Заміщений індолпіридиній як протиінфекційна сполука

1. Сполука формули (І): 2 3 R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, C1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, C1-4-алкілокси-карбоніл, моно- або ді(C1-4-алкіл)амінокарбоніл, C1-4-алкілкарбоніл, метанімідамідил, моно- або ди(C1-4алкіл)-метанімідамідил, N-гідроксиметанімідамідил або Het1; R4a являє собою атом водню, C1-4-алкіл або C1-4алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає аміно-, моно- або ді(C1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(C1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; R4b являє собою атом водню, C1-4-алкіл або C1-4алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає аміно-, моно- або ді(C1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(C1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо вибраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, галоген, гідрокси-, аміно-групу, трифторметил, ціано-, нітро-групу, гідроксі-С1-6алкіл, ціано-С1-6-алкіл, моноабо ді(С1-4алкіл)аміно-групу, аміноC1-4-алкіл, моно- або ді(C14-алкіл)аміноC1-4-алкіл; Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно один від одного вибраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений C1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно один від одного необов'язково може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає C1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, C1-4-алкокси-групу, галоген, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-C1-4-алкіл, ціано-C1-4-алкіл, моно- або ді(C1-4-алкіл)аміногрупу, аміно-C1-4-алкіл, моноабо ді(C1-4алкіл)аміноC1-4-алкіл, арил-C1-4-алкіл, аміно-С2-6алкеніл, моно- або ді(C1-4-алкіл)аміно-С2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, C1-4алкілоксикарбоніл, моноабо ді(C1-4-алкіл)амінокарбоніл, C1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений C1-4-алкілом; Het2 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, де будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожного з зазначених 6-членних ароматичних циклів, що містять атом азоту, може бути необов'язково заміщений 81268 4 замісником, вибраним із групи, що включає C1-4алкіл; за умови, що сполуки відрізняються від: 2,5-дигідро-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1Н-піридо[3,2b]індол-3-карбонітрилу та 2,5-дигідро-5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрилу. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що n дорівнює 1, R3 являє собою нітро-групу, R1 являє собою ціано-групу, C1-4-алкілоксикарбоніл або C1-4алкіламінокарбоніл; R2 являє собою атом водню або С1-6-алкіл; n дорівнює 1 або 2; R3 являє собою нітро-групу, ціано-групу, аміногрупу, галоген, гідрокси-групу, C1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, C1-4-алкілокси-карбоніл, C1-4-алкілкарбоніл, моноабо ди(C1-4-алкіл)метанімідамідил, Nгідроксиметанімідамідил або Het1; арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо вибраний із групи, що включає С1-6-алкіл, C1-4-алкокси-групу, ціано-групу, нітро-групу; та Нet1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно один від одного обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно один від одного необов'язково може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С3-7-циклоалкіл, галоген, ціаногрупу, трифторметил, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-групу, моноабо ді(С1-4алкіл)аміноС2-6-алкеніл, ізоксазоліл, арил, гідроксикарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, оксо-, тіогрупу; та де названий вище ізоксазоліл може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; та Het2 являє собою піридил. 3. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4аR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1ілкарбоніл; та R4a являє собою С1-4-алкіл; та R4b являє собою С1-4-алкіл або морфолініл, заміщений С1-4-алкілом. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4аR4b)карбоніл, С1-4 5 81268 алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1ілкарбоніл; та арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо вибраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, ціано-, нітро-групу; та R4a являє собою С1-4-алкіл; та R4b являє собою С1-4-алкіл або морфолініл, заміщений С1-4-алкілом; R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)-метанімідамідил, Nгідроксиметанімідамідил або Het1; та Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно один від одного вибраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно один від одного необов'язково може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С3-7-циклоалкіл, галоген, ціаногрупу, трифторметил, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-групу, моноабо ді(С1-4алкіл)аміноС2-6-алкеніл, ізоксазоліл, арил, гідроксикарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, оксо-, тіогрупу; та де названий вище ізоксазоліл може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; n дорівнює 1 або 2, більш переважно, коли n дорівнює 1; та R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, ариламінокарбоніл, Nгідроксиметанімідамідил, моно- або ди(С1-4алкіл)метанімідамідил, Het1 або Het2; та R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4аR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1ілкарбоніл. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (II): R3 N N R2 O R1 . (II) 6 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що R3 являє собою нітрогрупу. 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що R1 являє собою ціаногрупу. 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що n дорівнює 1; R1 являє собою ціано-групу, галоген або оксадіазоліл, необов'язково заміщений замісником, вибраним із групи, що включає С1-4алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміноС1-4алкіл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, арилС1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ді(С1-4алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; R2 являє собою С1-6-алкіл, атом водню, С2-6алкеніл; R3 являє собою нітро-групу, С1-6-алкіл, необов'язково заміщений піперидинілом, піролідинілом, N(R4aR4b), морфолінілом, піридилом, ціано-групою, 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1ілом. 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2b]-індол-3-карбонітрил; 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-ізобутил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-аліл-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-бутил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-етил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(2-морфолін-4-ілетил)-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-1,5-дигідропіридо[3,2b]індол-2-он; 5-бут-3-еніл-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піролідин-1-ілетил)2,5-дигідро-1H-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піперидин-1-ілетил)2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 3-бром-5-метил-1-(4-нітрофеніл)-1,5дигідропіридо[3,2-b]індол-2-он; 7 81268 5-метил-1-(3-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо-[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(3-піперидин-1-ілпропіл)2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(4-морфолін-4-ілбутил)-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(4-піролідин-1-ілбутил)2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]-1-(4нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2b]індол-3-карбонітрил; 5-ціанометил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(4-піперидин-1-ілбутил)2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(4-диметиламінобутил)-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-піридин-4-ілметил-2,5дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 3-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-5-метил-1(4-нітрофеніл)-1,5-дигідропіридо[3,2-b]індол-2-он; 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-3-(5-трифторметил[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)-1,5-дигідропіридо[3,2b]індол-2-он; та її N-оксид, сіль та стереоізомерну форму. 10. Сполука формули (І): (R3)n N N R2 O R1 , (I) її N-оксид, сіль, стереоізомерна форма, рацемічна суміш, проліки, складний ефір або метаболіт, в якій n дорівнює 1, 2 або 3; R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, ариламінокарбоніл, N(арил)-N-(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4-алкіл)метанімідамідил, Het1 або Het2; R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл, де зазначені С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл та С3-7-циклоалкіл кожен окремо та незалежно один від одного може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним із групи, що включає ціано-групу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)-піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл, 1,1діоксотіоморфолініл, арил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, 8 піразиніл, піридазиніл, триазиніл, гідроксикарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, N(R4аR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-іл-карбоніл, гомопіперидин-1ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-4алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл, морфолін-1ілкарбоніл, тіоморфолін-1-ілкарбоніл, 1оксотіоморфолін-1-ілкарбоніл та 1,1діоксотіоморфолін-1-ілкарбоніл; R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моноабо ді(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4алкілкарбоніл, метанімідамідил, моно- або ді(С1-4алкіл)-метанімідамідил, N-гідроксиметанімідамідил або Het1; R4a являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С1-4алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає аміно-, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; R4b являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С1-4алкіл, заміщений замісником, вибраним із групи, що включає аміно-, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо вибраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, галоген, гідрокси-, аміно-групу, трифторметил, ціано-, нітро-групу, гідрокси-С1-6алкіл, ціано-С1-6-алкіл, моноабо ді(С1-4алкіл)аміно-групу, аміноС1-4-алкіл, моно-або ді(С14-алкіл)аміноС1-4-алкіл; Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно один від одного вибраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно один від одного необов'язково може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, галоген, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміногрупу, аміноС1-4-алкіл, моноабо ді(С1-4алкіл)аміноС1-4-алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6алкеніл, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, моноабо ді(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, 9 тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; Het1 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, де будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожного з зазначених 6-членних ароматичних циклів, що містять атом азоту, може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним із групи, що включає С1-4алкіл; для застосування як медикамент. 11. Сполука за п. 10 для застосування як медикамент, яка відрізняється тим, що R1 являє собою ціано-групу, С1-4-алкілоксикарбоніл або С1-4-алкіламінокарбоніл; R2 являє собою атом водню або С1-6-алкіл. 12. Сполука за пп. 10 або 11, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (II): Даний винахід відноситься до застосування заміщеного індолпіридинію як протиінфекційних сполук та до фармацевтичних композицій та діагностичних наборів, які їх містять. Даний Корисна модель також відноситься до комбінацій заміщених індолпіридинієвих сполук за даним корисною моделю з іншим антиретровірусним агентом. Корисна модель також відноситься до їх застосування при аналізах як еталонних сполук або як реагентів. Вірус, що викликає синдром придбаного імунодефіциту (СНІД), відомий під різними назвами, у тому числі вірус Т-лімфоцитів (III) (HTLV-III) або зв'язаний з лімфаденопатією вірус (LAV), або зв'язаний зі СНІД вірус (ARV), або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ, HIV). На даний час ідентифіковано два різних сімейства, тобто, ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Надалі скорочення ВІЛ буде використовуватися для загального позначення цих вірусів. Хворих на СНІД в даний час лікують за допомогою інгібіторів протеази ВІЛ (РІ), нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NRTI), не-нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI) та нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази (NtRTI). Названі сполуки часто вводять у лікарських коктейлях, що містять дві або кілька сполук із приведених вище класів лікарських засобів. Незважаючи на той факт, що такі антиретровірусні агенти є досить корисними, вони мають загальне обмеження, а саме: ферменти-мішені у вірусі ВІЛ здатні мутувати таким чином, що відомі ліки стають менш 81268 10 R3 N N O R1 R2 , (II) для застосування як медикамент. 13. Сполука за пп. 10 або 11, яка відрізняється тим, що R1 являє собою ціано-групу, метилоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, етилоксикарбоніл; та R2 являє собою атом водню або метил. 14. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули (І) за будь-яким з пп.1-10 та фармацевтично прийнятний наповнювач. 15. Продукт, що містить принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 та антиретровірусний агент у комбінації для одночасного, роздільного або послідовного застосування при антиретровірусній терапії. ефективними або навіть не ефективними проти таких вірусів-мутантів ВІЛ. Або, іншими словами, вірус ВІЛ виявляє все зростаючу стійкість до доступних лікарських засобів. Стійкість ретровірусів та особливо вірусу ВІЛ до інгібіторів є основною причиною відсутності успіху при лікуванні. Наприклад, половина пацієнтів, що одержують комбіноване лікування проти ВІЛ, зовсім не реагує на лікування, головним чином, через стійкість вірусу до одного або декількох використовуваних лікарських засобів. Більш того, показано, що стійкість вірусу переноситься до знову інфікованих індивідуумів, що приводить до жорстко обмежених виборів при лікуванні для таких хворих, що не піддавалися впливу ліків. Таким чином, існує потреба в нових сполуках для ретровірусного лікування, та особливо для лікування СНІДу. Така потреба особливо актуальна у випадку сполук, що активні не тільки проти вихідного типу вірусу ВІЛ, але також проти все більш та більш розповсюджених стійких вірусів ВІЛ. Відомі антиретровірусні засоби, що вводяться часто в схемах комбінованого лікування, будуть в остаточному підсумку викликати стійкість, як показано вище. Таке положення часто може змушувати лікаря підвищувати концентрації активних ліків у плазмі, щоб зазначені антиретровірусні засоби зберегли ефективність проти вірусів-мутантів ВІЛ. Наслідком цього є досить небажане підвищення лікарського тягаря. Підвищені концентрації в плазмі також можуть 11 призвести до збільшення ризику недотримання запропонованого лікування. Використовувані в даний час комерційно доступні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ належать до трьох різних класів: NRTI, такі як зидовудин, диданозин, зальцибатин, ставудин, абакавір та ламівудин, NtRTI, такі як тенофовір, та NNRTI, такі як невірапін, делавірдин та ефавіренз. NRTI та NtRTI є основними аналогами, що атакують активний сайт зворотної транскриптази (RT) ВІЛ. Використовувані в даний, час NNRTI відомі у випадку швидкого прояву стійкості через мутації на амінокислотах, що оточують ділянку зв'язування NNRTI (J AIDS 2001, 26, S25-S33). Таким чином, у медицині існує велика потреба в протиінфекційних сполуках, що атакують зворотну транскриптазу ВІЛ, особливо в антиретровірусних сполуках, що здатні затримувати появу стійкості та які можна використовувати при боротьбі із широким спектром вірусів-мутантів ВІЛ. [У публікаціях WO 02/055520 та WO 02/059123] описані бензоїлалкіліндолпіридинієві сполуки як антивірусні сполуки. Рябова зі співавторами представила синтез деяких бензоїлалкіліндолпіридинієвих сполук (Russian Chem. Bull., 2001, 50(8), 1449-1456) (Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36, 3, 2000, 301-306; Хімія Гетероциклічних сполук; РУС, 3, 2000; 362-367). В даний час встановлено, що заміщені індолпіридинієві сполуки формули (І) їх N-оксиди, солі, стереоізомерні форми, рацемічні суміші, проліки, складні ефіри та метаболіти, Де n дорівнює 1, 2 або 3; R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-карбоніл, ариламінокарбоніл, N-(арил)-N-(С1-4-алкіл)аміно-карбоніл, метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, Het1 або Het2; R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл, де зазначені С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл та С3-7-Циклоалкіл кожен окремо та незалежно друг від друга можуть бути необов'язково заміщені замісником, обраним із групи, що включає ціано-групу, NR4aR4b піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)-піперазиніл, морфолініл, 81268 12 тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, арил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, гідроксикарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-іл-карбоніл, гомопіперидин-1ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-4алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл, морфолін-1ілкарбоніл, тіоморфолін-1-ілкарбоніл, 1оксотіоморфолін-1-ілкарбоніл та 1,1діоксотіоморфолін-1-ілкарбоніл; Я3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбонІл, С1-4алкілоксикарбоніл, моноабо ди(С1-4алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, метанимідамідил, моноабо ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, Nгідроксиметанимідамідил або Het1; R4a являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С14-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає аміно-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; R4b являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С14-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає аміно-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіоморфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; арил. являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, галоген, гідрокси-, аміно-групу, трифторметил, ціано-, нітро-групу, гідрокси-С1-6-алкіл, ціано- С1-6-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміно С1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно С1-4-алкіл; Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно друг від друга необов'язково може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає Смалкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-, С1-4алкокси-групу, галоген, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано- С1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміноС14-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С14-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 13 триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)-амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; Het2 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, де будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожного з зазначених 6-членних ароматичних циклів, що містять атом азоту, може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл; інгібують реплікацію вірусу ВІЛ. В одному з варіантів здійснення Корисна модель відноситься до інгібування реплікації вірусу ВІЛ за допомогою заміщених індолпіридинієвих сполук формули (І), де R1 являє собою ціано-групу, С1-4-алкіламінокарбоніл або С14-алкілокси-карбоніл; R2 являє собою атом водню або С1-6-алкіл; n дорівнює 1 та R3 являє собою нітро-групу. Сполуки формули (І) активні проти вихідного типу вірусу ВІЛ, а також проти ряду вірусівмутантів ВІЛ, включаючи віруси-мутанти ВІЛ, що виявляють стійкість до комерційно доступних інгібіторів зворотної транскриптази (RT). Сполуки формули (І), таким чином, можуть застосовуватися як медичний засіб, та, отже, також можуть застосовуватися при виробництві медикаменту, корисного для профілактики, лікування інфекції або захворювання чи для боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаними з ВІЛ-інфекцією. Підгрупа сполук формули (І) вважається новою та включає сполуки формули (І), за умови, що вони відрізняються від: 2,5-дигідро-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1Нпіридо[3,2-b]-індол-3-карбонітрилу та 2,5-дигідро-5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрилу. Таким чином, даний Корисна модель також відноситься до сполук формули (І), що мають формулу: їх N-оксидів, солей, стереоізомерних форм, рацемічних сумішей, проліків, складних ефірів та метаболітів, де n дорівнює 1, 2 або 3; 81268 14 R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкі л)аміно-карбоніл, ариламінокарбоніл, N-(apіл)-N-(С1-4-алкіл)аміно-карбоніл, метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, Het1 або Het2; R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл, де зазначені С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл та С3-7-циклоалкіл кожен окремо та незалежно друг від друга може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціано-групу, NR4aR4b піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4алкіл)-піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1оксотіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, арил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, гідроксикарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-іл-карбоніл, гомопіперидин-1-ілкарбоніл, піперазин-1ілкарбоніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл, морфолін-1-ілкарбоніл, тіоморфолін-1-ілкарбоніл, 1-оксотіоморфолін-1-ілкарбоніл та 1,1діоксотіоморфолін-1-ілкарбоніл; Я3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, С1-4-алкілокси-карбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, метанимідамідил, моно- або ди(С1-4алкіл)-метанимідамідил, Nгідроксиметанимідамідил або Het1; R4a являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С14-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає аміно-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіо-морфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; R4b являє собою атом водню, С1-4-алкіл або С14-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає аміно-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1-оксотіо-морфолініл та 1,1діоксотіоморфолініл; арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, галоген, гідрокси-, аміно-групу, трифторметил, ціано-, нітро-групу, гідрокси-С1-6-алкіл, ціано-С1-6-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміно С1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно С1-4-алкіл; Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; 15 та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно друг від друга необов'язково може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, галоген, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-См-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміно С1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно С1-4-алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С14-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)-амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; Het2 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, де будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожного з зазначених 6-членних ароматичних циклів, що містять атом азоту, може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл; за умови, що сполуки відрізняються від: 2,5-дигідро-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-1Нпіридо[3,2-b]-індол-3-карбонітрилу та 2,5-дигідро-5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо1Н-піридо-[3,2-b]індол-3-карбонітрилу. В одному з варіантів здійснення винахід відноситься до сполук формули (І), їх N-оксидів, солей, стереоізомерних форм, рацемічних сумішей, проліків, складних ефірів та метаболітів, де R1 являє собою ціано-групу, С1-4алкіламінокарбоніл або С1-4-алкілоксикарбоніл; R2 являє собою атом водню або С1-6-алкіл; n дорівнює 1 та R3 являє собою нітро-групу; за умови, що сполука відрізняється від 2,5-дигідро-1(4-нітрофеніл)-2-оксо-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрилу та 2,5-дигідро-5-метил-1-(4нітрофеніл)-2-оксо-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрилу. Визначення «С1-4-алкіл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 2-метилпропіл та т.д. Визначення «C1-6-алкіл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, групи, визначені для С1-4-алкілу, та пентил, гексил, 2метилбутил, 3-метилпентил та т.д. Визначення «С2-6-алкіл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етил, пропіл, 81268 16 бутил, 2-метилпропіл, пентил, гексил, 2метилбутил, 3-метилпентил та т.д. Визначення «С1-10-алкіл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, групи, визначені для С1-6-алкілу, та гептил, октил, ноніл, децил та т.д. Визначення «С2-6-алкеніл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені вуглеводневі радикали, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один подвійний зв'язок, та які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етеніл, проп-1-еніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, гекс-1-еніл, гекс-2-еніл, гекс-3-еніл, і-метилпент-2еніл та т.д. Визначення «С2-10-алкеніл», як група або частина групи, означає лінійні та розгалужені вуглеводневі радикали, що містять насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один подвійний зв'язок, та які містять від 2 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, групи, визначені для С2-6-алкенілу, та гепт-1-еніл, гепт-2-еніл, гепт-3еніл, окт-1-еніл, окт-2-еніл, окт-3-еніл, нон-1-еніл, нон-2-еніл, нон-3-еніл, нон-4-еніл, дец-1-еніл, дец2-еніл, дец-3-еніл, дец-4-еніл, 1-метилпент-2-еніл та т.д. Визначення «С3-7-циклоалкіл» є загальним для циклопропілу, циклобутилу, циклопентану, циклогексилу та циклогептилу. Визначення «галоген» є загальним для фтору, хлору, брому та йоду. Визначення «метанимідамідил» являє собою назву радикала для H2N-CH=NH за номенклатурою Chemical Abstracts (CAS). Аналогічно N-гідроксиметанимідамідил є назвою радикала по CAS для H2N-CH=N-OH. Визначення «С6-14-арил» означає ароматичний вуглеводневий цикл, що містить від 6 до 14 елементів у циклі, такий як, наприклад, феніл, нафталін, антрацен та фенантрен. Слід зазначити, що різні ізомери різних циклів можуть існувати в рамках визначень, що використовуються по всьому описі. Наприклад, оксадіазоліл може являти собою 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл або 1,2,3-оксадіазоліл; аналогічно для тіадіазолілу, що може являти собою 1,2,4тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл або 1,2,3-тіадіазоліл; та для піролілу, що може являти собою 1Н-піроліл або 2Н-піроліл. Слід зазначити, що положення радикалів на будь-якому фрагменті молекули, що використовуються у визначеннях, можуть бути в будь-якому місці на такому фрагменті, поки він є хімічно стабільним. Наприклад, піридил включає 2піридил, 3-піридил та 4-піридил; пентил включає 1пентил, 2-пентил та 3-пентил. Коли будь-який замісник (наприклад, галоген або С1-4-алкіл) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним. Визначення «проліки», що використовується по всьому тексту, означає фармацевтично прийнятні похідні, такі як складні ефіри, аміди та 17 фосфати, так що отриманий при біотрансформації in vivo цього похідного продукт є активними ліками, що визначені сполуками формули (І). Таким чином, як посилання включена [публікація Goodman and Oilman (The PharMacological Basis of Therapeutics, 8-th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15)], що описує проліки в цілому. Проліки сполук за даним корисною моделю отримані модифікацією функціональних груп, що є присутніми у сполуці, таким чином, що модифікації розщеплюються до вихідної сполуки або за допомогою рутинної маніпуляції або in vivo. Проліки відрізняються прекрасною розчинністю у воді, підвищеною біодоступністю та легко метаболізують in vivo до активних інгібіторів. У випадку терапевтичного застосування солі сполук формули (І) являють собою солі, у яких протиіон є фармацевтично або фізіологічно прийнятним. Однак солі, що містять фармацевтично неприйнятний протиіон, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки формули (І). Всі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними, чи ні, входять в обсяг даного корисної моделі. Фармацевтично прийнятні або фізіологічно прийнятні адитивні сольові форми, що здатні утворювати сполуки за даним корисною моделю, можуть бути легко отримані з використанням підходящих кислот, таких як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляна кислота або бромистоводнева кислота, сірчана, гемісірчана, азотна, фосфорна кислота й інші подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, аспарагінова, додецилсірчана, гептанова, гексанова, нікотинова, пропанова, гідроксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, птолуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, паміно-салицилова, памова кислота й інші подібні кислоти. І, навпаки, зазначені кислотно-адитивні сольові форми можуть бути перетворені шляхом обробки підходящою основою у форму вільної основи. Сполуки формули (І), що містять кислий протон, також можуть бути перетворені в їх нетоксичну адитивну сольову форму з металом або аміном шляхом обробки підходящими органічними та неорганічними основами. Підходящі основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та т.д., солі з органічними основами, наприклад, солі з бензатином, N-метил-D-глюкаміном, гідрабамінні солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин та т.д. 81268 18 І, навпаки, зазначені основно-адитивні сольові форми можуть бути перетворені шляхом обробки підходящою кислотою у форму вільної кислоти. Визначення «сіль» також включає гідрати й адитивні форми з розчинниками, що здатні утворювати сполуки за даним корисною моделю. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та т.д. N-оксидні форми сполук за даним корисною моделю, як мається на увазі, включають сполуки формули (І), де один або кілька атомів азоту окислені до так названого N-оксиду. Сполуки за даним корисною моделю також можуть існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча і не зазначені в явному вигляді в наведеній вище формулі, як мається на увазі, входять в обсяг даного корисної моделі. Наприклад, у рамках визначення Het 5-членний ароматичний гетероцикл, такий як, наприклад, 1,2,4-оксадіазол може бути заміщений гідроксиабо тіо-групою у положенні 5, знаходячись, таким чином, у рівновазі зі своєю таутомерною формою, як це показано нижче. Визначення «стереохімічно ізомерні форми» сполук за даним корисною моделю, що використовувалося в описі раніше, визначає всі можливі сполуки, складені з тих же самих атомів, зв'язаних у тій же послідовності зв'язків, але які мають різні тривимірні структури, що не є взаємно замінними та які сполуки за даним корисною моделю можуть мати. Якщо не вказано або не зазначено особливо, хімічне позначення сполуки охоплює суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, що можуть мати зазначені сполуки. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним корисною моделю, як у чистій формі, так і в суміші одна з одною, як мається на увазі, входять в обсяг даного корисної моделі. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук, що згадуються в описі, визначають як ізомери, які по суті не містять інших енантіомерних або діастереомерних форм тієї ж самої основної молекулярної структури зазначених сполук або проміжних сполук. Зокрема, визначення «стереоізомерно чиста» відноситься до сполук або проміжних сполук, що мають стереоізомерний надлишок, щонайменше, від 80% (тобто, мінімально 90% одного ізомеру та максимально 10% інших можливих ізомерів) та аж до стереоізомерного надлишку 100% (тобто, 100% одного ізомеру та відсутність інших ізомерів), більш переважно, сполук або проміжних сполук, 19 що мають стереоізомерний надлишок від 90% та аж до 100%, та навіть більш переважно, що мають стереоізомерний надлишок від 94% та аж до 100%, та найбільш переважно, що мають стереоізомерний надлишок від 97 до 100%. Визначення «енантіомерно чиста» та «діастереомерно чиста» варто розуміти аналогічним чином, але відносно енантіомерного надлишку та відповідно діастереомерного надлишку розглянутої суміші. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук за даним корисною моделю можуть бути отримані за допомогою відомих у даній області методик. Наприклад, енантіомери можуть бути відділені друг від друга селективною кристалізацією їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Прикладами таких реагентів є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуїлвинна кислота та камфорсульфонова кислота. З іншого боку, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографічних методик з використанням хіральних стаціонарних фаз. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних матеріалів, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо потрібен конкретний стереоізомер, зазначена сполука може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У зазначених способах переважно будуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні матеріали. Діастереомерні рацемати формули (І) можуть бути отримані окремо за допомогою звичайних способів. Підходящими фізичними способами розділення, що можуть бути успішно використані, є, наприклад, селективна кристалізація та хроматографія, наприклад, колоночна хроматографія. Даний Корисна модель, як мається на увазі, включає всі ізотопи атомів, що є присутніми у розглянутих сполуках. Ізотопи являють собою атоми, що мають той же самий атомний номер, те різні масові номери. Як загальний приклад та без обмеження ізотопи водню включають тритій та дейтерій. Ізотопами вуглецю є С-13 та С-14. По всьому опису визначення «сполука формули (І)», або «сполука за даним корисною моделю» або аналогічне визначення, як мається на увазі, включає сполуки загальної формули (І), їх N-оксиди, солі, стереоізомерні форми, рацемічні суміші, проліки, складні ефіри та метаболіти, а також їх аналоги з четвертинним атомом азоту. Підгрупу сполук формули (І), що представляє інтерес, або будь-яку їх підгрупу складають Nоксиди, солі та всі стереоізомерні форми сполук формули (І). В одному з варіантів здійснення корисної моделі n дорівнює 1 та група R3 на фенільному кільці в сполуці формули (І) знаходиться в параположенні проти атома азоту в конденсованому піридиновому фрагменті, як зображено нижче, та далі скрізь для сполук формули (II): 81268 20 Підгрупу сполук формули (II), що представляє інтерес, складають сполуки формули (II), далі названі сполуками формули (ІІ-а), де замісник R3 являє собою нітро-групу. Окрему групу сполук складають сполуки формули (І), де замісник R1 являє собою ціаногрупу, метилоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, етилоксикарбоніл та етиламінокарбоніл, більш переважно, де замісник R1 являє собою ціаногрупу, етилоксикарбоніл та етиламінокарбоніл, навіть більш переважно, де замісник R1 являє собою ціано-групу. Іншу окрему групу сполук складають сполуки формули (І), де замісник R2 являє собою атом водню або С1-4-алкіл, більш переважно, де замісник R2 являє собою атом водню або метил, навіть більш переважно, де замісник R2 являє собою метил. Ще одну окрему групу сполук складають сполуки формули (І), де замісник R1 являє собою ціано-групу та замісник R2 являє собою атом водню або метил. Окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де замісник R1 являє собою С1-4алкіламінокарбоніл або С1-4-алкілоксикарбоніл. Іншу окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де замісник R1 являє собою С1-4-алкіламінокарбоніл або С1-4-алкілоксикарбоніл та замісник R2 являє собою атом водню або метил. Іншу окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де замісник R1 являє собою метилоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, етилоксикарбоніл або етиламінокарбоніл та замісник R2 являє собою атом водню або метил. Іншу окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де замісник R2 являє собою С2-6-алкіл. Іншу окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де, коли замісник R1 являє собою ціано-групу, замісник R2 відрізняється від атома водню або метилу. Ще одну окрему групу нових сполук складають сполуки формули (І), де замісник R2 являє собою атом водню або С1-4-алкіл, та нітро-група на фенільному кільці знаходиться в орто- або метаположенні відносно атома азоту в конденсованому піридиновому фрагменті. Підходящу групу сполук складають сполуки формули (І) у вигляді солі, де сіль обрана з трифторацетату, фумарату, хлорацетату, метансульфонату, оксалату, ацетату та цитрату. 21 Підгрупу сполук формули (І), що представляє інтерес, складають сполуки формули (І) або їх підгрупи, де застосована будь-яка комбінація з приведених нижче обмежень: - n дорівнює 1 або 2, більш переважно, де n дорівнює 1; - R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, ариламінокарбоніл, Nгідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, Het1 або Het2; - R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкілабо С1-10-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціано-групу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)кapбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл або 4(С1-4-алкіл)-піперазин-1-ілкарбоніл; - R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, С1-4-алкілокси-карбоніл, С1-4алкілкарбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил або Het1; - R4a являє собою С1-4-алкіл; - R4b являє собою С1-4-алкіл або морфолініл, заміщений С1-4-алкілом; - арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, ціано-, нітро-групу; - Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно друг від друга необов'язково може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С3-7-циклоалкіл, галоген, ціано-групу, трифторметил, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4алкіл)аміно-групу, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС26-алкеніл, ізоксазоліл, арил, гідроксикарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де названий вище ізоксазоліл може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; - Het2 являє собою піридил. Прикладами таких комбінацій згаданих вище обмежень є, наприклад, комбінація: - n дорівнює 1 або 2, більш переважно, де n дорівнює 1; та - R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, С1-4-алкілокси-карбоніл, С1-4алкілкарбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил або Het1; 81268 22 або комбінація: - R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, ариламінокарбоніл, Nгідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, Het1 або Het2; та - арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, ціано-, нітро-групу; та - Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкілом; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно друг від друга необов'язково може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С3-7-циклоалкіл, галоген, ціано-групу, трифторметил, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4алкіл)аміно-групу, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС26-алкеніл, ізоксазоліл, арил, гідроксикарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де названий вище ізоксазоліл може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; - Het2 являє собою піридил; або комбінацію: - R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С1-10-апкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл; та - R4a являє собою С1-4-алкіл; та - R4b являє собою С1-4-алкіл або морфолініл, заміщений С1-4-алкілом; або комбінацію: - R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл; та - арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, ціано-, нітро-групу; або комбінацію: - R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл; та 23 - арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких окремо обраний із групи, що включає С1-6-алкіл, С1-4-алкокси-групу, ціано-, нітро-групу; та - R4a являє собою С1-4-алкіл; та - R4b являє собою С1-4-алкіл або морфолініл, заміщений С1-4-алкілом; або комбінацію: - R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, С1-4-алкілокси-карбоніл, С1-4алкілкарбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил або Het1; та - Het1 являє собою 5-членну циклічну систему, де один, два, три або чотири елементи циклу являють собою гетероатоми, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга обраний із групи, що включає атом азоту, кисню та сірки, та де інші елементи циклу являють собою атоми вуглецю; та, коли це можливо, будь-який атом азоту, як елемент циклу, необов'язково може бути заміщений С1-4-алкіл; будь-який атом вуглецю, як елемент циклу, кожен окремо та незалежно друг від друга необов'язково може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С3-7-Циклоалкіл, галоген, ціано-групу, трифторметил, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4алкіл)аміно-групу, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС26-алкеніл, ізоксазоліл, арил, гідроксикарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де названий вище ізоксазоліл може бути необов'язково заміщений С1-4-алкіл; або комбінацію: - n дорівнює 1 або 2, більш переважно, коли n дорівнює 1; та - R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-карбоніл, ариламінокарбоніл, Nгідроксиметанимідамідил, моно- або ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, Het1 або Het2; та - R2 являє собою атом водню, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С3-7-циклоалкіл або С 1-10-алкіл, заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл або 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл; та - R3 являє собою нітро-, ціано-, аміно-групу, галоген, гідрокси-групу, С1-4-алкілокси-групу, гідрокси-карбоніл, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, Сі.4 -алкілокси-карбоніл, С1-4алкілкарбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил або Het1. В ще одному варіанті здійснення корисної моделі замісник R1 являє собою атом водню, ціано-групу, галоген, амінокарбоніл, Nгідроксиметанимідамідил, Het1; переважно замісник R1 являє собою атом водню, ціано-групу, атом брому, тетразоліл або оксадіазоліл, необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7 81268 24 циклоалкіл, гідрокси-, С1-4-алкокси-, аміно-, ціаногрупу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1моно- або ди(С1-4-алкіл)-аміно-групу, 4-алкіл, аміноС1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу. Підходящими сполуками є сполуки формули (II), де замісник R1 являє собою атом водню, ціаногрупу, галоген, амінокарбоніл, Nгідроксиметанимідамідил, Het1. Більш підходящими сполуками є сполуки формули (II), де замісник R3 являє собою нітро-групу, замісник R2 являє собою С1-6-алкіл та замісник R1 являє собою атом водню, ціано-групу, атом брому, тетразоліл або оксадіазоліл, необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-, С1-4алкокси-, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)-аміно-групу, аміноС1-4-алкіл, моноабо ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС2фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, 6-алкеніл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моноабо ди(С1-4алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіогрупу. В іншому варіанті здійснення корисної моделі замісник R2 являє собою атом водню, 1-10-алкіл, С210-апкеніл, С3-7-циклоалкіл, де зазначений С1-10алкіл може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціаногрупу, NR4aR4b піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4алкіл)-піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)кapбoніл, С1-4алкілоксикарбоніл, 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл; переважно замісник R2 являє собою атом водню, С1-6-алкіл, С1-6-алкеніл, циклопропіл, циклопентил, де зазначений С1-6-алкіл може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціано-групу, ди(С1-4-алкіл)аміногрупу, піролідиніл, піперидиніл, 4(метил)піперазиніл, морфолініл, феніл, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4аR4b)карбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, 4-(метил)піперазин-1ілкарбоніл. Підходящими сполуками є сполуки формули (II), де замісник R3 являє собою нітро-групу, замісник R1 являє собою ціано-групу та замісник R2 являє собою С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, С3-7Циклоалкіл, де зазначений С1-10-алкіл може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає ціано-групу, NR4aR4b, піролідиніл, піперидиніл, 4-(С1-4-алкіл)піперазиніл, морфолініл, арил, імідазоліл, піридил, гідроксикарбоніл, N(R4aR4b)карбоніл, С1-4 25 алкілоксикарбоніл, 4-(С1-4-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл. В іншому варіанті здійснення корисної моделі замісник R3 являє собою нітро-, ціано-групу, галоген, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моноабо ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил або Het1; більш переважно замісник R3 являє собою нітро-, ціано-групу, галоген, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моноабо ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимідамідил, оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, фураніл, ізоксазоліл, де кожний із зазначених циклів оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, фураніл, ізоксазоліл може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, аміно-, ціаногрупу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, 4-алкіл, аміноС1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом. Підходящими сполуками є сполуки формули (II), де замісник R1 являє собою ціано-групу та замісник R3 являє собою нітро-, ціано-групу, галоген, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, аміно-карбоніл, моноабо ди(С1-4алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимиамідил або Het1. Більш підходящими сполуками є сполуки формули (II), де замісник R1 являє собою ціано-групу, замісник R2 являє собою С1-6-алкіл та замісник R3 являє собою нітро-групу, ціано-групу, галоген, С1-4-алкілокси-групу, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)метанимідамідил, N-гідроксиметанимиамідил, оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, фураніл, ізоксазоліл, де кожний з зазначених циклів оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, фураніл, ізоксазоліл може бути заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, аміно-, ціаногрупу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, 4-алкіл, аміноС1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище 81268 26 фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом. Інший варіант здійснення корисної моделі відноситься до сполук формули (І), Де: n дорівнює 1; R1 являє собою ціано-групу, галоген або оксадіазоліл, необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4алкіл, С2-6-алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4-алкокси-групу, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміноС1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, арил-С1-4-алкіл, аміноС2-6-алкеніл, моно- або ди(С14-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкілом; R2 являє собою С1-6-алкіл, атом водню, С2-6алкеніл; R3 являє собою нітро-групу, С1-6-алкіл, необов'язково заміщений піперидинілом, піролідинілом, N(R4aR4b), морфолінілом, піридилом, ціано-групой, 4-(С1-4-алкіл)піперазин-1ілом. Ще один варіант здійснення корисної моделі відноситься до сполук формули (І), де Het1 являє собою фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, кожний з яких окремо та незалежно друг від друга може бути необов'язково заміщений замісником, обраним із групи, що включає С1-4-алкіл, С2-6алкеніл, С3-7-циклоалкіл, гідрокси-групу, С1-4алкокси-групу, галоген, аміно-, ціано-групу, трифторметил, гідрокси-С1-4-алкіл, ціано-С1-4-алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміно-групу, аміноС1-4алкіл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, арил- С1-4-алкіл, аміноСг-б-алкеніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС2-6-алкеніл, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, арил, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл, моно- або ди(С1-4-алкіл)-амінокарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл, оксо-, тіо-групу; та де будь-який названий вище фуранільний, тієнільний, піролільний, оксазолільний, тіазолільний, імідазолільний, ізоксазолільний, ізотіазолільний, піразолільний, оксадіазолільний, тіадіазолільний та 27 триазолільний залишок може бути необов'язково заміщений С1-4-алкіл. Переважними сполуками є: 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Hпіридо[3,2-b]-індол-3-карбонітрил; 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-ізобутил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-аліл-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-бутил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1H-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-етил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Нпіридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(2-морфолін-4-илетил)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-1,5дигідропіридо[3,2-b]індол-2-он; 5-бут-3-еніл-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 5-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 3-бром-5-метил-1-(4-нітрофеніл)-1,5дигідропіридо[3,2-b]індол-2-он; 5-метил-1-(3-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо-[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(3-піперидин-1ілпропіл)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 5-(4-морфолін-4-ілбутил)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1H-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(4-піролідин-1ілбутил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 5-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]-1-(4нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2b]індол-3-карбонітрил; 5-ціанометил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 5-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(4-піперидин-1ілбутил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 5-(4-диметиламінобутил)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-піридин-4-ілметил2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3-карбонітрил; 3-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-5-метил1-(4-нітрофеніл)-1,5-дигідропіридо[3,2-b]індол-2он; 81268 28 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-3-(5-трифторметил[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)-1,5-дигідропіридо[3,2b]індол-2-он; та їх N-оксиди, солі та стереоізомери. Найбільш переважними сполуками є: 5-метил-1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро1Н-піридо-[3,2-b] індол-3-карбонітрил; 5-(2-морфолін-4-ілетил)-1-(4-нітрофеніл)-2оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; 1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b]індол-3карбонітрил; та їх N-оксиди, солі та стереоізомери. Сполуки за даним корисною моделю інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ, а також інгібують зворотні транскриптази, що подібні до зворотної транскриптази ВІЛ. Така подібність може бути визначена з використанням програм, відомих у даній області, включаючи BLAST. В одному з варіантів здійснення корисної моделі подібність на амінокислотному рівні складає, щонайменше, 25%, інтерес представляє подібність, щонайменше, 50%, більший інтерес представляє подібність, щонайменше, 75%. В іншому варіанті здійснення корисної моделі подібність на амінокислотному рівні на єднальній кишені у випадку сполук за даним корисною моделю складає, щонайменше, 75%, особливо, щонайменше, 90%, у порівнянні зі зворотною транскриптазою ВІЛ. Сполуки за даним корисною моделю, крім ВІЛ-1, випробувані в інших лентивірусах (lentivirusses), таких як, наприклад, SIV таВІЛ-2. Сполуки за даним корисною моделю мають добру селективність, що вимірюють за допомогою співвідношення між ЕС50 та СС50, як це описано та представлено в прикладі аналізу антивірусної активності. Сполуки за даним корисною моделю також мають підходящу специфічність. Існує велика відмінність між активністю на лентівірусах у порівнянні з іншими ретровірусами, такими як MLV, та в порівнянні з невірусними патогенами. Наприклад, сполука 2 має значення ЕС50 більше, ніж 32мкМ для Mycobacterium b., Plasmodiumf., Trypanosoma b. та Trypanosoma с, тоді як значення ЕС50 У випадку вихідного типу ВІЛ має значення набагато нижче 100нМ. Стандарт «чутливісті» або, іншими словами, «резістентності» ферменту зворотної транскриптази ВІЛ до ліків встановлюють за допомогою комерційно доступних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ. Існуючі комерційні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, у тому числі ефавіренц, невирапін та делавирдин, згодом можуть втрачати свою ефективність проти популяції вірусу ВІЛ у пацієнта. Причина полягає в тому, що в умовах присутності конкретного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ існуюча популяція вірусу ВІЛ, звичайно переважно фермент зворотної транскриптази вихідного типу ВІЛ, піддається мутації в різні мутанти, що значно менш чутливі до того ж самого інгібітору зворотної 29 81268 транскриптази ВІЛ. Якщо таке явище має місце, говорять про стійких мутантів. Якщо такі мутанти є не тільки резістентні до такого одного конкретного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, а також до безлічі інших комерційно доступних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, говорять про зворотну транскриптазу ВІЛ, резістентну до безлічі ліків. Одним зі способів вираження резістентності мутанта до конкретного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ є встановлення співвідношення між ЕС50 зазначеного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ проти зворотної транскриптази мутанта ВІЛ та ЕС50 зазначеного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ проти зворотної транскриптази ВІЛ вихідного типу. Зазначене співвідношення також називають кратністю зміни в резістентності (FR, fold resistance). Значення ЕС50 являє собою кількість сполуки, яка необхідна для захисту 50% клітин від цитопатогенного впливу вірусу. Велике число мутантів, виявлених у клінічних умовах, має 100-кратну або більш резістентність по відношенню до доступних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, типу невирапіну, ефавіренцу, делавирдину. Клінічно близькі мутанти ферменту зворотної транскриптази ВІЛ можуть бути охарактеризовані мутацією в положенні кодону 100, 103 та 181. Як використовується в даному випадку, положення кодону означає амінокислоту в білковій послідовності. Мутації в положеннях 100, 103 та 181 відносяться до не-нуклеозидних інгібіторів RT (D'Aquila et al., Topics in HIV medicine, 2002, 10, 11-15). Приклади таких клінічно близьких зворотних транскриптаз мутантів ВІЛ наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Перелік мутацій, що є присутніми у зворотній транскриптазі використовуваних ліній ВІЛ А В С D Ε F G Η I J К Y181C K103N L100I; K103N L1001;K103N F227C Y188L V106A, F227L K103N, Y181C K101E, K103N I31L, L100I, K103N, E138G, Y181C, L214F K2OR, E28K, M41L, E44A, D67N, L74I, K103N, VI181, D123N, S162C. Y181C, G196K, Q207E, L210W, L214F, T215Y, K219N, P225H, D250E, P272A, R277K, 1293V, P297K, К311R, R358K, T376A, E399D, T400L Групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формули (І), що мають кратну резістентність в інтервалі від 0,01 до 100 відносно, щонайменше, зворотної транскриптази одного мутанта ВІЛ, переважно в інтервалі від 0,1 до 100, більш переважно в інтервалі від 0,1 до 50, та навіть більш переважно в інтервалі від 0,1 до 30. Особливий інтерес представляють сполуки 30 формули (І), що виявляють кратну стійкість відносно, щонайменше, зворотної транскриптази одного мутанта ВІЛ в інтервалі від 0,1 до 20, та навіть ще більший інтерес представляють сполуки формули (І), що виявляють кратну резістентність відносно, щонайменше, зворотної транскриптази одного мутанта ВІЛ в інтервалі від 0,1 до 10. Групу сполук, що представляє інтерес, складають сполуки формули (І), що мають кратну резістентність при визначенні описаними в роботі способами в інтервалі від 0,01 до 100 щодо зразків ВІЛ, що мають, щонайменше, одну мутацію в амінокислотній послідовності зворотної транскриптази ВІЛ, у порівнянні з вихідним типом послідовності (внесеної в банк генетичних даних, наприклад, М38432, К03455, gi327742) у положенні, обраному з положень 100, 103 та 181; особливо, щонайменше, дві мутації, обрані з положень 100, 103 та 181. Навіть ще більший інтерес представляють сполуки в межах зазначеної групи сполук, що представляє інтерес, які мають кратну стійкість в інтервалі від 0,1 до 100, особливо в інтервалі від 0,1 до 50, більш переважно в інтервалі від 0,1 до 30. Найбільший інтерес представляють сполуки в рамках зазначеної групи сполук, що представляє інтерес, які мають кратну стійкість в інтервалі від 0,1 до 20, особливо в інтервалі від 0,1 до 10. В одному з варіантів сполуки за даним корисною моделю виявляють кратну стійкість в інтервалах, згаданих тільки що, відносно, щонайменше, однієї зі зворотних транскриптаз клінічно близьких мутантів ВІЛ. Окрему групу сполук складають сполуки формули (І), що мають ІС 50 1мкМ або нижче, переважно IC50 складає 100нМ або нижче, щодо вихідного типу вірусу при перевірці in vitro у відповідності зі способами, описаними в роботі. Здатність сполук за даним корисною моделю інгібувати віруси ВІЛ-1, ВІЛ-2, SIV та віруси ВІЛ з ферментами зворотної транскриптази (RT), що піддалися мутації під впливом відомих у даний час інгібіторів RT, поряд з відсутністю перехресної стійкості з відомими в даний час інгібіторами RT, показує, що розглянуті сполуки по-різному зв'язуються з ферментом RT, якщо порівнювати з відомими NNRTI та NRTI. Що стосується перехресної стійкості, то дослідження на більш ніж 8000 вірусах показало, що розрахований коефіцієнт кореляції між розглянутою сполукою 2 та відомими NRTI, такими як, наприклад, 3ТС, абакавір, AZT, D4T, DDC, DDI, у всіх випадках складає менше, ніж 0,28, за винятком 3ТС, коли коефіцієнт кореляції складав приблизно 0,63. Коефіцієнт кореляції між сполукою 2 за даним корисною моделю та відомими NNRTI, такими як, наприклад, каправірин, делавірдин, невірапін та ефавіренз, у всіх випадках складає приблизно 0,13 або менше. Сполуки за даним корисною моделю виявляють антиретровірусні властивості, особливо проти Вірусу Імунодефіциту Людини (ВІЛ), що є етнологічним агентом Синдрому Набутого Імунодефіциту (СНІД) у людини. Вірус ВІЛ переважно інфікує рецептор CD4, що містить 31 клітини, такі як Т4-клітини людини, та руйнує їх або змінює їх нормальне функціонування, особливо координацію імунної системи. У результаті інфікований хворий має постійно зменшуване число Т4-клітин, що все більше та більше поводяться аномально. Отже, система імунологічного захисту не здатна чинити опір інфекціям та/або новоутворенням, та інфікований ВІЛ організм звичайно вмирає від опортуністичних інфекцій, таких як пневмонія, або від ракових захворювань. Іншими захворюваннями, якими супроводжується ВІЛ-інфекція, є тромбоцитопатія, саркома Капоши й інфекція центральної нервової системи, що відрізняється прогресуючою демієлінізацією, що призводить до слабоумства та таких симптомів, як прогресуюча дисартрія, атаксія та дезорієнтація. ВІЛ-інфекція також пов'язана з периферичною невропатією, прогресуючою генералізованою лімфаденопатією (PGL) та СНІД-залежним комплексом (ARS). Вірус ВІЛ також інфікує клітини, що містять СD8рецептор. Іншими клітинами-мішенями для вірусу ВІЛ є мікроглія, дендритичні клітини, В-клітини та макрофаги. Завдяки своїм підходящим фармакологічним властивостям, зокрема їх активності проти ферментів зворотної транскриптази ВІЛ, сполуки за даним корисною моделю або будь-яка підгрупа цих сполук можуть бути використані як медичний засіб проти згаданих вище захворювань або при їх профілактиці. Зазначене застосування як медикаменту або спосіб лікування включають систематичне введення ВІЛ-інфікованим суб'єктам дози, ефективної для боротьби зі станами, пов'язаними з ВІЛ. В одному з варіантів здійснення даний Корисна модель відноситься до застосування сполук формули (І) або будь-якої підгрупи при виробництві медикаменту, який застосовують для профілактики або лікування інфекції або захворювання або для боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаними з ВІЛ-інфекцією. В іншому варіанті здійснення даний Корисна модель відноситься до застосування сполук формули (І) або будь-якої підгрупи при виробництві медикаменту, який застосовують для інгібування реплікації вірусу ВІЛ, особливо вірусу ВІЛ, що має мутантну зворотну транскриптазу ВІЛ, більш переважно мутантну зворотну транскриптазу ВІЛ, стійку до безлічі ліків. В ще одному варіанті здійснення даний Корисна модель відноситься до застосування сполук формули (І) або будь-якої підгрупи при виробництві медикаменту, який застосовують для профілактики або лікування захворювання або для боротьби з захворюванням, що супроводжує вірусну інфекцію ВІЛ, де зворотна транскриптаза вірусу ВІЛ є мутантом, особливо мутантною зворотною транскриптазою ВІЛ, стійкою до багатьох ліків. Сполуки формули (І) або будь-яка з підгруп також можуть бути використані в способі профілактики або лікування інфекції або захворювання або боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаними з ВІЛ-інфекцією у 81268 32 ссавців, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи. В іншому аспекті корисної моделі сполуки формули (І) або будь-яка їх підгрупа можуть бути використані в способі профілактики або лікування інфекції або захворювання або для боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаними з інфікуванням ссавців вірусом-мутантом ВІЛ, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи. В іншому аспекті корисної моделі сполуки формули (І) або будь-яка їх підгрупа можуть бути використані в способі профілактики або лікування інфекції або захворювання або для боротьби з інфекцією або захворюванням, пов'язаними з інфікуванням ссавців стійким до багатьох ліків вірусом ВІЛ, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи. В ще одному аспекті корисної моделі сполуки формули (І) або будь-яка їх підгрупа можуть бути використані в способі інгібування реплікації вірусу ВІЛ, особливо вірусу ВІЛ, що має мутантну зворотну транскриптазу ВІЛ, більш переважно стійку до багатьох ліків мутантну зворотну транскриптазу ВІЛ, що включає введення ссавцю, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи. Найбільший інтерес представляє варіант, коли в способі за даним корисною моделю згаданим вище ссавцем є людина. Сполуки за даним корисною моделю також можуть знайти застосування при інгібуванні ex vivo зразків, що містять ВІЛ, або, як очікується, доступні для впливу ВІЛ. Отже, розглянуті сполуки можуть бути використані для інгібування ВІЛ, що є присутнім у зразку крові, що містить або, як передбачається, доступний для впливу ВІЛ. Конкретні реакційні методики одержання сполук за даним корисною моделю описані нижче. У методиках одержання, описаних нижче, продукти реакції можуть бути виділені із середовища та, якщо це необхідно, додатково очищені відповідно до методології, в цілому відомої в даній області, наприклад, екстракцією, кристалізацією, розтиранням та хроматографією. Шлях реакції 1; Синтез сполук за даним корисною моделю, де R3 являє собою нітро-, ціано-групу (R3) 33 Alkyl - алкіл Base - основа Синтез сполук (а-6) та (а-7) зручно починати з 1-С1-6-алкілкарбоніл-3-гідроксііндолу (а-1). Конденсація (а-1) з нітроаніліном при підвищених температурах та в підходящому розчиннику, такому як оцтова кислота, толуол, бензол, спирт, тощо, дає 3-((нітрофеніл)аміно)індол (а-2). В одному з варіантів здійснення корисної моделі нітроанілін являє собою пара-нітроанілін. Проміжна сполука (а-2) потім може бути деацильована за допомогою основи, такої як, наприклад, триетиламін, гідроксид натрію, ацетат натрію, ацетат калію або карбонат калію та т.д., у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, метанол або етанол, та при підвищеній температурі, з одержанням проміжної сполуки (а3). Формілування проміжної сполуки (а-3) призводить до одержання індолкарбальдегіду (а-4) та може бути здійснене при використанні, наприклад, реакції Вільсмайєра. Конденсація проміжної сполуки (а-4) призводить до одержання проміжної сполуки (а-5). В одному з варіантів здійснення зазначена конденсація може бути здійснена з використанням основи, такої як, наприклад, триетиламін, ацетат натрію, ацетат калію, піридин та т.д., у широкому спектрі розчинників, та за допомогою оксикарбонілметиленового реагенту формули CHR1P2-C(=O)-OP1, де Р1 являє собою С1-6-алкіл, С6-14-арил або С6-14-арил-С1-6-алкіл, та Р2 являє собою атом водню, ефір карбонової кислоти, фосфонієву сіль або фосфонат (складний ефір). Переважно, реагент має формулу CH2R1-C(=O)OP1, де Р1 являє собою C1-6-алкіл. Наступна внутрішньомолекулярна циклізація проміжної сполуки (а-5) при підвищеній температурі та у розчиннику типу етиленгліколю, діоксана, Ν,Νдиметилформаміда, диметилсульфоксида, глима, диглима та т.д., дає сполуку (а-6), що може бути перетворена в сполуку формули (а-7) з використанням реакції N-алкілування за допомогою проміжної сполуки формули R2-X, де X є групою, що відходить. Прикладами таких груп, що відходять, є сульфонати, такі як тозилат, мезилат, ацетати, галогеніди, такі як бромід, йодид, хлорид та фторид. 81268 34 Інші перетворення сполук формули (а-6) та (а7) можуть бути здійснені з використанням відомих методик перетворення. Наприклад, сполуки формул (а-6) або (а-7), де R3 являє собою нітрогрупу, можуть бути відновлені до сполук із замісником R3, що є аміно-групою, та потім можуть бути піддані додатковим перетворенням. Інші приклади реакцій перетворення наведені на схемах прикладів від А2 до А15 в експериментальній частині. Порядок згаданих стадій у наведеному способі схеми А може бути різним. Наприклад, формілування може бути проведене до деацилювання. Оксикарбонілметиленові реагенти формули CHR1P2-C(=O)-OP1, де Р2 являє собою ефір карбонової кислоти, являють собою, наприклад, складні ефіри дикарбонової кислоти формули Р1С(=О)-СНР2-С(=О)-ОР1. Оксикарбонілметиленові реагенти формули CHR1P2-C(=O)-OP1 де Р2 являє собою фосфонієву сіль, можуть, наприклад, мати формулу (Р1)3Р=CR1-С(=О)-ОР1. Оксикарбонілметиленові реагенти формули CHR1P2-C(=O)-ОР1, де Р2 являє собою (Р1О)2Р(=О)-, можуть, наприклад, мати формулу (P1O)2P(=O)-CHR1-C(=O)-OP1. Шлях реакції 2: Синтез сполук за даним корисною моделю, де R3 являє собою атом галогену або С1-6-алкілокси-групу (R3”) Alkyl - алкіл Проміжна сполука (b-1) може бути введена в реакцію з реагентом формули (і) у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, толуол, оцтова кислота, спирт та т.д., у присутності каталізатора, такого як, наприклад, п-толуол-сульфонова кислота, з одержанням проміжної сполуки формули (b-2). Підвищені температури та перемішування можуть прискорити реакцію. Зазначена проміжна сполука (b-2) потім може бути введена в реакцію з хлорацетилхлоридом або його функціональним похідним, переважно при підвищеній температурі, з одержанням проміжної сполуки формули (b-3). Зазначена проміжна сполука формули (b-3) може бути депротонована з використанням підходящої основи, такої як триетиламін, ацетат натрію, ацетат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію та т.д., у розчиннику, такому як метанол або етанол. Перемішування та нагрівання можуть прискорити реакцію. Отримана таким чином проміжна сполука формули (b-4) може бути піддана циклізації спочатку з використанням 35 ціаніду калію або ціаніду тетрабутиламонію з наступним форматуванням проміжної сполуки по Вільсмайєру з використанням РОСl3 У Ν,Νдиметилформаміді з утворенням сполуки (b-5), що належить до класу сполук формули (І). Зазначена сполука (b-5) додатково може бути перетворена в інші сполуки формули (І) при використанні відомих у даній області реакцій перетворення. Деякі з таких реакцій описані в типовій схемі в експериментальній частині опису. Наприклад, коли замісник R3 являє собою Вr, Вr може бути перетворений у гетероциклічне кільце з використанням гетероциклічних боратів та паладію. Шлях реакції 3; Синтез сполук за даним корисною моделю, де R3 являє собою ціано-, нітро-групу або С1-6-алкілокси-карбоніл (R3”') Alkyl - алкіл Cat. - каталізатор Проміжна сполука (с-1) може бути введена в реакцію з реагентом формули (і) у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, толуол, оцтова кислота, спирт та т.д., у присутності каталізатора, такого як, наприклад, п-толуол-сульфонова кислота, з одержанням проміжної сполуки формули (с-2). Підвищені температури та перемішування можуть прискорити реакцію. Зазначена проміжна сполука (с-2) потім може бути введена в реакцію з оцтовим ангідридом у присутності каталізатора, такого як, наприклад, піридин або диметиламінопіридин та т.д., переважно при підвищеній температурі, з одержанням проміжної сполуки формули (с-3). Отримана таким чином проміжна сполука формули (с-3) може бути введена в реакцію Вільсмайєра з РОСІ 3 у Ν,Ν-диметилформаміді з утворенням проміжної сполуки (b-4), що, в свою чергу, може бути додатково піддане циклізації до сполуки (с-5) у кислому водному середовищі. Зазначена сполука (с-5), що належить до класу сполук формули (І), також може бути перетворена в інші сполуки формули (І) при використанні відомих у даній області реакцій перетворення. Деякі з таких реакцій описані в типовій схемі в експериментальній частині опису. Наприклад, замісник R3, що являє собою С1-6алкілоксикарбоніл, може бути перетворений у відповідну карбонову кислоту або амід. Крім того, замісник R3, що являє собою ціано-групу, може бути перетворений у гетероцикл, такий як тетразоліл, оксадіазоліл, тіазоліл та ін. 81268 36 Шлях реакції 4; Синтез сполук за даним корисною моделю, де R1 являє собою атом водню Проміжна сполука формули (d-Ι) може бути введена в реакцію з C1-6-алкілйодидом або С1-6алкілсульфатом у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, гідроксид калію, гідроксид натрію та т.д., у реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, етанол, вода та т.д. Перемішування може збільшити швидкість реакції. Отримана таким чином проміжна сполука формули (d-2) потім може бути введена в реакцію з гідроксиламіном у розчиннику, такому як вода, етанол або їх суміш, та в присутності основи, такої як ацетат натрію, ацетат калію, карбонат калію, ацетат натрію та т.д., з утворенням проміжної сполуки формули (d-3). При нагріванні та перенесенні проміжної сполуки формули (d-З) у кисле водне середовище утворюється проміжна сполука формули (d-4). Зазначена сполука може бути піддана внутрішньомолекулярної циклізації в присутності РОСl3 у Ν,Ν-диметилформаміді. Може бути корисно охолоджувати реакційну суміш. Отримана таким чином проміжна сполука формули (d-5) може бути оброблена цинком у кислому водному середовищі, такому як НСl, з утворенням проміжної сполуки формули (d-6). NОксид може бути отриманий при використанні мета-хлорнадбензойної кислоти, водного перекису, трет-бутилгідропероксиду та т.д., або їх функціональних еквівалентів, у розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, спирт, толуол та ін., та при використанні підвищених температур. Зазначений N-оксид формули (d-7) також може бути введений у реакцію, переважно при підвищеній температурі, з оцтовим ангідридом, з одержанням проміжної сполуки формули (d-8). І, нарешті, боронова кислота формули (іі) може бути використана для одержання сполуки формули (І), яка еквівалентна формулі (d-9). Зазначена реакційна стадія включає використання ацетату міді (II) або його еквівалента в розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, дихлорметан, толуол, спирт, хлороформ та т.д. Підходящий 37 охолоджувач типу піридину може бути доданий до реакційної суміші. Підвищення температури може прискорити реакцію. Шлях реакції 5: Синтез сполук за даним корисною моделю з різними R2 or - або Сполуки формули (І), де замісник R2 являє собою атом водню, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), де замісник R.2 відрізняється від атома водню. Для цих цілей реагенти типу R2Cl, де СІ являє собою групу, що відходить, можуть бути використані в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію й ін. Також можуть бути використані інші підходящі групи, що відходять, такі як, наприклад, сульфонатй, такі як, толизат, мезилат, ацетати, галогени, такі як бромід, йодид, хлорид та фторид. Зазначена реакційна методика може бути використана для введення, наприклад, таких груп, як: - метил, етил, циклопропіл, бутил, ізобутил, ізопентил, циклопентил; - аліл, гомоаліл, бензил; - 4-піридинілметил, 3-піридинілметил, 2піридинілметил; - 4-імідазолілетил; диметиламіно(-етил, -пропіл, -бутил), піперидино(-етил, -пропіл, -бутил), піролідино(етил, -пропіл, -бутил), N-метилпіперазино(-етил, пропіл, -бутил), піролідино(-етил, -пропіл, -бутил); - ціанометил, ціаноетил; - алкілування етилбромацетатом та наступне перетворення складного ефіру в карбонову кислоту й аміди. Також можуть бути здійснені інші реакції перетворення, у прямій формі не згадані вище. Деякі приклади згадуються в типових схемах в експериментальній частині опису. Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені у відповідні N-оксидні форми, використовуючи відомі у даній області методики перетворення тривалентного атома азоту в його N-оксидну форму. Зазначену реакцію Nокислювання звичайно можна провести при взаємодії вихідної сполуки формули (І) з підходящим органічним або неорганічним пероксидом. Відповідними неорганічними пероксидами є, наприклад, перекис водню, пероксиди лужного металу або лужноземельного металу, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідними органічними пероксидами можуть бути надкислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксонова кислота або галогензаміщена бензолкарбопероксонова кислота, наприклад, 3-хлорбензолкарбопероксонова кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, 81268 38 наприклад, трет-бутилгідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та т.д., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, а також суміші таких розчинників. Основний атом азоту, що присутній у сполуках за даним корисною моделю, може бути кватеринізований за допомогою будь-якого агента, відомого фахівцю в даній області, включаючи, наприклад, нижчі алкілгалогеніди, діалкілсульфати, довголанцюгові галогеніди й аралкілгалогеніди, за відомими у даній області методиками. Сполуки за даним корисною моделю можуть бути використані в тваринах, переважно ссавцях, та особливо в людині, як фармацевтичні засоби так, як вони є, в сумішах з одним іншим засобом або у формі фармацевтичних препаратів. Таким чином, даний Корисна модель відноситься до фармацевтичних препаратів, що як активні складові містять ефективну дозу, щонайменше, однієї сполуки формули (І) у суміші зі звичайними фармацевтично нешкідливими наповнювачами та допоміжними речовинами. Фармацевтичні препарати звичайно містять від 0,1 до 90% мас. сполуки формули (І). Фармацевтичні препарати можуть бути отримані способами, що самі по собі відомі фахівцям у даній області. Для цих цілей, щонайменше, одну сполуку формули (І) разом з одним або декількома твердими або рідкими фармацевтичними наповнювачами та/або допоміжними речовинами та, якщо це бажано, з іншими фармацевтично активними сполуками, переводять у підходящу для введення форму або дозовану лікарську форму, що потім може бути використана як фармацевтичний засіб при лікуванні людини або у ветеринарії. Фармацевтичні засоби, що містять сполуки відповідно до даного корисної моделі, можуть бути введені перорально, парентерально, наприклад, внутрішньовенно, ректально, шляхом інгаляції або локально, причому краще введення ліків залежать від окремого випадку, наприклад, конкретного перебігу захворювання, що піддається лікуванню. Переважним є пероральне введення. Фахівець, кваліфікований у даній області, виходячи зі своїх знань по допоміжних речовинах, знає, що є прийнятним для бажаної фармацевтичної рецептури. Крім розчинників також можуть бути використані гель-утворюючі агенти, основи для свічок, допоміжні речовини для таблеток та інші носії для активних сполук, антиоксиданти, дисперсанти, емульгатори, піногасники, речовини, що коригують смак та запах, консерванти, солюбілізатори, агенти для досягнення ефекту депо, буферні речовини або барвники. Крім того, як медикамент може бути використана комбінація антиретровірусної сполуки та сполуки за даним корисною моделю. Таким чином, даний Корисна модель також відноситься до продукту, що містить (а) сполуку за даним корисною моделю, та (б) іншу антиретровірусну сполуку, як комбінованого препарату для 39 одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні ретровірусних інфекцій, таких як ВІЛ-інфекція, особливо при лікуванні інфекцій ретровірусів зі стійкістю до безлічі лікарських засобів. Таким чином, для профілактики, боротьби або лікування ВІЛінфекцій та захворювання, пов'язаного з ВІЛінфекціями, такого як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) або СНІД-залежний комплекс (ARC), сполуки за даним корисною моделю можуть бути введені спільно в комбінації, наприклад, з інгібіторами зв'язування, такими як, наприклад, декстрансульфат, сурамін, поліаніони, розчинний CD4, PRO-542, BMS-806; інгібіторами злиття, такими як, наприклад, Т20, Т1249, RPR103611, YK-FH312, ІС9564, 5-helix, D-пептид ADS-O1; інгібіторами зв'язування ко-рецепторів, такими як, наприклад, AMD-3100, AMD-3465, AMD7049, AMD-3451 (Біциклами), ТАК 779, Т-22, ALX40-4C; SHC-C(SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; інгібіторами RT, такими як, наприклад, фоскарнет та проліки; нуклеозидними RTI, такими як, наприклад, AZT, 3ТС, DDC, DDI, D4T, Абакавір, FTC, DAPD (Амдоксовір), dOTC (BCH-10652), фозивудин, DPC 817; нуклеотидними RTI, такими як, наприклад, РМЕА, РМРА (тенофовір); NNRTI, такими як, наприклад, невірапін, делавірдин, ефавіренз, 8 та 9-С1 ТІВО (тивірапін), ловірид, ТМС-125, дапівірин, МКС-442, UC 781, UC 782, каправірин, QM96521, GW420867X, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, каланолід A, SJ-3366, TSAO, 4"-деамінований TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; інгібіторами RNAse, такими як, наприклад, SP1093V, PD126338; інгібіторами ТАТ, такими як, наприклад, RO-5-3335, К12, К37; інгібіторами інтегрази, такими як, наприклад, L 708906, L 731988, S-1360; інгібіторами протеази, такими як, наприклад, ампренавір та фосампренавір, ритонавір, нелфінавір, саквінавір, індинавір, лопінавір, палінавір, BMS 186316, атазанавір, DPC 681, DPC 684, типранавір, AG1776, мозенавір, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслинова кислота, U-140690; інгібіторами глікозилування, такими як, наприклад, кастаноспермін, деоксинойіриміцин; інгібіторами введення CGP64222. Зазначена комбінація може забезпечити синергічний ефект, у результаті чого вірусна інфективность та пов'язані з нею симптоми можуть бути попереджені, значно зменшені або цілком виключені. Сполуки за даним корисною моделю також можуть бути введені в комбінації з імуномодуляторами (наприклад, бропіриміном, антитілом проти альфа-інтерферону людини, IL-2, енкефаліном метіоніну, альфа-інтерфероном та налтрексоном), з антибіотиками (наприклад, ізотіоратом пентамідину), цитокінами (наприклад, Th2), модуляторами цитокінів, хемокінами або модуляторами хемокінів, рецепторами хемокінів (наприклад, CCR5, CXCR4), модуляторами рецепторів хемокінів або гормонами (наприклад, 81268 40 гормоном росту), для полегшення, боротьби або ліквідації ВІЛ-інфекції та її симптомів. Така комбінована терапія в різних рецептурах може бути проведена одночасно, послідовно або незалежно одна від іншої. З іншого боку, така комбінація може бути введена в одній рецептурі, за допомогою якої активні інгредієнти вивільняються з рецептури одночасно або окремо. Сполуки за даним корисною моделю також можуть бути введені в комбінації з модуляторами метаболізації після застосування ліків індивідуумом. Такі модулятори включають сполуки, що втручаються в метаболізацію на цитохромах, таких як цитохром Р450. Відомо, що існує декілька ізоферментів цитохрома Р450, один із яких являє собою цитохром Р450 3А4. Ритонавір являє собою приклад модулятора метаболізації через цитохром Р450. Така комбінована терапія в різних рецептурах може бути проведена одночасно, послідовно або незалежно одна від іншої. З іншого боку, така комбінація може бути введена в одній композіциї, за допомогою якої активні інгредієнти вивільняються з рецептури одночасно або окремо. Такий модулятор може бути введений при тому ж або при різному співвідношенні, як і сполуки за даним корисною моделю. Переважно масове співвідношення такого модулятора до сполуки за даним корисною моделю (модулятор : сполука за даним корисною моделю) складає 1:1 або менше, більш переважно співвідношення складає 1:3 або менше, прийнятне співвідношення складає 1:10 або менше, більш прийнятне співвідношення складає 1:30 або менше. У випадку форми для перорального введення сполуки за даним корисною моделю змішують з підходящими допоміжними добавками, такими як наповнювачі, стабілізатори або інертні розріджувачі, та переводять за допомогою звичайних способів у підходящі для введення форми, такі як таблетки, таблетки з покриттям, тверді капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Прикладами підходящих інертних носіїв є камедь (ilute), магнезія, карбонат магнію, фосфат калію, лактоза, глюкоза або крохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. У цьому випадку препарат може бути отриманий як у вигляді сухих, так і у вигляді вологих гранул. Підходящими масляними наповнювачами або розчинниками є рослинні або тваринні олії, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. Підходящими розчинниками для водних або спиртових розчинів є вода, етанол, розчини цукрів або їх суміші. Поліетиленгліколі та поліпропіленгліколі також можуть бути використані як додаткові допоміжні речовини для інших форм введення. У випадку підшкірного або внутрішньовенного введення активні сполуки, якщо бажано, зі звичайними для цього речовинами, такими як солюбілізатори, емульгатори або додаткові допоміжні речовини, переводять у розчин, суспензію або емульсію. Сполуки формули (І) також можуть бути ліофілізовані, а отримані ліофілізати використані, наприклад, для приготування препаратів для ін'єкцій або вливань. 41 Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, фізіологічний розчин або спирти, наприклад, етанол, пропанол, гліцерин, разом з розчинами цукрів, такими як розчини глюкози або маніта, або, з іншого боку, суміші різних згаданих розчинників. Підходящими фармацевтичними рецептурами для введення у формі аерозолів або спреїв є, наприклад, розчини, суспензії або емульсії сполук формули (І) або їх фізіологічно прийнятних солей у фармацевтично прийнятному розчиннику, такому як етанол або вода, або суміші таких розчинників. Якщо потрібно, то рецептура також може містити інші фармацевтичні допоміжні речовини, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори та стабілізатори, а також пропелант. Такий препарат звичайно містить активну сполуку в концентрації приблизно від 0,1 до 50%, особливо приблизно від 0,3 до 3% мас. Для підвищення розчинності та/або стабільності сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях можна з успіхом використовувати α-, β-або γ-циклодекстрини або їх похідні. Крім того, спів-розчинники, такі як спирти, можуть поліпшувати розчинність та/або стабільність сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях. При приготуванні водних композицій адитивні солі розглянутих сполук очевидно є більш прийнятними внаслідок їх підвищеної розчинності у воді. Підходящими циклодекстринами є α-, β- або γциклодекстрини (ЦД) або прості ефіри та змішані прості ефіри, де одна або кілька гідроксильних груп ангідроглюкозних ланок циклодекстрину заміщені С1-6-алкілом, переважно метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, випадковим чином метилований β-ЦД; гідрокси-С1-6-алкілом, переважно гідроксіетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбокси-С1-6-алкілом, переважно карбоксиметилом або карбоксіетилом; С1-6-алкілкарбонілом, переважно ацетилом; С1-6алкілоксикарбоніл- С1-6-алкілом або карбокси-С1-6алкілокси-С1-6-алкілом, переважно карбоксиметоксипропілом або карбоксіетоксипропілом; С1-6-алкіл-карбонілоксиС1-6-алкілом, переважно 2-ацетилокси-пропілом. Особливої уваги заслуговують як комплексоутворюючі сполуки та/або солюбілізатори β-ЦД, випадковим чином метилований β-ЦД, 2,6-диметил-β-ЦД, 2гідроксіетил-β-ЦД, 2-гідроксіетил-β-ЦД, 2гідроксипропіл-β-ЦД та (2-карбоксиметокси)пропілβ-ЦД та особливо 2-гідроксипропіл-β-ЦД(2-ГП-βЦЦ). Визначення «змішані прості ефіри» відноситься до похідних циклодекстрину, в яких, щонайменше, дві гідроксильні групи циклодекстрину етерифіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл та гідроксіетил. Цікавий спосіб одержання рецептур сполук за даним корисною моделю з циклодекстрином або його похідними описаний у публікації ЕР-А-721331. Хоча рецептури, описані в зазначеній публікації, є рецептурами з активними протигрибковими інгредієнтами, вони в однаковій мірі становлять 81268 42 інтерес для одержання рецептур сполук за даним корисною моделю. Рецептури, описані в публікації, особливо підходять для перорального введення та містять протигрибковий засіб як активний інгредієнт, достатню кількість циклодекстрину або його похідного як солюбілізатору, кисле водне середовище як об'ємного водного носія та спиртовий спів-розчинник, що значно спрощує приготування композиції. Зазначені рецептури також можуть забезпечувати велику переносимість за рахунок додавання фармацевтично прийнятних речовин, що підсолоджують та/або коригують смак та запах речовин. Інші зручні шляхи посилення розчинності сполук за даним корисною моделю у фармацевтичних композиціях описані в публікаціях WO 94/05263, WO 98/42318, ЕР-А499299 та WO 97/44014, що всі включені в даний опис як посилання. Більш переважно сполуки за даним корисною моделю можуть бути приготовлені у фармацевтичній композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість часток, що містять тверду дисперсію, яка містить (а) сполуку формули (І) та (б) один або декілька фармацевтично прийнятних розчинних у воді полімерів. Визначення «тверда дисперсія» означає систему у твердому стані (на відміну від рідкого або газоподібного стану), що містить, щонайменше, два компоненти, де один з компонентів розподілений більш-менш рівномірно у всьому іншому компоненту або компонентах. Коли зазначена дисперсія компонентів така, що система хімічно та фізично однорідна або гомогенна всюди або містить одну фазу, як це визначено в термодинаміці, то таку тверду дисперсію називають «твердим розчином». Тверді розчини є переважними фізичними системами, тому що компоненти в них звичайно легко біодоступні для організмів, яким вони введені. Визначення «тверда дисперсія» також включає дисперсії, що менш гомогенні, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є хімічно та фізично однорідними всюди або містять більше, ніж одну фазу. Розчинний у воді полімер у частках звичайно являє собою полімер, що має уявну в'язкість від 1 до 100мПа.сек у 2%-ному водному розчині при температурі розчину 20°С. Переважними розчинними у воді полімерами є гідроксипропілметилцелюлози або ГПМЦ. ГПМЦ, що мають ступінь заміщення метокси-групами приблизно від 0,8 до 2,5 та гідроксипропільне молярне заміщення приблизне від 0,05 до 3,0, звичайно розчинні у воді. Ступінь заміщення метокси-групами відноситься до середнього числа груп метилового ефіру, що є присутніми в одній ангідроглюкознїй ланці молекули целюлози. Гідроксипропільне молярне заміщення відноситься до середнього числа молів пропіленоксиду, що прореагувало з кожною ангідроглюкозною ланкою в молекулі целюлози. 43 Частки, що визначені вище, можуть бути приготовлені шляхом одержання спочатку твердої дисперсії компонентів, та потім необов'язково розтиранням або подрібненням такої дисперсії. Для приготування твердих дисперсій існує безліч методик, у тому числі екструзія з розплаву, распилювальне сушіння та упарювання розчину, причому екструзія з розплаву є переважною. Також може бути зручно одержувати рецептури сполук за даним корисною моделю у формі наночасток, що мають модифікатор поверхні, адсорбований на їх поверхні в кількості, достатній для збереження ефективного середнього розміру часток менше, ніж 1000нм. Підходящими модифікаторами поверхні, як вважають, є модифікатори, що фізично прикріплюються до поверхні антиретровірусного агенту, але хімічно не зв'язані з антиретровірусним агентом. Підходящі модифікатори поверхні переважно можуть бути обрані з відомих органічних та неорганічних фармацевтичних наповнювачів. Такими наповнювачами є різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти та поверхнево-активні речовини. Переважні модифікатори поверхні включають iluted с (??) та аніонні поверхнево-активні речовини. Ще один цікавий спосіб одержання рецептур сполук за даним корисною моделю пропонує фармацевтичну композицію, за допомогою якої сполуки за даним корисною моделю вводять у гідрофільні полімери та наносять отриману суміш у вигляді покриваючої плівки на дуже маленькі кульки, забезпечуючи таким чином композицію з доброю біодоступністю, що може бути зручно виготовлена та котра підходить для приготування фармацевтичних дозованих форм для перорального введення. Зазначені кульки містять (а) центральне, округле або сферичне ядро, (б) покриваючу плівку з гідрофільного полімеру та антиретровірусного агента та (с) закріпляючий покриваючий полімерний шар. Матеріали, прийнятні для використання як ядро кульок, різноманітні, за умови, що зазначені матеріали є фармацевтично прийнятними та мають підходящі розміри та твердість. Прикладами таких матеріалів є полімери, неорганічні речовини, органічні речовини та сахариди і їх похідні. Спосіб введення може залежати від стану суб'єкта, супутнього лікування та т.д. Інший аспект даного корисної моделі відноситься до набору або контейнера, що містить сполуку формули (І) у кількості, ефективній для використання як еталону або реагенту в тесті або аналізі для визначення здатності потенційного фармацевтичного засобу інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ, розвиток ВІЛ, або та те й інше. Зазначений аспект даного корисної моделі може знайти застосування в дослідницьких фармацевтичних програмах. Сполуки за даним винаход можуть бути використані в моніторингових оцінках фенотипової стійкості, таких як відомі рекомбінантні аналізи, 81268 44 при клінічному лікуванні захворювань, що розвивають стійкість, таких як ВІЛ. Особливо корисною системою моніторингу стійкості є рекомбінантний аналіз, відомий як Antivirogram®. Antivirogram® являє собою високо автоматизований, високо продуктивний, другого покоління, рекомбінантний аналіз, що дозволяє вимірювати чутливість, особливо вірусну чутливість, до сполук за даним винаходом (Hertogs К. et al., Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2), 269-276, включено як посилання). Інтерес становить те, що сполуки за даним даним винаходом можуть містити хімічно реакційно-здатні залишки, здатні утворювати ковалентні зв'язки з локалізованими сайтами, так що зазначені сполуки мають підвищене втримання тканинами та збільшені періоди напіввиведення. Визначення «хімічно реакційно-здатні групи», що використовується в даному випадку, відноситься до хімічних груп, здатних утворювати ковалентні зв'язки. Реакційно-здатні групи звичайно стабільні у водному середовищі та звичайно являють собою карбоксильну, фосфорильну або звичайну ацетильну групу, або у вигляді складного ефіру або змішаного ангідриду, або імідату, або іміду малеїнової кислоти, в результаті чого здатні утворювати ковалентний зв'язок з такими функціональностями, як аміно-, гідрокси- або тіольна група на сайті-мішені, наприклад, на компонентах крові, таких як альбумін. Сполуки за даним корисною моделю можуть бути зв'язані з імідом малеїнової кислоти або його похідними з утворенням кон'югатів. Доза сполук за даним даним винаходом або їх фізіологічно прийнятної(их) солі(їй), що повинна бути введена, залежить від кожного конкретного випадку та звичайно вона повинна бути адаптована до станів окремого випадку для досягнення оптимального ефекту. Таким чином, доза залежить, природно, від частоти введення й ефективності та тривалості дії сполуки, що використовується в кожнім випадку для лікування або профілактики, а також від природи та серйозності інфекції та симптомів, та від статі, віку, маси, супутніх ліків та індивідуальної реакції людини або тварини, що піддаються лікуванню, а також від того, чи є лікування невідкладним або профілактичним. Звичайно щоденна доза сполуки формули (І) при введенні хворому вагою приблизно 75кг складає від 1мг до 3г, переважно від 3мг до 1г, більш переважно від 5г до 0,5г. Доза може бути введена у формі окремої дози або поділеної на декілька, наприклад, дві, три або чотири, окремі дози. Написи на фігурах Фіг.1: Експеримент за часом додавання. Вісь Y: нормалізована популяція вірусу в %. Вісь X: час додавання досліджуваної сполуки, у годинах, після інфікування клітинами з BIJ1-LAI. Фіг.2: Інгібування in vitro зворотної транскриптази. Вісь Y: відсоток інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у порівнянні з контролем. Вісь X: кількість сполуки, доданого в лунки, у мікромолях. 45 Експериментальна частина Одержання сполук формули (І) та їх проміжних сполук. Синтез сполук (f) та (g) начитають від комерційно доступного 1-ацетил-3-гідроксііндолу (а). Конденсація проміжної сполуки (а) з 4нітроаніліном при кип'ятінні зі зворотним холодильником в оцтовій кислоті дає 3-((4-нітрофеніл)аміно)індол (b) (Valezheva et al., Chem. Heterocycl. Copmd. (Engl. Transl.); 14, 1978, 757, 759, 760; Хімія Гетероцикл. Спол.; 14, 1978, 939). Деацилювання проміжної сполуки (b) за допомогою триетиламіну при кип'ятінні зі зворотним холодильником у метанолі та формілювання проміжної сполуки (с) з використанням оксихлориду фосфору в диметилформаміді приводить до проміжної сполуки (d) [Ryabova S.Yu., Tugusheva N.Z., Alekseeva L.M., Granik V.G., Pharm. Chem. J.; (Engl.Trans.), EN 30, 7; 1996, 472-477, Khim.Farm.Zh.; RU, 30, 7, 1996, 42-46]. Конденсація Кньовенагеля проміжної сполуки (d) з етилціаноацетатом у присутності каталітичної кількості триетиламіну та наступна внутрішньомолекулярна циклізація проміжної сполуки (є) при кип'ятінні зі зворотним холодильником у 1,2-етандіолі дають сполуку (1) (1-(4-нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1 Н-піридо[3,2b]індол-3-карбонітрил) [Ryabova S.Yu., Alekseeva L.M., Granik E.G., Chem. Heterocyc. Compd, (Engl. Translat.), 36, 3, 2000, 36, 301-306; Хімія. Гетероцик. Спол., РУС, 3, 2000, 362-367]. Nметилування з використанням метилйодиду призводить до сполуки (2) (5-метил-1-(4нітрофеніл)-2-оксо-2,5-дигідро-1Н-піридо[3,2-b] і ндол-3-карбонітрил). Більш конкретно, до суміші N-ацетил-3гідроксііндолу (а) (0,114моль, 20г) в оцтовій кислоті (150мл) додають 4-нітроанілін (1,5екв., 0,171моль, 23,65г). Суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин та охолоджують до кімнатної температури. Жовтогарячий осад відфільтровують та промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують проміжну сполуку b [S.Yu. Ryabova, N.Z. Tugusheva, L.M. Alekseeva, V.G. Granik, Pharmaceutical Chemistry 81268 46 Journal, 1996, 30, 472-477]. (20,71г, вихід 62 %, чистота (РХ)>98%). Проміжну сполуку b (0,070моль, 20,71г) змішують з метанолом (200мл) та триетиламіном (3екв., 0,210моль, 21,27г) та суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, охолоджують до кімнатної температури й упарюють при зниженому тиску до сухого порошку. Неочищений продукт с [S.Yu.Ryabova, N.Z.Tugusheva, L.M.Alekseeva, V.G.Granik, Pharmaceutical Chemistry Journal, 1996, 30, 472477] (чистота (PX)>95%) використовують так, як він є, на наступній стадії. До охолодженого льодом Ν,Νдиметилформаміду (далі ДМФА) (50мл) додають по краплях оксихлорид фосфору (3екв., 0,210моль, 32,22г), підтримуючи внутрішню температуру 95%). Суспензію d (0,043моль, 16,42г) у етиленгліколі (200мл) при перемішуванні нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин та охолоджують до кімнатної температури. Осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром. Неочищену сполуку 1 кристалізують із суміші ДМФА/вода наступним чином: неочищений осад розчиняють у теплому ДМФА (250мл). До теплого розчину додають воду (100мл) та охолоджують до кімнатної температури, що приводить до осадження сполуки 1. Осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 12 (10,52г, вихід 73%, чистота (РХ)>98%). 1Н ЯМР (δ, DMSO-D6): 6,11 (1Н, d, ~8Гц), 6,86 (1Н, t, J~8Гц), 7,38 (1Н, t, J~8Гц), 7,54 (1Н, d, ~8Гц), 7,91 (2Н, d, J=8,6Гц), 8,55 (2Н, d, J=8,6 Гц), 8,70 (1H, s), 12,00 (1H, ушир. s). До суміші сполуки 1 (6,05ммоль, 2,0г) у ДМФА (20 мл) додавали карбонат калію (2екв., 47 12,11ммоль, 1,674г) та метилйодид (1,5екв., 9,08ммоль, 1,289г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Теплу суспензію додатково розбавляють ДМФА (40мл). До теплого розчину по краплях додають воду (40мл) та суміш охолоджують до кімнатної температури, що приводить до кристалізації сполуки 2. Осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 2 (2,085г, вихід 91%, чистота (РХ)>98%). 1H ЯМР (δ, DMSO-D6): 3,93 (3Н, s), 6,12 (1Н, d, J~8Гц), 6,89 (1H, t, J~8Гц), 7,45 (1H, t, J~8Гц), 7,64 (1H, d, J~8Гц), 7,89 (2H, d, J=8,5Гц), 8,54 (2H, d, J=8,5Гц), 8,99 (1H, s). Розчин дигідрата хлориду олова (II) (10екв., 0,060моль, 13,54г) у концентрованій соляній кислоті (20мл) додають по краплях до охолодженого розчину (0°С) сполуки 1 (0,006моль, 2г) у етанолі (50мл). Суміш нагрівають при 60°С протягом 4 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури та додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до рН>7. Сполуку 54 відфільтровують та промивають послідовно ізопропанолом та діізопропіловим ефіром (1,23г, вихід 68%, чистота (РХ)>98%). До суміші сполуки 54 (0,333ммоль, 100мг) у ДМФА (1мл) додають диметилацеталь Ν,Νдиметилформаміду (10екв., 3,33ммоль, 396мг). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розчин розбавляють діізопропіловим ефіром та перемішують протягом 1/2 години. Осад відфільтровують та промивають діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 40 (103мг, вихід 84%, чистота (РХ)=96%). 58 До розчину сполуки 7 (0,312ммоль, 107мг) у етанолі (1мл) при перемішуванні додають розчин дигідрату хлориду олова (II) (3,5екв., 1,09ммоль, 245мг) у концентрованій соляній кислоті (0,4мл) та реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють водою та додають бікарбонат натрію до рН>7. Осад відфільтровують. Осад промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують неочищену сполуку 89, що використовують так, як вона є, на наступній стадії. Розчин 2,5-диметокситетрагідрофурану (160мг, 1,21ммоль, 2,9екв.) в оцтовій кислоті 81268 48 (2,5мл) додають по краплях до розчину аміну 89 (132мг, 0,42ммоль) в оцтовій кислоті (5мл) при 90°С. Суміш перемішують при 90°С протягом 5 хвилин та охолоджують до кімнатної температури. Осад відфільтровують та промивають водою, одержують 130мг коричневої твердої речовини. Неочищений продукт додатково очищають препаративною ВЕРХ, одержують сполуку 59 (63мг, вихід 41%, чистота (РХ)=94%) у вигляді коричневої твердої речовини. До суміші аміну 89 (104мг, 0,33ммоль), у піридині (3мл) додають диформілгідразин (87мг, 0,99ммоль), після чого по краплях додають триметилсилілхлорид (539мг, 4,96ммоль) та триетиламін (234мг, 2,32ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 100°С протягом 2,5 годин та охолоджують до кімнатної температури. Суміш концентрують та упарюють разом з толуолом. Отриманий залишок забирають у метанол та фільтрують. Фільтрат концентрують, одержують 110мг жовтої твердої речовини. Неочищений продукт очищають препаративною ВЕРХ, одержують сполуку 61 у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (50мг, вихід 41%). or - або Спосіб А: До розчину сполуки 1 (0,6ммоль, 0,200г) у ДМФА (15мл) при перемішуванні додають карбонат калію (3екв., 1,8ммоль, 0,248г) та гідрохлорид 1-(2-хлоретил)-піролідину (1,5екв., 0,9ммоль, 0,152г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду, осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 13 (0,192г, вихід 75%, чистота (РХ)>95%). Спосіб В: До суміші сполуки 1 (6,1ммоль, 2,00г) у ДМФА (20мл) при перемішуванні додають в атмосфері азоту при кімнатній температурі гідрид натрію (13 ммоль, 0,538г, 60%). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та порціями додають 1-(2хлоретил)піролідин (6,6ммоль, 1,13г). Суміш 49 перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляють при зниженому тиску, додають воду, водний розчин екстрагують етилацетатом (3 рази). Органічну фазу сушать (MgSO4), фільтрують, та розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищають на силікагелі (дихлорметан/метанол, 90/10), одержують сполуку 13 (1,023г, вихід 40%, чистота (РХ)>98%). До суміші сполуки 1 (3ммоль, 1,00г) у ДМФА (25мл) додають гідрид натрію (1,2екв., 3,6ммоль, 172мг 50%-ного Na у мінеральній олії) та суміш нагрівають протягом 1 години до 50°С. Суміш охолоджують до кімнатної температури та додають 1-бром-3-хлорпропан (1,5екв., 4,5ммоль, 0,702г). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш, що містить проміжну сполуку f, використовують, так, як вона є, на наступній стадії. До 5мл реакційної суміші з попередньої стадії, що містить проміжну сполуку f (0,606ммоль), додають піролідин (1,5екв., 0,909ммоль, 0,065г) та суміш нагрівають протягом 5 годин при 70°С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осаджують водою та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром. Очищення препаративною ВЕРХ дає сполуку 24 (0,040г, вихід 15%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 1 (2ммоль, 0,660г) у ДМФА (7,5мл) при перемішуванні додають карбонат калію (6ммоль, 0,828 г) та трет-бутил-2бромацетат (2екв., 4ммоль, 0,776г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Сполуку 125 не виділяють, а використовують на наступній стадії так, як вона є. 81268 50 До неочищеної реакційної суміші сполуки 18 додають 12н. соляну кислоту до рН 0-1. Суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури й осаджують водою. Осад відфільтровують та послідовно промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 19 (0,495г, вихід 64%, чистота >98%). До суміші сполуки 19 (0,13ммоль, 0,0050г) у ДМФА (4мл) додають 1,1'-карбонілдіімідазол та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають 1-метилпіперазин та суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Сполуку 20 осаджують додаванням води та продукт відфільтровують. Осад послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 20 (0,039г, вихід 63%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 2 (2,90ммоль, 1,00г) у етанолі (20 мл) додають гідрохлорид гідроксиламіну (5екв., 14,52ммоль, 1,01г) та карбонат калію (6екв., 17,43ммоль, 2,408г). Суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджують до кімнатної температури й осад відфільтровують, послідовно промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 70 (0,933г, вихід 81%, чистота (РХ)=94%). До суміші сполуки 70 (0,265ммоль, 0,100г) у піридині (15мл) додають трифтороцтовий ангідрид (1,2екв., 0,318ммоль, 0,038г) та триетиламін (1,5екв., 0,400ммоль, 0,040г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, та залишок очищають хроматографією на силікагелі сумішшю дихлорметан/метанол (95/5), одержують сполуку 72 (0,044г, вихід 33%, чистота (РХ)=91%). До суміші сполуки 70 (0,265ммоль, 0,100г) в ацетонітрилі (15мл) при перемішуванні додають 1,1'-карбонілдіімідазол (0,318ммоль, 0,052г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду й екстрагують дихлорметаном (3×30мл). Після упарювання водного шару одержують сполуку 63 (0,058г, вихід 54%, чистота = 83%). 51 До суміші сполуки 70 (0,265ммоль, 0,100г) в ацетонітрилі (15мл) при перемішуванні додають 1,1'-тіокарбонілдіімідазол (0,318ммоль, 0,057г) та 1,8-діазо-біцикло[5.4.0]ундецен-7-ен (0,318ммоль, 0,048г) та суміш нагрівають при 80°С протягом 1 години. Розчинник видаляють при зниженому тиску, додають воду та суміш підкисляють 1н. соляною кислотою до рН=1. Осад відфільтровують та послідовно промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром. Осад кристалізують сумішшю ДМФА/вода та кристали відфільтровують та послідовно промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 73 (0,063г, вихід 54%, чистота (РХ)=96%). До суміші проміжної сполуки d (7,43ммоль, 2,091г) у метанолі (50мл) додають диметилмалонат (1,2екв., 8,92ммоль, 1,179г) та піридин (каталітична кількість) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 74 (1,53г, вихід 54%, чистота (РХ)=95%). До суміші сполуки 74 (3,48ммоль, 1,265г) у ДМФА (35мл) додають метилйодид (1,5екв., 5,22ммоль, 0,741г) та карбонат калію (2екв., 6,963ммоль, 0,962г). Суміш нагрівають до 100°С протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури та при додаванні води одержують осад. Осад відфільтровують та послідовно промивають ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 75 (1,213г, вихід 92%, чистота (РХ)=98%). До суміші сполуки 75 (0,53ммоль, 0,200г) у ДМФА (5мл) додають метоксид натрію (2екв., 1,06ммоль, 0,057г), розчинений у метанолі (2мл), та формамід (10екв., 5,30ммоль, 0,239г) та суміш нагрівають до 100°С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та при додаванні води одержують осад. Осад відфільтровують та послідовно промивають 81268 52 ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 76 (0,150г, вихід 78%, чистота (РХ)=97%). Розчин гідроксиду калію (1,10ммоль, 0,062г) у воді (3мл) додають при перемішуванні до розчину сполуки 74 у метанолі (7мл) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та підкисляють 2н. соляною кислотою до осадження продукту. Осад відфільтровують та сушать протягом ночі у вакуумній печі при 50°С, одержують сполуку 77 (0,110г, вихід 40%, чистота (РХ)>98%). Сполуку 1 (0,303ммоль, 100мг) розчиняють у ДМФА (2мл). Рівними порціями протягом 6 днів додають азид натрію (15екв., 4,545ммоль, 294мг) та хлорид амонію (15екв., 4,545ммоль, 240мг), при цьому реакційну суміш перемішують при 125°С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, виливають у воду (30мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1/2 години. Осад відфільтровують. Осад промивають водою. Перекристалізація із суміші ацетонітрил/ацетон дає сполуку 69 (23мг, вихід 20%, чистота (РХ>95%). До суміші проміжної сполуки d (1,00ммоль, 0,281г) у ТГФ (10мл) додають трет-бутоксид калію (1,10екв., 1,10ммоль, 0,123г) та етил-3піридилацетат (1,00екв., 1,00ммоль, 0,165г). Суміш перемішують та нагрівають при 90°С протягом ночі. Реакційну суміш концентрують. Залишок розчиняють у етилацетаті та промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють насухо. Залишок очищають препаративною ВЕРХ, одержують сполуку 64 (0,008г, вихід 2%, чистота (РХ)>50%). 53 До суміші N-ацетил-3-гідроксііндолу (0,057моль, 10,00г) у толуолі (100мл) додають 4броманілін (1,1екв., 0,063моль, 10,80г) та каталітичну кількість п-толуолсульфонової кислоти. Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин з азеотропним відгоном води. При охолодженні до кімнатної температури кристалізується проміжна сполука g. Осад відфільтровують та промивають толуолом, одержують проміжну сполуку g (9,60г, вихід 51%, чистота (РХ)>95%). Суміш сполуки g (0,056моль, 18,53г) у хлорацетилхлориді (85мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. До залишку додають ізопропанол (50 мл) та реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Реакційну суміш охолоджують, осад фільтрують та промивають ізопропанолом, одержують проміжну сполуку h (17,00г, вихід 74%, чистота (РХ)=95%). До суміші проміжної сполуки h (0,0419моль, 17,00г) у метанолі (170мл) додають триетиламін (1,2екв., 0,0503моль, 5,09г). Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Охолоджену реакційну суміш фільтрують. Осад промивають діетиловим ефіром, одержують проміжну сполуку і (13,41г, вихід 88%, чистота (РХ)=95%). У першій реакційній посудині до розчину проміжної сполуки і (0,0386моль, 14,03г) у ДМФА (140мл) додають ціанід калію (2,50екв., 0,0965моль, 6,28г). Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин та охолоджують до кімнатної температури. В другій реакційній посудині охолоджують до 0°С сухий ДМФА (45мл). По краплях додають оксихлорид фосфору (2,5екв., 0,0965моль, 14,8г), підтримуючи внутрішню температуру 98%). Колбу, що містить сполуку 83 (0,1г, 0,279ммоль), постачають трубкою з СаСl2. Додають по краплях оксихлорид фосфору (3мл) та нагрівають при кипінні зі зворотним 57 холодильником протягом ночі. Реакційну суміш виливають у суміш лід-вода (150мл) та перемішують протягом 1 години. Суміш фільтрують та промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 126 (0,080г, вихід 71%, чистота (РХ)=93%). До розчину сполуки 126 (0,090г, 0,239ммоль) в ацетонітрилі (4мл) при перемішуванні додають метиламін, 40%-ний розчин у воді (10екв., 2,390ммоль, 269мг) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують сполуку 120 (0,091г, вихід 99%, чистота >95%). До суміші сполуки 83 (0,279ммоль, 0,100г) та карбонату калію (2екв., 0,519ммоль, 0,071г) у ДМФА (5мл) по краплях додають метилйодид (2екв., 0,519ммоль,0,074г) у ДМФА (5мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок змішують з водою (100мл) та інтенсивно перемішують протягом 1 години. Осад відфільтровують та промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 117 (0,072г, вихід 74%, чистота (РХ)=90%). 81268 58 До суміші сполуки 97 (0,200г, 0,6ммоль) та триетиламіну (1,5екв., 0,9ммоль, 0,091г) у ТГФ (3мл) додають по краплях розчин етилоксалілхлориду (1,2екв., 0,72ммоль, 0,1г) у ТГФ (1мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Потім в атмосфері аргону додають тетрабутиламонійфторид (0,3екв., 0,18ммоль, 0,048г) та суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (40мл) та промивають водою та розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують та розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений продукт перекристалізовують із суміші етилацетат/гексан, одержують сполуку 119 у вигляді жовтого порошку (0,006г, вихід 2%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 97 (0,1г, 0,3ммоль) в ацетонітрилі (3мл) додають Ι,1'тіокарбонілдіімідазол (1,2екв., 0,36ммоль,0,064г) та 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,2екв., 0,36ммоль, 0,055г) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник видаляють при зниженому тиску та залишок промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 118 (0,081г, вихід 72%, чистота (РХ)>95%). Сполуку 6 (0,100г, 0,3ммоль) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години в мурашиній кислоті (2,5мл). Потім розчинник упарюють при зниженому тиску. Продукт очищають швидкою хроматографією (елюент: дихлорметан/метанол, 9/1), одержують сполуку 82 (0,022г, вихід 16%, чистота (РХ)=77%). 59 Сполуку 96 (0,175ммоль, 50мг) розчиняють у ДМФА (2мл). Додають 10 рівними порціями протягом 50 годин азид натрію (10,4екв., 1,848ммоль, 120 мг) та хлорид амонію (11,6екв., 2,036ммоль, 108мг), при цьому реакційну суміш нагрівають при 125°С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливають у суміш лід-вода (30мл). Реакційну суміш підкисляють 2н. соляною кислотою та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 годин. Осад відфільтровують. Осад промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром. Осад очищають препаративною ВЕРХ, одержують сполуку 95 (1мг, вихід 2%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 96 (0,0083моль, 2,5г) у дихлорметані (50мл) додають N-бромсукцинимід (1екв., 0,0083моль, 1,48г) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Реакційну суміш розчиняють у ДМФА (30мл) та осаджують шляхом додавання води (150мл). Осад фільтрують та промивають водою, ізопропанолом та діізопропіловим ефіром, одержують сполуку 127 (2,59г, вихід 74%, чистота (РХ)=91%). До суміші сполуки 127 (0,50ммоль,0,190г) у толуолі (3мл), етанолі (1мл) та воді (5 краплі) додають карбонат калію (1,20екв., 0,60ммоль, 0,083г), тетракис(трифенілфосфін)-палладій (0) (0,10екв., 0,05ммоль, 0,058г) та 2-фурил-боронову кислоту (1,20екв., 0,60ммоль, 0,067г). Суміш перемішують та нагрівають при 100°С протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та залишок розчиняють у етилацетаті та промивають водою. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією з використанням силікагелю, одержують сполуку 88 (вихід 54%, чистота = 90%). До суміші сполуки 96 (0,3344ммоль, 0,100г) у етанолі (9мл) та у воді (1мл) додають гідроксид калію (1екв., 0,3344ммоль, 0,019г). Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі та розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою, сушать над сульфатом магнію та фільтрують. 81268 60 Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують сполуку 98 (0,055г, вихід 52%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 96 (1,670ммоль, 0,5г) у етанолі (5мл) додають гідроксид натрію, 50% у воді (0,5мл) та суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють водою та додають 1н. соляну кислоту до рН=2, викликаючи осадження сполуки 99. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать у вакуумній печі при 50°С, одержують сполуку 99 у вигляді коричневого порошку (0,46г, вихід 87%, чистота (РХ)>95%). До суміші сполуки 99 (0,628ммоль, 0,200г) у дихлорметані (7мл) додають тіонилхлорид (3мл) трьома частинами протягом 24 годин, при цьому суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником. Розчинник видаляють при зниженому тиску та залишок розчиняють у етанол (5мл). До розчину при перемішуванні додають гідроксид натрію, 50% у воді, (1мл) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють водою та додають 1 н. соляну кислоту до рН=2, що викликає осадження сполуки 87. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать у вакуумній печі при 50°С, одержують сполуку 87 у вигляді коричневого порошку (0,033г, вихід 12%, чистота (РХ)=87%). До розчину ДМФА (25мл), насиченого соляною кислотою, при інтенсивному перемішуванні додають сполуку 96 (1г, 3,34ммоль) та тіоацетамід (2екв., 0,502г, 6,7ммоль). Суміш перемішують при 60°С протягом 12 годин. Суміш повільно додають до насиченого водного розчину КНСО 3 (50мл). Водний розчин екстрагують етилацетатом (3×20мл) та об'єднані фракції сушать (MgSO4) та упарюють при зниженому тиску, одержують сполуку 128 (500мг, вихід 45%) у вигляді твердої речовини. До розчину тіоаміду 128 (170мг, 0,5ммоль) у етанолі (20мл) при перемішуванні додають бромпіровиноградну кислоту (1,2екв., 0,6ммоль). Суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Розчин упарюють при зниженому тиску й очищають препаративною ВЕРХ, одержують сполуку 81 (20мг, вихід 11%) у вигляді твердої речовини.