Кристалічна форма 3-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-(4-метоксифеніл)-6-[4-(2-оксо-2н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону як інгібітор фактора ха

1. Форма N-1 кристалічного 3-(1-гідрокси1-метилетил)-1-(4-метоксифеніл)-6-[4-(2-оксо-2Нпіридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4с]піридин-7-ону, яка відрізняється тим, що має параметри елементарної комірки, що дорівнюють наступному: виміри комірки а = 9,534 (1) Å b = 9,842 (1) Å с = 13,469 (1) Å = 87,95 (1) = 83,18 (1) = 70,22 (1) просторова група Р-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно + 22 °С. 2. Форма N-1 за п. 1, яка відрізняється тим, що може бути описана дробовими атомними координатами, що є такими, як наведено в табл. 3. 3. Форма N-1 за п. 1, яка відрізняється тим, що може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку, що відповідає показаній на Фіг. 1. 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується кристалічних форм 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7-ону і його сольватів; способів їх одержання; фармацевтичних композицій на їх базі; а також способів лікування тромбоемболічних розладів. Активований фактор Xa, практична роль якого полягає, головним чином, в утворенні тромбіну шляхом обмеженого протеолізу протромбіну, відіграє центральну роль, яка пов'язує внутрішні і зовнішні механізми активації в кінцевому загальному шляху коагуляції крові. Утворення тромбіну, кінцевої серинпротеази в шляху для утворення зсідка фібрину, з його прекурсора збільшується при утворенні комплексу протромбінази (фактор Xa, фактор V, Ca2+ і фосфоліпід). Оскільки обчислено, що одна молекула фактора Xa може утворювати 138 молекул тромбіну (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), інгібування фактора Xa може бути більш ефективним з точки зору переривання системи коагуляції крові, ніж інактивація тромбіну. В Патентній заявці США №2003/0191115, яка включена до даного опису шляхом посилання, розкритий 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7он (далі має назву "Сполука (І)"): Сполука (І) являє собою надзвичайно потужний і селективний інгібітор фактора коагуляції Xa, придатний для профілактики або лікування тромбоемболічних розладів. Лікування або профілактика наведених вище розладів може здійснюватися шляхом введення терапевтично ефективної кількості Сполуки (І) суб'єкту — людині або тварині, що потребує такого лікування або профілактики. Лікування Сполукою (І) може здійснюватися шляхом її використання як єдиної складової, як інгредієнта фармацевтичної композиції або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Сполука (І) може бути введена 91529 4 перорально, шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії, у вигляді внутрішньовенного болюсу або будь-яким іншим придатним способом, таким чином, що він переважно дозволяє досягти бажаного ефекту запобігання індукованому фактором Xa утворенню тромбіну з протромбіну. Раніше не було відомо про існування кристалічних форм Сполуки (І). Існує потреба в кристалічних формах, які можуть продемонструвати бажані та корисні хімічні і фізичні властивості. Також існує потреба в надійних і відтворюваних способах одержання, очищення та введення в лікарські форми Сполуки (І), що дозволило б її комерціалізацію. Даний винахід спрямований на вказані, а також на інші важливі аспекти. Даний винахід пропонує кристалічні форми Сполуки (І): способи одержання таких форм; фармацевтичні композиції, що містять такі форми; а також способи лікування тромбоемболічних розладів за допомогою таких кристалічних форм або таких фармацевтичних композицій. Варіанти вказаних кристалічних форм включають описані в даному описі Форми N-1, N-3, Н2-2, DC-4 та EGDA.5-5. Назви, які використовуються в даному описі для посилання на конкретну форму, наприклад "N-1", тощо, не повинні вважатися обмеженням з точки зору будь-якої іншої субстанції, що володіє подібними або ідентичними фізико-хімічними характеристиками, але скоріше слід розуміти, що вказані позначення являють собою прості ідентифікатори, які слід інтерпретувати у відповідності до характеристичної інформації, також наведеної в даному описі. Вказані та інші аспекти винаходу будуть краще зрозумілими з наступного детального опису. Винахід проілюстрований посиланням на додані фігури, які описані нижче. Фігура 1 демонструє обчислені (22°C) та одержані експериментально (кімнатна температура) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми N-1 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. 5 Фігура 2 демонструє обчислені (22°C) та одержані експериментально (кімнатна температура) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми N-3 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 3 демонструє обчислені (-50°С) та одержані експериментально (-50°С) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми N-3 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4с]піридин-7-ону. Фігура 4 демонструє одержані на практиці (кімнатна температура) та обчислені (кімнатна температура і -50°C) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми Н2-2 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7ону. Фігура 5 демонструє обчислені (22°С) та одержані експериментально (кімнатна температура) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми DC-4 кристалічного 3(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 6 демонструє обчислені (-50°С) та одержані експериментально (-50°С) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми DC-4 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4с]піридин-7-ону. Фігура 7 демонструє термограму диференціальної сканувальної калориметрії Форми N-1 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7ону. Фігура 8 демонструє термограму диференціальної сканувальної калориметрії Форми N-3 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7ону. Фігура 9 демонструє термограму диференціальної сканувальної калориметрії Форми Н2-2 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7ону. Фігура 10 демонструє термограму диференціальної сканувальної калориметрії Форми DC-4 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4метокси-феніл)-6-[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)феніл]-1,4,5,6-тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7ону. Фігура 11 демонструє криву термогравіметричного аналізу Форми N-1 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2 91529 6 оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 12 демонструє криву термогравіметричного аналізу Форми N-3 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 13 демонструє криву термогравіметричного аналізу Форми Н2-2 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 14 демонструє криву термогравіметричного аналізу Форми DC-4 кристалічного 3-(1гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6-тетрагідропіразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Фігура 15 демонструє обчислені (22°С) та одержані експериментально (кімнатна температура) моделі рентгеноструктурного аналізу порошку (CuK = 1,5418Å) Форми EGDA.5-5 кристалічного 3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-(4-метокси-феніл)-6[4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-феніл]-1,4,5,6тетрагідро-піразоло[3,4-с]піридин-7-ону. Даний винахід забезпечує, як мінімум в своїй частині, кристалічні форми Сполуки (І) як новий матеріал, зокрема у фармацевтично прийнятній формі. Термін "фармацевтично прийнятний" в даному описі означає ті сполуки, матеріали, композиції та/або лікарські форми, які в контексті медичного діагнозу є придатними для контакту з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем та ускладнень, з розумним співвідношенням користь/ризик. У деяких переважних варіантах Сполука (І) має істотною мірою чисту форму. Термін "істотною мірою чиста" в даному описі означає сполуку, чистота якої більше, ніж приблизно 90%, зокрема більше, ніж 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 і 99% (мас), в тому числі дорівнює приблизно 100% (мас.) Сполуки (І) на базі маси сполуки. Решта матеріалу включає іншу(і) форму(и) сполуки та/або реакційні домішки та/або домішки обробки, що утворилися в процесі одержання. Наприклад, кристалічна форма Сполуки (І) може вважатися істотною мірою чистою в тому, що вона має чистоту більше, ніж 90% (мас.) за даними вимірювання за допомогою засобів, що були на той час відомими і загальновизнаними в рівнітехніки, де решта матеріалу, менш ніж 10% (мас), включає іншу(і) форму(и) сполуки та/або реакційні домішки та/або домішки обробки. В даному описі "поліморф" означає кристалічні форми, що мають такий же хімічний склад, але інше просторове розташування молекул та/або іонів, що утворюють кристал. В даному описі "сольват" означає кристалічну форму молекули та/або іонів, яка додатково включає молекули розчинника або розчинників, включені в кристалічну структуру. Молекули розчинника в сольваті можуть бути присутні з регулярним розташуванням та/або з нерегулярним розташуванням. Сольват може включати стехіометричну або нестехіометричну кількість молекул розчинника. Наприклад, сольват з нестехіометричною кількістю 7 91529 8 молекул розчинника може бути результатом часткової втрати розчинника з сольвату. В даному описі "аморфний" означає тверду форму молекули та/або іонів, яка не є кристалічною. Аморфна тверда речовина не виявляє моделі рентгеноструктурного аналізу порошку з гострими максимумами. Сполука (І) може бути виготовлена з викорис танням способів, добре відомих кваліфікованому фахівцю в галузі органічного синтезу, а також способів, розкритих в опублікованій заявці США 2003/0191115 та заявках США 11/234,942, 11/235,647 і 11/235,731, розкриття яких, таким чином, включено до даного опису шляхом посилання у всій їх повноті. Сполука (І) утворюється із Сполуки (II) в інертній атмосфері, звичайно N2, шляхом забезпечення контакту 2-гідрокси-піридину, в присутності CuI та калію трет-бутоксиду, з 1,10-фенантроліном в ДМФА. Реакційну суміш нагрівають до 125°С, витримуючи при цій температурі протягом 19-24 год. Одразу після досягнення кінцевої точки реакційну суміш охолоджують приблизно до 125°С і додають твердий калію фосфат у вигляді порошку. Після перемішування протягом 45 хвилин повільно додають розчин гідроксиду амонію і продовжують перемішування протягом 30 хвилин, в ході якого продукт кристалізується. Одержану суспензію далі фільтрують і промивають по черзі розчином гідроксиду амонію, водою та МТБЕ. Ізольований кінцевий продукт сушать при 50-60°С під вакуумом. Можуть бути забезпечені зразки кристалічних форм з істотною мірою чистою фазовою гомогенністю, що вказує на присутність домінуючої кількості єдиної кристалічної форми і, необов'язково, незначних кількостей однієї або більше інших кристалічних форм. Присутність більш ніж однієї кристалічної форми в зразку може бути визначена за такими методами, як рентгеноструктурний аналіз порошку (PXRD) або твердофазна спектроскопія ядерного магнітного резонансу (SSNMR). Наприклад, присутність додаткових піків при порівнянні експериментально одержаного зразка PXRD з моделлю імітованого зразка PXRD може показувати більш ніж одну кристалічну форму в зразку. Імітована PXRD може бути обчислена на базі рентгенівських даних для окремого кристалу, див. Smith, D.K., "А FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963. Переважно, кристалічна форма має істотною мірою чисту фазову гомогенність, на що вказує площа додаткових піків, які відсутні на імітованій моделі XRPD, менш ніж 10%, переважно, менш ніж 5%, і більш переважно, менш ніж 2% від загальної площі піків в експериментально одержаній моделі PXRD. Найбільш переважною є кристалічна фор ма, що має істотною мірою чисту фазову гомогенність з площею додаткових піків, які відсутні в імітованій моделі PXRD, менш ніж 1% від загальної площі піків в експериментально одержаному зразку PXRD. Методики одержання кристалічних форм відомі з рівня техніки. Кристалічні форми можуть бути виготовлені за різноманітними способами, в тому числі, наприклад, кристалізацією або перекристалізацією з придатного розчинника, сублімацією, ростом з розплаву, твердофазною трансформацією з іншої фази, кристалізацією з суперкритичної рідини, а також розпиленням крізь сопло. Методи кристалізації або перекристалізації кристалічних форм з суміші розчинників включають, наприклад, випаровування розчинника, зменшення температури суміші розчинників, затравка кристалами перенасиченої суміші розчинників молекули та/або солі, сушіння виморожуванням суміші розчинників, а також додавання антирозчинників до суміші розчинників. Методи кристалізації з високою продуктивністю можуть бути використані для одержання кристалічних форм, в тому числі поліморфів. Кристали лікарських засобів, в тому числі поліморфів, способи одержання і характеристика кристалів лікарських засобів обговорюються в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999. У випадку методів кристалізації, в яких використовуються розчинники, вибір розчинника або розчинників звичайно залежить від одного або більше факторів, таких як розчинність сполуки, техніка кристалізації, а також тиск випарів розчинника. Можуть бути використані комбінації розчинників, наприклад, сполуку можна розчиняти в першому розчиннику для утворення розчину, з подальшим додаванням антирозчиннику для зменшення розчинності сполуки в розчині з утворенням кристалів. Антирозчинник — це розчинник, в якому сполука має низьку розчинність. Придатні розчинники для одержання кристалів включають 9 полярні і неполярні розчинники. В одному способі одержання кристалів Сполуку (І) суспендують та/або перемішують в придатному розчиннику з одержанням рідкої суспензії, яку можна нагрівати для прискорення розчинення. Термін "суспензія" в даному описі означає насичений розчин Сполуки (І), який може також містити додаткову кількість Сполуки (І) з утворенням гетерогенної суміші Сполуки (І) і розчиннику при даній температурі. Придатні в цьому відношенні розчинники включають, наприклад, полярні апротонні розчинники, полярні протонні розчинники, неполярні розчинники, а також суміші двох або більше з вказаних розчинників. Придатні полярні апротонні розчинники включають, наприклад, дихлорметан (CH2CI2 або ДХМ), тетрагідрофуран (ТГФ), ацетон, метилетилкетон (MEK), диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід (ДМАЦ), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)піримідинон (DMPU), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ), N-метилпіролідинон (НМП), формамід, Nметилацетамід, N-метилфомамід, ацетонітрил (АЦН або MeCN), диметилсульфоксид (ДМСО), пропіонітрил, етилформіат, метилацетат (MeOAc), етилацетат (EtOAc), ізопропілацетат (IpOAc) бутилацетат (BuOAc), трет-бутилацетат, гексахлорацетон, діоксан, сульфолан, N,N-диметилпропіонамід, нітрометан, нітробензол і гексаметилфосфорамід. Придатні полярні протонні розчинники включають, наприклад, спирти і гліколі, такі як H2O, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, ізопропанол (ІПА), 1-бутанол (1-BuOH), 2-бутанол (2ВиОН), ізо-бутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2трифторетанол, етиленгліколь, 2-метоксиетанол, 2-етоксиетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або 3пентанол, нео-пентиловий спирт, трет-пентиловий спирт, діетиленгліколю монометиловий ефір, діетиленгліколю моноетиловий ефір, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол, гліцерину і метил-третбутиловий ефір (МТБЕ). Переважні розчинники включають, наприклад, ацетон, H2O, MeCN, CH2CI2, ТГФ, етанол, н-BuOH, 2-BuOH, ІПА та EtOAc. Інші розчинники, придатні для одержання рідких суспензій Сполуки (І), на додаток до тих, приклади яких були наведені вище, будуть очевидні для фахівця в даній галузі на базі на даного розкриття. Кристали затравки можуть бути додані до будь-якої кристалізаційної суміші з метою сприяння кристалізації. Як буде зрозуміло для фахівця в даній галузі, затравку використовують як засіб керування ростом конкретної кристалічної форми або як засоби керування розподілом розміру частинок кристалічного продукту. Відповідно, обчислення необхідних для затравки кристалів залежить від розміру доступної затравки і бажаного розміру середньої частинки продукту, як описано, наприклад, в "Programmed cooling of batch crystallizers," J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Загалом, кристали затравки меншого розміру необхідні для ефективного керування ростом кристалів в серії. Кристали затравки меншого розміру можуть бути одержані 91529 10 шляхом просіювання, помелу або мікронізації кристалів більшого розміру, а також мікрокристалізацією розчинів. Слід звернути увагу на те, що помел або мікронізація кристалів не повинні призводити до будь-яких змін кристалічної структури бажаної кристалічної форми або до перетворення форми (тобто зміна на аморфну форму або інший поліморф). Охолоджену суміш можна фільтрувати під вакуумом, та виділені тверді речовини можна промивати придатним розчинником, таким як розчинник для холодної перекристалізації, і сушити в струмені азоту для одержання бажаної кристалічної форми. Ізольовані тверді речовини можуть бути проаналізовані за допомогою придатної спектроскопічної або аналітичної техніки, такої як SSNMR, DSC, PXRD або подібної, щоб підтвердити утворення переважної кристалічної форми продукту. Кінцева кристалічна форма звичайно утворюється в кількості більше, ніж приблизно 70% (мас.) виходу ізольованої речовини, але переважно, більше, ніж 90% (мас.) на базі маси Сполуки (І), початково використовуваної в методиці кристалізації. При необхідності продукт може бути сумісно помелений або пропущений крізь сито з метою усунення комків продукту. Кристалічні форми можуть бути виготовлені безпосередньо з реакційного середовища кінцевої стадії процесу одержання Сполуки (І). Це може бути досягнуто, наприклад, використанням на кінцевій стадії процесу розчинника або суміші розчинників, з яких може кристалізуватися Сполука (І). Альтернативно, кристалічні форми можуть бути одержані за методами дистиляції або додавання розчинника. Придатні розчинники для цієї мети включають будь-який з розчинників, описаних в даному описі, в тому числі протонні полярні розчинники, такі як спирти, а також апротонні полярні розчинники, такі як кетони. З використанням загальних вказівок реакційна суміш може бути профільтрована для видалення будь-яких небажаних домішок, неорганічних солей, тощо, з подальшим промиванням розчинником реакції або розчинником для кристалізації. Одержаний розчин може бути упарений для видалення надлишку розчинника або газоподібних складових. Якщо використовується дистиляція, кінцева кількість зібраного дистиляту може варіювати в залежності від факторів процесу, в тому числі, наприклад, від розміру ємності, здатності змішування, тощо, з використанням загальних вказівок, реакційний розчин може бути дистильований до приблизно {фракція (1/10)} початкового об'єму перед здійсненням заміни розчинника. Може бути відібраний зразок реакційної суміші і здійснене кількісне визначення ступеню перебігу реакції та % (мас.) продукту у відповідності до стандартних методів обробки. За бажанням, додатковий реакційний розчинник може бути доданий або видалений з метою оптимізації реакційної концентрації. Переважно, кінцеву концентрацію доводять приблизно до 50% (мас); в цій точці звичайно утворюється суспензія. Переважно, можна додавати розчинники безпосередньо до реакційної судини без дистиляції 11 реакційної суміші. Переважними розчинниками для цієї мети є розчинники, які можуть кінець кінцем бути включені до кристалічної решітки, як обговорювалося вище у зв'язку з обміном розчинника. Хоча кінцева концентрація може варіювати в залежності від бажаної чистоти, виходу, тощо, кінцева концентрація Сполуки (І) в розчині переважно становить від приблизно 4% до приблизно 7%. Реакційну суміш можна перемішувати з наступним додаванням розчинника та одночасно нагрівати. Як приклад для ілюстрації, реакційну суміш можна перемішувати протягом приблизно 1 години при нагріванні приблизно до 70°С. Реакційну суміш переважно фільтрують в гарячому стані і промивають розчинником реакції, доданим розчинником або їх комбінацією. Кристали затравки можуть бути додані до будь-якого кристалізаційного розчину, щоб ініціювати кристалізацію. Різні форми, описані в даному описі, можна відрізнити одна від одної шляхом використання різних методів аналізу, відомих середньому фахівцю в даній галузі. Такі методи включають, не обмежуючись ними, твердофазну спектроскопію ядерного магнітного резонансу (SSNMR), рентгеноструктурний аналіз порошку (PXRD), диференційну сканувальну калориметрію (DSC) та/або термогравіметричний аналіз (TGA). Середньому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що модель рентгенівського аналізу може бути одержана з помилкою вимірювання, яка залежить від використаних умов вимірювання. Зокрема, загалом відомо, що значення інтенсивності в моделі рентгеноструктурного аналізу можуть варіювати в залежності від використаних умов вимірювання. Крім того, слід розуміти, що значення відносної інтенсивності також можуть варіювати в залежності від умов експерименту і, відповідно, точний порядок інтенсивності не слід брати до уваги. Додатково, помилка вимірювання кута дифракції для традиційної моделі рентгеноструктурного аналізу звичайно становить приблизно 5% або менше, і такий ступінь помилки вимірювання слід взяти до уваги в тому, що стосується згаданих вище кутів дифракції. Таким чином, повинно бути зрозуміло, що кристалічні форми за даним винаходом не обмежуються кристалічними формами, які забезпечують моделі рентгеноструктурного аналізу, повністю ідентичні моделям рентгеноструктурного аналізу, зображеним на доданих фігурах, розкритих в даному описі. Будь-які кристалічні форми, які забезпечують моделі рентгеноструктурного аналізу, істотною мірою ідентичні розкритим на доданих фігурах, знаходяться в межах даного винаходу. Здатність з'ясувати істотну міру ідентичності моделей рентгеноструктурного аналізу знаходиться в межах компетенції середнього фахівця в даній галузі. В одному аспекті даного винаходу Форма N-1 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 9,534 (1) Å b = 9,842 (1) Å c = 13,469 (1) Å = 87,95 (1) 91529 12 = 83,18 (1) = 70,22 (1) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно +22°С. В іншому аспекті Форма N-1 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 3. В іншому аспекті Форма N-1 може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку (фіг. 1), що включає наступні значення 2 (CuK , = 1,5418Å): 6,6±0,1, 11,3±0,1, 12,5±0,1, 15,6±0,1, 19,2±0,1 та 20,3±0,1 при температурі приблизно 22°С. В іншому аспекті Форма N-1 може бути описана термограмою диференціальної сканувальної калориметрії (фіг. 7), яка демонструє виникнення піку при температурі приблизно 222-226°С. В іншому аспекті Форма N-1 може бути описана кривою термогравіметричного аналізу (фіг. 11), яка демонструє незначну втрату маси до приблизно 200°С. В іншому аспекті Форма N-3 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 8,959 (3) Å b = 9,840 (2) Å с = 14,826 (6) Å = 76,27 (2) = 86,38 (2) = 69,18 (2) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно +22°C. В іншому аспекті Форма N-3 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 8,933 (1) Å b = 9,811 (3) Å с = 14,751 (5) Å = 76,32 (2) = 85,99 (2) = 69,01 (2) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі -50°C. В іншому аспекті Форма N-3 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 4. В іншому аспекті Форма N-3 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 4а. В іншому аспекті Форма N-3 може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку (фіг. 2), що включає наступні значення 2 (CuK = 1,5418Å): 6,1±0,1, 9,9±0,1, 12,2±0,1, 15,4±0,1, 19,3±0,1, 23,1±0,1 та 24,4±0,1 при температурі приблизно 22°С. В іншому аспекті Форма N-3 може бути описа 13 на термограмою диференціальної сканувальної калориметрії (фіг. 8), яка демонструє виникнення піку приблизно при 183-187°С. В іншому аспекті Форма N-3 може бути описана кривою термогравіметричного аналізу (фіг. 12), яка демонструє незначну втрату маси до приблизно 150°С. В іншому аспекті Форма Н2-2 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 16,445 (2) Å b = 17,319 (1) Å c = 18,997 (2) Å = 71,65 (1)(1) = 78,86 (1) = 87,78 (1) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 4, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно -50°С. В іншому аспекті Форма Н2-2 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 5. В іншому аспекті Форма Н2-2 може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку (фіг. 4), що включає наступні значення 2 (CuK = 1,5418Å): 5,4±0,1, 9,7±0,1, 12,2±0,1, 14,6±0,1, 16,2±0,1 та 22,3±0,1 при температурі приблизно 22°С. В іншому аспекті Форма Н2-2 може бути описана термограмою диференціальної сканувальної калориметрії (фіг. 9), яка демонструє ендотерму в інтервалі вище кімнатної температури до 80°С. В іншому аспекті Форма Н2-2 може бути описана кривою термогравіметричного аналізу (фіг. 13), яка демонструє втрату маси приблизно 7,1% приблизно до 80°С. В іншому аспекті Форма DC-4 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 8,951 (2) Å b = 9,789 (3) Å c = 17,263 (4) Å = 69,30 (2) = 83,24 (2) = 69,78 (2) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно +22°С. В іншому аспекті Форма DC-4 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 8,933 (1) Å b = 9,778 (1) Å с = 17,227 (1) Å = 69,19 (1) = 83,06 (1) = 69,66 (1) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, 91529 14 де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно -50°С. В іншому аспекті Форма DC-4 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 6. В іншому аспекті Форма DC-4 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 6а. В іншому аспекті Форма DC-4 може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку (фіг. 5), що включає наступні значення 2 (CuK = 1,5418Å): 5,5±0,1, 11,8±0,1, 13,8±0,1, 15,2±0,1, 18,8±0,1, 21,1±0,1 та 23,8±0,1 при температурі приблизно 22°С. В іншому аспекті Форма DC-4 може бути описана термограмою диференціальної сканувальної калориметрії (фіг. 10), яка демонструє ендотерму в інтервалі приблизно 65-85°C. В іншому аспекті Форма DC-4 може бути описана кривою термогравіметричного аналізу (фіг. 14), яка демонструє втрату маси приблизно 15,2% приблизно до 85°С. В іншому аспекті даного винаходу Форма EGDA.5-5 Сполуки (І) може бути описана параметрами елементарної комірки, що істотною мірою дорівнюють наступним: Виміри комірки: а = 9,005 (3) Å b = 9,854 (2) Å с = 16,283 (5) Å = 84,88 (2) = 81,95 (2) = 68,19 (1) просторова група P-1 молекули/асиметричний одиничний елемент 1, де кристалічна форма знаходиться при температурі приблизно +22°C. В іншому аспекті Форма N-1 може бути описана дробовими атомними координатами, що істотною мірою є такими, як наведено в табл. 7. В іншому аспекті Форма EGDA.5-5 може бути описана моделлю рентгеноструктурного аналізу порошку (фіг. 15), що включає наступні значення 2 (CuK = 1,5418Å): 5,5±0,1, 12,0±0,1, 12,5±0,1, 14,8±0,1, 16,8±0,1, 20,6±0,1, 21,5±0,1, 22,7±0,1 та 24,4±0,1 при температурі приблизно 22°С. Хоча Форма N-1 є термодинамічно більш стабільною при кімнатній температурі, виявлено, що різні форми співкристалізуються з кількох різних сумішей розчинників. Оскільки форма N-3 плавиться приблизно на 40°С нижче за Форму N-1, ці форми є ефективно монотропними, причому Форма N-1 є більш стабільною при всіх температурах. Ізотерми сорбції вологи Форми N-1 вказують на те, що Форма N-1, по суті, є негігроскопічною. Кристалічні форми Сполуки (І), описані в даному описі, можуть бути введені у фармацевтичні композиції та/або використані в терапевтичних та/або профілактичних способах. Вказані способи включають, не обмежуючись ними, введення кристалічної сполуки (І) окремо або в комбінації з одним або більше інших фармацевтично активних агентів, в тому числі агентів, які можуть бути придатними для лікування розладів, згаданих в даному описі. 15 "Терапевтично ефективна кількість" включає кількість кристалічних форм Сполуки (І), яка ефективно інгібує фактор Xa при введенні окремо або в комбінації. Якщо Сполуку (І) застосовують в комбінації з іншим лікарським засобом, комбінація сполук, описана в даному описі, може давати синергічну комбінацію. Синергія, як описано, наприклад, в Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 2755, виникає, коли ефект сполук при введенні в комбінації є сильнішим за адитивний ефект сполук, які вводять окремо. Загалом, синергічний ефект найбільш чітко демонструється на субоптимальних концентраціях сполук. Синергія може виявлятися з точки зору нижчої цитотоксичності, підвищення антитромботичного впливу або деяких інших корисних ефектів комбінації в порівнянні з окремими компонентами. В даному описі "лікування" включає лікування патологічного стану у ссавця, особливо у людини, і включає: (а) запобігання виникненню патологічного стану у ссавця, зокрема, коли такий ссавець схильний до патологічного стану, але поки що не має діагнозу наявності такого стану; (b) гальмування патологічного стану, тобто зупинку розвитку; та/або (с) полегшення патологічного стану, тобто, регрес патологічного стану. Кристалічні форми Сполуки (І) і фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для інгібування фактору Xa. Відповідно, даний винахід пропонує способи лікування та/або профілактики тромбоемболічних розладів у ссавців (тобто, розладів, пов'язаних з фактором Xa). В цілому, тромбоемболічний розлад являє собою захворювання системи кровообігу, спричинене згустками крові (тобто, захворювання, що включають утворення фібрину, активацію тромбоцитів та/або агрегацію тромбоцитів). Термін "тромбоемболічні розлади" в даному описі включає артеріальні тромбоемболічні серцево-судинні розлади, венозні тромбоемболічні серцево-судинні розлади, а також тромбоемболічні розлади в камерах серця. Термін "тромбоемболічні розлади" в даному описі також включає специфічні розлади, вибрані, не обмежуючись ними, з нестабільної стенокардії або інших гострих коронарних синдромів, фібриляції передсердь, першого або поворотного інфаркту міокарду, ішемічної раптової смерті, минущого ішемічного нападу, інсульту, атеросклерозу, оклюзійного захворювання периферичних артерій, тромбозу вен, тромбозу глибоких вен, тромбофлебіту, емболії артерій, тромбозу коронарних артерій, тромбозу мозкових артерій, мозкової емболії, ниркової емболії, легеневої емболії, а також тромбозу, що є результатом (а) протезних клапанів або інших імплантатів, (b) постійно встановлених катетерів, (с) шунтів, (d) екстракорпорального кровообігу, (е) гемодіалізу або (f) інших процедур, в ході яких кров контактує із штучною поверхнею, що сприяє тромбозу. Наголошується, що тромбоз включає оклюзію (наприклад, після обхідного анастомозу) і повторну оклюзію (наприклад, в ході або після підшкірної транслюмінальної ангіопластики коронарних судин). Тромбоемболічні розлади можуть бути результатом різноманітних станів, в тому числі, але 91529 16 не обмежуючись ними, атеросклерозу, хірургічного втручання або ускладнень хірургічного втручання, тривалої іммобілізації, фібриляції передсердь, вродженої тромбофілії, раку, діабету, впливу лікарських засобів або гормонів, а також ускладнень вагітності. Вважається, що антикоагулянтна дія сполук за даним винаходом є результатом інгібування фактора Xa або тромбіну. Способи переважно включають введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості нових кристалів за даним винаходом, переважно в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або допоміжною речовиною. Відносні пропорції активного інгредієнта і носія та/або допоміжної речовини можуть бути визначені, наприклад, за розчинністю і хімічною природою матеріалів, вибраним способом введення і стандартною фармацевтичною практикою. Кристалічні форми Сполуки (І) можна вводити пацієнту в таких лікарських формах для перорального застосування, як таблетки, капсули (кожна з яких включає форми тривалого вивільнення або сповільненого вивільнення), пігулки, порошки, гранули, еліксири, настоянки, суспензії, сиропи та емульсії. Вони також можуть бути введені у вигляді форм для внутрішньовенного (болюс або інфузія), внутрішньочеревинного, підшкірного або внутрішньом'язового введення, причому всі використані лікарські форми добре відомі середнім фахівцям в фармацевтичній галузі. Їх можна вводити окремо, але загалом вони будуть вводитися з фармацевтичним носієм, вибраним на базі вибраного способу введення і стандартної фармацевтичної практики. Схема введення для кристалічних форм Сполуки (І) звичайно буде варіювати в залежності від відомих факторів, таких як фармакодинамічні характеристики конкретного агента, режим і спосіб введення; вид, вік, стать, стан здоров'я, медичний стан і маса тіла реципієнта; природа і тяжкість симптомів; вид супутнього лікування; частота лікування; спосіб введення, функція нирок і печінки пацієнта, а також бажаний ефект. Лікар або ветеринар може визначити і вказати ефективну кількість лікарського засобу, необхідного для запобігання, протидії або зупинки прогресування тромбоемболічного розладу. Очевидно, що декілька лікарських форм можуть вводитися в один і той же час. Дозування кристалічної форми Сполуки (І), яка буде найбільш придатною для профілактики або лікування, може варіювати в залежності від форми введення, вибраної конкретної кристалічної форми сполуки і фізіологічних характеристик конкретного пацієнта, що підлягає лікуванню. Загалом, спочатку можуть бути використані низькі дози і, при необхідності, вони можуть бути поступово збільшені до досягнення бажаного за відповідних обставин ефекту. З використанням загальних вказівок, придатні дози у дорослих можуть варіювати в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 1000мг/кг маси тіла, а також всі комбінації і підкомбінації інтервалів і конкретних доз у вказаному інтервалі. Переважні дози можуть становити від приблизно 0,01 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день шляхом інгаля 17 ції, переважно, 0,1-70, більш переважно, 0,520мг/кг маси тіла на день для перорального введення, і від приблизно 0,01 до приблизно 50, переважно, 0,01-10мг/кг маси тіла на день для внутрішньовенного введення. В кожному окремому випадку дози можуть бути визначені у відповідності до факторів, характерних для суб'єкта, який підлягає лікуванню, таких як вік, маса тіла, загальний стан здоров'я та інші характеристики, які можуть вплинути на ефективність лікарського засобу. Кристалічні форми Сполуки (І) можна вводити в єдиній добовій дозі, або загальна добова доза може бути розділена на два, три або чотири прийоми щодня. Для перорального введення в твердій формі, такій як таблетка або капсула, кристалічні форми Сполуки (І) можуть бути поєднані з нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магнію, дикальцію фосфат, сульфат кальцію, маніт, сорбіт, тощо. Переважно, на додаток до активного інгредієнта, тверді лікарські форми можуть містити цілий ряд додаткових інгредієнтів, що в даному описі мають назву "допоміжних речовин". Вказані допоміжні речовини включають, серед іншого, наповнювачі, зв'язувальні агенти, змащувальні агенти, засоби для зменшення зчеплення та дезінтегранти. Також можуть бути включені барвники. "Наповнювачі" в даному описі означають агенти, які створюють масу або об'єм препарату, щоб виготовляти таблетку практичним розміром для компресії. Прикладами наповнювачів є лактоза і целюлоза. "Зв'язувальні агенти" в даному описі означають агенти, які використовують для надання зв'язувальних якостей матеріалу у вигляді порошку з метою забезпечення того, що таблетка залишиться неушкодженою після пресування, а також для покращення плинності порошку. Прикладами типових зв'язувальних агентів є лактоза, крохмаль і різноманітні цукри. "Змащувальні агенти" у відповідності до даного опису виконують декілька функцій, в тому числі запобігають прилипанню таблеток до устаткування преса і покращують потік грануляту до пресування або інкапсулювання. Змащувальні агенти в більшості випадків являють собою гідрофобні матеріали. Однак, надмірне використання змащувальних агентів є небажаним, оскільки це може призводити до утворення препарату із зменшеним розпаданням та/або затримкою розчинення субстанції лікарського засобу. "Засоби для зменшення зчеплення" в даному описі означають субстанції, які можуть покращувати характеристики плинності матеріалу для грануляції. Приклади засобів для зменшення зчеплення включають тальк і колоїдний кремнію діоксид. "Дезінтегранти" в даному описі означають субстанції або суміші субстанцій, які додають до препарату, щоб полегшити руйнування або розпад твердої лікарські форми після введення. Матеріали, які можуть виконувати роль дезінтегрантів, включають різні види крохмалю, глину, целюлозу, альгін, камедь і поперечно зшиті полімери. Група дезінтегрантів, позначена як "супердезінтегранти", загалом використовується в невеликих кількостях в твердих лікарських формах, звичайно від 1 до 10 % (мас.) 91529 18 на базі загальної маси лікарської форми. Кроскармелоза, кросповідон і натрій крохмаль гліколят являють собою приклади поперечно-зшитої целюлози, поперечно-зшитого полімеру і поперечнозшитого крохмалю, відповідно. Натрій крохмаль гліколят набухає в 7-12 разів менше ніж за 30 секунд, і, таким чином, здійснює ефективну дезинтеграцію грануляту, який його містить. Дезінтегрант, який переважно використовують в даному винаході, вибраний з групи, що включає різні види модифікованого крохмалю, натрій кроскармелозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу та кросповідон. Більш переважним дезінтегрантом за даним винаходом є модифікований крохмаль, такий як натрій крохмаль гліколят. Переважні носії включають капсули або пресовані таблетки, в тому числі тверді фармацевтичні лікарські форми, описані в даному описі. Переважні форми капсул або пресованих таблеток загалом містять терапевтично ефективну кількість кристалічних форм Сполуки (І) та один або більше дезінтегрантів в кількості більше ніж приблизно 10% (мас.) по відношенню до загальної маси вмісту капсули або загальної маси таблетки. Переважні препарати у формі капсул можуть містити кристалічні форми Сполуки (І) в кількості від приблизно 5 до приблизно 1000мг/капсулу. Переважні препарати у формі пресованих таблеток містять кристалічні форми Сполуки (І) в кількості від приблизно 5мг до приблизно 800мг/таблетку. Більш переважні препарати містять вид приблизно 50 до приблизно 200мг/капсулу або пресовану таблетку. Переважно, лікарська форма у вигляді капсули або пресованої таблетки містить терапевтично ефективну кількість Форми N-1 Сполуки (І); поверхневоактивну речовину; дезінтегрант; зв'язувальний агент; змащувальний агент; і необов'язково додаткову фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, таку як наповнювачі, засоби для зменшення зчеплення, тощо; де дезінтегрант вибраний з різних видів модифікованого крохмалю, натрію кроскармелози, кальцію карбоксиметилцелюлози та кросповідону. Для перорального введення у вигляді рідких лікарських форм кристалічні форми Сполуки (І) можуть бути поєднані з будь-яким неотруйним фармацевтично прийнятним інертним носієм для перорального застосування, таким як етанол, гліцерин, вода, тощо. Рідка композиція може містити підсолоджувач, який робить смак композиції більш прийнятним. Підсолоджувач може бути вибраний з цукру, такого як сахароза, маніт, сорбіт, ксиліт, лактоза, і т. п., або замінника цукру, такого як цикламат, сахарин, аспартам, і т. п. Якщо замінники цукру вибрані як підсолоджувач, кількість, яку використовують в композиціях за даним винаходом, буде значно меншою ніж у випадку, коли використовують цукор. Приймаючи це до уваги, кількість підсолоджувача може знаходитися в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 50 % (мас), включаючи всі комбінації і підкомбінації інтервалів і конкретних кількостей у вказаних межах. Переважний інтервал кількостей становить від приблизно 0,5 до приблизно 30% (мас). 19 Більш переважними підсолоджувачами є цукри, і особливо сахароза. Виявлено, що розмір частинок порошкоподібної сахарози для використання здійснює істотний вплив на зовнішній вигляд готової композиції та прийнятність її смаку. Переважний розмір частинок компоненту сахарози для використання знаходиться в інтервалі від 200 до