Похідні 3-піразолкарбоксаміду, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 Производные 3-пиразолкарбоксамида формулы (І) СОХ, .(І) в которой Хі означает группу -NR1R2 или группу -OR2, 92, дз, 9А, 95, 9б и W2, \л/з, W4, W5, W6 являются одинаковыми или разными, и каждый из них, независимо друг от друга, означает водород, атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, нитрогруппу, алкилтиогруппу с 1-4 атомами углерода, при условии, что по крайней мере один из заместителей дг, 93, 9А, 95, дє и W2 и по крайней мере один из заместителей W2, \л/з, W4, W5, W6 отличаются от водорода, Ri означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает неароматический карбоциклический радикал с 3-15 атомами углерода, незамещенный или одно- или многократно замещенный заместителем, выбираемым среди атома галогена, алкила с 1-4 атомами углерода или алкоксила с 1-4 атомами углерода, R3 означает водород или группу -CH2-R6, R4 и R5, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, или R4 означает водород и Rs и W6 вместе образуют этиленовый или триметиленовый радикал, R6 означает водород или, когда заместители дг, 9з, 9А, 95 и/или дє отличаются от алкила с 1-4 атомами углерода, R6 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фтор, гидроксил, алкоксил с 15 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-5 атомами углерода, гидроксиалкоксил с 1-5 атомами углерода, цианогруппу, алкилсульфинил с 1-5 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-5 атомами углерода, и его соли 2 Соединение формулы (I) по п 1, где Хі означает группу -NR1R2, в которой Ri означает водород, и его соли 3 Соединение формулы (І) по п 1, где Хі означает группу -NR1R2 или группу -OR2, в которой R2 означает 1,3,3-триметилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил или бицикло[3,2,1]окт-3-ил, и его соли 4 Соединение формулы (І) по п 1, где R3 означает водород или группу -CH2-R6, в которой R6 означает водород, и его соли 5 Соединение формулы (І) по п 1, где либо каждый из R4 и Rs означает водород, либо R4 означает водород, a Rs означает алкил с 1-4 атомами углерода, и его соли 6 Соединение формулы (І) по п 1, где каждый из 92, 95, и дє означает водород, а дз, и д4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I) в п 1, и его соли 7 Соединение формулы (І) по п 1, где каждый из W5, и W6 означает водород, W4 означает атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 14 атомами углерода, трифторметил или алкилтиогруппу с 1-4 атомами углерода, и либо каждый из W2, и W3 означают водород, либо один из них означает водород, а другой означает атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, и его соли 8 Соединение по п 1 формулы (la) О ГО 44913 4 ные для соединений формулы (Іа) в п 8, и его соли 11 Способ получения соединений формулы (I) по п 1 и их солей, отличающийся тем, что 1) функциональное производное пиразол-3карбоновой кислоты формулы в которой Ri, R2 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п 1, R3a означает водород или группу -CH2-R6B, R6a означает водород или при условии, что заместители дза и д4а отличаются от алкила с 1-4 атомами углерода, R6a означает водород, метил или этил, дза означает водород, атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, д4а означает атом галогена, алкил с -1-4 атомами углерода или трифторметил, W4a означает атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, каждый из W2a и \ / а означает водород или один из лз них означает водород, а другой означает атом галогена, алкил с 1-4 атомами углерода или трифторметил, и его соли 9 Соединение по п 1 формулы (Ib) В КОТОРОЙ W2, W3, W4, W5, W6 Q2, Эз, Э4, $5, Qe R3, R4 И Rs имеют значения, указанные для соединений формулы (І) в п 1, обрабатывают соединением формулы (XXIV) Н- Xi (XXIV), в которой Xi имеет значение, указанное для соединений формулы (І) в п 1, 2) и, в случае необходимости, таким образом полученное соединение превращают в одну из его солей 12 Способ по п 11 получения соединений формулы (I), где Xi означает группу -NR1R2, и их солей, отличающийся тем, что 1) функциональное производное пиразол-3карбоновой кислоты формулы (II) по п 11 обрабатывают амином формулы (III) HNR1R2 (III), в которой R-і, R2 имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п 1, R3a, W2a, W3a, W4a, дза И д4а ИМЄЮТ ЗНЗЧЄНИЯ, уКЭЗЭН ные для соединений формулы (Іа) в п 8, Rsb означает алкил с 1-4 атомами углерода, и его соли 10 Соединение по п 1 формулы (Ic) COOR, (1с) в которой Ri и Ri имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п 1, 2) и, в случае необходимости, таким образом полученное соединение превращают в одну из его солей 13 Способ по п 11 получения соединений 'формулы (I), где Xi означает группу -OR2, и их солей, отличающийся тем, что 1) функциональное производное пиразол-3карбоновой кислоты формулы (II) по п 11 обрабатывают спиртом формулы (XIV) HO-R2 (XIV), в которой Ri имеет значение, указанное для соединений формулы (І) в п 1, 2) и, в случае необходимости, таким образом полученное соединение превращают в одну из его солей 14 Соединение формулы (XIII) СОХ, ДХІИ) в которой R2 имеет значение, указанное для соединений формулы (I) в п 1, R3a, W2a, W3a, W4a, дза И д4а ИМЄЮТ ЗНЗЧЄНИЯ, уКЭЗЭН В КОТОРОЙ Х-і, Q2, дз, Э4, Э5, Эб, W2, W3, W4, W5, W6 R3, R4 и Rs имеют значения, указанные для соединений формулы (I) в п 1, и его соли 44913 15 Способ получения соединений формулы (II) по п 11 и соединений формулы (XII) соон (XXVII) ,(ХП) В КОТОРОЙ Q2, дз, д4, д5, дб, W2, W3, W4, W5, W6, R3 И R5 имеют значения, указанные для соединений формулы (І) в п 1, отличающийся тем, что 1) соединение формулы (XXV) 2) гидролизуют в щелочной среде либо соединение формулы (XXVI), либо соединение формулы (XXVII), для получения, соответственно либо соединения формулы (II R4=H) соон (И : R4 = Н) COOAlk ,(XXV) либо соединения формулы (XII) в которой д2, дз, д4, де, дє и R3 имеют значения, указанные выше и Alk означает метил или этил, обрабатывают сильным основанием в растворителе, затем таким образом полученный анион вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII) соон (XII) Hal HC-R, w. в которой W2, W3, W4, W5, W6 и Rs имеют значения, указанные выше и Hal означает атом галогена, для получения либо, когда реакцию проводят в толуоле при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, соединения формулы (XXVI) 16 Способ получения соединений формулы (XIII) по п 14 и их солей, отличающийся тем, что 1) функциональное производное кислоты формулы (XII) по п 15 обрабатывают соединением формулы (XXIV) Н- Хі (XXIV), в которой Хі имеет значение, указанное для соединений формулы (І) в п 1, для получения соединения формулы (XIII) сох, (ХШ) COOAlk (XXVI) либо, когда реакцию проводят в N,Nдиметилформамиде при температуре от 0°С до комнатной, соединения формулы (XXVII) 2) и, в случае необходимости, таким образом полученное соединение превращают в одну из его солей 17 Соединение по любому из пп 1-10 или 14, находящееся в меченной радиоактивным изотопом форме 18 Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала соединение по любому из пп 1-10 или одну из его фармацевти 44913 8 чески приемлемых солеи 19 Фармацевтическая композиция по п 18 в виде разовой дозы, в которой действующее начало смешано по крайней мере с одним фармацевтическим эксцилиентом 20 Фармацевтическая композиция по п 19, содержащая 0,5-1000 мг действующего начала 21 Фармацевтическая композиция по п 20, соде ржащая 2,5-250 мг действующего начала 22 Соединение по любому из пп 1-10 или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений, в которых принимают участие рецепторы СЕЇ2 23 Соединение по любому из пп 1-10, 14 или 17 в качестве фармакологических средств Даний винахід стосується нових похідних та їхніх можливих солей, способу їхнього одержання та фармацевтичних композицій, які їх містять Особливо даний винахід стосується нових похідних піразолу, що мають високу спорідненість до периферичних рецепторів канабшоїдів, які називають рецепторами СЕЇ2 й придатних у терапевтичних областях, де містяться рецептори СВг Д9-ТНС є основним активним компонентом Cannabis Sativa (Tuner, 1985, у Marijuana, 1984, видав Harvey, DY, IRL Press, Oxford) Характеризування рецепторів канабшоїдів можливе за рахунок включення синтетичних лігандів, таких як агоністи WIN-55212-2 (J Pharmacol Exp Then, 264, 1352 - 1363 (1993)) або СР-55940 (J Pharmacol Exp Then, 247, 1046 - 1051 (1988)) У численних статтях описують не тільки психотропні ефекти канабіноідів, але і вплив останніх на функцію, що стосується імунітету (Holhster L Е , Psychoact Drugs, 24, 159-164 (1992)) БІЛЬШІСТЬ досліджень in vitro показують імуносупресивну дію канабшоїдів інгібування поліферативних ВІДПОВІДНИХ реакцій Т-лімфоцитів та В-лімфоцитів, індукованих мітогенами (Luo Y D , та шш , Int J Immunopharmacol , 14, 49-56 (1992), Schwartz H та ш , J Neuroimmunol , 55, 107-115 (1994)), інгібування активності цитотоксичних Т-клітин (Klein та ш , J Toxicol Environ Health, 32, 465-477 (1991)), інгібування бактерицидної активності макрофагів та синтезу а-ФНП (а-фактора некрозу пухлини) (Arata S та ш , Life Sci , 49 473-479 (1991), FisherStenger-ra ін , J Pharm Exp Ther, 267, 1558-2565 (1993)) Інгібування цитолітичної активності та продукування а-ФНП деяких лімфоцитів (Krusher та ш , Cell Immun , 154 99-108 (1994)) У деяких дослідженнях, навпаки, спостерігають ефекти ампліфікації (підсилення) підвищення біологічної активності штерлейкша 1 за рахунок пстюцитів миші або диференційованих макрофагальних ЛІНІЙ КЛІТИН внаслідок підвищених рівнів а-ФНП (Zhu та ш , J Pharm Exp Ther, 270, 1334 - 1339 (1994), Shivers S С та Ш , Life Sci , 54, 1281 - 1289 (1994)) головному мозку Крім того, Munro та ін , Nature, 365, 61 - 65 (1993) тонували другий рецептор канабшоїдів, сполучений з протеїнами G і позначений СВг, який знаходиться тільки на периферії, особливо у клітинах імунного походження Наявність рецепторів канабшоїдів СВг у лімфоідних клітинах може пояснювати імуномодуляцію, що здійснюється агоністами рецепторів канабшоїдів, як зазначено вище Численні ПОХІДНІ піразолу описано в літературі більш конкретно, в заявці на європейський патент 268554 та в описі винаходу до викладеної акцептованої заявки на патент ФРН 3910248 заявляються піразоли, що мають гербіцидні властивості, у заявці на європейський патент 430186 та у заявці на патент Японії 3031840 описують сполуки, придатні для фотографи, та у заявці на європейський патент 418845 предметом винаходу є піразоли, що мають протизапальну, аналгезивну та антитромботичну активність Також описано ПОХІДНІ піразолкарбоксаміду, особливо у заявках на європейські патенти 0289879 та 0492125 ці сполуки мають інсектицидні властивості Крім цього у заявці на європейський патент 0477049 подається опис похідних піразол-3-карбоксаміду формули (1) Ефекти канабшоїдів з'являються внаслідок взаємодії із специфічними рецепторами високої спорідненості, які присутні на центральному (Devane та ін , Molecular Pharmacology, 34, 605 613 (1988)) та на периферичному рівнях (Nye та ін , The Journal of Pharmacology and Experimental Theraupetics, 234, 784 - 791 (1985), Kammski та ін , Molecular Pharmacology, 42, 736 - 742 (1992)), Мипгота Ш , Nature, 365 61 - 6 5 (1993)) Центральні ефекти залежать від першого типу рецептора канабшоїдів (СВ-і), який знаходиться у О R(t (і) хо в якій, наприклад, Ri означає у різний спосіб заміщену арильну групу, Rn означає водень або алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, RIII означає гідроксил, алкоксил з 1 - 6 атомами вуглецю, аміногрупу, Riv означає водень, галоген або алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, Rv означає у різний спосіб заміщену фенільну групу, п означає 0, 1,2 або З Ці сполуки здійснюють вплив на центральну нервову систему і особливо шляхом взаємодії з рецептором нейротензину Крім того, у заявках на європейські патенти 576357 та 658546 подано опис похідних піразолу, які мають спорідненість до рецепторів канабшоїдів На додаток до цього, у заявці на європейський патент 656354 подано опис N-ninepnflHHO-5-(4хлорофеніл)-1-(2,4-дихлорофеніл)-4метилпіразол-3-карбоксаміду або SR 141716 та його фармацевтично прийнятні солі, які мають високу спорідненість до центральних рецепторів канабшоїдів У даний час отримано нові ПОХІДНІ піразолу, які мають підвищену спорідненість до рецептора СВг людини та специфічність до вище зазначеного рецептора і які є сильнодіючими імуномодуляторами У даному описі вираз "підвищена спорідненість до людського рецептора СВГ розуміють як спорідненість, що характеризується константою спорідненості зазвичай нижче за ЮОнМ, аж до 0,1 нМ, а терміном "специфічний" позначають сполуки, константа спорідненості яких до рецептора СЕЇ2 зазвичай, принаймні, у десять разів менша за константу спорідненості до СВі ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО З аспектів даного винаходу, предметом винаходу є сполуки формули (І) 44913 10 льфат, гідросульфат, дипдрофосфат, метансульфат, метилсульфат, малат, оксалат, фумарат, нафталінсульфонат, глюконат, гліконат, цитрат, ізоетюнат, п-толуолсульфонат, метиленсульфонат або бензолсульфонат До неароматичних карбоциклічних радикалів з 3 - 1 5 атомами вуглецю належать моно- або полі (і) в якій Хі означає групу - NR1R2 або групу -OR2, 92, Эз, Э4, 95, 9б і W2, W3, W4, W5, W6 є однаковими або різними, й кожна з них, незалежно одна від одної, означає водень, атом галогену, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1 - 4 атомами вуглецю, трифторометил, нітрогрупу, алкілтюгрупу з 1 4 атомами вуглецю, за умов, що принаймні один із замісників д2, дз, Э4, 95, дє та принаймні один із замісників W2, W3, W4, W5, W6 відрізняються від водню, Ri означає водень або алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю , R2 означає неароматичний карбоциклічний радикал з 3 - 15 атомами вуглецю, незаміщений або одно- або багаторазово заміщений замісником, що вибирають поміж атому галогену, алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю або алкоксилу з 1 - 4 атомами вуглецю, R3 означає водень або групу -CH2-R6, R4 і R5, кожний, незалежно один від одного, означають водень, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю або трифторометил, або R4 означає водень, a Rs і W6 разом утворюють етиленовий аботриметиленовий радикал, R6 означає водень або, коли замісники дг, дз, д4, д5, та/або де є іншими, ніж алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, R6 означає водень, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, фтор, гідроксил, алкоксил з 1 - 5 атомами вуглецю, алкілтюгрупу з 1 - 5 атомами вуглецю, пдроксіалкоксил з 1 - 5 атомами вуглецю, ціаногрупу, алкілсульфініл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкіл сульфоніл з 1 - 5 атомами вуглецю, а також їхні можливі солі Коли сполука формули (І) ВІДПОВІДНО ДО винаходу включає один або декілька асиметричних атомів вуглецю, різні оптичні ізомери, такі як рацемати, складають частину винаходу До можливих солей сполуки формули (І) належать солі приєднання фармацевтичне прийнятних кислот, таких як пдрохлорид, пдробромід, су ЦИКЛІЧНІ, конденсовані, МІСТКОВІ або спіранові, на сичені або ненасичені, при нагоді терпенові радикали Ці радикали незаміщені або одноразово чи багаторазово заміщені групою, яку вибирають серед алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1 - 4 атомами вуглецю або галогену, за умов, що у випадку терпенів або терпенових радикалів, як, наприклад, борніл, метил або ментеніл, алкільні групи терпену не розглядаються як замісники До моноциклічних радикалів належать циклоалкіли, такі як, наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, які незаміщені або одноразово чи багаторазово заміщені алкілом з 1 - 4 атомами вуглецю, алкоксилом з 1 - 4 атомами вуглецю або галогеном, як, наприклад, 2-метилциклогекс-1-іл, 2,6-диметилциклогекс-1-іл, 2,2,6,6тетраметилциклогекс-1-іл До ди-або трициклічних, конденсованих, місткових або спіранових, насичених або ненасичених, при нагоді терпенових, радикалів належать, наприклад, біцикло[2 2 1]гептил або норборніл, борніл, ізоборніл, норадамантил, адамантил, біцикло[3 2 1]октил, біцикло[2 2 2]октил, трицикло[5 2 1 О2 6]децил, спіро[5,5]-ундецил, біцикло[2 2 2]окт-2-ен-5-іл, трицикло[2 2 1 О2 6 ] гепт-3-іл, причому вищезазначені радикали незаміщені або одноразово чи багаторазово заміщені алкілом з 1 - 4 атомами вуглецю, галогеном або алкоксилом з 1 - 4 атомами вуглецю як, наприклад, 1,3,3-триметилбіцикло[2 2 1]гепт-2-іл або фенхіл В даному описі алкільні або алкоксильні групи є ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими Атом галогену означає атом хлору, брому, фтору або йоду ВІДПОВІДНО даному винаходу, кращими є сполуки формули (І), в якій Хі означає групу - NR1R2, 92, дз, д4, д5, дє і W2, W3, W4, W5, W6 є однаковими або різними, й кожен з них, незалежно один від одного, означає водень, атом галогену, алкіл з 1 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1 - 4 атомами вуглецю, трифторометил, нітрогрупу, алкілтюгрупу з 1 - 4 атомами вуглецю, за умов, що принаймні один із замісників дг, дз, д4, gs, дє та принаймні один із замісників W2, W3, W4, W5, W6 відрізняються ВІД ВОДНЮ, Ri означає водень або алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, R2 означає неароматичний карбоциклічний радикал з 3 - 15 атомами вуглецю, незаміщений або одно- або багаторазово заміщений замісником, що вибирають поміж атому галогену, алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю або алкоксилу з 1 - 4 атомами вуглецю, R3 означає водень або групу-CH2-R6, R4 і R5, кожний, незалежно один від одного, означають водень, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю або трифторометил, R6 означає водень, метил або етил, 11 44913 12 а також їхні можливі солі R-і, R2 мають значення, вказані для сполук формули (І), Із сполук формули (І), в яких Хі означає групу -NR1R2, кращими є такі, в яких Ri означає водень R3a має значення, вказане для сполук формуІз сполук формули (І), в яких Хі означає групу ли (Іа), -NR1R2 або групу -OR2, кращими є такі, в яких R2 д'за означає водень, атом хлору, атом фтору, означає 1,3,3-триметилбіцикло[2 2 1]гепт-2-іл або метил або трифторометил, біцикло[2 2 1]окт-3-іл gVa означає атом хлору, атом фтору, метил Із сполук формули (І) кращими є такі, в яких R3 або трифторометил, означає водень або групу -CH2-R6, в якій R6 ознаwVa означає атом хлору, атом фтору, метил чає водень або трифторометил, Із сполук формули (І) кращими є такі, в яких кожний з w'2a та \л/'за означає водень, або один або кожний з R3 та Rs означає водень, або R4 з них означає водень, а другий - атом хлору, атом означає водень, a Rs означає алкіл з 1 - 4 атофтору, метил або трифторометил, мами вуглецю а також їхні можливі солі Із сполук формули (І) кращими є такі, в яких дг, Ще кращими є сполуки формули (Га), в якій д5 і дє означають водень, а дз та д^ мають значенRi означає водень, ня, зазначені вище для сполук формули (І) R2 означає 1,3,3-триметилбіцикло[2 2 1]гепт1-іл або біцикло[3 2 1]окт-3-іл, Із сполук формули (І) кращими є такі, в яких ws та W6 означають водень, W4 означає атом галогену, R3a має значення, вказане для сполук формуалкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1 - 4 ли (Іа), атомами вуглецю, трифторометил або алкілтюгW'2a, W'3a, W^a д'за І gVa МЗЮТЬ ЗНЗЧЄННЯ, ЗЗЗНЗрупу з 1 - 4 атомами вуглецю, або кожний з W2 та чені для сполук формули (Га), W3 означають водень, або один з них означає воа також їхні можливі солі день, а інший атом галогену, алкіл з 1 - 4 атомами Найкращими є сполуки формули (Га), в якій вуглецю або трифторометил д'за означає водень, атом хлору, атом фтору або метил, Однією групою кращих сполук ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу є група сполук формули (Іа) gVa означає атом хлору, атом фтору або метил, wVa означає атом хлору, атом фтору або метил, кожний з W2a та \л/за означає водень, або один з них означає водень, а другий - атом хлору, атом фтору або метил, R-і, R2 та R3 мають значення, вказані для сполук формули (Га), а також їхні можливі солі В ЯКІЙ Другою групою кращих сполук ВІДПОВІДНО ДО R-І, R2 мають значення, вказані для сполук фовинаходу є група сполук формули (ІЬ) рмули (І), R3a означає водень або групу -CH2-R6a, R6a означає водень або за умов, що замісники дза та д4а є ВІДМІННИМИ ВІД алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю, R6a означає водень, метил або етил, дза означає водень, атом галогену, алкіл з 1 4 атомами вуглецю або трифторометил, д4а означає атом галогену, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю або трифторометил, W4a означає атом галогену, алкіл з 1 - 4 атоу якій мами вуглецю або трифторометил, R-І, R2 мають значення, вказані для сполук фокожний з W2a та \л/за означає водень, або один з рмули (І), них означає водень, а другий - атом галогену, алR3a, W2a, W3a, W4a дза I g4a МЭЮТЬ ЗНЗЧЄННЯ, 33кіл з 1 - 4 атомами вуглецю або трифторометил, значені для сполук формули (Іа), а також їхні можливі солі Rsb означає алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, З цих сполук перевага віддається сполукам а також їхні можливі солі формули (Га) З цих сполук кращими є сполуки формули (ГЬ) (ГЬ) В ЯКІЙ В ЯКІЙ R-І, R2 мають значення, вказані для сполук формули (І), R3a має значення, вказане для сполук форму 13 44913 ли (la), W'2a, W'3a, W^a д'за I gVa МЭЮТЬ ЗНЗЧЄННЯ, ЗЗЗНЗ чені для сполук формули (Га), R'sb означає метил, а також їхні можливі солі Ще кращими сполуками є сполуки формули (ГЬ), в якій Ri означає водень, F 2 означає 1,3,3-триметилбіцикло[2 2 1]гепт? 2-іл або біцикло[3 2 1]окт-3-іл, R3a має значення, вказане для сполук формули (Іа), R'sb означає метил, W'2a, W'3a, W4a Э'за I Э^а МЭЮТЬ ЗНЗЧЄННЯ, ЗЭЗНа чені для сполук формули (Га), а також їхні можливі солі Щонайкращими є сполуки формули (ГЬ), в якій д'за означає водень, атом хлору, атом фтору або метил, gVa означає атом хлору, атом фтору або метил, wVa означає атом хлору, атом фтору або метил, кожний з w'2a та \л/'за означає водень, або один з них означає водень, а другий - атом хлору, атом фтору або метил, R-і, R2, R3 та R'sb мають значення, вказані для сполук формули (ГЬ), а також їхні можливі солі Наступною групою кращих сполук ВІДПОВІДНО до винаходу є група сполук формули (Іс) .COOR, (1С) в якій R2 має значення, вказане для сполук формули (І), R3a, W2a, W3a, W4a ЭЗа I Э4а МЭЮТЬ ЗНЗЧЄННЯ, ВКЭ зані для сполук формули (Іа), а також їхні можливі солі У ВІДПОВІДНОСТІ до другого з аспектів даного винаходу, він стосується способу отримання сполук формули (І) та їхніх солей, який відрізняється тим, що 1) функціональну похідну піразол-3карбонової кислоти формули (II) „соон (II) В ЯКІЙ W2, W3, W4, W5, W6, Q2, Эз, Э4, Эб, Эб, R3, R4 I Rs мають значення, зазначені для сполук формули (І), піддають обробці сполукою формули (XXIV) Н-Хі (XXIV), в якій Хі має значення, вказане для сполук формули (І), 2) та, за потреби, у такий спосіб отриману 14 сполуку перетворюють на одну з и солей Один із способів отримання ВІДПОВІДНО ДО винаходу (спосіб А) придатний для синтезу сполук формули (І), в якій Хі означає групу-NR1R2 Цей спосіб відрізняється тим, що 1) функціональну похідну піразол-3карбонової кислоти вищенаведеної формули (II) піддають обробці аміном формули (III) HNR1R2 (III), в якій R, і R2 мають значення, зазначені для формули (І), 2) та, за потреби, у такий спосіб отриману сполуку перетворюють на одну з и солей Як функціональну похідну кислоти формули (II) можна використовувати хлороанпдрид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид, складний алкіловий ефір з 1 - 4 атомами вуглецю у алкільній частині, в якій алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, активований складний ефір як, наприклад, пнітрофеніловий складний ефір, або вільну кислоту, у свою чергу активовану, наприклад, за допомогою ІЧІМ-дициклогексилкарбодіїміду або за допомогою бензотриазол-1 їлокситріс(диметиламіно)фосфонійгексафторофосфату (ВОР) Таким чином, у способі А, ВІДПОВІДНО ДО винаходу, хлороанпдрид піразол-3-карбоновоі кислоти, отриманий шляхом взаємодії тюнілхлориду з кислотою формули (II), можна вводити у взаємодію з аміном формули HNR1R2, в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ), простий ефір (наприклад, тетрапдрофуран, діоксан) або амід (наприклад, N.N-диметилформамід) у інертній атмосфері при температурі від 0°С до кімнатної температури, за присутності третинного аміну, такого як триетиламш, N-метилморфолш або піридин Один варіант здійснення способу А полягає в отриманні змішаного ангідриду кислоти формули (II) шляхом реакції етилхлороформіату з кислотою формули (II) за присутності основи, такої як триетиламш, і у введенні його у взаємодію з аміном HNR1R2 у розчиннику, такому, як дихлорметан, в інертній атмосфері, при кімнатній температурі та за присутності основи, такої як триетиламш Другий спосіб отримання (спосіб Б) ВІДПОВІДНО до винаходу придатний для синтезу сполук формули (І), в якій Хі означає групу -OR2 Цей спосіб відрізняється тим, що 1) функціональну похідну піразол-3карбонової кислоти формули (II) піддають обробці спиртом формули (XIV) HO-R2 (XIV), в якій R2 має значення, зазначене для сполук формули (І), 2) та, за потреби, у такий спосіб отриману сполуку перетворюють на одну з и солей Як функціональну похідну кислоти формули (II) можна використовувати хлорангідрид кислоти, ангідрид, змішаний ангідрид або вільну кислоту, у свою чергу активовану, наприклад, за допомогою ІЧІМ-дициклогексилкарбодіїміду або за допомогою бензотриазол-1 їлоксит 15 44913 16 ріс(диметиламіно)фосфонійгексафторофосфату (ВОР) Таким чином, у способі Б, ВІДПОВІДНО ДО винаходу, хлороанпдрид піразол-3-карбоновоі кислоти, отриманий шляхом взаємодії тюнілхлориду з кислотою формули (II), можна вводити у взаємодію зі спиртом формули HO-R2, або в інертному розчиннику, такому, як хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ), простий ефір (наприклад, тетрапдрофуран, діоксан) або амід (наприклад, N.N-диметилформамід), у інертній атмосфері при температурі від 0°С до кімнатної температури, за присутності третинного аміну, такого яктриетиламш, N-метилморфолш чи піридин, або у піридині при кімнатній температурі за присутності 4-диметиламшопіридину Один варіант здійснення способу Б полягає в отриманні змішаного ангідриду кислоти формули (II) шляхом реакції етилхлороформіату з кислотою формули (II) за присутності основи, такої як триетиламш, та у введенні його у взаємодію зі спиртом HO-R2 у розчиннику, такому як дихлорметан, в інертній атмосфері при кімнатній температурі та за присутності основи, такої яктриетиламш У процесі будь-якої із стадій отримання сполук формули (І), та переважно при отриманні проміжної сполуки формули (II), може виявитися потрібним та/або бажаним захист функціональних реакційноздатних або чутливих груп, таких як аміногрупа, гідроксил або карбоксил, які є присутніми у будь-якій з молекул, що вводять у взаємодію Цей захист можна здійснювати, використовуючи звичайні захисні групи, опис яких подано у Керівництві "Захисні групи в органічній хімії" J F М McOmie, вид Plenum Press, 1973, та у Керівництві "Захисні групи в органічному синтезі" Т W Greene і Р G М Wutts, вид John Wiley et Sons, 1991 Видалення захисних груп можна здійснювати в належній наступній стадії, використовуючи ВІДОМІ фахівцю способи, що не торкають решти відповідної молекули Таким чином, отриману сполуку формули (І) виділяють у звичайні способи Залежно від природи замісників, сполука формули (І) за потреби може бути переведеною в сіль Сіль одержують шляхом обробки за допомогою вибраної кислоти в органічному розчиннику Шляхом обробки вільної основи, розчиненої, наприклад, у простому ефірі, такому як діетиловий ефір, або у спирті, такому як пропан-2-ол, або в ацетоні, або дихлорметані, за допомогою розчину вибраної кислоти утому ж таки розчиннику одержують відповідну сіль, яку виділяють за допомогою класичних способів Таким чином, одержують, наприклад, пдрохлорид, пдробромід, сульфат, пдросульфонат, дипдрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, нафталінсульфонат, бензосульфонат Сполуки формули (II) одержують за різними методиками Сполуки формули (II), в якій R3 = R'a і означає водень або групу CH2-R6, де R6 означає водень або алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, одержують ВІДПОВІДНО до нижченаведеної Схеми 1 ш сч,сн, СО С " СН (V) Н г Мч4~С~Ч >—w, (МИ h