 2,80-2,76 (m, 3H), 2,61 (t, 1H), 2,57 (t, 1H), метанолі (6 мл) та оброблено 7-(2-аміноетил)-41,94-1,82 (m, 1H), 1,70 (t, 2H), 1,40-1,27 (m, 2H). гідрокси-1,3-бентіазол-2(3H)-ону гідробромідом Приклад 3 (0,1 г), натрій ціано-борогідридом (0,014 г), оцтоN-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7вою кислотою (3 краплі) та водою (10 краплі) при іл)етиламіно]етил]-N-фенетил-3-фенетилокситемпературі зовнішнього середовища. Утворену пропанамід суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом ночі. Аміак (7 Η у метанолі, 5 крапель) було тоді додано та суміш концентровано. Зібраний залишок було очищено за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (0,2% трифлуороцтова кислота: ацетонітрил 75:05 градієнт елюювання на колонці "Xterra" (товарний знак)), отримуючи заголовну сполуку (20 мг) як склоподібний твердий матеріал. m/e 534 (М+Н)+ 1 Н ЯМР (400 МГц, CDOD3)  11,73 (s, 1Н), a) N-(2,2-Дiетилоксiетил)-N-фенетил-310,16 (s, 1Н), 8,65 (bs, 1H), 7,34-7,18 (m, 10H), 6,85 фенетилокси-пропанамід (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,68-3,51 (m, 8H), 3,09 (bs, 4H), 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,34 г) було 2,80-2,75 (m, 6H), 2,47-2,42 (m, 2H). розчинено у дихлорметані (20 мл) та оброблено Приклад 4 оксалілхлоридом (0,32 г) та краплею диметилфоN-Бензил-N-[2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-3Hрмаміду при температурі зовнішнього середовибензотіазол-7-іл)етиламіно]етил]-3-фенетилоксища. Утворений розчин перемішували при темперапропанамід турі зовнішнього середовища протягом 2 годин. Розчин тоді концентрували та відганяли азеотропною перегонкою з дихлорметаном (2x20 мл). Зібраний залишок було розчинено у дихлорметані та додано порціями при перемішуванні до розчину 2,2-діетокси-N-фенетил-етанаміну (0,41 г) та триетиламіну (0,6 мл), розчинених у дихлорметані (20 мл), при температурі зовнішнього середовища. Утворений розчин перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 2 годин. Суміш тоді концентрували, переносили в етилацетаті (50 49 94235 50 а) N-Бензил-N-(2,2-діетоксіетил)-3"Xterra" (товарний знак)), отримуючи заголовну фенетилокси-пропанамід сполуку (120 мг) як білий твердий матеріал. 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,4 г) було m/e 534 (М+Н)+ 1 розчинено у дихлорметані (10 мл) та оброблено Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,42-7,15 (m, 10H), оксалілхлоридом (0,35 г) та краплею диметилфо6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,85-3,62 (m, рмаміду при температурі зовнішнього середови6H), 3,26-3,12 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 4H), 2,71& 2,54 ща. Утворений розчин перемішували при темпера(t, 2H). турі зовнішнього середовища протягом 1 години. Приклад 5 Розчин тоді концентрували та відганяли азеотропN-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7ною перегонкою з дихлорметаном (3x10 мл). Зібіл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(3раний залишок було розчинено у дихлорметані (5 піридилметил)пропанамід мл) та додано, порціями при перемішуванні, до розчину N-бензил-2,2-діетокси-етанаміну (0,47 г) та N-етил-N-ізопропіл-пропан-2-аміну (0,6 мл), розчинених у дихлорметані (10 мл), при температурі зовнішнього середовища. Утворений розчин перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 1 години. Суміш тоді виливали у етилацетат (25 мл), її було промито водою (2x25 мл), промито розчином солі (25 мл), висушено безводним магній сульфатом, профільтровано та a) N-(2,2-Дiетоксiетил)-3-фенетилокси-N-(3концентровано, отримуючи підзаголовну сполуку пiридилметил)пропан амід (0,62 г) як оливу. 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,15 г) було m/e 400,4 (М+Н)+ розчинено у дихлорметані (4 мл) та оброблено 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,33-7,13 (m, 10H), оксалілхлоридом (0,13 г) та краплею диметилфо4,70 (d, 2Н), 4,63 & 4,44 (t, 1H), 3,83-3,62 (m, 10H), рмаміду при температурі зовнішнього середови2,88-2,86 (m,2H), 2,76 & 2,61 (t, 2Н), 1,22-1,16 (m, ща. Утворений розчин перемішували при темпера6H). турі зовнішнього середовища протягом 1 години. b) N-Бензил-N-(2-оксоетил)-3-фенетилоксиРозчин тоді концентрували та відганяли азеотроппропанамід ною перегонкою з дихлорметаном (3x4 мл). ЗібраN-Бензил-N-(2,2-дiетоксiетил)-3-фенетилоксиний залишок було розчинено у дихлорметані (4 пропанамід (Приклад 4а), 0,3 г) було розчинено у мл) та додано при перемішуванні до розчину 2,2безводному діоксані (7 мл) та оброблено концентдіетокси-N-(3-піридилметил)етанаміну (0,17 г) та рованою гідрохлоридною кислотою (2 мл) при теN-етил-N-ізопропіл-пропан-2-аміну (0,25 мл), розмпературі зовнішнього середовища. Утворений чинених у дихлорметані (3 мл), при температурі розчин перемішували при температурі зовнішньозовнішнього середовища. Утворений розчин перего середовища протягом 2,5 годин. Реакційну сумішували при температурі зовнішнього середовиміш виливали у дихлорметан (20 мл) та це було ща протягом 1 години. Суміш тоді виливали у етипромито водою (2x20 мл) та розчином солі (20 мл). лацетат (15 мл), це було промито водою (2x15 мл), Органічний прошарок було відділено, висушено промито розчином солі (15 мл), висушено безводбезводним магній сульфатом, профільтровано та ним магній сульфатом, профільтровано та конценконцентровано, отримуючи підзаголовну сполуку тровано, отримуючи підзаголовну сполуку (0,2 г) як (0,19 г) як в'язку оливу. в'язку оливу. m/е 326 (М+Н)+ m/e 401,2 (М+Н)+ 1 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,38-7,17 (m, 10H), Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  8,55-8,46 (m, 2Н), 4,59 & 4,65 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,70 7,64 (d, 1Н), 7,26-7,18 (m, 6Н), 4,72 (s, 2Н), 4,62 & (під піком розчиннику, m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 4,50 (t, 1Н), 3,84-3,34 (m, 10Н), 2,90-2,84 (m, 2Н), 2,75 & 2,62 (t, 2H). 2,76-2,72 & 2,62-2,58 (m, 2Н), 1,24-1,19 (m, 6Н). c) N-Бензил-N-[2-[2-(4-гідрокси-2-оксо-3Hb) N-(2-Оксоетил)-3-фенетилокси-N-(3бензотіазол-7-iл)етиламіно]етил]-3-фенетилоксипіридилметил)пропан амід пропанамід N-(2,2-Діетоксіетил)-3-фенетилокси-N-(3N-Бензил-N-(2-оксоетил)-3-фенетилоксипіридилметил)пропанамід (Приклад 5а), 0,086 г) пропанамід (Приклад 4b), 0,19 г) було розчинено у було розчинено у безводному діоксані (3 мл) та метанолі (8 мл) та оброблено 7-(2-аміноетил)-4оброблено концентрованою гідрохлоридною кисгідрокси-1,3-бентіазол-2(3H)-ону гідробромідом лотою (0,6 мл) при температурі зовнішнього сере(0,14 г), натрій ціано-борогідридом (0,022 г), оцтодовища. Утворений розчин перемішували при тевою кислотою (5 крапель) та водою (20 краплі) при мпературі зовнішнього середовища протягом 2,5 температурі зовнішнього середовища. Утворену годин. Реакційну суміш тоді виливали у дихлормесуміш перемішували при температурі зовнішнього тан (10 мл) та її було підлужено насиченим розчисередовища протягом ночі. Аміак (7 Η у метанолі, ном натрій гідрокарбонату. Органічний прошарок 5 краплі) було тоді додано та суміш було концентбуло відділено, промито водою (2x10 мл), промито ровано. Зібраний залишок було розчинено у метарозчином солі (10 мл), висушено безводним магній нолі (2 мл) та очищено за допомогою зворотносульфатом, профільтровано та концентровано, фазової ВЕРХ (0,2% трифлуороцтова кислота: отримуючи підзаголовну сполуку, що була застоацетонітрил 75:05 градієнт елюювання на колонці совуваною на наступному етапі без подальшої очистки. 51 94235 52 1 m/e 327,3 (М+Н)+ H ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,38-7,17 (m, 10H), c) N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-74,79 (t, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,67-3,53 (m, іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(34H), 3,52-3,48 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,16 піридилметил)пропанамід (t, 6H). N-(2-Оксоетил)-3-фенетилокси-N-(3b) N-(2-Oкcoeтил)-3-фeнeтилoкcи-N-фeнiлпіридилметил)пропанамід (Приклад 5b), 0,04 г) пpoпaнaмiд було розчинено у метанолі (3 мл) та оброблено 7N-(2,2-Діетоксіетил)-3-фенетилокси-N-феніл(2-аміноетил)-4-гідрокси-1,3-бентіазол-2(3H)-ону пропанамід (Приклад 6а), 0,11 г) було розчинено у гідробромідом (0,03 г), натрій ціано-борогідридом безводному діоксані (5 мл) та охолоджено до 0°С. (0,005 г), оцтовою кислотою (3 краплі) та водою (8 Концентровану гідрохлоридну кислоту (0,3 мл) краплі) при температурі зовнішнього середовища. було додано краплями при перемішуванні до розУтворену суміш перемішували при температурі чину при 0°С. Утворену реакційну суміш перемішузовнішнього середовища протягом ночі. Аміак (7 Η вали при 0°С протягом 2 годин. Реакційну суміш у метанолі, 5 крапель) було тоді додано та суміш тоді виливали у дихлорметан (10 мл) та її було було концентровано. Зібраний залишок було очипромито водою (2x10 мл) та розчином солі (10 мл). щено за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (0,2% Органічний прошарок було відділено, висушено трифлуороцтова кислота: ацетонітрил 75:05 градібезводним магній сульфатом, профільтровано та єнт елюювання на колонці "Xterra" (товарний концентровано, отримуючи підзаголовну сполуку знак)), отримуючи заголовну сполуку (4 мг) як бі(0,07 г) як в'язку оливу. лий твердий матеріал. m/e 312,5 (М+Н)+ 1 m/e 521,2 (М+Н)+ Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  9,62 (s, 1H), 7,421 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  8,53 (bs, 2H), 7,66 7,18 (m, 10H), 4,40 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), (bs, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,24-7,22 (m, 5H), 6,87-6,85 2,85 (t, 2H), 2,43 (t, 2H). (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,72-3,63 c) N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7(4H, під піком води), 3,22-3,14 (m, 6Н), 2,87-2,81 іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-феніл(m, 4Н), 2,67 (bs, 2H). пропанамід Приклад 6 N-(2-Оксоетил)-3-фенетилокси-N-фенілN-[2-[2-(4-Гiдpoкcи-2-oкco-3H-бeнзoтiaзoл-7пропанамід (Приклад 6b), 0,06 г) було розчинено у iл)eтилaмiнo]eтил]-3-фeнeтилoкcи-N-фенілметанолі (3 мл) та оброблено 7-(2-аміноетил)-4пропанамід гідрокси-1,3-бентіазол-2(3H)-ону гідробромідом (0,047 г), натрій ціано-борогідридом (0,005 г), оцтовою кислотою (3 краплі) та водою (15 крапель) при температурі зовнішнього середовища. Утворену суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом ночі. Аміак (7 Η у метанолі, 5 краплі) було тоді додано та суміш було концентровано. Зібраний залишок було очищено за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ (0,2% аміак: ацетонітрил 95:05 градієнт елюювання на колонці "Xterra" (товарний знак)), отримуючи заголовну а) N-(2,2-Діетоксіетил)-3-фенетилокси-Nсполуку (20 мг) як твердий матеріал. феніл-пропанамід m/e 506,5 (М+Н)+ 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,25 г) було 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,40-7,36 (m, 3H), розчинено у дихлорметані (8 мл) та оброблену 7,26-7,07 (m, 7H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,81 (t, оксалілхлоридом (0,22 г) та краплею диметилфо2H), 3,62-3,54 (m, 4H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,72-2,69 рмаміду при температурі зовнішнього середови(m, 4H), 2,22 (t, 2H). ща. Утворений розчин перемішували при темпераПриклад 7 турі зовнішнього середовища протягом 1 години. N-[2-(Дiетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси-2Розчин тоді концентрували та відганяли азеотропоксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7ною перегонкою з дихлорметаном (3x8 мл). Зібраіл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1ний залишок було розчинено у дихлорметані (8 нафтил)етокси]пропанамід мл) та додано при перемішуванні до розчину N(2,2-діетоксіетил)аніліну (0,27 г) та N-етил-Nізопропіл-пропан-2-аміну (0,4 мл), розчинених у дихлорметані (4 мл), при температурі зовнішнього середовища. Утворений розчин перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 1 години. Суміш тоді виливали у етилацетат (25 мл), її було промито водою (2x25 мл), промито розчином солі (25 мл), висушено безводним магній сульфатом, профільтровано та концентровано. Зібa) трет-бутил 3-[2-(1-нафтил)етокси]пропаноат раний залишок було очищено флеш1-Нафталін етанол (10 г) було оброблено бенхроматографією, елюючи 1: 6 сумішшю етилацезилтриметиламонію гідроксидом (Тритон В; 0,9 тат: ізо-гексан, отримуючи підзаголовну сполуку мл 40% розчин у метанолі) та утворену суміш пе(0,18 г) як оливу. ремішували під вакуумом протягом 30 хвилин. m/e 386,4 (M+H)+ Суміш було тоді охолоджено до 0°С та оброблено 53 94235 54 трет-бутил акрилатом (8,19 г). Утворену суміш хлориду (0,079 г) у дихлорметані (10 мл) при було повільно нагріто до кімнатної температури та 78°С. Реакційну суміш перемішували протягом 15 її перемішували протягом ночі. Сиру суміш було хвилин та тоді було додано розчин N-(2згодом абсорбовано на алюміній оксид (30 г) та діетиламіноетил)-N-(2-гідроксіетил)-3-[2-(1елюйовано діетиловим етером (200 мл). Органічні нафтил)етокси]пропанаміду (0,22 г) у дихлорметапрошарки були концентрованими, отримуючи сині (1 мл + 1 мл промивки) та реакційну суміш перий матеріал (16,6 г), котрий було очищено флешремішували протягом додаткових 15 хвилин. Трихроматографією через силікагель, елюючи сумішетиламін (0,29 г) було додано та реакційній суміші шю 1:8, діетилетер: гексан, отримуючи підзаголовбуло надано змогу нагрітися до кімнатної темперану сполуку (12,83 г). тури протягом 1 години, суміш було згодом розба1 влено (дихлорметаном 30 мл), органічні прошарки Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  8,05 (dd, 1H), 7,84 промито розчином натрій гідрокарбонату (20 мл), (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,54-7,34 (m, 4H), 3,81-3,69 розчином солі (20 мл), висушено безводним магній (m, 4H), 3,35 (t, 2H), 2,52-2,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). сульфатом, профільтровано та концентровано під b) 3-[2-(1-Нафтил)етокси]пропанова кислота вакуумом, отримуючи підзаголовну сполуку (0,21 трет-бутил 3-[2-(1-нафтил)етокси]пропаноат г). (Приклад 7а), 6,19 г) було перенесено у дихлормеСирий продукт було розчинено у метанолі (10 тан (30 мл) та оброблено трифлуороцтовою кисмл) та було додано 7-(2-аміноетил)-4-гідрокси-1,3лотою (5 мл). Утворений розчин перемішували при бентіазол-2(3H)-ону гідрохлорид (отримано згідно кімнатній температурі протягом 2 годин, додаткоз процедурою, представленою у Organic Process вий 1 мл трифлуороцтової кислоти було додано та Research & Development2004, 8(4), 628-642; 0,131 розчин перемішували протягом ночі. Суміш було г) разом з оцтовою кислотою (0,1 мл) та водою (0,1 концентровано, перенесено у розчині 2 Μ водного мл). Після перемішування при кімнатній темперанатрій гідроксиду (30 мл) та промито етером (2x20 турі протягом 30 хвилин, було додано натрій ціаномл). Водний прошарок було згодом підкислено борогідрид (0,020 г) та реакційну суміш перемішу(застосовуючи 1М гідрохлоридну кислоту) та екствали протягом ночі. Аміак (7 Η у метанолі, 1 мл) раговано етером (2x30 мл). Комбіновані органічні було додано та суміш було концентровано. Сирий прошарки були промитими розчином солі (20 мл), залишок було очищено флеш-хроматографією їх було висушено безводним магній сульфатом, через колонку, елюючи 1% аміаком; 5%-7% метапрофільтровано та концентровано під вакуумом, нолом у дихлорметані. Відділений продукт було отримуючи підзаголовну сполуку (5,66 г) як прозорозчинено у дихлорметані та оброблено 4 Η гідрору оливу. 1 генхлоридом в 1,4-діоксані (0,5 мл) та концентроН ЯМР (300 МГц, CDCI3)  8,05 (bs, 1H), 7,85 вано. Отриманий оливний залишок було розтерто (bs, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,50-7,38 (m, 4H), 3,84-3,75 у порошок з діетиловим етером та тоді це концен(bm, 4H), 3,39 (bs, 2H), 2,65 (bs, 2H). трували, коли етер було декантовано, отримуючи c) N-(2-Діетиламіноетил)-N-(2-гідроксіетил)-3заголовну сполуку як білий твердий матеріал [2-(1-нафтил)етокси]пропан амід (0,089 г). Оксалілхлорид (0,33 г) було додано краплями m/e 579 (М+Н)+ до розчину 3-[2-(1-нафтил)етокси]пропанової кис1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, суміш ротамерів)  лоти (Приклад 7b), 0,53 г) у дихлорметані (10 мл), 8,03 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49-7,45 (m, було додано диметилформамід (1 краплю) та пе2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,47 (d, ремішування було продовжено при кімнатній тем1/2H), 6,40 (d, 1/2H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,51-3,49 пературі протягом 1 години. Суміш було згодом (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 4H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,79 та концентровано, повторно розчинено у дихлорме2,73 (2xt, 2H), 2,68-2,57 (m, 6Н), 2,52-2,47 (m, 4Н), тані (10 мл) та додано краплями до розчину 2-(20,98 та 1,02 (2xt, 6H). діетиламіноетиламіно)етанолу (0,35 г) та діізопроПриклад 8 пілетиламіну (0,56 г) у дихлорметані (10 мл). УтвоN-(3-{[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідро-1,3рену суміш перемішували при кімнатній темперабензотіазол-7-іл)етил]аміно}пропіл)-3-(2турі протягом 1 години, її було розбавлено фенілетокси)-N-(2-фенілетил)пропанамід (дихлорметаном, 50 мл), промито водою (2x20 мл), розчином солі (20 мл), висушено безводним магній сульфатом та концентровано, отримуючи сирий продукт (0,91 г), котрий було очищено флеш-хроматографією через колонку (елюючи 57% метанолом у дихлорметані), отримуючи 0,63 г підзаголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  8,05 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 3,84-3,78 (m, 6H), 3,72-3,70 (m, 1/2H), 3,453,35 (m, 6H), 2,79-2,77 (m, 1+1/2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 4H), 1,04-1,01 (m, 6H). a) 3,3-Діетокси-N-фенетил-пропан-1-амін. d) N-[2-(Діетиламіно)етил]-N-(2-{[2-(4-гідрокси3,3-Діетоксипропан-1-амін (0,20 г), розчинений 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-7в етанолі (10 мл) було оброблено 2іл)етил]аміно}етил)-3-[2-(1фенілацетальдегідом (0,163 г) та оцтовою кислонафтил)етокси]пропанамід тою (0,02 мл). Утворену суміш перемішували при Розчин диметилсульфоксиду (0,097 г) у дихкімнатній температурі протягом 15 хвилин та облорметані (1 мл) було додано до розчину оксалілроблено натрій ціано-борогідридом (0,051 г). Че 55 94235 56 рез 14 годин суміш було концентровано, перенеN-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7сено в етилацетат (30 мл) промито насиченим !л)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(5розчином натрій гідрокарбонату (20 мл), розчином фенетилоксипентил)пропанамід солі (20 мл), висушено безводним магній сульфатом, профільтровано та концентровано під зниженим тиском, отримуючи сирий зразок підзаголовної сполуки (0,33 г). b) N-(3,3-Діетоксипропіл)-N-фенетил-3фенетилокси-пропанамід Оксалілхлорид (0,078 г) було додано краплями до розчину 3-фенетилоксипропанової кислоти (0,10 г) у дихлорметані (10 мл), диметилформамід (1 крапля) було додано та перемішування продовжене при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш було згодом концентровано, повторно розчинено у дихлорметані (10 мл) та додано краплями до розчину сирого 3,3-діетокси-N-фенетила) N-(2,2-Діетоксіетил)-5-фенетилокси-пентанпропан-1-аміну, отриманого, як описано у прикладі 1-амін 8а) (0,33 г), та діізопропілетиламіну (0,37 г) у дих2-(5-Бромпентокси)етилбензол (1,5 г) було ролорметані (10 мл). Утворену суміш перемішували зчинено в етанолі (30 мл) та оброблено 2,2при кімнатній температурі протягом 1 години, її діетоксіетиламіном (0,86 г) та діізопропілетиламібуло розбавлено (дихлорметаном, 50 мл), промином (1,8 мл) при кімнатній температурі. Реакційну то водою (2x20 мл), розчином солі (20 мл), висусуміш перемішували при 78°С протягом 48 годин шено безводним магній сульфатом та концентрота тоді виливали у етилацетат (10 мл), її було вано, отримуючи сирий продукт (0,32 г). Останній промито водою (10 мл) та розчином солі (10 мл). було очищено пропусканням через прошарок смоОрганічний прошарок було висушено безводним ли SCX, елюючи метанолом (100 мл), отримуючи магній сульфатом, профільтровано та концентропідзаголовну сполуку як прозору оливу (0,127 г). вано під вакуумом, отримуючи підзаголовну споc) N-(3-Оксопропіл)-N-фенетил-3луку (0,2 г) як оливу. фенетилокси-пропанамід m/е 324,5 [М+Н]+ Розчин N-(3,3-дieтoкcипpoпiл)-N-фeнeтил-31 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,31-7,18 (m, 5H), фeнeтилoкcи-пpoпaнaмiдy (Приклад 8b), 0,127 г) у 4,60 (t, 1H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 4H), діоксані (10 мл) було оброблено концентрованою 3,44 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), гідрохлоридною кислотою (1 мл) та це перемішу1,62-1,55 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, вали при кімнатній температурі протягом 30 хви2H), 1,22 (t, 6H). лин. Після цього часу розчин було розбавлено b) N-(2,2-Діетоксіетил)-3-фенетилокси-N-(5(дихлорметаном 30 мл), промито водою (2x20 мл), фенетилоксипентил)пропан амід розчином солі (20 мл), висушено безводним магній 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,1 г) було сульфатом та концентровано, отримуючи сирий розчинено у дихлорметані (3 мл) та оброблено альдегідний продукт (0,13 г), котрий було застосооксалілхлоридом (0,09 г) та краплею диметилфовуваним негайно. Сирий альдегід було розчинено рмаміду при кімнатній температурі. Утворений у метанолі (20 мл) та було додано 7-(2-аміноетил)розчин перемішували при кімнатній температурі 4-гідрокси-3H-бензотіазол-2-он гідрохлорид (0,078 протягом 1,5 годин. Розчин тоді концентрували та г) разом з оцтовою кислотою (0,1 мл) та водою (0,1 відганяли азеотропною перегонкою з дихлорметамл). Після перемішування при кімнатній темпераном (2x3 мл). Зібраний залишок було розчинено у турі протягом 30 хвилин, було додано натрій ціанодихлорметані (3 мл) та додано, краплями при пеборогідрид (0,012 г) та реакційну суміш перемішуремішуванні, до розчину N-(2,2-діетоксіетил)-5вали протягом ночі. Аміак (7 Η у метанолі, 1 мл) фенетилокси-пентан-1-аміну (Приклад 9а), 0,17 г) було додано та суміш було концентровано. Утвота діізопропіламіну (0,16 мл), розчинених у дихлорений залишок було перенесено в етилацетат (50 рметані (2 мл). Утворений розчин перемішували мл), промито водою (2x20 мл), розчином солі (20 при кімнатній температурі протягом 2,5 годин та мл), висушено безводним магній сульфатом та тоді концентрували, переносили в етилацетат (15 концентровано, отримуючи сирий продукт, котрий мл), його було промито водою (2x15 мл), розчином було очищено флеш-хроматографією через колосолі (15 мл), висушено безводним магній сульфанку, елюючи 1% аміаком; 5% метанолом у дихлотом, профільтровано та концентровано, отримуюрметані, отримуючи заголовну сполуку як білий чи підзаголовну сполуку (0,2 г) як оливу. твердий матеріал (0,078 г). m/e 500,5[М+Н]+ m/e 548 (М+Н+, 100%) 1 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, присутні ротамери)  Н ЯМР (400 МГц, суміш ротамерів, CDCI3)  7,28-7,19 (m, 10H), 4,65 & 4,55 (t, 1H), 3,80-3,35 (m, 7,30-7,10 (m, 10H), 6,75 (d, 1/3H), 6,69 (d, 2/3H), 16Н), 2,90-2,86 (m, 4H), 2,67 & 2,59 (t, 2H), 1,626,61 (d, 1/3H), 6,48 (d, 2/3H), 3,79-3,39 (m, 10H), 1,55 (m, 4H), 1,28-1,18 (m, 8H). 3,16 (t, 1/2H), 2,93-2,79 (m, 4H), 2,75-2,68 (m, 2H), c) N-(2-Оксоетил)-3-фенетилокси-N-(52,61-2,55 (m, 2H), 2,41 (t, 1+1/2H), 1,74 (t, 1+1/2H), фенетилоксипентил)пропан амід 1,64 (t, 1/2H). N-(2,2-Діетоксіетил)-3-фенетилокси-N-(5Приклад 9 фенетилоксипентил)пропанамід (Приклад 9b), 0,18 57 94235 58 г) було розчинено у безводному діоксані (5 мл) та а) трет-бутил 3-[2-(4оброблено концентрованою гідрохлоридною кисбромфеніл)етокси]пропаноат лотою (5 мл) при кімнатній температурі. Утворений 2-(4-Бромфеніл)етанол (5 г) було оброблено розчин перемішували протягом 1 години та тоді бензилтриметиламонію гідроксидом (Тритон В) виливали у дихлорметан (10 мл), це було промито (0,3 мл) та утворену суміш перемішували під вакуводою (2x10 мл) та розчином солі (10 мл). Органіумом протягом 30 хвилин. Суміш було тоді охолочний прошарок було відділено, висушено безводджено до 0°С та оброблено т-бутилакрилатом (3,5 ним магній сульфатом, профільтровано та конценг). Реакційну суміш було нагріто до кімнатної темтровано, отримуючи підзаголовну сполуку (0,12 г) ператури та її перемішували протягом 5 годин. як в'язку оливу. Суміш було профільтровано через алюміній оксид m/e 424,5 [М-Н]+ (15 г), елюючи етером (75 мл). Зібраний фільтрат 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, присутні ротамери)  було концентровано та очищено флеш9,46 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 5H), 7,22-7,18 (m, 5H), хроматографією, елюючи етилацетатом: ізо-гексан 3,98 (s, 2H), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,29 (t, (1: 8), отримуючи підзаголовну сполуку (5,42 г) як 2H), 2,89-2,85 (t, 4H), 2,65 & 2,40 (t, 2H), 1,60-1,50 оливу. (m, 4H), 1,34-1,25 (m, 2H). m/e 271,3 [M+H-tBu]+ 1 d) N-[2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,39 (d, 2H), 7,09 іл)етиламіно]етил]-3-фенетилокси-N-(5(d, 2H), 3,68-3,61 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 2,47 (t,2H), фенетилоксипентил)пропанамід 1,43 (s, 9H). N-(2-Оксоетил)-3-фенетилокси-N-(5b) 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]пропанова кислофенетилоксипентил)пропанамід (Приклад 9с), 0,12 та г) було розчинено у метанолі (5 мл) та оброблено трет-бутил 3-[2-(47-(2-аміноетил)-4-гідрокси-3H-бензотіазол-2-ону бромфеніл)етокси]пропаноат (Приклад 10а), 1,0 г) гідрохлоридом (0,32 г), оцтовою кислотою (0,1 мл) було розчинено у дихлорметані (10 мл) та обробта водою (0,3 мл). Утворену суміш перемішували лено трифлуороцтовою кислотою (2,5 мл). Суміш протягом 2 годин та тоді натрій ціано-борогідрид перемішували при кімнатній температурі протягом (0,01 г) було додано та реакційну суміш перемішу3 годин, тоді концентрували під вакуумом та відгавали протягом ночі. Суміш було концентровано під няли азеотропною перегонкою з дихлорметаном вакуумом та залишок було перенесено у метанол (2x10 мл). Залишок було перенесено у дихлорме(5 мл) та абсорбовано на силікагель. Продукт було тан (10 мл) та екстраговано 1М натрій гідроксидом очищено флеш-хроматографією, елюючи 5% ме(20 мл). Основний прошарок було промито дихлотанолом, 1% аміаком у дихлорметані. Зібрані фрарметаном (20 мл) тоді підкислено 2М гідрохлоридкції були концентрованими та утворений залишок ною кислотою. Кислотний прошарок було екстрабуло перенесено у дихлорметан (5 мл) та обробговано дихлорметаном (2x20 мл). Органічні лено 4 Η гідрогенхлоридом у діоксані (0,2 мл). Супрошарки були комбінованими, їх було промито міш перемішували енергійно та її було концентророзчином солі, висушено безводним магній сульвано. Утворену смолу відганяли азеотропною фатом, профільтровано та концентровано, отриперегонкою з дихлорметаном (3x5 мл), отримуючи муючи підзаголовну сполуку (0,81 г) як оливу. заголовну сполуку (0,13 г) як білий твердий матеm/e 271,6 [М-Н]+ 1 ріал. Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,41-7,38 (m, 2Н), m/e 620,5 [М+Н]+ 7,10-7,07 (m, 2Н), 3,76-3,70 (m, 2Н), 3,66 (t, 2H), 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  7,24-7,17 (m, 10H), 2,83 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,64-3,60 (m, c) 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-(2,26H), 3,44 (t, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, діетоксіетил)-N-фенетил-пропанамід 4H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 4H), 2,59 (t, 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]пропанову кислоту 2H), 1,60-1,52 (m, 4H), 1,37-1,26 (m, 2H). (Приклад 10b), 0,46 г) було розчинено у дихлормеПриклад 10 тані (10 мл) та оброблено оксалілхлоридом (0,28 г) 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-[2-[2-(4-гідроксита краплею диметилформаміду. Утворений розчин 2-оксо-3H-бензотіазол-7-іл)етиламіно]етил]-Nперемішували при кімнатній температурі протягом фенетил-пропанамід 1,5 годин. Розчин тоді концентрували та відганяли азеотропною перегонкою з дихлорметаном (2x10 мл). Залишок було розчинено у дихлорметані (10 мл) та додано, порціями при перемішуванні, до розчину 2,2-діетокси-N-фенетил-етанаміну (0,40 г) та діізопропіламіну (0,5 мл), розчинених у дихлорметані (5 мл). Утворений розчин перемішували протягом 2 годин, його було концентровано та перенесено в етилацетат (30 мл). Промивання водою (2x30 мл), та розчином солі (30 мл), а потім висушування безводним магній сульфатом, фільтрування та концентрація дали підзаголовну сполуку (0,72 г) як оливу. m/e 494,2 [М+Н]+ 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, присутні ротамери)  7,40-7,36 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 4,65 & 4,45 (t, 59 94235 60 1H), 3,77-3,51 (m, 10H), 3,40 & 3,26 (d, 2H), 2,85ну етаноламіну (0,24 мл) та трет-бутил 42,79 (m, 4H), 2,66 & 2,43 (t, 2H), 1,20-1,17 (m, 6H). оксопіперидин-1-карбоксилату (0,80 г) у сухому d) 3-[2-(4-Бромфент)етокси]-N-(2-оксоетил)-Nетанолі (10 мл) та гідровано при 2 бар протягом 26 фенетил-пропанамід годин. Розчин було профільтровано через фільтр 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-(2,2-діетоксіетил)зі скляного волокна та фільтрат концентровано під N-фенетил-пропанамід (Приклад 10с) 0,72 г) було вакуумом, отримуючи підзаголовну сполуку (0,98 г) розчинено у безводному діоксані (15 мл) та оброяк блідо-жовту оливу. 1 блено концентрованою гідрохлоридною кислотою Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  4,05 (d, 1H), 3,61 та (10 мл) та це перемішували протягом 1 години. 3,18 (2xt, 3H), 3,64-3,56 та 3,45-3,36 (2 x m, 1H), Реакційну суміш тоді виливали у дихлорметан (15 2,84-2,74 (m, 3H), 2,69-2,60 та 2,46-2,42 (2 x m, 1H), мл), її було промито водою (2x30 мл) та розчином 2,42 (br. s, 4H), 1,90-1,86 та 1,65-1,62 (2 x m, 2H), солі (30 мл). Органічний прошарок було відокрем1,49 (9H, s). лено, висушено безводним магній сульфатом, b) трет-бутил 4-{(2-гідроксіетил)[3-(2профільтровано та концентровано, отримуючи фенілетокси)пропаноїл]аміно}піперидин-1підзаголовну сполуку (0,54 г) як в'язку оливу. карбоксилат m/e 418,2 [М+Н]+ 3-Фенетилоксипропанову кислоту (0,779 г) бу1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, присутні ротамери)  ло розчинено у дихлорметані (10 мл) та обробле9,45 (s, 1H), 7,41-7,22 (m, 5H), 7,16-7,13 (d, 2H), но оксалілхлоридом (0,69 мл). Утворений розчин 7,08-7,05 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 6H), перемішували при кімнатній температурі протягом 2,85-2,79 (m, 4H), 2,51 & 2,39 (t, 2H), 1 години. Розчин тоді концентрували та відганяли e) 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-[2-[2-(4азеотропною перегонкою з дихлорметаном (3x4 гідрокси-2-оксо-3H-бензотіазол-7мл). Залишок було розчинено у дихлорметані (4 іл)етиламіно]етил]-N-фенетил-пропанамід мл) та додано, порціями при перемішуванні, до 3-[2-(4-Бромфеніл)етокси]-N-(2-оксоетил)-Nрозчину трет-бутил 4-[(2фенетил-пропанамiд (Приклад 10d), 0,54 г) було гідроксіетил)аміно]піперидин-1-карбоксилату (Прирозчинено у метанолі (25 мл) та оброблено 7-(2клад 11а), 0,95 г) та триетиламіну (1,39 мл), розчиаміноетил)-4-гідрокси-3H-бензотіазол-2-ону гідронених у дихлорметані (30 мл). Утворений розчин хлоридом (0,32 г), оцтовою кислотою (0,5 мл) та перемішували протягом 20 годин. Суміш було водою (1,5 мл). Утворену суміш перемішували при промито 2М гідрохлоридною кислотою (2x10 мл) кімнатній температурі протягом 2 годин та тоді та тоді розчином солі (15 мл), висушено безводнатрій ціано-борогідрид (0,05 г) було додано та ним магній сульфатом, профільтровано та конценреакційну суміш перемішували протягом ночі. Сутровано, отримуючи блідо-жовту оливу. Очистка міш було концентровано під вакуумом та залишок флеш-хроматографією через силікагель, елюючи з було перенесено у метанол (25 мл) та абсорбоваградієнтом 0-4% метанолу у дихлорметані дала но на силікагель. Абсорбовану суміш було очищепідзаголовну сполуку (0,93 г) як безбарвну оливу. 1 но флеш-хроматографією, отримуючи заголовну Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  7,31-7,19 (m, 5H), сполуку (0,51 г), як кристалічний жовтий твердий 4,52-4,43 (m, 1H), 4,18-4,05 (br. m, 2H), 4,05-3,95 матеріал. (m, 2H), 3,86 (q, 3H), 3,73-3,61 (m, 4H), 3,47-3,37 m/e 610,4 [М+Н] + (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 4H), 1,671 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3, присутні ротамери)  1,59 (m, 4H), 1,57 (s, 9H). 7,31-7,00 (m, 9H), 6,73-6,69 (m, 1Н), 6,59 & 6,46 (d, c) трет-бутил 4-{(2-{[2-(4-гідрокси-2-оксо-2,31H), 3,75-3,58 (m, 4H), 3,50-3,47 (m, 4H), 2,97 & дигідро-1,3-бензотіазол-7-іл)етил]аміно}етил)[3-(22,91 (t, 2H), 2,83-2,68 (m, 8H), 2,60 & 2,42 (t, 2H). фенілетокси)пропаноїл]аміно}піперидин-1Приклад 11 карбоксилат N-{2-[2-(4-Гідрокси-2-оксо-2,3-дигідроРозчин диметилсульфоксиду (0,090 мл) у дихбензотіазол-7-іл)-етиламіно]-етил}-3-фенетилоксилорметані (10 мл) було охолоджено до -78°С та N-піперидин-4-ілпропанамід було додано оксалілхлорид (0,12 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин та тоді було додано розчин трет-бутил 4-{(2гідроксіетил)[3-(2фенілетокси)пропаноїл]аміно}піперидин-1карбоксилату (Приклад 11b), 0,50 г) у дихлорметані (10 мл) та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 15 хвилин. Триетиламін (0,34 мл) було додано та це перемішували при -78°С протягом 15 хвилин. Реакційній суміші було надано змогу нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш було промито насиченим розчином натрій гідрокарбонату (20 мл), тоді розчином солі (2x20 мл), висушено безводним магній сульфатом, профільтровано та концентровано під вакуумом. Сирий продукт було розчинено у метаa) трет-бутил 4-[(2нолі (20 мл) та було додано 7-(2-аміно-етил)-4гїдроксіетил)аміно]піперидин-1-карбоксилат гідрокси-3H-бензотіазол-2-он гідрохлорид (0,27 г) Густу суспензію 10% паладію на активованому разом з оцтовою кислотою (0,1 мл) та водою (0,15 вугіллі (каталітичний) у сухому етанолі (3 мл) та мл). Після перемішування при кімнатній темпераоцтовій кислоті (5 крапель) було додано до розчи