Знеболювальний лікарський засіб

Лікарський засіб, що містить опіатергічний анальгетик трамадол та спазмолітик міотропної дії дротаверин у співвідношенні компонентів 1:0,8 відповідно. UA (21) a200504205 (22) 04.05.2005 (24) 25.12.2007 (72) МАМЧУР ВІТАЛІЙ ЙОСИПОВИЧ, ОПРИШКО ВАЛЕНТИНА ІВАНІВН А, МАКАРЕНКО ОЛЬГА ВОЛОДИ МИРІВНА, КРАВЧЕНКО КСЕНІЯ ОЛЕКС АНДРІВН А, ХОМ'ЯК ОЛЕН А ВАЛЕРІЇВН А, UA 2 (19) 1 3 81269 З наведених у літературі даних витікає, що трамадол - четвертий за кількістю призначень анальгетик у світі - має подвійний механізм дії: є агоністом ошатних рецепторів, а також активує неопіоїдні протибольові системи, за рахунок чого пригнічує передачу больових імпульсів на спінальному рівні. До переваг його як опіатергічного анальгетика відноситься практично повна відсутність здатності викликати фізичну та психічну залежність. У зв'язку з високою анальгетичною активністю, трамадол широко використовується у лікуванні больового синдрому помірної інтенсивності різної етіології як у дорослих, так і у педіатричній практиці. Препарат використовують у лікуванні болю різного походження - спастичної (біль при коліках, мігрені), при кістково-м'язових захворюваннях, нейрогенному та онкологічному болю. Встановлена висока анальгетична активність препарату у післяопераційному періоді, у тому числі у педіатричній практиці (при малих хірургічни х втр учаннях у дітей), у хворих травматологічного та ортопедичного профілю; добрий ефект відмічено при „судинному" болю ревматичного походження, пов'язаному з запальними ураженнями судин. Трамадол високоефективний у лікуванні больового синдрому у онкологічних хворих, у зв'язку з чим у відповідності до рекомендацій ВООЗ є основним препаратом симптоматичної терапії у лікуванні болю помірної інтенсивності у даної категорії хворих (другий ступінь). На практиці ведучим є комплексний підхід до лікування болю. Комбіновану анальгетичну терапію болю рекомендовано використовувати багатьма офіційними медичними організаціями, зокрема ВООЗ, Американською Асоціацією болю, Американським коледжем ревматологів. Для лікування гострого та постійного болю ВООЗ запропонувала почерговий підхід до вживання знеболювальних засобів, уперше застосований при лікуванні онкологічного болю. Дедалі принцип "сходів аналгезії", або введення знеболювальних засобів та допоміжних препаратів поетапно, орієнтуючись на потреби пацієнта, став використовува тись у лікуванні неонкологічного болю. Вживання запропонованого комбінованого лікарського препарату дозволить отримати більш сильний та більше подовжений знеболювальний ефект, у порівняні з дією окремих компонентів композиції, що дасть можливість вживання нової комбінації у онкологічних хворих і інших категорій хворих, що потребують е фективної аналгезії. Сукупність ознак винаходу є суттєвою, оскільки відповідає очікуваному технічному результату. Наведені твердження інформують про те, що запропонований лікарський засіб відповідає критерію винаходу "новизна", тому що дійсним чином не витікає з існуючих варіантів аналгезії. Відсутність еквівалентних засобів впливу на больовий синдром для досягнення очікуваного технічного результату дозволяє зробити висновок про відповідність до лікарського засобу завдання умові "винахідницький рівень". 4 Відомості, що підтверджують можливість здійснення заявленого препарата знеболення з досягненням вищевказаного технічного результату наведені нижче. Приклад Для перевірки наявності вищезазначеного технічного результату був поставлений експеримент з порівняльного вивчення аналгезуючої активності трамадолу, дротаверину та комбінації трамадолу та дротаверину у різних співвідношеннях. Була вивчена ЛД50 різних комбінації трамадолу. Досліди проводилися на дорослих білих щура х лінії Вістар обох статей. Больовий поріг вивчали за методом електрошкірного подразнення хвоста. Препарати вводили внутріпшьошлунково через зонд в дозах: трамадол - 10-12мг/кг, дротаверин 8-10мг/кг. При вивченні комбінації знеболювальних засобів препарати вводили в таких самих дозах, а також трамадол додатково у дозі 5мг/кг, дротаверин - у дозі 4мг/кг. Як свідчать дані експерименту (табл. 1), трамадол у дозах 10-12мг/кг виразно зменшував больову чутливість. У дозі 10мг/кг максимум ефекту проявляється на 60 хвилині експерименту (зниження больової чутливості на 33,7%), знеболювання зберігається до 120 хвилини досліду (зниження на 99,5%). У дозі 12мг/кг знеболювальний ефект проявляється швидше вже на 30 хвилині після введення препарату (зниження больової чутливості на 65,8%), досягши максимуму на 90 хвилині (зниження на 167,8%) і зберігається на 120 хвилині (зниження на 129,6%). Введення дротаверину у дозі 10мг/кг також сприяло знеболюванню, однак ефект був менш виразніший. При аналізі ефективності комбінації трамадолу з дротаверином було показано, що всі вони сприяли достеменному знеболювальному ефекту, однак ступінь виразності і тривалості знеболення варіювала у залежності від доз трамадолу та дротаверину. Максимальну ефективність проявляла комбінація "трамадол 10мг/кг+дротаверин 8мг/кг". Додавання дротаверину до трамадолу 10мг/кг сприяло виникненню більш швидкого, більш тривалого і виразного знеболювального ефекту. При цьому ефект суттєво перевищував не тільки той, що мав місце при використанні дози 10мг/кг, але й той, що спостерігався при використанні більшої дозі - 12мг/кг. Намагання зменшити дозу трамадолу до 5мг/кг з додаванням дротаверину 8мг/кг суттєво знизило тривалість аналгезії: достеменний знеболювальний ефект спостерігався тільки протягом перших 30 хвилин після введення препаратів. Однак ступінь виразності знеболення у групі тих, що отримували комбінацію трамадолу з дротаверином перевищувала той, що мали як у групі "трамадол 10мг/кг", так і в гр упі "трамадол 12мг/кг". Отриману комбінацію можливо, вірогідно, використовували для потенціювання короткострокової аналгезії, особливо при поганій переносності середніх доз трамадолу. 5 81269 Використання трамадолу 10мг/кг у поєднанні з невеликою дозою дротаверину (4мг/кг) також давало менший приріст аналгетичної активності: збільшення знеболювального ефекту проявлялось пізніше (на 90-120 хвилині) і було менш виразним, ніж при використанні дози дротаверину 8мг/кг. В той же самий час навіть дана невелика доза дротаверину сприяла знеболювальному ефекту більш виразно, ніж у тварин, що отримували "чистий" трамадол у дозі 10мг/кг и 12мг/кг. Крім того, авторами проведен експеримент по встановленню рівня токсичності трамадолу та дротаверину. Експерименти з вивчення гострої токсичності виконували на лабораторних тваринах - дорослих білих мишах обох статей, масою 18-24г. Препарати вводили внутрішньошлунково, готували 1% розчин з твин-80 (1,1мг в 1мл). Досліджували зростаючі дози препаратів - 40, 80, 120, 160, 200 та 240мг/кг (рахували за вмістом дротаверину у комбінованих таблетках). Тварини знаходились під наглядом протягом двох тижнів. Середньосмертельні дози препаратів - LD50, складають 169,6мг/кг; 195,2мг/кг; 220,0мг/кг. Цей показник токсичності свідчить про те, що ці речовини належать до ІІІ класу токсичності (помірно токсичні речовини). Отримані результати, аналіз ефективності запропонованого поєднання та препаратів порівняння (прототипів) свідчить, що запропонована комбінація має більш виразну та більш тривалу знеболювальну дію, її використання дозволяє отримати більш сильне знеболення при використанні менших доз препаратів. Заявлений об'єкт - комбінація опіатергічного аналгетику трамадолу та міотропного спазмолітику дротаверину в умовах експериментальної медицини сприяє більш успішному знеболенню. Технічний результат, що досягається при використанні винаходу, визначається потенціюванням ефектів трамадолу при використанні його комбінації з дротаверином. Використання запропонованого поєднання у одній лікарській формі здешевлює лікування, а також підвищує комплаєнс (прихильність хворих до лікування) завдяки спрощенню введення та дотримання режиму прийому. Таким чином, розроблене рішення завдання відповідає умові "промислова придатність", що дозволяє кваліфікувати його як винахід України. 6 Таблиця 2 Гостра токсичність комбінов аних препаратів Препарат Трамадол 0,05г+ Дротаверин 0,04г Трамадол 0,05г+ Дротаверин 0,02г Трамадол 0,025г+ Дротаверин 0,04г LD50, Μ±m 169,6±1,16 195,0±2,68 220,0±2,72 Джерела інформації: 1. Компедиум 2004. Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Вікторова. - К: Морион, 2004. - с.121. 2. Компедиум 2004. Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Вікторова. - К: Морион, 2004. - с.493. 3. Ананьєв Л.П. Рациональная терапия боли – комбинация анальгетиков / МРЖ, т.12, №5, 2004. с.367.