Композиції та способи лікування захворювань кишечнику з використанням гранульованого мезаламіну

Реферат: Винахід стосується застосування складу з уповільненим і пролонгованим вивільненням у вигляді чотирьох капсул з желатиновою оболонкою, кожна з яких містить 0,375 грама гранульованого мезаламіну, один раз на добу зранку незалежно від приймання їжі, для підтримки ремісії виразкового коліту. UA 108838 C2 (12) UA 108838 C2 UA 108838 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на родинні заявки Дана заявка належить до попередніх заявок US № 61/102807 та 61/109708, що подані 3 жовтня 2008 і 30 жовтня 2008 року, відповідно. Ці заявки включені в даний опис як посилання в повному обсязі. Рівень техніки Виразковий коліт (ВК) є ідіопатичним неспецифічним запальним захворюванням слизової оболонки товстого кишечнику, що характеризується хронічним зворотньо-ремітуючим плином. Період гострого виразкового коліту характеризується хронічною діареєю, ректальними кровотечами й болями в черевній порожнині. Об'єм стулу напряму корелює з важкістю захворювання, тому що з посиленням запалення слизової оболонки товстої кишки відбувається значне зниження абсорбції води й електролітів. Недостатня кількість води й електролітів може привести до зневоднювання, втрати маси тіла й порушення рівня електролітів у сироватці. Запалення слизової оболонки приводить до ерозії, яка може викликати в остаточному підсумку ректальні кровотечі. У міру прогресування захворювання часто розвиваються анемія й гіпоальбумінемія. Запалення слизової оболонки також може привести до спазмів гладкої мускулатури, що у свою чергу супроводжується позивами до дефекації й тенезмам. Систематичні прояви включають анорексію, втрату маси тіла, втому, лихоманку, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит, очні запалення, тривогу, тахікардію й відхилення функціональних проб печінки (ФПП). ВК також може значно впливати на психологію й соціальну поведінку уражених суб'єктів. Етіологія й патогенез ВК залежать від безлічі факторів і повністю не вивчені. По одній з теорій, дане захворювання розвивається в результаті патологічної активації імунної системи слизової оболонки, що призводить до запальної відповідної реакції. Припускають, що в розвитку патологічної активації відіграють роль генетична схильність і/або фактори навколишнього середовища. ВК найбільш широко розповсюджений у Північній Європі й Сполучених Штатах Америки, меншою мірою розповсюджений на Близькому Сході й у Південній півкулі й рідко зустрічається в Південній Америці, Азії й Африці. Річний показник захворюваності коливається від 10,4 до 12,0 випадків на 100000 людей з поширеністю від 35 до 100 випадків на 100000 людей. Хоча ВК може розвиватися в будь-якому віці, максимальна захворюваність припадає на вік від 15 до 25 років і від 55 до 65 років. Захворюваність виразковим колітом на 30 % вище в жінок і максимальна захворюваність характерна для єврейського населення. Ціль лікування ВК полягає в індукції й підтримці ремісії, а також у підвищенні якості життя. Періоди ремісії в суб'єктів з виразковим колітом (час, протягом якого не спостерігається симптомів захворювання) можуть становити місяці або роки, однак, в остаточному підсумку, у більшості суб'єктів можуть знову розвиватися симптоми захворювання. Активне лікування означає лікування в період прояву активних симптомів захворювання. Підтримуюче лікування полягає в підтримці їх стану при повній або частковій відсутності захворювання. Підтримуюче лікування лікарськими засобами необхідно проводити протягом тривалого періоду часу. Клінічна ефективність перорального введення сполук мезаламіну при лікуванні ВК обумовлена доставкою інактних молекул до слизової оболонки товстого кишечнику без розкладання лікарського засобу в процесі травлення. У цей час для лікування мезаламіном перорально використовують 3 типи систем доставки: (1) система, що включає ковалентнозв'язаний через азо-зв'язок лікарський засіб, який вивільняється в товстій кишці під дією бактерій товстої кишки (азулфідін, дипентум® у капсулах (олсалазин) і балсалазид, (2) система з полімерним покриттям (асазол® мезаламін, таблетки пролонгованого дії), що забезпечують вивільнення лікарського засобу при досягненні необхідної величини рН у шлунково-кишковому тракті, і (3) системи пролонгованого дії (пентаза® у капсулах). Проблеми, характерні для інших складів, включають зміну швидкості вивільнення для одного і того самого складу мезаламіну, наприклад, передчасне вивільнення, ймовірність демпінгу дози й чутливість до факторів, які можуть викликати підвищення кислотності рН у шлунку й передчасне вивільнення мезаламіну (наприклад, при прийманні їжі). Приклади складів мезаламіну описані в патентах US 6277412 і 6,551,620 і в заявці на патент US 2003/0133983. Безліч суб'єктів, що страждають від захворювань кишечнику (ЗК), таких як виразковий коліт, дивертикуліт, хвороба Крона й запальне захворювання кишечнику, практично не піддаються лікуванню з використанням сучасних складів лікарських засобів. Короткий виклад суті винаходу Дійсний винахід належить до комбінацій і способів лікування порушень шлунково-кишкового тракту, таких як, наприклад запальні порушення шлунково-кишкового тракту, хвороба 1 UA 108838 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 роздратованого кишечнику, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, функціональні порушення шлунково-кишкового тракту, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), хвороба Крона, виразковий коліт і дивертикуліт, запальні захворювання кишечнику й гастропарез, з використанням мезаламіну в гранульованій формі. В одному об'єкті дійсного винаходу пропонуються способи лікування суб'єкта з діагнозом порушення шлунково-кишкового тракту, що включають введення суб'єкту ефективної кількості складу гранульованого мезаламіну, при цьому спостерігається лікувальна дія. В одному варіанті здійснення дійсного винаходу попередній курс лікування суб'єкта іншим складом мезаламіну виявився неефективним. В іншому варіанті порушення шлунково-кишкового тракту вибирають із групи, що включає: хвороба роздратованого кишечнику, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, функціональні порушення шлунково-кишкового тракту, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), хвороба Крона, виразковий коліт (ВК), ВК в активній фазі, ВК у фазі ремісії, дивертикульоз, запальне захворювання кишечнику й гастропарез. У ще одному варіанті ефективна кількість складу гранульованого мезаламіну становить від приблизно 0,5 до приблизно 4 г на добу. В одному варіанті ефективна кількість складу гранульованого мезаламіну становить приблизно 1,5 г на добу. В іншому варіанті ефективна кількість складу гранульованого мезаламіну становить приблизно 3 г на добу. У ще одному варіанті1,5 г складу гранульованого мезаламіну вводять чотири рази на добу в разовій дозі 375 мг. В одному варіанті в суб'єкта підтримується ремісія захворювання шлунково-кишкового тракту. В іншому варіанті в суб'єкта не спостерігаються рецидиви захворювання шлунковокишкового тракту. У ще одному варіанті склад гранульованого мезаламіну вводять один раз на добу. В одному об'єкті способи лікування суб'єкта, що страждає від виразкового коліту (в активній формі або у фазі ремісії), включають введення суб'єкту ефективної кількості складу гранульованого мезаламіну один раз на добу, при цьому спостерігається лікувальний ефект. В іншому варіанті в суб'єкта підтримується ремісія виразкового коліту. У ще одному варіанті в суб'єкта зберігається період без рецидиву виразкового коліту. В одному варіанті склад гранульованого мезаламіну являє собою склад з уповільненим і пролонгованим вивільненням. У ще одному варіанті термін склади з "уповільненим і пролонгованим" вивільненням включають склади, з яких спочатку відбувається вивільнення мезаламіну в подвздошній кишці, а потім вивільнення мезаламіну триває в термінальному відділі подвздошної кишки й товстої кишки. В одному об'єкті дійсного винаходу пропонуються способи лікування суб'єкта, що страждає від порушення шлунково-кишкового тракту, у якого зареєстрована неефективність лікування негранульованим складом мезаламіну 5-ASA і який не піддається такому лікуванню, і зазначені способи полягають у введенні суб'єкту ефективної кількості складу гранульованого мезаламіну, при цьому спостерігається лікувальний ефект. В іншому об'єкті дійсного винаходу пропонуються способи лікування суб'єкта, що страждає від порушення шлунково-кишкового тракту, які полягають у введенні суб'єкту ефективної кількості складу гранульованого мезаламіну, причому лікування суб'єкта іншим складом мезаламіну є неефективним, при цьому спостерігають лікувальний ефект. У ще одному об'єкті дійсного винаходу пропонуються способи лікування суб'єкта, що страждає від порушення шлунково-кишкового тракту, які полягають у введенні суб'єкту ефективної кількості складу гранульованого мезаламіну перорально зранку один раз на добу. В одному об'єкті дійсного винаходу пропонуються способи лікування або підтримування ремісії виразкового коліту, які полягають у введенні суб'єкту від приблизно 0,75 г до приблизно 4 г складу гранульованого мезаламіну перорально один раз на добу зранку. В одному варіанті суб'єкту вводять приблизно 1,5 г складу гранульованого мезаламіну. У ще одному варіанті вводять приблизно 3 г складу гранульованого мезаламіну. В одному варіанті склад гранульованого мезаламіну вводять незалежно від прийом їжі. В іншому варіанті склад гранульованого мезаламіну вводять під час або після приймання їжі. У ще одному варіанті склад гранульованого мезаламіну не рекомендується вводити з антацидними лікарськими засобами. В одному варіанті чотири капсули містять добову дозу складу гранульованого мезаламіну 1,5 г. В іншому варіанті кожна із чотирьох капсул містить 0,375 г мезаламіну. У ще 2 UA 108838 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одному варіанті кожна із чотирьох капсул містить від приблизно 0,25 г до приблизно 0,45 г мезаламіну. В одному варіанті способи додатково включають оцінку функції нирок до введення складу гранульованого мезаламіну. В іншому варіанті лікування протипоказане у випадку, якщо в суб'єкта спостерігається гіперчутливість до саліцилатів або аміносаліцилатів. У ще одному варіанті склад гранульованого мезаламіну включає аміносаліцилат для місцевого введення. В одному варіанті склад гранульованого мезаламіну являє собою склад із пролонгованим вивільненням. В одному варіанті термін "пролонговане вивільнення" означає вивільнення мезаламіну через просвіт товстої кишки. В іншому варіанті термін "уповільнене вивільнення" означає вивільнення в діапазоні pН від приблизно 5,7 до приблизно 7. У ще одному варіанті вповільнене вивільнення означає вивільнення при pН приблизно 6. В одному варіанті лікування суб'єкта іншим складом мезаламіну є неефективним. В іншому варіанті в суб'єкта не спостерігається рецидивів. Описаний у даному контексті аміносаліцилат для місцевого введення (наприклад, склад гранульованого мезаламіну), призначений для підтримки ремісії виразкового коліту в суб'єкта, наприклад, людини. В одному варіанті суб'єктом є доросла людина. В інших варіантах суб'єктом є підліток або дитина. У ще одному варіанті склад гранульованого мезаламіну вводять для підтримки ремісії виразкового коліту в суб'єктів у віці 18 років і більше. В одному варіанті чотири капсули складу гранульованого мезаламіну вводять один раз на добу (наприклад, у дозі 1,5 г/доб) зранку, вдень або ввечері під час або після приймання їжі. У кращому варіанті склад гранульованого мезаламіну в капсулах вводять один раз на добу (наприклад, у дозі 1,5 г/доб) зранку, під час або після приймання їжі. В іншому варіанті склад гранульованого мезаламіну не вводять разом з антацидними лікарськими засобами. Залежно від типу покриття, яке нанесено на склад гранульованого мезаламіну, розчинення активного компонента залежить від величини рН. В одному варіанті склад гранульованого мезаламіну вводять у вигляді капсул із пролонгованим вивільненням, причому кожна капсула містить по 0,375 г кожна. В іншому варіанті зазначена доза, необхідна для підтримки ремісії виразкового коліту в дорослих суб'єктів, становить 1,5 г (чотири капсули, що містять склад гранульованого мезаламіну) перорально один раз на добу зранку незалежно від приймання їжі. У ще одному варіанті суб'єкту з гіперчутливістю до саліцилатів, аміносаліцилатів або кожного з компонентів складу гранульованого мезаламіну протипоказане введення складу гранульованого мезаламіну. В одному варіанті суб'єкта інформують про те, що в результаті введення складу гранульованого мезаламіну може відбутися ушкодження нирок. В іншому варіанті проводять оцінку функції нирок на початку лікування. У ще одному варіанті проводять оцінку функції нирок на початку лікування мезаламіном або перед початком лікування. В інших варіантах періодично проводять оцінку функції нирок у ході всього періоду лікування. У ще одному варіанті суб'єкта інформують про те, що можуть розвиватися симптоми загострення коліту. В інших варіантах суб'єкта інформують про те, що суб'єктам із захворюванням нирок при прийманні складу гранульованого мезаламіну слід дотримуватися обережності. У деяких варіантах у суб'єктів літнього віку проводять аналіз крові в ході всього періоду лікування гранульованим складом мезаламіну. В інших варіантах суб'єкта інформують про те, що склад гранульованого мезаламіну містить аспартам. У ще одному варіанті суб'єкта інформують про те, при прийманні складу гранульованого мезаламіну слід дотримуватися обережності при захворюваннях печінки. В одному варіанті суб'єкта інформують про те, що можуть розвиватися негативні реакції, пов'язані із введенням складу гранульованого мезаламіну. В іншому варіанті зазначені негативні ефекти включають, наприклад (кількість випадків ≥3 %), головний біль, діарею, біль у верхньому відділі черевної порожнини, нудоту, назофарингіт, грип або грипоподібне захворювання, синусит. У ще одному варіанті склад гранульованого мезаламіну являє собою капсули пролонгованого вивільнення, що містять 0,375 г мезаламіну в кожній капсулі. В одному варіанті склад гранульованого мезаламіну являє собою капсули з уповільненим і пролонгованим вивільненням, що містять 0,375 г мезаламіну в кожній капсулі. В іншому варіанті суб'єкта інформують про те, що при введенні мезаламіну може розвиватися синдром гострої непереносимості лікарського засобу, який досить складно 3 UA 108838 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відрізнити від загострення запального захворювання кишечнику. Симптоми включають, наприклад, спазмолітичні, гострі болі в черевній порожнині, діарею із кровотечею, іноді лихоманку, головний біль і висипання. В одному варіанті, якщо передбачається розвиток синдрому непереносимості, то суб'єкту рекомендують негайно припинити лікування гранульованим складом мезаламіну. У ще одному варіанті суб'єкта інформують про те, що в суб'єктів з гіперчутливістю до сульфасалазину можуть розвиватися аналогічні реакції після введення складу гранульованого мезаламіну. В одному варіанті суб'єкта інформують про те, що за даними випробувань in vitro, склад гранульованого мезаламіну не пригнічує метаболізм лікарських засобів, які є субстратами CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4. В іншому варіанті суб'єкта інформують про те, що мезаламін виявлений у грудному молоці в низьких концентраціях, тоді як його N-ацетилметаболіт виявлений у більш високій концентрації. У ще одному варіанті суб'єкта інформують про те, що в клінічних випробуваннях складу гранульованого мезаламіну не брали участь суб'єкти у віці старше 65 років і вище, тобто не досліджували відмінності впливу складу на людей старшого віку й більш молодшого віку. В одному варіанті суб'єкта інформують про те, що при призначенні складу гранульованого мезаламіну літнім суб'єктам слід враховувати більшу ймовірність зниження функції нирок, печінки або серця, а також такі фактори, як такі, що супроводжують захворювання або лікування іншими лікарськими засобами. В іншому варіанті суб'єкта інформують про те, що збільшувався ризик патологічних змін складу крові, тобто нейтропенії, панцитопенії в суб'єктів у віці 65 років або старше, яким вводили мезаламінвмісні препарати. У ще одному варіанті суб'єкта інформують про те, що необхідно проявляти обережність і проводити аналіз крові в ході лікування мезаламіном. В іншому варіанті суб'єкта інформують про те, що випробування впливу мезалазина на репродуктивну функцію на моделі пацюків і кроликів не виявили ніяких ознак зниження фертильності або заподіяння шкоди плоду. В одному варіанті суб'єкта інформують про те, що у випадках передозування мезаламіну антидоти не використовували, однак у випадку гострого передозування рекомендується провести наступні заходи проти токсичності, викликаної саліцилатами, а саме запобігти подальшій абсорбції в шлунково-кишковому тракті за допомогою блювотних позивів і при необхідності провести промивання шлунку. Корекцію водного й електролітного балансу слід проводити за допомогою відповідного внутрішньовенного лікування. Необхідно також підтримувати відповідну функцію нирок. У ще одному варіанті суб'єкта або медичного працівника інформують про те, що склад гранульованого мезаламіну являє собою склад з уповільненим вивільненням, залежним від рН, причому даний факт слід враховувати при підозрі на передозування. В іншому варіанті склад гранульованого мезаламіну з уповільненим і пролонгованим вивільненням являє собою капсулу, що включає склад для перорального введення. В одному варіанті кожна капсула містить 0,375 г мезаламіну (згідно з фармакопеєю США, 5аміносаліцилова кислота, 5-ASA), тобто протизапальний лікарський засіб. У ще одному варіанті суб'єкту або медичному працівникові рекомендують не вводити склад гранульованого мезаламіну в капсулах одночасно з антацидними засобами, тому що при цьому може змінитися швидкість розчинення складу гранульованого мезаламіну. В одному варіанті суб'єкту рекомендують звертатися до лікаря, якщо він відчуває погіршення симптомів виразкового коліту, тому що таке погіршення може бути пов'язане із гранульованим складом мезаламіну. Як описано в даному контексті, порушення функції нирок включає нефропатію мінімальних змін, гострий і хронічний інтерстициальний нефрит, і в рідких випадках ниркову недостатність. Як описано в даному контексті, симптоми інтоксикації саліцилатами включають, наприклад, криваву блювоту, тахіпное, гіперное, шум у вухах, приглухуватість, сонливість, епілептичні припадки, сплутаність свідомості або задишку. Важка інтоксикація може привести до дисбалансу електролітів і зміні рН крові й, можливо, до поразки інших органів (наприклад, нирок і печінки). В іншому варіанті пропонуються способи введення гранульованого мезаламіну для лікування порушення шлунково-кишкового тракту, а також інформування медичних працівників і/або суб'єкта про те, що введення призначених раніше кортикостероїдів з наступним введенням гранульованого складу мезаламіну може знизити частоту негативних ефектів, а також способи введення гранульованого мезаламіну пацієнтові для лікування порушення шлунково-кишкового тракту. 4 UA 108838 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких варіантах дійсного винаходу порушенням шлунково-кишкового тракту є виразковий коліт. В інших варіантах негативними ефектами є негативні ефекти, що пов'язані з виразковим колітом. В одному варіанті пропонуються способи зниження частоти негативних ефектів у суб'єктів, що страждають від порушення шлунково-кишкового тракту, при введенні суб'єкту гранульованого мезаламіну відразу після лікування кортикостероїдами, при цьому знижується частота негативних ефектів. В іншому варіанті дійсного винаходу порушенням шлунково-кишкового тракту є виразковий коліт. У ще одному варіанті винаходу негативними ефектами є негативні ефекти, пов'язані з виразковим колітом. В одному варіанті винаходу суб'єкту вводять дозу гранульованого мезаламіну один раз на добу. В іншому варіанті добова доза становить 1,5 г гранульованого мезаламіну й може втримуватися, наприклад, у чотирьох капсулах, кожна з яких містить 375 мг гранульованого мезаламіну. У ще одному варіанті пропонуються способи лікування суб'єкта, що страждає від порушення шлунково-кишкового тракту, при інформуванні медичних працівників і/або суб'єкта про те, що в суб'єктів з низьким показником слизової найбільш ймовірно наступає ремісія зазначеного порушення шлунково-кишкового тракту, і при введенні складу гранульованого мезаламіну пацієнтові з метою лікування порушення шлунково-кишкового тракту. В одному варіанті порушенням шлунково-кишкового тракту є виразковий коліт. В інших варіантах дійсного винаходу низький показник слизової рівний 0. Інші об'єкти й варіанти дійсного винаходу описані нижче. Короткий опис фігур На фіг. 1 показана схема розподілу пацієнтів. На фіг. 2 показаний відсоток пацієнтів із тривалістю періоду без рецидивів протягом 6 місяців/ при завершенні лікування. На фіг. 2A показаний первинний аналіз ефективності лікування, неефективне лікування в пацієнтів реєструють тільки у випадку, якщо вони відмовляються від лікування через відсутність ефективності або розвитку негативного ефекту, пов'язаного з виразковим колітом. На фіг. 2Б, відсутність ефективності реєстрували, якщо пацієнти відмовляються від лікування з будь-якої причини. На фіг. 3 показана оцінка методом Каплана-Майєра періоду до рецидиву в ході лікування в популяції з урахуванням призначеного лікування (ITT). Докладний опис Слід розуміти, що представлений вище опис і наступний більш докладний опис представлений тільки для ілюстрації винаходу й не обмежують його обсяг. Як показано нижче в розділі Приклади, по даним двох клінічних випробувань рандомізований подвійним сліпим методом з контролем плацебо у фазі III, у більшої кількості суб'єктів у групі, в якій вводили гранульований мезаламін (ГМ), не спостерігалися рецидиви протягом більш тривалого періоду, тобто протягом 6 місяців, у порівнянні із суб'єктами із групи плацебо (79 % у порівнянні з 62 %, p