Композиція і спосіб одержання лікарського засобу на основі доцетакселу з підвищеною стабільністю

Реферат: Даний винахід пропонує стабільну фармацевтичну композицію, яка містить наночастинки, що містять доцетаксел і біосумісний полімер, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі і де композиція не містить поверхнево-активної речовини. UA 108840 C2 (12) UA 108840 C2 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ця заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/712865, поданої 31 серпня 2005 p., попередньої заявки на патент США № 60/736962, поданої 14 листопада 2005 p., і попередньої заявки на патент США № 60/736931, поданої 14 листопада 2005 p., всі з яких наведені тут як посилання в повному обсязі. Існує постійно зростаюча кількість одержуваних фармацевтичних лікарських засобів, які є слаборозчинними або нерозчинними у водних розчинах. Такі лікарські засоби породжують складні проблеми при доставці їх у формі ін'єкції, шляхом парентерального введення. Добре підібрана композиція повинна як мінімум забезпечувати терапевтично ефективну кількість слаборозчинного лікарського засобу в бажаній ділянці абсорбції у формі, що абсорбується. Крім того, ці композиції виявляють тенденцію до нестабільності з утворенням осаду і/або осадження, що відбувається менше ніж за 24 години після повторної гідратації або повторного відновлення. Таксани, зокрема, два придатних у цей час таксанових лікарських засоби, паклітаксел і доцетаксел, є сильнодіючими протипухлинними агентами. Паклітаксел є дуже слаборозчинним у воді (менше ніж 10 мкг/мл) і в результаті не може бути практично одержаний у водному середовищі для внутрішньовенного введення. У цей час паклітаксел одержаний для внутрішньовенного введення пацієнтам із раком у розчині з поліоксіетилованою рициновою олією (Polyoxyl 35 або Cremophor®) як вихідним розчинником/поверхнево-активною речовиною з високими концентраціями етанолу, що використовується як допоміжний розчинник. Великими труднощами при введенні паклітакселу є вияв алергічних реакцій. Ці реакції, які включають тяжкі шкірні висипання, кропив'янку, приплив крові до обличчя, задишку, тахікардію та інші, можуть бути пояснені принаймні частково високими концентраціями етанолу і Cremophor, що використовуються як розчинники в композиції. Доцетаксел, аналог паклітакселу, напівсинтетично одержують із 10-деацетил бакатину III, нецитотоксичного попередника, екстрагованого з хвої Taxus baccata та етерифікованого з хімічно синтезованим бічним ланцюгом (Cortes і Pazdur, 1995, J. Clin. Oncol. 13(10):2643-55). Подібно до паклітакселу доцетаксел є дуже слаборозчинним у воді. У цей час найбільш переважний розчинник/поверхнево-активна речовина, що використовується для розчинення доцетакселу, являє собою полісорбат 80 (Tween 80) (Bissery зі співробітниками 1991 Cancer Res. 51(18):484552; Tomiak зі співробітниками 1992). Подібно до Cremophor Tween часто викликає алергічні реакції у пацієнтів. Далі, Tween 80 не може бути використаний із пристроєм для доставки PVC внаслідок його тенденції до знебарвлення діетилгексилфталату, який є високотоксичним. Очищення напівсинтетичного паклітакселу і доцетакселу є складною проблемою внаслідок формування ряду продуктів деградації по ходу синтетичного способу. Крім того, виявлено, що очищені таксани зазнають деградації навіть у контрольованих умовах зберігання. Тому стає зрозумілим бажання розробити стабільні форми цих молекул, які зберігають бажані протипухлинні властивості. Попередні спроби одержання прийнятного доцетакселу були сфокусовані на способах одержання тригідратованих форм доцетакселу, які, можна вважати, мають істотно більшу стабільність ніж такі безводного продукту. Див., наприклад, Патенти США №№ 6022985; 6838569. Для того щоб добитися очікуваних терапевтичних ефектів слаборозчинних у воді агентів, таких як паклітаксел і доцетаксел, звичайно необхідно, щоб солюбілізована форма або нанодиспергована форма агента була введена пацієнту. Таким чином, був розроблений ряд способів, які основані на використанні: допоміжних розчинників; поверхнево-активних речовин; розчинних форм лікарського засобу, наприклад солей і сольватів; хімічно модифікованих форм лікарського засобу, наприклад проліків; розчинних комплексів полімер-лікарський засіб; спеціальних лікарських носіїв, таких як ліпосоми; та інших. Дійсно, використання амфіфільних блок-співполімерних міцел привертає велику увагу як потенційно ефективний лікарський носій, який здатний солюбілізувати гідрофобний лікарський засіб у водному навколишньому середовищі. Проведення кожного з вищезазначених способів ускладнене однією або декількома специфічними проблемами. Наприклад, проблеми способу, основаного на використанні поверхнево-активних міцел із солюбілізацією гідрофобних лікарських засобів, полягають у тому, що деякі поверхнево-активні речовини є відносно токсичними та осадження гідрофобних лікарських засобів відбувається при їх розведенні. Раніше були розроблені основані на фосфоліпідах ліпосомні композиції для паклітакселу, Taxotere та інших активних таксанів (Straubinger зі співробітниками 1993, J. Natl. Cancer Inst Monogr. (15):69-78; Straubinger зі співробітниками 1994; Sharma зі співробітниками 1993, Cancer Res. 53(24):557-81; Sharma і Straubinger 1994, Pharm. Res. 11(6):889-96; A. Sharma зі співробітниками 1995, J. Pharm. Sci. 84(12): 1400-4) і були вивчені фізичні властивості цих та інших таксанових композицій (Sharma і Straubinger 1994, Pharm. Res. 11(6):889-96; США Sharma 1 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зі співробітниками 1995, J. Pharm. Sci. 84(10): 1223-30; Balasubramanian і Straubinger 1994, Biochemistry 33(30):8941-7; Balasubramanian зі співробітниками 1994, J. Pharm. Sci. 83(10): 14706. Головною корисністю цих композицій є усунення токсичності, асоційованої з Cremophor EL ексципієнтом, і зниження токсичності самого таксану, як продемонстровано на деяких тваринних пухлинних моделях (Sharma зі співробітниками 1993, Cancer Res. 53(24):557-81; A. Sharma зі співробітниками 1995, J. Pharm. Sci. 84(12): 1400-4; Sharma зі співробітниками 1996, Cancer Lett. 107(2):265-272). Це спостереження розповсюджується на деякі таксани на додаток до паклітакселу (A. Sharma зі співробітниками 1995, J. Pharm. Sci. 84(12): 1400-4). У деяких випадках протипухлинна активність лікарського засобу виявляється небагато більшою в основаних на ліпосомах композиціях (Sharma зі співробітниками 1993, Cancer Res. 53(24):55781). Ці ліпосомні композиції включають фосфоліпіди та інші добавки на додаток до таксану і можуть зберігатися у висушеному стані. При додаванні водної фази в суміш, частинки формуються спонтанно і можуть мати форму ліпосом (Straubinger зі співробітниками 1993). Ліпосоми являють собою замкнені везикулярні структури, що складаються з обмеженої двошарової мембрани, що оточує водну серцевину. Переважний склад композиції (Sharma і Straubinger 1994) містить нейтральний (цвітер-іонний) фосфоліпід, такий як лецитин (фосфатидилхолін, 80-90 % за молярним відношенням), поряд із негативно зарядженим фосфоліпідом, таким як фосфатидилгліцерин (10-20 %). Останній запобігає агрегації частинок за допомогою електростатичного відштовхування. Вміст найбільш стабільного таксану знаходиться в діапазоні 3-4 мол. % (стосовно загального вмісту фосфоліпіду); такі ліпосоми можуть бути фізично і/або хімічно стабільні протягом 2 місяців після гідратації. За більшості умов паклітаксельні композиції, що містять більш високі (наприклад, 8 мол. %) концентрації лікарського засобу, є дуже нестабільними і можуть осідати протягом декількох хвилин після одержання (Sharma і Straubinger 1994). Найбільшу заклопотаність у цих композиціях викликав відносно низький вміст таксану в допустимих стабільних композиціях (3-5 мол. %), який викликає необхідність введення великої кількості фосфоліпіду (5-10 г) пацієнтам для того щоб дати розраховану дозу лікарського засобу. Хоча людям часто дають великі кількості ліпідів внутрішньовенно для Повного Парентерального Харчування (TPN), головною метою розробки було одержання таксанових ліпосом, що мають високий вміст таксану. Інші підходи до розробки слаборозчинного лікарського засобу для оральної або парентеральної доставки включають, наприклад, композиції, в яких слаборозчинний лікарський засіб являє собою емульсію типу олія у воді, мікроемульсію або розчин міцел, або інші мультиламелярні частинки, які переносять. Оскільки такі підходи можуть бути призначені для деяких іонізованих, а також неіонізованих гідрофобних терапевтичних агентів, вони не мають переваги у вигляді унікальних кислотно-лужних хімічних властивостей і асоційованих розчинювальних властивостей іонізованих сполук. Лікарські засоби, які є нерозчинними у воді, можуть мати достатні переваги при одержанні стабільної суспензії субмікронних частинок. Точний контроль розміру частинок є важливим для безпечного та ефективного застосування цих композицій. Частинки повинні бути меншими ніж сім мікронів у діаметрі для безпеки проходження через капіляри без викликання емболії (Allen зі співробітниками, 1987; Davis і Taube, 1978; Schroeder зі співробітниками, 1978; Yokel зі співробітниками, 1981, Toxocol. Lett. 9(2):165-70). Інший підхід розкритий у Патенті США № 5118528, який розкриває спосіб одержання наночастинок. Спосіб включає стадії: 1) одержання рідкої фази речовини в розчиннику або суміші розчинників, в яку можуть бути додані одна або декілька поверхнево-активних речовин; 2) одержання другої рідкої фази не розчинника або суміші не розчинників, не розчинник змішується з розчинником або сумішшю розчинників для речовини; 3) поєднання разом розчинів (1) і (2) із перемішуванням; і 4) видалення зайвих розчинників з одержанням колоїдної суспензії наночастииок. Патент '528 розкриває, що одержують частинки речовини менші ніж 500 нм без подачі енергії. Зокрема, патент '528 зазначає, що небажано використати високоенергетичне обладнання, таке як ультразвукові апарати і гомогенізатори. Патент США № 4826689 розкриває спосіб одержання частинок однорідного розміру з водонерозчинних лікарських засобів або інших органічних сполук. Спочатку прийнятну тверду органічну сполуку розчиняють в органічному розчиннику і розчин може бути розведений у не розчиннику. Потім вливають водну осаджувальну рідину, осаджуючи неагреговані частинки з істотно однорідним середнім діаметром. Частинки потім відділяють від органічного розчинника. Залежно від органічної сполуки і бажаного розміру частинок параметри температури, відношення нерозчинника до органічного розчинника, швидкість вливання, швидкість 2 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перемішування та об'єм можуть варіювати відповідно до патенту. Патент '689 розкриває, що цей спосіб формує лікарський засіб у метастабільному стані, який є термодинамічно нестабільним і який, зрештою, перетворюють у стабільніший кристалічний стан. Патент '689 розкриває систему пастки лікарського засобу в метастабільному стані, в якому вільна енергія зберігається між такою початкового лікарського розчину і стабільною кристалічною формою. Патент '689 розкриває застосування інгібіторів кристалізації (наприклад, полівінілпіролідон) і поверхнево-активних агентів (наприклад, полі(оксіетилен-ко-оксипропілен)), роблячи осад стабільним навіть при виділенні шляхом центрифугування, мембранного фільтрування або оборотного осмосу. Інший підхід з наданням нерозчинних лікарських засобів для парентеральної доставки розкритий у Патенті США № 5145684. Патент '684 розкриває вологе розмелювання нерозчинного лікарського засобу в присутності поверхневого модифікатора з наданням лікарської частинки, що має в середньому ефективний розмір частинки, менший ніж 400 нм. Патент '684 розкриває, що поверхневий модифікатор адсорбується на поверхні лікарської частинки в кількості, достатній для запобігання агломерації у великі частинки. Наночастинки нерозчинних лікарських засобів, одержані в умовах інтенсивних зсувних зусиль (наприклад, руйнування ультразвуком, гомогенізація при високому тиску або тощо) з біосумісними полімерами (наприклад, альбумін), розкриті, наприклад, у Патентах США №№ 5916596, 6506405 і 6537579 і також у Публікації Патенту США 2005/0004002 А1. З урахуванням вищезазначеного існує потреба у фармацевтичних композиціях, що включають слаборозчинні у воді лікарські засоби зі збільшеною фізичною і хімічною стабільністю, що усуває застосування фізіологічно шкідливих розчинників і ексципієнтів, і способах їхнього одержання. Бажано, щоб такі фармацевтичні композиції не деградували, залишалися стабільними в умовах зберігання і залишалися фізично і/або хімічно стабільними після повторної гідратації. Також було б бажано мати фармацевтичну композицію, що включає безводну форму слаборозчинного у воді лікарського засобу, яка має збільшену розчинність у розчинниках, що традиційно використовуються, та ексципієнтах, а також у розчинниках і ексципієнтах, які не є фізіологічно шкідливими. Даний винахід представляє такі фармацевтичні композиції і способи. Розкриття всіх публікацій, патентів, патентних заявок і посилання на опубліковані патентні заявки в даному описі включені в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті. Винахід представляє композиції і способи одержання стабільних фармацевтичних композицій доцетакселу. В одному варіанті здійснення винаходу винахід пропонує фармацевтичні композиції доцетакселу, що включають цитрат або його похідні. У другому варіанті здійснення винаходу винахід пропонує фармацевтичні композиції доцетакселу, що включають пірофосфат натрію. У третьому варіанті здійснення винаходу винахід пропонує фармацевтичні композиції доцетакселу, що включають ЕДТА або його похідні. У четвертому варіанті здійснення винаходу винахід пропонує фармацевтичні композиції доцетакселу, що включають глюконат натрію. У п'ятому варіанті здійснення винаходу винахід пропонує фармацевтичні композиції доцетакселу, що включають цитрат і хлорид натрію. У шостому варіанті здійснення винаходу винахід пропонує композицію доцетакселу, що включає поверхнево-активну речовину, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму перед його включенням у композицію. Відповідно, в одному аспекті винахід пропонує композиції (такі як фармацевтичні композиції), що включають слаборозчинний у воді фармацевтичний агент (такий як доцетаксел) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції далі включають біосумісний полімер (такий як білки-носії, описані в даному описі). Стабілізуючий агент включає, наприклад, комплексоутворюючі агенти (такі як цитрат, яблучна кислота, едетат і пентетат), пірофосфат натрію і глюконат натрію. В іншому аспекті пропонуються різні композиції (такі як фармацевтичні композиції), що включають доцетаксел, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму (наприклад, доцетаксел може бути безводним перед включенням у композицію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає біосумісний полімер (такий як білок-носій, описаний у даному описі). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (як наприклад, стабілізуючі агенти, описані в даному описі). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає біосумісний полімер (такий як білки-носії, описані в даному описі), і стабілізуючий агент. У деяких варіантах здійснення винахід пропонує композиції (такі як фармацевтичні композиції), що включають доцетаксел і поверхнево-активну речовину, де доцетаксел, що використовується 3 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для одержання композиції, являє собою безводну форму (наприклад, доцетаксел може бути безводним перед включенням у композицію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (такий як стабілізуючі агенти, описані в даному описі). Також пропонуються стандартні лікарські форми композицій, описаних у даному описі, вироби, що включають композиції згідно з винаходом або стандартні лікарські форми в прийнятній упаковці, і набори, що включають композиції. Винахід також пропонує способи одержання і застосування цих композицій як описано в даному описі. Потрібно розуміти, що одна, декілька або всі ознаки різних варіантів здійснення винаходу, описані в даному описі, можуть бути комбіновані з формуванням інших варіантів здійснення за даним винаходом. Фіг. 1 показує втрату маси тіла щурів у дозі 5 мг/кг доцетакселу для композиції доцетакселу з наночастинками альбуміну (Nab-доцетаксел) і Tween 80-доцетакселу (Taxotere®). Введення доз відбувалося в дні 0,4 і 8. Фіг. 2 показує порівняння нейтропенії у щурів у дозі 5 мг/кг для Nab-доцетакселу і Tween 80доцетакселу (Taxotere®). Введення доз відбувалося в дні 0,4 і 8. Фіг. 3A-3D показують фармакокінетичне порівняння Nab-доцетакселу і Taxotere. Фіг. 3А-3С показують концентрацію в плазмі Nab-доцетакселу і Taxotere® у дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг і 30 мг/кг відповідно. Фіг. 3D показує лінійний зв'язок між AUC (ділянка під кривою) і дозою Nabдоцетакселу і нелінійний зв'язок між AUC і дозою Taxotere. Nab-доцетаксел показує лінійний зв'язок, що відповідає рівнянню AUC=218*Доза; Taxotere показує експонентну криву, що відповідає рівнянню AUC=722*ехр(0,10*Доза). Фіг.4 показує інгібування зв'язування лікарського засобу з альбуміном у присутності поверхнево-активної речовини Tween 80 і Cremophor EL®/EtOH. Фіг. 5А і 5В показують протипухлинну активність (5А) і втрату маси тіла (5В) із Nabдоцетакселом у мишей із ксентотрансплантатом Н29 раку товстої кишки. Мишам вводили Nabдоцетаксел у дозі 15 мг/кг, q4d×3. Фіг. 6А і 6В показують протипухлинну активність (6А) і втрату маси тіла (6В) у мишей із ксентотрансплантатом НСТ116 раку товстої кишки, яким вводили фізіологічний розчин, Nabдоцетаксел (22 мг/кг) і Taxotere (15 мг/кг). Фіг. 7А і 7В показують втрату маси тіла (7А) і протипухлинну активність (7В) у мишей із ксентотрансплантатом РСЗ раку передміхурової залози, яким вводили фізіологічний розчин, Nab-доцетаксел (10, 15, 20, 30 мг/кг) і Tween 80-доцетаксел (10 мг/кг). Даний винахід в одному з своїх варіантів здійснення винаходу пропонує композиції і способи одержання доцетакселу та інших слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів або лікарських засобів, які зберігають бажані терапевтичні ефекти і залишаються фізично і/або хімічно стабільними при витримуванні в певних умовах, таких як тривале зберігання, підвищена температура або розведення для парентерального введення. Стабільна композиція являє собою, наприклад, таку композицію, яка залишається фізично і/або хімічно стабільною і, тому, не виявляє ознак осадження або випадання в осад протягом принаймні приблизно 8 годин, включаючи, наприклад принаймні приблизно будь-які з 24 годин, 48 годин або аж до приблизно 96 годин після повторного відновлення або повторної гідратації. Наприклад, композиції можуть залишатися стабільними протягом принаймні 24 годин після повторного відновлення або повторної гідратації. Стабільність суспензії звичайно (але не обов'язково) оцінюють у звичайних умовах транспортування і зберігання в очікуванні збуту продукту (таких як кімнатна температура (така як 20-25 °C) або в умовах охолодження (таких як 4 °C)). Наприклад, суспензія є стабільною при температурі зберігання, якщо вона не виявляє флокуляції або агломерації частинок, видимої неозброєним оком або видимої під оптичним мікроскопом при збільшенні в 1000 раз (або інші прийнятні методики характеристики частинок) протягом приблизно п'ятнадцяти хвилин після одержання суспензії. Стабільність може бути також оцінена в особливо несприятливих умовах температури, вологості, світла і/або інших із тестуванням стабільності композицій у прискореному тестуванні. Наприклад, стабільність може бути оцінена при температурі, яка є вищою ніж приблизно 40 °C. Стабільність композиції також може бути оцінена, наприклад, за здатністю композиції залишатися суспендованою без вияву ознак осідання або розшарування або за здатністю композиції залишатися без зміни (тобто без видимих відмінностей) кольору або консистенції. Стабільність сухої (такої як ліофілізована) композиції може бути оцінена на основі поведінки рідкої суспензії, одержаної з повторно відновленої або повторно гідратованої сухої суспензії. 4 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Задачею винаходу є надання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізовані, терапевтично ефективні кількості слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів. Іншою задачею винаходу є надання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізовані, слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти при розведенні для введення пацієнту. Подальшою задачею винаходу є надання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізовані, терапевтично ефективні кількості слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів зі зменшеною токсичністю. Подальшою задачею винаходу є надання стабільних фармацевтичних композицій із використанням безводного доцетакселу, а також композицій, одержаних при використанні безводного доцетакселу. Подальшою задачею винаходу є надання вдосконалених способів одержання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізовані, терапевтично ефективні кількості слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів. Подальшою задачею винаходу є надання вдосконалених способів одержання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізований слаборозчинний у воді фармацевтичний агент при розведенні для введення пацієнту. Подальшою задачею винаходу є надання вдосконалених способів одержання фармацевтичних композицій, здатних підтримувати фізично і/або хімічно стабілізовані, терапевтично ефективні кількості слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів зі зменшеною токсичністю. В одному варіанті здійснення винахід пропонує стерильну фармацевтичну композицію для парентерального введення, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, який фізично і/або хімічно стабілізований шляхом додавання ексципієнтів у композицію. До даного винаходу відносна стабільність певних слаборозчинних фармацевтичних агентів обмежувалася їхнім використанням у парентеральних фармацевтичних композиціях внаслідок деградації в умовах зберігання і/або осадження при розведенні. Безліч різних фармацевтичних агентів не можуть бути задовільно одержані як парентеральні засоби внаслідок відсутності стабільної композиції. Даний винахід призводить до несподіваного відкриття, що звичайні ексципієнти, такі як цитрат, здатні стабілізувати слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти, такі як доцетаксел. Тому первинною задачею винаходу є надання композицій, що включають доцетаксел (та інші слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти) і ексципієнти з одержанням стабільних парентеральних фармацевтичних композицій. Тому в одному варіанті здійснення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що включає доцетаксел іцитрат. В іншому варіанті здійснення винахід пропонує фармацевтичну композицію, що включає доцетаксел, цитрат і хлорид натрію. Різні варіанти здійснення за винаходом Винахід пропонує композиції (такі як фармацевтичні композиції), що включають слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. Наприклад, композиція може включати доцетаксел і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції далі включають біосумісний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу біосумісний полімер являє собою білок-носій (такий як альбумін, наприклад, людський сироватковий альбумін (HSA)). У деяких варіантах здійснення винаходу стабільність композиції принаймні в 1,5 разу (включаючи, наприклад принаймні приблизно будьяку з: 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8×, 9×, 10×, 15×, 20×, 25×, 30× або більше) більша в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент є нестабільним у композиції, що не включає стабілізуючий агент. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає доцетаксел і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає біосумісний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу біосумісний полімер являє собою білок-носій (такий як альбумін, наприклад, HSA). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою полідентат комплексоутворюючий агент. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент 5 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає одну або декілька груп карбонової кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу комплексоутворюючий агент не є дефероксаміном (тобто, інший, ніж дефероксамін). У деяких варіантах здійснення винаходу комплексоутворюючий агент являє собою будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) едетату, цитрату, яблучної кислоти, пентетату, трометаміну, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою цитрат або його похідну (таку як цитрат натрію, і в деяких варіантах здійснення винаходу лимонну кислоту). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає цитрат натрію і хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає приблизно 200 мМ цитрату і приблизно 300 мМ хлориду натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою едетат або його похідну (таку як ЕДТА). У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає доцетаксел і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає біосумісний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу біосумісний полімер являє собою білок-носій (такий як альбумін, наприклад HSA). У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає доцетаксел і стабілізуючий агент, де стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає біосумісний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу біосумісний полімер являє собою білок-носій (такий як альбумін, наприклад HSA). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, альбумін і стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1 і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, альбумін і стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1) і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає доцетаксел, альбумін і стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1) і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент, такий як будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) едетату, цитрату, яблучної кислоти, пентетату, трометаміну, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою цитрат або його похідну (таку як цитрат натрію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає цитрат натрію і хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою едетат або його похідну (таку як ЕДТА). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу білок/фармацевтичний агент знаходиться у формі(ах) частинок, які в різних варіантах здійснення винаходу можуть бути середнього діаметра, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає білок-асоційований слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де стабільність композиції 6 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає білок-асоційований доцетаксел і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент, такий як будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) едетату, цитрату, яблучної кислоти, пентетату, трометаміну, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою цитрат або його похідну (таку як цитрат натрію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає цитрат натрію і хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою едетат або його похідну (таку як ЕДТА). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає: 1) частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і біосумісний полімер (такий як білок-носій, який може бути альбуміном, таким як HSA); і 2) стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з): 1) доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білок-носій, який може бути альбуміном, таким як HSA); і 2) стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел покритий біосумісним полімером (таким як білок/носій). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент, такий як будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) едетату, цитрату, яблучної кислоти, пентетату, трометаміну, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою цитрат або його похідну (таку як цитрат натрію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає цитрат натрію і хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою едетат або його похідну (таку як ЕДТА). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою яблучну кислоту. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає: 1) частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і альбумін; і 2) стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1 і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає: 1) частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і альбумін; і 2) стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1) і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає: 1) частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) доцетаксел і альбумін; і 2) стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1 і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає: 1) частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) доцетаксел і альбумін; і 2) стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше 7 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1). І де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція істотно вільна (така як вільна) від поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає стабільну водну суспензію частинок (таких як наночастинки), що включає доцетаксел і альбумін (таких як частинки доцетакселу, покриті альбуміном), де композиція далі включає стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1) і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає суху (таку як ліофілізована) композицію, яка може бути повторно відновлена, повторно суспендована або повторно гідратована з формуванням звичайно стабільної водної суспензії частинок (таких як наночастинки), що включає доцетаксел і альбумін (такий як доцетаксел, покритий альбуміном), де композиція далі включає стабілізуючий агент, де масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будьяке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1) і де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент, такий як будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) едетату, цитрату, яблучної кислоти, пентетату, трометаміну, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою цитрат або його похідну (таку як цитрат натрію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає цитрат натрію і хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою едетат або його похідну (таку як ЕДТА). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки (такі як наночастинки) у композиції мають середній або усереднений діаметр не більший ніж приблизно будь-який із: 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній або усереднений діаметр частинок знаходиться між від приблизно 20 до приблизно 400 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній або усереднений діаметр частинок знаходиться між від приблизно 40 до приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки або краплі є придатними для стерильного фільтрування. Композиції, розкриті в даному описі, можуть бути стабільною водною суспензією слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, такою як стабільна водна суспензія слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в концентрації будь-якій із: від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 15 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл і приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента складає принаймні приблизно будь-яку з: 1 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є сухою (такою як ліофілізована) композицією, яка може бути повторно відновлена, повторно суспендована або повторно гідратована з формуванням стабільної водної суспензії слаборозчинного у воді фармацевтичного агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є рідкою (такою як водна) композицією, одержаною шляхом повторного відновлення або повторного суспендування сухої композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є інтермедіатом рідкої (такої як водна) композиції, яка може бути висушена (така як ліофілізована). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є прийнятною для парентерального (таке як внутрішньовенне) введення. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є прийнятною для багаторазового введення, У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є придатною для стерильного фільтрування. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція не викликає значних побічних ефектів у індивідуума (такого як людина) при введенні 8 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індивідууму. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції, описані в даному описі, є суттєво вільними (така як вільна) від поверхнево-активних речовин. Композиції, що містять стабілізуючий агент, описані в даному описі, можуть далі включати цукор (включаючи, наприклад, сахарозу, маніт, фруктозу, лактозу, мальтозу і трегалозу) або інші допоміжні засоби ліофілізації або повторного відновлення. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість стабілізуючого агента в композиції знаходиться нижче за рівень, який індукує токсичний ефект (тобто вище за клінічно допустимий рівень токсичності) або знаходиться на рівні, де потенційний побічний ефект може бути контрольованим або таким, що переноситься пацієнтом, коли композицію вводять індивідууму. В іншому аспекті пропонуються композиції (такі як фармацевтична композиція), що включають доцетаксел, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму (наприклад, доцетаксел може бути безводним перед включенням у композицію). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (такий як стабілізуючі агенти, описані в даному описі). Композиції, які включають застосування безводного доцетакселу, далі описані в розділі нижче. У деяких варіантах здійснення композиція включає доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білок-носій, наприклад альбумін), де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білок-носій, наприклад альбумін), де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає наночастинки, що включають доцетаксел і альбумін, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення альбуміну до доцетакселу в композиції складає менше ніж приблизно 18:1, включаючи, наприклад, будьяке з: від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1 і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу наночастинки в композиції мають середній або усереднений розмір частинки не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки в композиції є придатними для стерильного фільтрування. У деяких варіантах здійснення винаходу наночастинки в композиції мають дві або більше властивостей. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає доцетаксел і поверхневоактивну речовину, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, являє собою безводну форму. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина, що використовується для одержання композиції, є безводною. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина являє собою полісорбат (такий як Tween 80). У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина являє собою Cremophor. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (такий як стабілізуючі агенти, описані в даному описі). Композиції, одержані з безводним доцетакселом, можуть бути сухими (такі як ліофілізовані) композиціями. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є рідкою (такою як водна) композицією, одержаною шляхом повторного відновлення або повторного суспендування сухої композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є інтермедіатом рідкої (такої як водна) композиції, яка може бути висушена (така як ліофілізована). Також пропонуються композиції стандартних лікарських форм, описані в даному описі, вироби, що включають композиції за винаходом або стандартні лікарські форми в прийнятній упаковці (такій як ампули або пробірки (включаючи герметичні ампули або пробірки і стерильні герметичні ампули або пробірки)), і набори, що включають композиції. Винахід також пропонує способи одержання композицій, як описано в даному описі. Також пропонуються способи стабілізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб стабілізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції (такій як композиція наночастинок), що включає комбінування композиції (такої як композиція наночастинок), що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, зі стабілізуючим агентом, де одержана в результаті композиція є стабільною за тих самих умов, за яких композиція є нестабільною перед додаванням стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб далі включає ідентифікацію і відбір композиції, яка є нестабільною за однієї або декількох умов. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція для відбору включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і білок-носій (такий як альбумін). 9 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також пропонуються способи застосування композицій, описаних у даному описі. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування раку в індивідуума (такого як людина), що включає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що включає слаборозчинний у воді антибластомний агент, білок-носій (такий як альбумін) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування раку в індивідуума (такого як людина), що включає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що включає доцетаксел, білок-носій (такий як альбумін) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають доцетаксел і білок-носій. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають доцетаксел і альбумін (такі як альбумінвмісні наночастинкові композиції доцетакселу або Nabдоцетакселу). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає Nab-доцетаксел і цитрат. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає Nab-доцетаксел, цитрат і хлорид натрію (такий як 200 мМ хлориду натрію і приблизно 300 мМ цитрату натрію). У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою будь-який із: раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку голови і шиї, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку легені і раку яєчника. У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою солідну пухлину. У деяких варіантах винаходу композицію вводять принаймні приблизно будь-яким зі способів: один раз кожні три тижні, один раз кожні два тижні, один раз на тиждень, два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень, п'ять разів на тиждень, шість разів на тиждень або щодня. У деяких варіантах здійснення винаходу композицію вводять (з перервами або без перерв) протягом принаймні приблизно будь-якого з наступних інтервалів: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше місяця(ів). У деяких варіантах здійснення винаходу композицію вводять за допомогою будь-якого зі способів: внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, орального, топічного або інгаляційного способів застосування. Загальне посилання на "композиції" або "композицію" включає і застосовне до композицій за винаходом. Винахід також пропонує фармацевтичні композиції, що включають компоненти, описані в даному описі. Посилання на доцетаксел у даному описі застосовується до доцетаксслу або його похідних (або аналогів) і, таким чином, винахід розглядає і включає обидва ці варіанти. Посилання на "доцетаксел" спрощує опис і є ілюстративним. Похідні або аналоги доцетакселу включають, але не обмежуються ними, сполуки, які структурно подібні до доцетакселу або знаходяться в тому ж загальному хімічному класі що і доцетаксел, наприклад, таксани. У деяких варіантах здійснення винаходу похідна або аналог доцетакселу зберігає аналогічну біологічну, фармакологічну, хімічну і/або фізичну властивість (включаючи, наприклад, функціональність) доцетакселу. Приклади похідних доцетакселу або аналогів включають паклітаксел і ортатаксел. Той же самий принцип опису застосовують до інших агентів, наведених у даному описі, таких як включаючи, наприклад, стабілізуючі агенти і слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти (такі як таксан (включаючи паклітаксел, ортатаксел або інші таксани), гельданаміцин, 17аліламіногельданаміцин, тіоколхіцин і його димери, рапаміцин, циклоспорин, епотилон, радицикол і комбретастатин). Потрібно розуміти, що аспекти і варіанти здійснення за винаходом, описані в даному описі, включають "що складаються" і/або "що складаються в основному з" аспекти і варіанти здійснення винаходу. Стабілізуючі агенти Різні композиції, описані в даному описі, включають стабілізуючий агент. Термін "стабілізуючий агент", використаний у даному описі, стосується агента, який посилює стабільність композиції в порівнянні з композицією без додавання стабілізуючого агента. У подібних варіантах здійснення винаходу стабільність композиції, що містить стабілізуючий агент, є принаймні приблизно в 1,5х (включаючи, наприклад, принаймні приблизно будь-яку з: 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8×, 9×, 10×, 15×, 20×, 25×, 30× або більше) більшою в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. Як описано вище, стабільність композиції може бути оцінена за здатністю слаборозчинного у воді фармацевтичного агента залишатися не осадженим або не випадати в осад (наприклад, на основі візуального спостереження і/або спостереження за допомогою мікроскопа) у рідкій суспензії понад певного періоду часу. Стабільність сухої (такої як ліофілізована) композиції може бути оцінена на основі поведінки рідкої суспензії, одержаної після повторного відновлення або повторної гідратації сухої композиції. 10 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах винаходу стабілізуючий агент сповільнює або запобігає осадженню або випаданню в осад слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в рідкій суспензії. У деяких варіантах винаходу стабілізуючий агент сповільнює або запобігає кристалізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли композиція включає частинки слаборозчинних у воді агентів, стабілізуючий агент може запобігати або сповільнювати зміну розміру частинок у композиції. Стабілізуючі агенти, зокрема, застосовують для композицій, які будуть в іншому випадку виявляти значну нестабільність. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу композиція перед додаванням стабілізуючого агента є стабільною протягом менше ніж приблизно 24 годин (включаючи, наприклад, менше ніж приблизно будь-яку з 12, 10, 8, 6, 4 або 2 години). У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент у рідкій суспензії перед додаванням стабілізатора осаджують або переводять в осад принаймні приблизно 24 години (включаючи, наприклад, менше ніж приблизно будь-яку з: 12, 10, 8, 6, 4 або 2 годин). У деяких варіантах здійснення винаходу композицію перед додаванням стабілізуючого агента осаджують або переводять в осад принаймні приблизно 24 години, коли концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента складає більше ніж приблизно 0,1 мг/мл (включаючи, наприклад, більше ніж приблизно будь-яку з: 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл або 10 мг/мл). У деяких варіантах здійснення винаходу композицію перед додаванням стабілізуючого агента осаджують або переводять в осад при розведенні композиції для парентерального введення. Додавання стабілізуючого агента в такі композиції дозволяє композиціям залишатися стабільними (наприклад, не випадати в осад або не відстоюватися) за подібних умов. Відповідно, у деяких варіантах здійснення винаходу пропонується композиція, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і стабілізуючий агент, де композиція (така як композиція наночастинок) стабілізується у тих самих умовах, в яких композиція без стабілізуючого агента є нестабільною. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент сповільнює або запобігає осадженню або випаданню в осад слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в рідкій суспензії композиції за умов, коли слаборозчинний у воді фармацевтичний агент буде в іншому випадку випадати в осад або відстоюватися. Прийнятні стабілізуючі агенти включають, але не обмежуються ними, цитрат натрію (всі форми, 0,01-20 % маса/об'єм), пірофосфат натрію (0,1-10 % маса/об'єм), ЕДТА (всі форми, 0,0120 %), пентетат (всі форми, 0,01-20 %), глюконат натрію (0,1-10 % маса/об'єм) та їхні прийнятні комбінації. Масовий відсоток (w/v) стосується відсотка стабілізуючого агента в рідкій композиції або у разі твердої композиції масового відсотка (w/v) стабілізуючого агента при повторному відновленні або повторній гідратації. Стабілізуючий агент повинен бути використаний у кількості, достатній для збільшення стабільності композиції. Переважно, кількість стабілізуючого агента, що використовується, буде забезпечувати стабільну композицію, яка не виявляє ознак осадження або утворення осаду протягом принаймні приблизно 8 годин, переважніше принаймні приблизно 24 годин після повторного відновлення або повторної гідратації, переважніше принаймні приблизно 48 годин, найпереважніше протягом принаймні приблизно 72 годин. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою комплексоутворюючий агент. Ці комплексоутворюючі агенти є специфічними до конкретного іона металу (такого як кальцій, цинк, магній і т.ін.), або виявляють специфічність до широкого спектра іонів металу. У деяких варіантах здійснення винаходу комплексоутворюючий агент являє собою полідентат. У деяких варіантах здійснення винаходу комплексоутворюючий агент включає одну або декілька груп карбонової кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу комплексоутворюючий агент не є дефероксаміном. Прийнятні комплексоутворюючі агенти включають, але не обмежуються ними, едетат, цитрат, яблучну кислоту, пентетат, трометамін і їхні похідні. Один стабілізуючий агент, що розглядається в даному описі, являє собою едетат, тобто етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА) та її похідні. Прийнятні едетати включають едетат динатрію, едетат тринатрію, едетат тетранатрію та едетат динатрію кальцію. У деяких варіантах винаходу едетат є в композиціях у концентрації від приблизно 0,01 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, включаючи, наприклад, від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і від приблизно 1 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах винаходу масове відношення едетату до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента (такого як доцетаксел) у композиції складає від приблизно 0,002:1 до приблизно 40:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,01:1 11 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до приблизно 30:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,04:1 до приблизно 10:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 4:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 2:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1. Інший стабілізуючий агент, що розглядається в даному описі, являє собою цитрат або його похідну (тобто лимонна кислота або її похідні), таку як цитрат натрію. Прийнятні концентрації цитрату включають, наприклад, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з: від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 0,3 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і від приблизно 1 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація цитрату складає менше ніж приблизно 200 мг/мл, таку як менше ніж приблизно будь-яка з: 100; 50; 30; 20;10; 9; 8; 7; 6; 5; 4; 3; 2; 1; 0,9; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3 або 0,2 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення цитрату до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента (такого як доцетаксел) у композиції складає від приблизно 0,02:1 до приблизно 40:1, включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 0,04:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,06:1 до приблизно 10:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 2:1 і від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення цитрату до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає менше ніж приблизно будь-яке з: 20:1; 10:1; 8:1; 5:1; 2:1; 1:1; 0,8:1; 0,5:1; 0,2:1 і 0,1:1. Будь-яка форма цитрату прийнятна для застосування за даним винаходом і включає, наприклад, лимонну кислоту і цитрат натрію. Цитрат натрію є особливо переважним. Коли застосовують цитрат натрію прийнятні концентрації включають від приблизно 1 до 600 мМ. Коли застосовують цитрат і хлорид натрію прийнятні концентрації включають від приблизно 1 до 600 мМ і 1-1000 мМ відповідно. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрації цитрату і хлориду натрію складають від приблизно 50 до приблизно 200 мМ і від приблизно 300 до приблизно 500 мМ відповідно. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає приблизно 50 мМ цитрату (такого як цитрат натрію) і приблизно 500 мМ хлориду натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає приблизно 200 мМ цитрату (такого як цитрат натрію) і приблизно 300 мМ хлориду натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є сухою (така як ліофілізована) композицією, де масове відношення цитрату до доцетакселу в композиції становить приблизно 17:1 і, коли присутній хлорид натрію, масове відношення хлориду натрію до доцетакселу становить приблизно 3,5:1. В інших варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент не є цитратом (тобто інший ніж цитрат). Стабілізуючий агент також може бути пентетатом (включаючи пентетат кальцію тринатрію). У деяких варіантах здійснення винаходу кількість пентетату знаходиться в концентрації від приблизно 0,01 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з: від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 150 мг/мл, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і від приблизно 1 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення пентетату до слаборозчинного фармацевтичного агента (такого як доцетаксел) у композиції складає від приблизно 0,002:1 до приблизно 40:1, включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 0,01:1 до приблизно 30:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,04:1 до приблизно 10:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 4:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 2:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 1:1. Інший стабілізуючий агент, що розглядається в даному описі, являє собою трометамін. Трометамін, як використано в даному описі, стосується 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіолу, також відомого як TRJS. У деяких варіантах здійснення винаходу трометамін знаходиться в концентрації від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і від приблизно 2 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення трометаміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає від приблизно 0,02:1 до приблизно 20:1, включаючи, наприклад, від 0,1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 2:1 і від приблизно 0,4:1 до приблизно 1:1. Інші прийнятні метал комплексоутворюючі стабілізуючі агенти та їхні зразкові кількості включають, але не обмежуються ними, сорбат калію (0,5 мг/мл), аскорбат натрію (1 мг/мл), формальдегід сульфоксилат натрію (0,1 мг/мл) і монотіогліцерин (5 мг/мл). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою пірофосфат натрію. Прийнятна концентрація пірофосфату натрію включає будь-яку з: від приблизно 0,1 до приблизно 10 % (маса/об'єм), від приблизно 0,5 до приблизно 5 % і від приблизно 1 до приблизно 2 %. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення пірофосфату 12 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 натрію до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає будь-яке з: від приблизно 0,2:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 2:1 до приблизно 4:1. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент являє собою глюконат натрію. Прийнятна концентрація глюконату натрію включає будь-яку з: від приблизно 0,1 до приблизно 10 % (маса/об'єм), від приблизно 0,5 до приблизно 5 % і від приблизно 1 до приблизно 2 %. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення глюконату натрію до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає будь-яке з: від приблизно 0,2:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 2:1 до приблизно 4:1. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції, описані в даному описі, включають принаймні два (включаючи, наприклад, принаймні будь-який із: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10) різних стабілізуючих агенти (такі як стабілізуючі агенти, описані в даному описі). Слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти Композиції, розкриті в даному описі, включають слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти. Наприклад, розчинність у воді слаборозчинного у воді фармацевтичного агента при 20-25 °C може бути меншою ніж приблизно 10 мг/мл, включаючи, наприклад, менше ніж приблизно будьяку з: 5; 2; 1; 0,5; 0,2; 0,1; 0,05; 0,02 і 0,01 мг/мл. Слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти, що розглядаються для застосування на практиці за даним винаходом, включають слаборозчинні у воді фармацевтично активні агенти, діагностичні агенти, агенти, що мають харчову цінність і таке інше. Слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти можуть бути, наприклад: анальгетиками/антипіретиками; анестетиками; протиастматичними агентами; антибіотиками; антидепресантами; протидіабетичними агентами; протигрибковими агентами; антигіпертензивними агентами; протизапальними агентами; антибластомними агентами; анксіолітичними агентами; імуносупресорними агентами; агентами проти мігрені; седативними агентами; антиангінальними агентами; антипсихотичними агентами; агентами для лікування маніакальних станів; протиаритмічними агентами; протиартритними агентами; агентами проти подагри; антикоагулянтами; тромболітичними агентами; антифібринолітичними агентами; гемореологічними агентами; антитромбоцитарними агентами; антиконвульсантами; агентами проти хвороби Паркінсона; антигістамінними/протисвербіжними агентами; агентами, що використовуються для регуляції кальцію; антибактеріальними агентами; антивірусними агентами; протимікробними агентами; протиінфекційними агентами; бронходілататорами; гормонами, гіпоглікемічними агентами; гіполіпідемічними агентами; противиразковими/протирефлюксними агентами; агентами проти нудоти/блювання; розчинними в олії вітамінами (наприклад, вітаміни A, D, Е, K тощо). У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою антибластомний агент. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою хіміотерапевтичний агент. Прийнятні слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти включають, але не обмежуються ними, таксани (такі як паклітаксел, доцетаксел, ортатаксел та інші таксани), епотилони, камптотецини, колхіцини, гельданаміцини, аміодарони, гормони щитовидної залози, амфотерицин, кортикостероїди, пропофол, мелатопін, циклоспорин, рапаміцин (сіролімус) і похідні, такролімус, мікофенолові кислоти, іфосфамід, вінорелбін, ванкоміцин, гемцитабін, SU5416, тіотепа, блеоміцин, діагностичні радіоконтрастні агенти та їхні похідні. Інші слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти, які застосовують у композиціях за винаходом, описані, наприклад, у Патентах США №№ 5916596, 6096331, 6749868 і 6537539. Додаткові приклади слаборозчинних у воді фармацевтичних агентів включають ті сполуки, які слаборозчинні у воді і які перераховані у "Therapeutic Category and Biological Activity Index" of th The Merck Index (12 Edition, 1996). У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) паклітакселу, доцетакселу, ортатакселу або іншого таксану або аналога таксану, 17-аліламіногельданаміцину (17-AAG), 18-похідної гельданаміцину, камптотецину, пропофолу, аміодарону, циклоспорину, епотилону, радіциколу, комбретастатину, рапаміцину, амфотерицину, ліотироніну, епотилону, колхіцину, тіоколхіцину та його димерів, гормону щитовидної залози, вазоактивного кишкового пептиду, кортикостероїдів, мелатоніну, такролімусу, мікофенолових кислот, епотилонів, радіциколів, комбретастатинів та їхнього аналога або похідної. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) паклітакселу, доцетакселу, ортатакселу або інших 13 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таксанів, гельданаміцину, 17-аліламіногельданаміцину, тіоколхіцину та його димерів, рапаміцину, циклоспорину, епотилону, радіциколу і комбретастатину. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою рапаміцин. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою 17-AAG. У деяких варіантах винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою тіоколхіциновий димер (такий як 1DN5404). У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою таксам або його похідну, яка включає, але не обмежуються ними, паклітаксел, доцетаксел і IDN5109 (ортатаксел) або їхню похідну. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає некристалічиий і/або аморфний таксан (такий як паклітаксел або його похідну). У деяких варіантах здійснення винаходу композицію одержують шляхом застосування безводного таксану (такого як безводний доцетаксел або його похідну). У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою доцетаксел або його похідну. У деяких варіантах здійснення доцетаксел у композиції є не кристалічним або аморфним. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел знаходиться в будь-якій одній або декількох наступних формах: безводній, напівгідратованій, дигідратованій і тригідратованій формах. Був наданий безводний доцетаксел з одержанням стабільнішої композиції, ніж такий, одержаний із гідратованим доцетакселом, таким як тригідрат або напівгідрат доцетакселу, і особливо корисний для одержання композицій доцетакселу, описаних у даному описі. Біосумісні полімери і білки-носії Композиції, розкриті в даному описі, можуть також включати біосумісні полімери, такі як білки-носії, далі описані в даному описі. Як використано в даному описі, термін "біосумісний" описує речовину, яка істотно не змінює або не впливає будь-яким шкідливим шляхом на біологічну систему, в яку її вводять. Біосумісний полімер включає такі, що зустрічаються в природі, або синтетичні біосумісні матеріали, такі як білки, иолінуклеотиди, полісахариди (наприклад, крохмаль, целюлоза, декстрани, альгінати, хітозан, пектин, гіалуронова кислота, і тощо), і ліпіди. Прийнятні біосумісні полімери включають, наприклад, ті, що зустрічаються в природі, або синтетичні білки, такі як альбумін, інсулін, гемоглобін, лізозим, імуноглобуліни, α-2-макроглобулін, фібронектин, вітронектин, фібриноген, казеїн і таке інше, а також комбінації двох будь-яких із них або більше. Синтетичні полімери включають, наприклад, поліалкіленгліколі (наприклад, лінійний або розгалужений ланцюг), полівініловий спирт, поліакрилати, полігідроксіетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліетилоксазолін, поліакриламіди, поліізопропілові акриламіди, полівінілпіролідон, полілактид/гліколід і таке інше, та їхні комбінації. Термін "білки" стосується поліпептидів або полімерів амінокислот будь-якої довжини (включаючи повну довжину або фрагменти), які можуть бути лінійними або розгалуженими, включаючи модифіковані амінокислоти, і/або є перерваними не амінокислотами. Термін також охоплює амінокислотний полімер, який був модифікований за природою або шляхом втручання; наприклад, формування дисульфідного зв'язку, глікозилування, ліпідизація, ацетилування, фосфорилування або будь-яка інша маніпуляція або модифікація. Також включеними в цей термін є, наприклад, поліпептиди, що містять один або декілька аналогів амінокислоти (включаючи, наприклад, неприродні амінокислоти і так далі), а також інші модифікації, відомі в даній галузі. Білки, описані в даному описі, можуть бути такими, що зустрічаються в природі, тобто одержаними з або що походять із природного джерела (такого як кров), або синтезованими (такими як хімічно синтезовані або синтезовані за допомогою технології рекомбінантної ДНК). Приклади прийнятних білків включають білки, що знаходяться при нормальних умовах у крові або плазмі, які включають, але не обмежуються ними, альбумін, імуноглобулін, включаючи IgA, ліпопротеїни, аполіпопротеїн В, а-кислий глікопротеїн, β-2-макроглобулін, тироглобулін, трансферин, фібронектин, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій являє собою некров'яний білок, такий як казеїн, αлактальбумін, β-лактоглобулін. Білки можуть бути природними за своїм походженням або одержаними синтетично. У деяких варіантах здійснення винаходу білок являє собою альбумін, такий як HSA. HSA являє собою високорозчинний глобулярний білок з Mr 65К і складається з 585 амінокислот. HSA є найбільш поширеним білком у плазмі і пояснює 70-80 % колоїдного осмотичного тиску людської плазми. Амінокислотна послідовність HSA містить всього 17 дисульфідних містків, один вільний тіол (Cys34) і єдиний триптофан (Trp214). Було показано внутрішньовенне використання розчину HSA для профілактики і лікування гіповолемічного шоку (див., наприклад, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) і Houser зі співробітниками, 14 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) і в поєднанні з обмінним переливанням крові для лікування неонатальної гіпербілірубінемії (див., наприклад, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Розглядаються інші альбуміни, такі як бичачий сироватковий альбумін. Застосування таких альбумінів, що не стосуються людини, може бути призначено, наприклад, у контексті застосування цих композицій для ссавців, які не є людиною, таких як худоба (включаючи домашніх тварин і сільськогосподарських тварин). Людський сироватковий альбумін (HSA) має численні гідрофобні сайти зв'язування (усього вісім для жирних кислот, ендогенний ліганд HSA) і зв'язує різноманітний набір фармацевтичних агентів, особливо нейтральних і негативно заряджених гідрофобних сполук (Goodman зі th співробітниками, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 ed, McGraw-Hill New York (1996)). Були запропоновані два високоафінних сайти зв'язування в субдоменах IIА і IIIА HSA, які являють собою дуже витягнуті гідрофобні кармани із зарядженими залишками лізину та аргініну біля поверхні, яка функціонує як точки зв'язування полярних елементів лігандів (див., наприклад, Fehske зі співробітниками, Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry зі співробітниками, Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio зі співробітниками, Protein Eng., 12, 439-46 (1999), He зі співробітниками, Nature, 358, 209-15 (1992) і Carter зі співробітниками, Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Було показано, що паклітаксел і пропофол зв'язують HSA (див., наприклад, Рааl зі співробітниками, Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell зі співробітниками, Biochim. Biophys. Acta, 1478(1), 61-8 (2000), Altmayer зі співробітниками, Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995) і Garrido зі співробітниками, Rev. Esp. Anesthesiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Крім того, було показано, що доцетаксел зв'язується з білками плазми людини (див., наприклад, Urien зі співробітниками, Invest. New Drugs, 14(2), 147-51 (1996)). З наданням прикладу білки-носії далі описані нижче. Потрібно розуміти, що цей опис звичайно стосується біосумісних полімерів. Білок-носій (такий як альбумін) у композиції звичайно служить носієм для слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, тобто білок-носій у композиції робить слаборозчинний у воді фармацевтичний агент легше суспендованим у водному середовищі або сприяє підтримці суспензії в порівнянні з композиціями, які не включають білок-носій. Це допомагає уникнути застосування токсичних розчинників для солюбілізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, і тому може зменшувати один або декілька побічних ефектів від введення слаборозчинного у воді фармацевтичного агента індивідууму (такому як людина). Так у деяких варіантах здійснення винаходу композиція, описана в даному описі, істотно вільна (така як вільна) від поверхнево-активних речовин (такої як Tween 20). Композиція є "істотно вільною від поверхнево-активної речовини", якщо кількість поверхнево-активної речовини в композиції не є достатньою для викликання одного або декількох побічних ефектів у індивідуума, коли композицію вводять індивідууму. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій асоційований зі слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом, тобто композиція включає асоційований із білком-носієм слаборозчинний у воді фармацевтичний агент. "Асоціація" або "асоційований" застосовується в даному описі в загальному значенні і стосується білка-носія, що впливає на поведінку і/або властивість слаборозчинного у воді фармацевтичного агента у водній композиції. Наприклад, білок-носій і слаборозчинний у воді фармацевтичний агент вважаються "асоційованими", якщо білок-носій робить слаборозчинний у воді фармацевтичний агент легше суспендованим у водному середовищі в порівнянні з композицією без білка-носія. В іншому прикладі білок-носій і слаборозчинний у воді фармацевтичний агент асоційовані, якщо білок-носій стабілізує слаборозчинний у воді фармацевтичний агент у водній суспензії. Наприклад, білок-носій і слаборозчинний у воді фармацевтичний агент можуть бути представлені в частинці або наночастинці, які далі описані в даному описі. Слаборозчинний у воді фармацевтичний агент є "стабілізованим" за допомогою білка-носія у водній суспензії, якщо він залишається суспендованим у водному середовищі (такому як без видимого осадження або утворення осаду) протягом тривалого періоду часу, такого як протягом принаймні приблизно будь-яка із: 0,1; 0,2; 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 24; 36; 48; 60 або 72 годин. Суспензія звичайно, але не обов'язково, прийнятна для введення індивідууму (такому як людина). Як описано вище, стабільність суспензії є в деяких варіантах здійснення винаходу збільшеною при кімнатній температурі (такій як 20-25 °C) або в умовах охолодження (таких як 4 °C). Стабільність також може бути оцінена в умовах прискореного тестування, таких як температура, яка вище ніж приблизно 40 °C. Як описано вище, стабільність суспензії може бути далі збільшена шляхом додавання стабілізуючих агентів, описаних у даному описі. 15 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Білок-носій і слаборозчинний у воді фармацевтичний агент можуть бути асоційовані різноманітним чином. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій змішують зі слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій інкапсулює в або захоплює слаборозчинний у воді фармацевтичний агент. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій пов'язаний (такий як нековалентно пов'язаний) зі слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція може виявляти один або декілька вищезгаданих аспектів. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу що перебувають, в основному, з) слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і білок-носій. Коли слаборозчинний у воді фармацевтичний агент знаходиться в рідкій формі, частинки або наночастинки також згадуються як краплі або нанокраплі. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент покритий білком-носієм. Частинки (такі як наночастинки) слаборозчинного у воді фармацевтичного агента були розкриті, наприклад, у Патентах США №№ 5916596, 6506405 і 6537579, а також у Патентній публікації США № 2005/0004002А1. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки) із середнім або усередненим діаметром не більшим ніж приблизно 1000 нанометрів (нм), таким як менше, ніж приблизно будь-який із: 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній або усереднений діаметр частинок складає не більше ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній або усереднений діаметр частинок знаходиться між від приблизно 20 до приблизно 400 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній або усереднений діаметр частинок знаходиться між від приблизно 40 до приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу наночастинки в композиції мають середній або усереднений розмір частинки не більше ніж 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки є придатними для стерильного фільтрування. Частинки (такі як наночастинки), описані в даному описі, можуть бути представлені в сухій композиції (такій як ліофілізована композиція) або суспендовані в біосумісному середовищі. Прийнятне біосумісне середовище включає, але не обмежуються ними, воду, забуферене водне середовище, фізіологічний розчин, необов'язково забуферені розчини амінокислот, необов'язково забуферені розчини білків, необов'язково забуфереиі розчини цукру, необов'язково забуферені розчини вітамінів, необов'язково забуферені розчини синтетичних полімерів, ліпідовмісні емульсії і таке інше. Кількість білка-носія в композиції, описаній у даному описі, буде варіювати залежно від слаборозчинного у воді фармацевтичного агента та інших компонентів у композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає білок-носій у кількості, достатній для стабілізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента у водній суспензії, наприклад, у формі стабільної колоїдної суспензії (такої як стабільна суспензія наночастинок). У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій знаходиться в кількості, яка зменшує швидкість утворення осаду слаборозчинного у воді фармацевтичного агента у водному середовищі. Для композицій, що містять частинки, кількість білка-носія також залежить від розміру і щільності частинок слаборозчинного у воді фармацевтичного агента. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій представлений у кількості, яка є достатньою для стабілізації слаборозчинного у воді фармацевтичного агента у водній суспензії в певній концентрації. Наприклад, концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції складає від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з: від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 до приблизно 8 мг/мл і від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента складає принаймні приблизно будь-яку з: 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій представлений у кількості, яка дозволяє уникнути застосування поверхнево-активних речовин (таких як Tween 80 або Cremophor), так що композиція є вільною або істотно вільною від поверхнево-активної речовини (такої як Tween 80 або Cremophor). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція в рідкій формі включає від приблизно 0,1 % до приблизно 50 % (маса/об'єм) (наприклад, приблизно 0,5 % (маса/об'єм), приблизно 5 % (маса/об'єм), приблизно 10 % (маса/об'єм), приблизно 15 % (маса/об'єм), приблизно 20 % (маса/об'єм), приблизно 30 % (маса/об'єм), приблизно 40 % (маса/об'єм), приблизно 50 % (маса/об'єм)) білка-носія. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція в рідкій формі включає від приблизно 0,5 % до приблизно 5 % (маса/об'єм) білка-носія. 16 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення білка-носія, наприклад, альбуміну, до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента є таким, що достатня кількість слаборозчинного у воді фармацевтичного агента зв'язується з або транспортується клітиною. Хоча масове відношення білка-носія до фармацевтичного агента буде оптимізоване для різних комбінацій білка-носія і лікарського засобу, звичайне масове відношення білка-носія, наприклад, альбуміну, до фармацевтичного агента (маса/маса) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,01:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення білка-носія до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента складає приблизно будь-яке з 18:1 або менше, таке як приблизно будь-яке з: 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менш і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій забезпечує композицію для введения індивідууму (такому як людина) без значних побічних ефектів. У деяких варіантах здійснення винаходу білок-носій (такий як альбумін) знаходиться в кількості, яка є ефективною зі зменшенням одного або декількох побічних ефектів введення слаборозчинного у воді фармацевтичного агента людині. Термін "зменшення одного або декількох побічних ефектів введення слаборозчинного у воді фармацевтичного агента" стосується зменшення, полегшення, елімінації або уникнення одного або декількох небажаних ефектів, викликаних слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом, а також побічних ефектів, викликаних доставляючими переносниками (такими як розчинники, які роблять слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти, прийнятними для ін'єкції), які використовують для доставки слаборозчинного у воді фармацевтичного агента. Такі побічні ефекти включають, наприклад, мієлосупресію, нейротоксичність, гіперчутливість, запалення, венозне подразнення, флебіт, біль, шкірне подразнення, периферичну невропатію, нейтропенічну лихоманку, анафілактичну реакцію, венозний тромбоз, екстравазацію та їхні комбінації. Ці побічні ефекти, однак, є просто ілюстративними та інші побічні ефекти або комбінації побічних ефектів, асоційовані з різними фармацевтичними агентами, можуть бути зменшені. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу, що складаються з або що складаються в основному з) слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і альбумін, де масове відношення альбуміну до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в композиції (маса/маса) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення білка-носія до слаборозчинного у воді фармацевтичного агента складає приблизно будь-яке з: 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менш і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки (такі як наночастинки), що включають слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і альбумін, суспендовані у водному середовищі (такому як водне середовище, що містить альбумін). Наприклад, композиція може бути колоїдною суспензією частинок слаборозчинного у воді фармацевтичного агента (таких як наночастинки). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є сухою (такою як ліофілізована) композицією, яка може бути повторно відновлена або повторно суспендована в стабільну суспензію частинок або описана в даному описі. Концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента в рідкій композиції або повторно відновленій композиції може бути розведена (0,1 мг/мл) або концентрована (100 мг/мл), включаючи наприклад, будь-яку з: від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл і 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента (такого як доцетаксел) є більшою, ніж приблизно 0,1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація слаборозчинного у воді фармацевтичного агента є більшою, ніж приблизно будь-яка з: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 17 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40, 45 або 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу слаборозчинний у воді фармацевтичний агент являє собою таксан або його похідну (такий як доцетаксел або його похідну). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастиики), що включають доцетаксел, такі як наночастинки із середнім або усередненим діаметром між від приблизно 20 до приблизно 400 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки мають середній або усереднений діаметр між від приблизно 40 до приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає частинки (такі як наночастинки), що включають (у різних варіантах здійснення винаходу що перебувають в основному з) доцетаксел і альбумін. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення винаходу масове відношення альбуміну до доцетакселу (маса/маса) у композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, включаючи, наприклад, будь-яке з: від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1. У деяких варіантах здійснення винаходу відношення альбуміну до доцетакселу (маса/об'єм) складає приблизно будь-яке з: 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менш і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення винаходу частинки (такі як наночастинки), що включають доцетаксел і альбумін, суспендовані у водному середовищі (такому як водне середовище, що містить альбумін). Наприклад, композиція може бути колоїдною суспензією доцетакселвмісних частинок (таких як наночастинки). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є сухою (такою як ліофілізована композиція), яка може бути повторно відновлена у водну суспензію доцетакселвмісних частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація доцетакеслу в композиції знаходиться між приблизно 0,1 мг/мл і приблизно 100 мг/мл, включаючи наприклад, будь-яку з: від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл і приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація доцетакселу складає принаймні приблизно будь-яку з: 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. Безводний доцетаксел На додаток до застосування стабілізуючих агентів, розкритих у даному описі (таких як цитрат натрію і цитрат натрію/хлориду натрію) було виявлено, що застосування безводного доцетакселу призводить до одержання стабільнішої композиції ніж та, яка могла бути одержана з гідратованим доцетакселом, таким як тригідрат або напівгідрат доцетакселу. Композиції безводного доцетакселу за даним винаходом далі поліпшують стабільність водних суспензій наночастинок так, ідо стабільність суспензій до або після ліофілізації перевищує 1 день. Крім того, перевага придбаної стабільності безводного доцетакселу також розповсюджується на стандартні композиції, такі як композиції з Tween 80, Cremophor або іншими відомими поверхнево-активними речовинами. Так відповідно до даного винаходу доцетаксел може бути розчинений у фармацевтично прийнятному розчиннику або розчинниках у кінцевій концентрації в діапазоні приблизно 1-99 % об'єм/об'єм, переважніше в діапазоні приблизно 5-25 % об'єм/об'єм. Розчинники включають, наприклад, хлоровані розчинники, етилацетат, етанол, тетрагідрофуран, діоксан, ацетонітрил, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамід, метилпіролідинон, олії, такі як соєва олія, сафлорова олія та інші придатні для ін'єкції олії і таке інше. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція, включає доцетаксел, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу винахід пропонує композицію, що включає доцетаксел, де принаймні деяка кількість доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу принаймні приблизно 10 % (такий як принаймні приблизно будь-який з: 20 %, 30 %, 40 % і 50 %) доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (такий як стабілізуючий агент, описаний у даному описі). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білок-носій, описаний у даному описі, наприклад, альбумін), де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає доцетаксел, біосумісний полімер (такий як білок-носій, описаний у даному описі, наприклад, альбумін) і стабілізуючий агент (такий як 18 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стабілізуючий агент, описаний у даному описі), де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є істотно вільною (такою як вільна) від поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція включає поверхнево-активну речовину. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція, включає доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білок-носій, наприклад, альбумін), де принаймні деяка кількість доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу принаймні приблизно 10 % (такий як принаймні приблизно будь-який із: 20 %, 30 %, 40 % і 50 %) доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент (такий як стабілізуючий агент, описаний у даному описі). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція, включає доцетаксел і поверхневоактивну речовину, (таку як безводна поверхнево-активна речовина), де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина, ідо використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. Прийнятні поверхнево-активні речовини включають, наприклад, полісорбат (такий як Tween) і Cremophor. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція може далі включати стабілізуючий агент, описаний у даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу винахід пропонує композицію, що включає доцетаксел і поверхнево-активну речовину, де принаймні деяка кількість доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу принаймні приблизно 10 % (така як принаймні приблизно будь-яка з: 20 %, 30 %, 40 % і 50 %) доцетакселу в композиції знаходиться в безводній формі. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція, розкрита в даному описі, є сухою (такою як ліофілізована) композицією, яка може бути повторно відновлена, повторно суспендована або повторно гідратована звичайно з формуванням стабільної водної суспензії доцетакселу. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є рідкою (такою як водна) композицією, одержаною за допомогою повторного відновлення або повторного суспендування сухої композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція є інтермедіатом рідкої (такої як водна) композиції, яка може бути висушена (така як ліофілізована). У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб одержання композицій, що включають доцетаксел і поверхнево-активну речовину, де спосіб включає комбінування безводного доцетакселу з поверхнево-активною речовиною. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина, що використовується для одержання композиції, є безводною. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб одержання композиції, що включає доцетаксел і біосумісний полімер (такий як білки-носії, наприклад, альбумін), де спосіб включає комбінування безводного доцетакселу з біосумісним полімером (таким як білокносій, наприклад, альбумін). Також пропонуються композиції, одержані за допомогою способів, описаних у даному описі. Інші компоненти в композиціях Композиції, розкриті в даному описі, можуть включати інші агенти, ексципієнти або стабілізатори з поліпшенням властивостей композиції. Приклади прийнятних ексципієнтів і розчинники включають, але не обмежуються ними, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, фізіологічний розчин, патоку, метилцелюлозу, метил- і пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію і мінеральне масло. Композиції можуть додатково включати змащувальні агенти, зволожувальні агенти, емульгувальні і суспендувальні агенти, консервувальні агенти, підсолоджу вальні агенти або ароматизуючі агенти. Приклади емульгувальних агентів включають складний ефір токоферолу, такий як поліетиленглікольсукцинат токоферолу і таке інше, плуронік® (блоксополімер поліоксіетилену і поліоксіпропілену), емульгатори, основані на сполуках поліоксіетилену, Span 80 і споріднені сполуки, та інші емульгатори, відомі в даній галузі і затверджені для застосування у тварин і людини лікарські форми. Композиції можуть бути складені так, щоб забезпечити швидке, безперервне або сповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту за допомогою застосування процедур, добре відомих у даній галузі. Переважні композиції для введення шляхом ін'єкції включають такі композиції, які містять слаборозчинний у воді фармацевтичний агент як активний інгредієнт в асоціації з поверхневоактивним агентом (або зволожувальний агент або поверхнево-активна речовина) або у формі емульсії (наприклад, емульсії типу вода в олії або олія у воді). Можуть бути додані інші інгредієнти, наприклад маніт або інші фармацевтично прийнятні переносники, якщо необхідно. 19 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення винаходу композиція прийнятна для введення людині. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція прийнятна для введення ссавцеві, такому як, у ветеринарному контексті, включаючи худобу і сільськогосподарських тварин. Існує широкий ряд прийнятних композицій за винаходом (див., наприклад, Патенти США №№ 5916596 і 6096331). Наступні композиції і способи є просто типовими і у жодному разі не обмежені. Композиції, прийнятні для орального введення, можуть складатися з: а) рідких розчинів, таких як ефективна кількість сполуки, розчиненої в розріджувачах, таких як вода, фізіологічний розчин або апельсиновий сік; б) капсул, саше або таблеток, де кожна містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта як тверду речовину або гранули; в) суспензій у відповідній рідині; г) прийнятних емульсій; і д) порошків. Таблетовані форми можуть включати одну або декілька з: лактози, маніту, кукурудзяного крохмалю, картопляного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, камеді, желатину, колоїдного двоокису кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеаринової кислоти та інших ексципієнтів, барвників, розріджувачів, забуферених агентів, зволожувальних агентів, консервантів, ароматизуючих агентів і фармакологічно сумісних ексципієнтів. Форми для розсмоктування можуть включати активний інгредієнт в ароматизатор, звичайно сахарозу і камедь або трагакант, а також пастилки, що включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахароза і камедь, емульсії, гелі і таке інше, що містять на додаток до активного інгредієнту такі ексципієнти як відомі в даній галузі. Композиції, прийнятні для парентерального введення включають водні і безводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати і розчинені речовини, які роблять композицію сумісною з кров'ю передбачуваного реципієнта, і водні і безводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні агенти, солюбілізатори, загусники, стабілізатори і консерванти. Композиції можуть бути представлені в герметичних контейнерах, що містять лікарський засіб у дозах на один прийом або для багаторазового прийому, таких як ампули і пробірки, і можуть зберігатися у висушеномузамороженому (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого ексципієнта, наприклад, води, для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток типу, описаного раніше. Композиції, що вводять шляхом ін'єкцій, є переважними. Композиції, прийнятні для аерозольного введення, включають композицію за винаходом, що включає водні і безводні ізотонічні стерильні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати і розчинені речовини, а також водні і безводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні агенти, солюбілізатори, загусники, стабілізатори і консерванти індивідуально або в комбінації з іншими прийнятними компонентами, які можуть бути одержані в аерозольних композиціях для введення за допомогою інгаляції. Ці аерозольні композиції можуть бути вміщені в ті, що знаходяться під тиском прийнятні пропеленти, такі як дихлордифторметан, пропан, азот і таке інше. Вони також можуть бути одержані як фармацевтичні продукти для препаратів, що не знаходяться під тиском, такі як інгалятор або пульверизатор. У деяких варіантах здійснення винаходу композицію складають із pH у діапазоні від приблизно 4,5 до приблизно 9,0, включаючи наприклад, pH у діапазонах будь-яких із: від приблизно 5,0 до приблизно 8,0; від приблизно 6,5 до приблизно 7,5 і від приблизно 6,5 до приблизно 7,0. У деяких варіантах здійснення винаходу pH композиції складають не менше ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не менше ніж приблизно будь-який із: 6,5;7 або 8 (такий як приблизно 7,5 або приблизно 8). Композиція також може бути одержана ізотонічною з кров'ю шляхом додавання прийнятного модифікатора тонічності, такого як гліцерин. Також пропонуються вироби, що включають композиції, розкриті в даному описі, у прийнятній упаковці. Прийнятна упаковка для композицій, описана в даному описі, відома в даній галузі і включає, наприклад, пробірки (такі як герметичні пробірки), посудини (такі як герметичні посудини), ампули, банки, гнучкі упаковки (наприклад, герметична поліефірна плівка майлар або пластикові контейнери) і таке інше. Ці вироби далі можуть бути стерилізовані і/або герметично закриті. Також пропонуються стандартні лікарські форми, що включають композиції, розкриті в даному описі. Ці стандартні лікарські форми можуть зберігатися в прийнятній упаковці в разовій стандартній лікарській формі або в багаторазовій стандартній лікарській формі і також можуть бути далі стерилізовані і/або герметично закриті. Даний винахід також пропонує набори, що включають композиції (або стандартні лікарські форми і/або вироби), описані в даному описі, і можуть далі включати інструкцію(ії) для способів застосування композиції, таку як використана далі в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу набір за винаходом включає описану вище упаковку. В іншому варіанті здійснення винаходу набір за винаходом включає упаковку, описану вище, і другу упаковку, що 20 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 включає буфер. Він може далі включати інші матеріали, бажані з точки зору промисловості і користувача, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци і листівки-вкладиші в упаковці з інструкціями для виконання будь-яких способів, описаних у даному описі. Також можуть надаватися набори, які містять достатні дози слаборозчинного у воді фармацевтичного агента (такого як доцетаксел), як описано в даному описі, із забезпеченням ефективного лікування індивідуума протягом тривалого періоду часу, такого як будь-який із: тиждень, 2 тижні, 3 тижні, 4 тижні, 6 тижнів, 8 тижнів, 3 місяці, 4 місяці, 5 місяців, 6 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців або більше. Набори можуть також включати безліч стандартних доз слаборозчинного у воді фармацевтичного агента і фармацевтичні композиції та інструкції для застосування та упаковані в кількості, достатній для зберігання і використання в аптеках, наприклад, у лікарняних аптеках і змішаних аптеках. Спосіб одержання і застосування композицій Також пропонуються способи одержання і застосування композицій, розкритих у даному описі. Наприклад, пропонується спосіб одержання композиції, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент (такий як таксан, наприклад, паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), необов'язково біосумісний полімер (такий як білок-носій наприклад, альбумін) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента, що включає комбінування (таке як змішування) композиції, що містить слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і необов'язково біосумісний полімер (такий як білок-носій), зі стабілізуючим агентом. Також пропонуються способи формування наночастинок доцетакселу, одержані в умовах інтенсивних зсувних зусиль (наприклад, руйнування ультразвуком, гомогенізація при високому тиску або тощо). Препарат наночастинок із біосумісних полімерів (наприклад, альбумін), розкритий, наприклад, у Патентах США №№ 5916596, 6506405 і 6537579, і також у Публікації Патенту США 2005/0004002 А1, включеного в даний опис за допомогою посилання. Коротко, слаборозчинний у воді фармацевтичний агент (такий як доцетаксел) розводять в органічному розчиннику і розчин може бути доданий у водний розчин альбуміну. Суміш піддають гомогенізації при високому тиску. Органічний розчинник потім може бути видалений шляхом випарювання. Одержана дисперсія може бути далі ліофілізована. Прийнятні органічні розчинники включають, наприклад, кетон, складний ефір, простий ефір, хлоровані розчинники та інші розчинники, відомі в даній галузі. Наприклад, органічний розчинник може бути метиленхлоридом або хлороформом/етанолом (наприклад, у відношенні 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 або 9:1). Було дивно виявити, що композиції доцетакселу, такі як ті, що одержані у вище цитованих посиланнях, мають стабільність, що зберігається менше ніж 1 день. Дійсно, при тестуванні багато які композиції були стабільні протягом тільки 4-8 годин. Даний винахід передбачає збільшення рідкої стабільності і стабільності після повторного відновлення шляхом додавання певних стабілізаторів перед формуванням наночастинок або після того як наночастинки сформовані. Тому пропонуються способи стабілізації композиції, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, які включають комбінування композиції зі стабілізуючим агентом, де одержана в результаті композиція є стабільною в тих же умовах, при яких композиція є нестабільною перед додаванням стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб далі включає ідентифікацію і відбір композиції, яка є нестабільною за певних умов. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція для відбору включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція для відбору включає частинки (такі як наночастинки), що включають слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і білок-носій (такий як альбумін). Фармацевтично прийнятні ексципієнти також можуть бути додані в композицію. Фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути розчином, емульсією або суспензією. Наприклад, емульсія пропофолу в маслі і стабілізована лецитином добре відома в даній галузі. Також можна одержати інші емульсійні або наночастинкові композиції за винаходом. Емульсію формують шляхом гомогенізації при високому тиску та інтенсивних зсувних зусиллях. Таку гомогенізацію зручно виконувати в гомогенізаторі високого тиску, звичайно працюючому при тиску в діапазоні від приблизно 3000 до 30000 psi. Переважно такі способи виконують при тиску в діапазоні від приблизно 6000 до 25000 psi. Одержана в результаті емульсія включає дуже маленькі нанокраплі безводного розчинника, що містить розчинений фармакологічно активний агент, і дуже маленькі нанокраплі білок-стабілізуючого агента. Прийнятні способи гомогенізації включають способи, що забезпечують високе зусилля зсуву і кавітацію, такі як, наприклад, 21 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гомогенізація при високому тиску, змішувачі з великими зсувними зусиллями, руйнування ультразвуком, імпелери з великими зсувними зусиллями і таке інше. Колоїдні системи, одержані відповідно до даного винаходу, можуть бути далі перетворені в порошкову форму шляхом видалення води, наприклад, шляхом ліофілізації при прийнятному профілі температура/час. Білок, (наприклад, HSA) сам діє як кріопротектор і порошок легко повторно відновлюється шляхом додавання води, фізіологічного розчину або буфера без необхідності застосування стандартних кріопротекторів, таких як маніт, сахароза, гліцин і таке інше. Поки це не потрібно, потрібно звичайно розуміти, що стандартні кріопротектори можуть бути додані у фармацевтичні композиції за бажанням. Стабілізуючий агент може бути змішаний зі слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом і/або білком-носієм під час одержання композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій або доданий після одержання композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій. Наприклад, стабілізуючий агент може бути представлений у білковому розчині до формування композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій. Стабілізуючий агент також може бути доданий разом із водним середовищем, що використовується для повторного відновлення/суспендування композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій, або доданий у водну суспензію асоційованого з білком-носієм слаборозчинного у воді фармацевтичного агента. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент змішують із композицією слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій до ліофілізації. У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізуючий агент додають як сухий компонент у ліофілізовану композицію слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли композиція включає частинки (такі як наночастинки), стабілізуючий агент може бути доданий до або після формування частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли додавання стабілізуючого агента змінює pH композиції, pH у композиції звичайно (але не обов'язково) регулюють до бажаного pH. Зразкові значення pH композицій включають, наприклад, від приблизно 5 до приблизно 8,5. У деяких варіантах здійснення винаходу pH композиції регулюють до не менш ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не менш ніж приблизно будь-який із: 6,5; 7 або 8 (такий як приблизно 7,5 або 8). Також пропонуються способи одержання фармацевтичних композицій, що включають комбінування будь-якої з композицій, описаних у даному описі (включаючи вищезазначені), із фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Також пропонуються в даному описі способи застосування композицій за даним винаходом. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування захворювання або стану, який реагує на слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, що включає введення композиції, яка включає ефективну кількість слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, необов'язково біосумісний полімер (такий як білок-носій) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування раку в індивідуума (такого як людина), що включає введення індивідууму композиції, яка включає ефективну кількість слаборозчинного у воді антибластомного агента (такого як доцетаксел), необов'язково білка-носія і стабілізуючого агента, де стабільність композиції збільшується в порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість стабілізуючого агента в композиції не викликає яких-небудь токсичних ефектів, коли композицію вводять індивідууму (такому як людина). У деяких варіантах здійснення винахід пропонує спосіб лікування раку в індивідуума (такого як людина), що включає введення індивідууму ефективної кількості доцетакселу, де доцетаксел, що використовується для одержання композиції, знаходиться в безводній формі. Наприклад, доцетаксел може бути безводним до включення в композицію. Термін "ефективна кількість", що використовується в даному описі, стосується кількості сполуки або композиції, достатньої для лікування специфічного порушення, стану або захворювання, такого як поліпшення, тимчасове ослаблення виявів хвороби, зменшення і/або затримка розвитку одного або декількох його симптомів. Що стосується раку або іншої небажаної клітинної проліферації ефективна кількість включає кількість, достатню, щоб спричинити скорочення об'єму пухлини і/або зменшення швидкості зростання пухлини (таке як пригнічення пухлинного росту). У деяких варіантах здійснення винаходу ефективна кількість являє собою кількість, достатню для сповільнення розвитку пухлини. У деяких варіантах здійснення винаходу ефективна кількість являє собою кількість, достатню для запобігання вияву 22 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або рецидиву пухлини. Ефективна кількість може бути введена одним або декількома способами введення. Ракові захворювання для лікування за допомогою композицій, описаних у даному описі (такої як композиція, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, такий як доцетаксел, рапаміцин і 17AAG), включають, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз. Приклади ракових захворювань, які можуть бути вилікувані за допомогою композицій, розкритих у даному описі, включають, але не обмежуються ними, плоскоклітинний рак, рак легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені і плоскоклітинну карциному легені) рак черевної порожнини, гепатоклітинний рак, рак ділянки шлунка або рак шлунка (включаючи рак шлунково-кишкового тракту), рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, меланому, ендометріальну карциному або карциному матки, карциному слинної залози, рак нирки або ренальний рак, рак печінки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному печінки, рак голови і шиї, рак ободової і прямої кишки, рак прямої кишки, саркому м'яких тканин, саркому Капоші, В-клітинну лімфому (включаючи низькозлоякісну/фолікулярну неходжкінську лімфому (NHL), дрібноклітинну лімфоцитарну (SL) NHL, проміжної стадії злоякісності/фолікулярну NHL, проміжної стадії злоякісності/дифузну NHL, високозлоякісну імунобластну NHL, високозлоякісну лімфобластну NHL, високозлоякісну з нерозщепленими ядрами NHL, NHL із масивним ураженням, мантелеподібноклітинну лімфому, СНІД-споріднену лімфому і макроглобулінемію Вальденстрема), хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL), гострий лімфобластний лейкоз (ALL), мієлому, лейкоз ворсистих клітин, хронічний мієлобластний лейкоз і пост-трансплантаційне лімфопроліферативне порушення (PTLD), а також аномальну судинну проліферацію, асоційовану з факоматозом, набряком (таку як, асоційована з пухлинами головного мозку), і синдром Мейгса. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування метастазуючого раку (такого як рак, який метастазує з первинної пухлини). У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб зменшення рівня клітинної проліферації і/або клітинної міграції. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування гіперплазії. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб лікування раку в прогресуючій стадії(ях). У деяких варіантах здійснення винаходу пропонуються способи лікування раку молочної залози (який може бути HER2-позитивним або HER2-негативним), включаючи наприклад, прогресуючий рак молочної залози, рак молочної залози стадії IV, локально прогресуючий рак молочної залози і метастазуючий рак молочної залози. У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою рак легені, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легені (NSCLC, такий як прогресуючий NSCLC), дрібноклітинний рак легені (SCLC, такий як прогресуючий SCLC) і прогресуючу солідну злоякісну пухлину в легені. У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою рак яєчника, рак голови і шиї, злоякісні пухлини шлунка, меланому (включаючи метастазуючу меланому), рак ободової і прямої кишки, рак підшлункової залоза і солідні пухлини (такі як прогресуючі солідні пухлини). У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку прямої кишки, недрібноклітинного раку легені, неходжкінської лімфоми (NIIL), нирковоклітинного раку, раку передміхурової залози, раку печінки, раку підшлункової залози, саркоми м'яких тканин, саркоми Капоші, карциноїдної саркоми, раку голови і шиї, меланоми, раку яєчника, мезотеліоми, гліом, гліобластом, нейробластом і множинної мієломи. У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою солідну пухлину. У деяких варіантах здійснення винаходу рак являє собою будь-який із: (і в деяких варіантах здійснення винаходу вибраний із групи, що складається з) раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку молочної залози, раку голови і шиї, раку підшлункової залози, раку легені і раку яєчника. Індивідууми, прийнятні для одержання цих композицій залежно від природи слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, а також захворювання/стан/порушення одержують лікування і/або профілактику. Відповідно, термін індивідуума включає будь-яку з хребетних, ссавців і людей залежно від передбачуваного прийнятного застосування. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою ссавця. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою будь-яку одну або декількох людей, велику рогату худобу, коней, котів, собак, гризунів або приматів. У деяких варіантах здійснення винаходу індивідуум являє собою людину. В іншому аспекті пропонується спосіб лікування карциноми (такий як карцинома товстої кишки) в індивідуума, де спосіб включає введення індивідууму композиції, що включає 23 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективну кількість доцетакселу і білка-носія (такого як альбумін). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція далі включає стабілізуючий агент, описаний у даному описі, такий як цитрат. У деяких варіантах здійснення винаходу доцетаксел, що використовується для одержання композиції, яку вводять індивідууму, знаходиться в безводній формі. Доцетаксел і білок-носій можуть бути представлені у формах наночастинок (таких як наночастинки, описані в даному описі). Композиції, розкриті в даному описі, можуть бути введені індивідуально або в комбінації з іншими фармацевтичними агентами, включаючи слаборозчинні у воді фармацевтичні агенти. Наприклад, коли композиція включає таксан (такий як доцетаксел), вона може бути спільно введена з одним або декількома іншими хіміотерапевтичними агентами, що включають, але не обмежуються ними, карбоплатин, навелбін® (вінорелбін), антрациклін (Doxil), лапатиніб (GW57016), Герсептин, гемцитабін (Gemzar®), капецитабін (Xeloda®), алімта, цисплатин, 5фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід, авастин, велкад® і так далі. У деяких варіантах здійснення винаходу таксанову композицію разом вводять з хіміотерапевтичним агентом, вибраним із групи, що складається з антиметаболітів (включаючи нуклеозидні аналоги), основаних на платині агентів, алкілуючих агентів, інгібіторів тирозинкіназ, антрациклінових антибіотиків, алкалоїдів барвінку, інгібіторів протеасом, макролідів та інгібіторів топоізомераз. Ці інші фармацевтичні агенти можуть бути представлені в тій же композиції, що і лікарський засіб (такий як таксан), або в окремій композиції, яка вводиться одночасно або послідовно з лікарським засобом, таким як таксанвмісна композиція. Способи комбінованої терапії з використанням наночастинкових композицій таксану з іншими агентами (або терапевтичні способи) були описані в Міжнародній Патентній Заявці № PCT/US2006/006167. Доза композиції за винаходом, що вводиться індивідууму (такому як людина), буде варіювати в залежності від конкретної композиції, способу введення і конкретного захворювання, яке лікують. Доза повинна бути достатньою для забезпечення бажаної відповіді, такої як терапевтична або профілактична відповідь проти конкретного захворювання або стану. Наприклад, доза доцетакселу, що вводиться може бути від приблизно 1 до приблизно 300 2 2 мг/м , включаючи наприклад, від приблизно 10 до приблизно 300 мг/м , від приблизно 30 до 2 2 приблизно 200 мг/м і від приблизно 70 до приблизно 150 мг/м . Звичайно дозування 2 доцетакселу в композиції може бути в діапазоні від приблизно 50 до приблизно 200 мг/м , коли 2 дають за 3-х тижневою схемою, або від приблизно 10 до приблизно 100 мг/м , коли дають за щотижневою схемою. Крім того, якщо дасться за метрономною схемою прийому (наприклад, 2 щодня або декілька разів на тиждень) дозування може бути в діапазоні приблизно 1-50 мг/м . Частота дозованого введення для композиції включає, але не обмежуючись ними, принаймні приблизно будь-яку з: один раз кожні три тижні, один раз кожні два тижні, один раз на тиждень, два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень, п'ять разів на тиждень, шість разів на тиждень або щодня. У деяких варіантах здійснення винаходу інтервал між кожним введенням складає менше ніж приблизно тиждень, такий як менше ніж приблизно будь-який із: 6, 5, 4, 3, 2 або 1 день. У деяких варіантах здійснення винаходу інтервал між кожним введенням є постійним. Наприклад, введення може виконуватися щодня, кожні два дні, кожні три дні, кожні чотири дні, кожні п'ять днів або щотижня. У деяких варіантах здійснення винаходу введення може виконуватися двічі на день, три рази на день або частіше. Введення композиції може бути продовжене на тривалий період часу, такий як від приблизно місяця до приблизно трьох років. Наприклад, схема введення доз може бути продовжена на період будь-який з приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 і 36 місяців. У деяких варіантах здійснення винаходу відсутня перерва в схемі введения доз. У деяких варіантах здійснення винаходу інтервал між кожним введенням складає не більше ніж приблизно тиждень. Композиції, розкриті в даному описі, можуть бути введені індивідууму (такому як людина) через різні шляхи, включаючи, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньочеревний, оральний, інгаляційний, внутрішньоміхуровий, внутрішньом'язовий, внутрішньотрахеальний, підшкірний, внутрішньоочний, внутрішньооболонковий, черезслизовий і черезшкірний. Наприклад, композиція за винаходом може бути введена шляхом інгаляції з лікуванням станів дихальних шляхів. Композиція може бути використана для лікування дихальних станів, таких як фіброз легень, облітеруючий бронхіоліт, рак легені, бронхоальвеолярна карцинома і таке інше. В одному варіанті здійснення винаходу наночастинки (такі як альбумінові наночастинки) сполук за винаходом можуть бути введені будь-яким прийнятним шляхом, що включає, але не обмежуючись ними, оральний, внутрішньом'язовий, черезшкірний, внутрішньовенний, через інгалятор або інші системи доставки через повітря і таке інше. 24 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При одержанні композиції для ін'єкції, особливо для внутрішньовенної доставки, безперервна фаза переважно включає водний розчин модифікаторів тонічності, забуферених при pH у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 8,5. pH може бути також нижчим за 7 або нижчим за 6. У деяких варіантах здійснення винаходу pH композиції складає не менше ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не менше ніж на приблизно будь-який із: 6,5; 7 або 8 (такий як 7,5 або 8). Наночастинки за цим винаходом можуть бути взяті у тверду або м'яку капсулу, можуть бути спресовані в таблетки або можуть бути включені в напої або продукти харчування, або інше, включені в дієту. Капсули можуть бути складені шляхом змішування наночастинок з інертним фармацевтичним розріджувачем і введення суміші у тверду желатинову капсулу бажаного розміру. Якщо бажані м'які капсули, густа суспензія наночастинок із прийнятним рослинним маслом, легким петролейним ефіром або іншим інертним маслом може бути включена за допомогою машини в желатинову капсулу. Також у даному описі пропонуються способи зменшення побічних ефектів, асоційованих із введенням слаборозчинного у воді фармацевтичного агента людині, що включають введення людині фармацевтичної композиції, яка включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент, біосумісний полімер (такий як білок-носій) і стабілізуючий агент, де стабільність композиції збільшується у порівнянні з такою композицією без стабілізуючого агента. Наприклад, винахід пропонує способи зменшення різних побічних ефектів, асоційованих із введенням слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, що включають, але не обмежуючись ними, мієлосупресію, нейротоксичність, гіперчутливість, запалення, венозне подразнення, флебіт, біль, шкірне подразнення, периферичну невропатію, нейтропенічну лихоманку, анафілактичну реакцію, гематологічну токсичність і церебральну або неврологічну токсичність та їхні комбінації. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб зменшення гіперчутливих реакцій, асоційованих із введенням слаборозчинного у воді фармацевтичного агента, включаючи, наприклад, тяжкі шкірні висипи, кропив'янку, приплив крові до обличчя, задишку, тахікардію та інші. Крім того, пропонується спосіб збільшення стабілізації композиції, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент і необов'язково біосумісний полімер (такий як білок-носій), що включає додавання в композицію стабілізуючого агента в кількості, яка є ефективною для збільшення стабільності композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується спосіб одержання композиції, що включає слаборозчинний у воді фармацевтичний агент (такий як доцетаксел), біосумісний полімер (такий як білок-носій, наприклад, альбумін) і стабілізуючий агент, що включає комбінування (таке як змішування) слаборозчинного у воді фармацевтичного агента і біосумісного полімеру зі стабілізуючим агентом. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція являє собою рідку композицію. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція являє собою композицію після повторного відновлення. Стабілізуючий агент можна змішувати зі слаборозчинним у воді фармацевтичним агентом і/або білком-носієм під час одержання композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій або додавати індивідуально з водним середовищем, що використовується для повторного відновлення композиції слаборозчинний у воді фармацевтичний агент/білок-носій. У подальшому аспекті винаходу пропонується застосування композицій, описаних в даному описі, для виготовлення лікарського засобу. Особливо виготовлення лікарського засобу для застосування в лікуванні станів, описаних у даному описі. Далі фармацевтична композиція такого, по-різному описана в даному описі, також призначається для застосування при виготовленні лікарського засобу, що використовується для лікування станів і згідно зі способами, описаними в даному описі, якщо не зазначено інше. Фахівці в даній галузі визнають, що деякі варіації можливі в обсязі та суті цього винаходу. Винахід тому не буде описаний детальніше шляхом посилання на наступні необмежені приклади. Якщо не зазначено інше, стабільність композицій у прикладах нижче оцінюють при 25 °C або 4 °C. Приклад 1 Цей приклад демонструє нестабільність препарату фармацевтичних композицій, що включають доцетаксел і альбумін, одержаних як описано в патентній публікації США 2005/0004002 А1. 30 мг доцетакселу розчиняли в 2 мл хлороформу/етанолу. Розчин потім додавали в 27,0 мл розчину HSA (3 % маса/об'єм). Суміш гомогенізували протягом 5 хвилин при низьких об/хв (Vitris гомогенізатор модель Tempest I.Q.) для того, щоб сформувати сиру емульсію, і потім переносили в гомогенізатор високого тиску (Avestin). Емульгування виконували при 9000 25 UA 108840 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40000psi. Одержану в результаті систему переносили в Rotavap і розчинник швидко видаляли при зниженому тиску. Одержана в результаті дисперсія була напівпрозорою і типовий середній діаметр одержаних у результаті частинок знаходився в діапазоні 50-220 нм (Z-середнє, Malvern Zetasizer). Дисперсію далі ліофілізували протягом 48 годин. Одержаний у результаті осад на фільтрі легко повторно відновлювався в початкову дисперсію шляхом додавання стерильної води або фізіологічного розчину. Розмір частинок після повторного відновлення був таким же, як до ліофілізації. Коли рідку суспензію перед ліофілізацією зберігали, виявили, що в той час як суспензія була стабільною при приблизно 4-8 годинах після одержання, при 24 годинах спостерігали деяке утворення осаду, що вказувало на нестабільність. Аналогічно для ліофілізованої повторно відновленої суспензії із здивуванням виявили, що в той час як суспензія була стабільною при приблизно 4-8 годинах після одержання, при 24 годинах спостерігали деяке утворення осаду, що вказує на нестабільність. Ця нестабільність при 24 годинах, що раніше не спостерігається винахідниками як моніторований період після первинного одержання композиції і повторного відновлення звичайно становила тільки 4-8 годин. Приклад 2 Цей приклад демонструє нестабільність наночастинок доцетаксслу, одержаних шляхом обробки ультразвуком. 25,9 мг доцетакселу додавали в пробірку для сцинтиляції на 20 мл і розчиняли в 0,3 мл хлороформу. 4,7 мл HSA (3,0 %, маса/об'єм) додавали в суміш із розчиненим доцетакселом. Композицію обробляли ультразвуком (Sonic Dismembrator, модель 550, Fisher Scientific Company, Pittsburg, PA 155275) при 50 % потужності протягом 1 хв. Суміш переносили в роторний випарник і хлороформ-етанол швидко видаляли при 45 °C при зниженому тиску. Діаметр одержаних у результаті частинок доцетакселу становив 250-300 нм (Z-середнє, Malvern Zetasizer). Суспензія випадала в осад менш ніж за 1 день. Приклад 3 Цей приклад демонструє нестабільність наночастинок доцетакселу, одержаних шляхом обробки ультразвуком із тестуванням соєвої олії як стабілізатора. 18,0 мг доцетакселу додавали в пробірку для сцинтиляції на 20 мл і розчиняли в 0,1 мл суміші хлороформ-етанол. 0,05 мл соєвої олії і 2,35 мл HSA (5,0 %, маса/об'єм) додавали у вищезазначений органічний розчинник. Зразок обробляли ультразвуком (Sonic Dismembrator, модель 550, Fisher Scientific Company, Pittsburg, PA 155275) протягом 2 хв. Суміш переносили в роторний випарник і хлороформ-етанол швидко видаляли при 45 °C при зниженому тиску. Діаметр одержаних у результаті частинок доцетакселу становив приблизно 270 нм (Z-середнє, Malvern Zetasizer). Суспензія випадала в осад менше ніж за 1 день. Приклад 4 Цей приклад демонструє нестабільність наночастинок доцетакселу, одержаних шляхом обробки ультразвуком із використанням суміші етилацетат-н-бутилацетат. 22,7 мг доцетакселу додавали в пробірку для сцинтиляції на 20 мл і розчиняли в 1,0 мл суміші етилацетат-н-бутилацетат. 2,4 мл HSA (5,0 %, маса/об'єм) додавали в доцетаксел, розчинений в органічному розчиннику. Зразок обробляли ультразвуком (Sonic Dismembrator, модель 550, Fisher Scientific Company, Pittsburg, PA 155275) при 50 % потужності протягом 1 хв. Суміш переносили в роторний випарник і етилацетат і н-бутилацетат видаляли при 45 °C при зниженому тиску. Композиція випадала в осад протягом години. Приклад 5 Цей приклад демонструє нестабільність наночастинок доцетакселу, одержаних шляхом гомогенізації при високому тиску. 49,0 мг доцетакселу розчиняли в 0,56 мл хлороформу. Розчин додавали в 9,6 мл HSA (5,0 %, маса/об'єм). Суміш попередньо гомогенізували з формуванням сирої емульсії і потім переносили в гомогенізатор високого тиску (Avestin). Емульгування виконували при 18000-20000 psi. Одержану в результаті систему переносили в роторний випарник і хлороформ і третбутиловий спирт видаляли при зниженому тиску. Діаметр одержаних у результаті частинок доцетакселу становив 160-175 нм (Z-середнє, Malvern Zetasizer). Осадження спостерігали протягом